Ultraviolette straling en het immuunsysteem - Beauty

R e v i e w s
A l l e r g i e
Ultraviolette straling en het immuunsysteem
Trefwoorden
Samenvatting
- UVB-straling
Ultraviolette (UV) straling die voorkomt in zonlicht, is een van de meest belangrijke
- immuunmodulatie
omgevingsfactoren die een effect heeft op de gezondheid van de mens. Blootstelling
- infectieziekten
- hepatitis B
van de mens aan UV-licht neemt steeds meer toe. Dit wordt naast een afname van de
vaccinatie
ozonlaag, ook veroorzaakt door een veranderde leefstijl, zoals meer vrije tijd, het dra-
- humane studie
gen van weinig kleren buiten en door een onvoldoende gebruik van zonnebrandcrème.
Het is al enige tijd bekend dat UV-straling de weerstand tegen infectieziekten kan
onderdrukken. Bij de mens is gebleken dat UV-straling het ontstaan van huidlaesies
door het herpes simplex virus, oftewel koortslip, kan veroorzaken. Tevens bleek uit
verschillende diermodellen, waarin muizen of ratten na blootstelling aan UV-straling
geïnfecteerd werden met verschillende infectieuze agentia, zoals bacteriën, parasieten
of virussen, dat UVB-straling de weerstand tegen diverse infecties significant kan onderdrukken en de ziekteverschijnselen kan verergeren. Het is duidelijk dat effecten van
UV op het immuunsysteem van de mens niet bepaald kunnen worden door middel van
infectie-experimenten, daar dit ethisch niet verantwoord is. Echter, effecten van UVstraling kunnen wel bepaald worden op de immuunrespons die ontstaat na vaccinatie.
In het huidige project zijn daarom de effecten van gecontroleerde UV-blootstelling op
de immuunresponsen na hepatitis B vaccinatie bepaald bij vrijwilligers.
(Ned Tijdschr Allergie 2002;5:187-196)
Inleiding
Naast de positieve effecten van ultraviolette straling
(UV), zoals vitamine D productie, bruin worden
van de huid en adaptatie aan zonlicht, heeft blootstelling aan ultraviolette straling, en dan voornamelijk UVB, ook schadelijk effecten voor de mens.
Het kan oogschade en huidkanker veroorzaken.
Daarnaast is aangetoond dat het zowel lokaal, dus
op de plaats van bestraling, als systemisch, op een
andere plaats dan de bestraalde huid, immuunresponsen kan moduleren. Deze immuunmodulatie
kan positieve effecten hebben op sommige huidziekten, zoals psoriasis, en kan sommige allergieën
en auto-immuunziekten, zoals multiple sclerosis,
onderdrukken.1-4 De biologische functie van deze
onderdrukking zou het voorkómen van een onnodige ontsteking tegen UV-geïnduceerde neo-antigenen in de huid kunnen zijn. Echter, wanneer bloot-
stelling aan UV plaatsvindt op hetzelfde moment of
net voordat een infectie optreedt of huidkanker
wordt geïnitieerd, dan kan deze immuunsuppressie schadelijk zijn voor de gastheer. Aan de ene
kant is gebleken dat UV-geïnduceerde immuunmodulatie een belangrijke rol speelt in het ontstaan
van huidkanker.5 Aan de andere kant is aangetoond
dat UV-straling de weerstand tegen verschillende
infectieuze agentia kan onderdrukken.
Wanneer UV-straling op de huid komt, ontstaat er
een proces dat uit meerdere stappen bestaat (zie
Figuur 1, pagina 188). Allereerst wordt UV-straling
geabsorbeerd door fotoreceptoren, zoals DNA of
urocaanzuur, in de bovenste lagen van de huid.
Vervolgens worden verschillende mediatoren
geproduceerd door keratinocyten en andere huidcellen. Sommige cellen in de huid veranderen
van fenotype en functie, zoals de Langerhanscellen
N e d e r l a n d s
T i j d s c h r i f t
v o o r
A l l e r g i e
Auteurs
A. Sleijffers
J. Garssen
H. van Loveren
187
R e v i e w s
A l l e r g i e
Figuur 1. Een schematische weergave van de mechanismen die een rol spelen in UVB-geïnduceerde immuunmodulatie. UV-straling
wordt allereerst geabsorbeerd door fotoreceptoren, zoals DNA en urocaanzuur. DNA schade en cis-urocaanzuur induceren vervolgens
de expressie van cytokinen door keratinocyten (KC) en andere huidcellen. Deze cytokinen hebben zowel een lokaal als een systemisch
effect. De Langerhanscellen (LC) migreren naar de lymfeklieren, waar ze Th2 cellen activeren door middel van een veranderde antigeenpresentatie. Vervolgens komen macrofagen en granulocyten vanuit de bloedsomloop de huid binnen. Zenuwen die in de huid lopen,
kunnen neuropeptiden vrijlaten, die mestcellen kunnen aanzetten tot een vrijlaten van histamine en TNF-α. Zowel de cytokinen die in
de huid ontstaan als cis-urocaanzuur gaan naar de bloedsomloop en induceren systemische immuunmodulatie op andere plaatsen dan
de bestraalde huid. (Deze illustratie is met toestemming overgenomen uit referentie.59)
(LC), de antigeen-presenterende cellen van de
huid. Hierdoor kunnen de LC het antigeen dat ze
in de huid hebben opgepikt niet goed presenteren
aan de T-cellen, waardoor de activiteit van de T-cellen verandert. Het is gebleken dat UV-straling de
activiteit van T-helper-1 (Th1) cellen onderdrukt en
die van T-helper-2 (Th2) cellen bevordert.6
Hierdoor kan de gevoeligheid voor infecties veranderen.7
Mechanismen van UV-geïnduceerde
immuunmodulatie
Aangezien UV-straling de huid niet ver binnendringt,
wordt UV-geïnduceerde immuunmodulatie waarschijnlijk geïnitieerd door de absorptie van fotonen
door fotoreceptoren. De meest bekende fotoreceptoren zijn DNA8 en urocaanzuur.9 Blootstelling van
cellulair DNA aan UVB kan leiden tot verschillen-
188
O K T O B E R - N O V E M B E R
2 0 0 2
-
N R . 5
de fotoproducten. Het ontstaan van pyrimidine
dimeren komt het meeste voor.10 Deze mutagene
effecten resulteren in stimulatie van verschillende
genen, zoals van cytokinen. Het is inderdaad aangetoond dat DNA schade in muizenhuid in vivo en in
keratinocyten in vitro leidt tot een verhoogde productie van TNF-α, IL-6 en IL-10.11-13 DNA schade
bleek een cruciale rol te spelen in UV-geïnduceerde
immuunmodulatie, zowel lokaal in de bestraalde
huid, als systemisch door circulatie van cellen met
DNA schade of hun producten, zoals cytokinen.14
Een andere fotoreceptor is trans-urocaanzuur.
Urocaanzuur wordt gevormd als de trans-isomeer
door deaminatie van histidine door het histidase
enzym in het stratum corneum.15 Urocaanzuur
absorbeert UV-straling, waardoor trans-urocaanzuur isomeriseert naar de cis-isomeer. Dit proces is
UV-dosis-afhankelijk en gaat door tot gelijke hoeveelheden van beide isomeren aanwezig zijn.16 Tot
twee weken na blootstelling aan UV, blijft het toegenomen niveau van cis-urocaanzuur meetbaar in
de huid. Enige tijd na blootstelling aan UV kan het
ook systemisch worden aangetoond in bloed en
urine. Cis-urocaanzuur speelt een belangrijke rol in
UV-geïnduceerde immuunsuppressie.17 Het is
gebleken dat het verschillende immuunresponsen
kan onderdrukken.18
Zowel de UV-geïnduceerde DNA schade als het cisurocaanzuur kunnen verschillende huidcellen aanzetten tot de productie of vrijgave van verschillende cytokinen, chemokinen of neuropeptiden.19,20
Deze mediatoren kunnen direct of indirect de
functie van de antigeen-presenterende cellen en de
relevante T-cellen op het moment van antigeenpresentatie beïnvloeden, zowel lokaal als systemisch. Cytokinen die een belangrijke rol spelen in
de immuunmodulatie door UV-straling zijn onder
andere TNF-α, IL-1, IL-6 en IL-10. UV-straling versterkt de productie van deze cytokinen. IL-1, IL-6
en TNF-α kunnen ook systemisch worden aangetoond en zouden daardoor verantwoordelijk
kunnen zijn voor de suppressie van systemische
immuniteit.21-24
Uit studies naar UV-geïnduceerde immuunmodulatie is gebleken dat UV-straling voornamelijk Th1
gemedieerde immuunresponsen, oftewel cellulaire
immuunresponsen, onderdrukt.25,26 Echter, recente
studies laten zien dat niet alleen Th1 immuunresponsen, maar ook Th2 immuunresponsen, oftewel humorale immuunresponsen, kunnen worden onderdrukt door UV.3,4,27-29
Effecten van UV-straling op infectieziekten
UV-straling kan de weerstand tegen zowel huidgeassocieerde als niet-huid-geassocieerde, oftewel
systemische, infecties onderdrukken. Dit is gebleken uit verschillende experimentele diermodellen,
waarin ratten of muizen eerst werden blootgesteld
aan UV en vervolgens geïnfecteerd. UV-straling
bleek de weerstand te onderdrukken en de symptomen en microbiële load te verergeren/verhogen
(zie Tabel 1, pagina 190).
Belangrijke voorbeelden van bacteriële infecties
die waren veranderd in diermodellen zijn Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium lepraemurium,
Listeria monocytogenes en Borrelia burgdorferi.28,30-32
In bijna al deze modellen was de cellulaire immuniteit, gemeten door middel van vertraagd type
overgevoeligheidsreactie (DTH) en lymfocytproliferatie, significant onderdrukt door UV-straling. In
sommige gevallen correleerden deze effecten met
een verminderde weerstand.
UV-straling kan ook effect hebben op parasitaire
infecties, zoals Trichinella spiralis en Leishmania.27,33
Echter, UV-straling had geen effect op Schistosoma
infecties.34 Het was opvallend dat in het Trichinella
infectiemodel zowel de cellulaire als de humorale
(IgE) afweer was onderdrukt. Suppressie van de
humorale immuniteit bleek ook al uit infectiemodellen met Borrelia (een bacterie)28 en herpes
simplex virus.35 Recentelijk is uit een muismodel
gebleken dat UV-straling ook de weerstand tegen
de veroorzaker van malaria, de Plasmodium parasiet, kan onderdrukken.36
Het best bestudeerde voorbeeld van UV-effecten
op gist-/schimmelinfecties is Candida albicans.37
Uit een muizenmodel bleek UV-straling de weerstand en de cellulaire immuniteit tegen deze gist
te onderdrukken. Effecten van UV op schimmelinfecties zijn ook beschreven. Uit een infectiemodel in de muis met Metarhizium aniopliae bleek
UV de immuunresponsen tegen deze schimmel te
onderdrukken.29
De immuunresponsen en weerstand tegen verschillende typen virussen bleken onderdrukt door UV in
diermodellen. Voorbeelden zijn cytomegalovirus,38
influenza virus,39 murine leukemia virus40 en herpes
simplex virus.41,42 Bij mensen blijkt UV-straling ook
te interfereren met weerstand tegen virale infecties.
Blootstelling aan zonlicht kan huidlaesies veroorzaken
bij mensen met latent zoster-varicellavirus type I,
oftewel koortslip.43 Zowel de activatie van het virus als
de inductie van immuunsuppressie door zonlicht
spelen waarschijnlijk een rol.44 Recent is gebleken
dat de frequentie van de klinische symptomen veroorzaakt door het herpes zoster virus in de zomer
veel hoger was dan in de winterperiode.45 UV-straling
speelt waarschijnlijk ook een rol in humane papilloma
virusinfecties bij immuungecompromitteerde patiënten, door de hogere incidentie van virale wratten op
zon beschenen huid van deze patiënten.46 Tevens
bleek UV-straling een effect te hebben op HIV-infecties. UV-straling kan zowel het virus activeren, als
de immuunrespons onderdrukken.47
Uit verschillende diermodellen is gebleken dat
blootstelling aan UV vóór infectie een toename
geeft in microbiële load en een verergering van de
symptomen. Alhoewel deze modellen belangrijk
zijn voor het ophelderen van hoe UV-straling de
immuunfunctie kan veranderen en daardoor dus
de weerstand tegen infecties kan verminderen,
blijft de relevantie van deze modellen voor de
humane populatie nog steeds onduidelijk.
N e d e r l a n d s
T i j d s c h r i f t
v o o r
A l l e r g i e
189
R e v i e w s
Tabel 1. Invloed van UV-
A l l e r g i e
Infectie
Diersoort
UV-effecten
Referentie
straling op de weerstand
tegen infectieziekten
zoals dit is bepaald in
verschillende dier-
Bacteriën
Mycobacterium bovis BCG
muis
cellulair ↓
microbiële load ↑
Jeevan en Kripke, 198930
Mycobacterium lepraemurium
muis
cellulair ↓
microbiële load ↑
symptomen ↑
Jeevan et al, 199231
rat
cellulair ↓
microbiële load ↑
Goettsch et al, 1996a32
muis
cellulair ↓
humoraal ↓
symptomen ↑
Brown et al, 199528
Leishmania major
muis
cellulair ↓
symptomen ↓
Giannini, 199233
Trichinella spiralis
rat
cellulair ↓
humoraal ↓
microbiële load ↑
Goettsch et al, 1996b32
modellen.
Listeria monocytogenes
Borrelia burgdorferi
Parasieten
Schistosoma mansoni
muis
geen effect
Noonan en Lewis, 199535
Plasmodium chabaudi
muis
mortaliteit ↑
Yamamoto et al, 200036
Candida albicans
muis
cellulair ↓
mortaliteit ↑
Denkins en Kripke, 199337
Metarhizium aniopliae
muis
humoraal ↓
Ward et al, 200129
muis
cellulair ↓
symptomen ↑
Norval en El-Ghorr, 199641
rat
cellulair ↓
symptomen ↑
mortaliteit ↑
Garssen et al, 200042
rat
microbiële load ↑
symptomen ↑
Garssen et al, 199538
Gist/schimmels
Virussen
Herpes simplex virus
Cytomegalovirus
190
Influenza virus
muis
mortaliteit ↑
Ryan et al, 200039
Murine leukemia virus
muis
cellulair ↓
symptomen ↑
Brozek et al, 199240
O K T O B E R - N O V E M B E R
2 0 0 2
-
N R . 5
Figuur 2. UVB-straling
vóór hepatitis B vaccinatie
onderdrukt dosis-afhan-
200
kelijk de vertraagd type
overgevoeligheidsreactie
(DTH), gemeten door
150
oorzwelling 10-4 cm
middel van oorzwelling
na subcutane injectie met
het vaccin in zowel de
100
C56Bl/6 muis als de
BALB/c muis. ** p< 0,01,
50
*** p<0,001.
0
-50
Effecten van UV op vaccinatieresponsen
Voor extrapolatie van data verkregen met behulp
van de diermodellen naar de humane situatie, is
het belangrijk om te bepalen of de UV-effecten die
optreden bij dieren ook voorkomen bij de mens.
Het is duidelijk dat experimentele infecties niet
bestudeerd kunnen worden bij de mens. Echter,
effecten van gecontroleerde blootstelling aan UVlicht op immuunresponsen die een reflectie geven
van de capaciteit van de mens om te reageren op
een infectieus agens is wel mogelijk. Het was ook al
eerder gesuggereerd dat de respons op vaccinatie
een bruikbare indicator kan zijn voor de effecten
van blootstelling aan omgevingsfactoren, zoals zonlicht op het immuunsysteem.48,49 Daarom zijn de
effecten van UV-straling op immuunresponsen na
hepatitis B vaccinatie bij de mens bestudeerd.
In een epidemiologische studie is gekeken naar de
associatie van seizoen met specifieke antilichaamtiters na hepatitis B vaccinatie bij verpleegkundigen
in opleiding.50 Hieruit bleek dat gedurende de
immunisatieperiode, er een neiging was tot lagere
antilichaamtiters wanneer de personen hun eerste
vaccinatie kregen in de zomer, vergeleken met personen die hun eerst immunisatie in de winter kregen. Echter, aan het eind van de immunisatieperiode, een paar weken na de derde vaccinatie, waren
er geen statistisch significante verschillen tussen de
zomer- en de wintergroep. Het zou dus kunnen zijn
dat blootstelling aan zonlicht de antilichaam
respons direct na de vaccinatie beïnvloedt, maar de
uiteindelijke antilichaamtiter die een maat is voor
de protectie niet. Uit deze resultaten bleek dat
experimentele humane studies met gecontroleerde
blootstelling aan UV op het moment van hepatitis
B vaccinatie nodig zijn om de rol van UV binnen de
seizoensfluctuaties vast te stellen, daar andere seizoensfluctuaties, zoals temperatuur, ook een rol
kunnen spelen.
De effecten van UVB-straling op immuunresponsen na hepatitis B vaccinatie zijn bestudeerd in een
muizenmodel en bij vrijwilligers.51,52 Het muizenmodel is uitgevoerd om een mogelijkheid te scheppen om de data verkregen in het muizenmodel te
kunnen extrapoleren naar de mens en zodoende
een betere risicoschatting te kunnen maken van de
effecten van UV-straling op de weerstand tegen
infectieziekten bij de mens.
Muizen van twee verschillende stammen, BALB/c
en C57Bl/6, werden bestraald met UVB op 5 achtereenvolgende dagen. Vervolgens werden ze gevaccineerd met een commercieel verkrijgbaar hepatitis
B vaccin. De cellulaire respons werd gemeten door
middel van het bepalen van de vertraagd type overgevoeligheidsreactie (DTH). Dit werd gedaan door
vaccin onder de huid in het oor te spuiten en dan
de mate van oorzwelling te meten. Tevens werd de
cellulaire respons gemeten door middel van
proliferatie van miltcellen in aanwezigheid van het
hepatitis B antigeen. De humorale respons werd
gemeten door antigeen-specifieke antilichamen te
meten. De C57Bl/6 muis had een betere cellulaire
N e d e r l a n d s
T i j d s c h r i f t
v o o r
A l l e r g i e
191
R e v i e w s
A l l e r g i e
Figuur 3. Effect van UVBstraling voor hepatitis B
vaccinatie op antilichaam-
500
titers tegen hepatitis B
450
en de BALB/c muis.
400
anti-HBs (μg/ml)
(anti-HBs) in de C56Bl/6
* p<0,05
350
300
250
200
150
100
50
0
respons op het vaccin dan de BALB/c muis (zie
Figuur 2, op pagina 191). Het tegenovergestelde
was waar voor de humorale respons; de BALB/c muis
was beter in staat om antilichamen te ontwikkelen
dan de C57Bl/6 muis (zie Figuur 3). In beide muizenstammen bleek UVB-straling de cellulaire respons
dosis-afhankelijk te onderdrukken (Figuur 2, pagina
191). De C57BL/6 muis leek gevoeliger te zijn voor
UVB-geïnduceerde immuunsuppressie daar deze
bij lagere doseringen UVB (750 J/m2) al onderdrukt
was vergeleken met de BALB/c muis. Het totaal aantal antilichamen tegen hepatitis B bleek niet significant onderdrukt te zijn (Figuur 3). Echter, wanneer
isotypes werden bepaald, bleek het Th1-geassocieerde IgG2a significant onderdrukt te zijn.
Uit het muizenmodel bleek dat UVB-straling de
respons na hepatitis B vaccinatie significant kon
onderdrukken. Een effect van UV op vaccinatieresponsen bij de mens zou dus verwacht kunnen
worden.52
De effecten van UVB-straling op vaccinatieresponsen tegen hepatitis B zijn ook bepaald bij vrijwilligers.51 In twee opeenvolgende winters, dit om de
invloed van natuurlijk zonlicht zoveel mogelijk te
beperken, zijn 192 vrijwilligers geïncludeerd. Door
middel van randomisatie werden ze ingedeeld in
een controlegroep en een UVB-groep. De UVBgroep werd op 5 achtereenvolgende dagen blootgesteld aan 1 MED UVB per dag. De MED, minimale
erytheem dosis, werd van te voren persoonlijk
bepaald en is de minimale dosis, die een net waarneembare roodheid induceert. Vervolgens werden
beide groepen gevaccineerd met een commercieel
192
O K T O B E R - N O V E M B E R
2 0 0 2
-
N R . 5
verkrijgbaar hepatitis B vaccin. De tweede vaccinatie volgde een maand na de eerste en een derde
vaccinatie 5 maanden na de tweede. Na de derde
vaccinatie werd ook een eindtiter bepaald, om na te
gaan of de vrijwilligers genoeg beschermd waren
na de vaccinatie. Echter, deze titers zijn niet meegenomen in deze analyse, aangezien de vrijwilligers
niet gevraagd kon worden om voor 8 maanden uit
de zon te blijven.
Op meerdere tijdstippen, zowel voor als na de UVB
blootstelling als gedurende het vaccinatie protocol,
werd bloed afgenomen. In het serum werden hepatitis B specifieke antilichamen bepaald en cellen
werden gebruikt om de antigeen-specifieke celproliferatie te meten. Hieruit bleek, dat blootstelling
aan UVB voor de eerste hepatitis B vaccinatie geen
significant effect had op de humorale antilichaamtiters, noch op de cellulaire respons (Figuur 4).
Om te bevestigen dat het zojuist beschreven UVBblootstellingsprotocol voldoende was om immuunsuppressie te induceren, zijn er twee controles
meegenomen. Uit de literatuur was al bekend dat
UVB-straling de activiteit van Natural Killer (NK)
cellen kan onderdrukken. Tevens kan UVB de sensibilisatie van een contactallergeen onderdrukken,
waardoor na challenge geen reactie optreedt. Deze
beide controles zijn ook uitgevoerd. Daaruit bleek
dat het UVB blootstellingsregime, van 5 achtereenvolgende dagen 1 MED per dag, zowel de contactallergierespons als de activiteit van de Natural
Killercellen kon onderdrukken, oftewel, immuunsuppressie induceren.
Figuur 4. Antilichaamtiters
(anti-HBs) en lymfocyt
geen UV
proliferatie tegen hepatitis
UV
B bij humane vrijwilligers
anti-HBs (IU/I)
lymfocyt proliferatie (cpm)
die blootgesteld zijn aan
UVB-straling voor hepatitis
B vaccinatie. UVB-straling
had geen significant effect
op beide responsen. T0 =
na blootstelling aan UVB
en tevens het tijdstip van
de eerste hepatitis B vaccinatie; T14 = twee weken
na de eerste vaccinatie;
T38, T46, T60 = 6 dagen,
twee weken en 1 maand
respectievelijk na de tweede vaccinatie.
Conclusie
Bestudering van effecten van UV-straling op vaccinatieresponsen is een methode om de effecten
van UV-straling op infectieziekten die onderzocht
zijn in diermodellen, te kunnen meten bij de
mens. Zowel een cellulaire als een humorale
respons wordt ontwikkeld na vaccinatie met het
hepatitis B vaccin, dus de effecten van UV op deze
beide typen responsen van het immuunsysteem
kan worden bestudeerd. Om extrapolatie van de
dierproefdata naar de humane situatie mogelijk te
maken, zijn de effecten van UVB op hepatitis B
vaccinatie zowel in een muizenmodel als bij vrijwilligers bepaald. Hieruit bleek dat in de muis
UVB-straling immuunsuppressie induceert van
hepatitis B vaccinatieresponsen. Echter, dit effect
werd bij de mens niet gevonden. Een mogelijke
verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat mensen
vanaf hun vroege jeugd al aan zonlicht worden
blootgesteld en laboratoriumknaagdieren, die
overigens ook nachtdieren zijn, zien veel minder
zonlicht. Adaptatie van het immuunsysteem aan
de schadelijke gevolgen van UV-straling zou een
verklaring kunnen zijn voor het feit dat we bij de
mens geen immuunsuppressie zien.
Uit het muizenmodel is gebleken dat de twee verschillende muizenstammen verschillen in hun
immuunrespons en verschillen in hun gevoeligheid voor UVB-geïnduceerde immuunsuppressie.
Het is bekend dat mensen ook verschillen in hun
immuunrespons en in gevoeligheid voor UVBgeïnduceerde immuunsuppressie. Dit laatste
bleek uit mensen die ooit huidkanker hadden
gehad. Deze personen bleken gevoeliger te zijn
voor immuunsuppressie door UV-straling gemeten door middel van contactallergieresponsen.53
Cytokinen spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling van immuunresponsen. Recentelijk zijn
er polymorfismen in de genen die coderen voor
cytokinen gevonden die een associatie bleken te
hebben met verschillende ziektebeelden.54-56 Deze
polymorfismen, ook wel ‘single nucleotide polymorphisms’ (SNPs) genoemd, kunnen de expressie van het betreffende cytokine verhogen.
Mogelijk spelen cytokine polymorfismen een rol
in de interindividuele verschillen in immuunresponsen en ook in verschillen betreffende gevoeligheid voor UVB-geïnduceerde immuunsuppressie. Binnen de humane studie is naar een aantal
polymorfismen gekeken van cytokinen, IL-1RA,
IL-1α, IL-1β en TNF-α, die een rol spelen in het
mechanisme van UVB-geïnduceerde immuunmodulatie. Hieruit bleek dat vooral IL-1β een rol
speelde in de mate van humorale immuunrespons, ontwikkeld na hepatitis B vaccinatie.57
Tevens leken mensen met het IL-1β polymorfisme
lagere antilichaamtiters te hebben na blootstelling
aan UVB.58 Echter, de uiteindelijke antilichaamtiter was voldoende om bescherming te bieden
tegen hepatitis B. Het vóórkomen van deze polymorfismen is zeer laag, dus kunnen er slechts
voorzichtige conclusies worden gemaakt en is vervolgonderzoek zeker noodzakelijk.
Samenvattend kan worden gesteld dat verschillen
in cytokine expressie door de aanwezigheid van
polymorfismen in de genen die coderen voor de
N e d e r l a n d s
T i j d s c h r i f t
v o o r
A l l e r g i e
193
R e v i e w s
A l l e r g i e
AANWIJZINGEN
VOOR DE PRAKTIJK
• UVB-straling kan het immuunsysteem moduleren.
• De effecten van UVB-straling op het immuunsysteem van de mens kunnen bestudeerd worden
met behulp van vaccinatieresponsen.
• Vaccinatieresponsen tegen hepatitis B zijn niet onderdrukt na blootstelling aan 5 erythemale
doseringen UVB, wanneer de bestudeerde populatie in zijn geheel wordt meegenomen in de
analyse.
• Er zijn echter individuele verschillen in de mate van immuunrespons en de mate van gevoeligheid voor UVB-geïnduceerde immuunmodulatie.
• Deze interindividuele verschillen kunnen aan het licht gebracht worden door het bepalen van
cytokine polymorfismen en laten subpopulaties zien die verminderde antilichaamvorming
hebben na blootstelling aan UVB.
• Onderzoek naar effecten van UVB-straling op het humane immuunsysteem dient derhalve
rekening houden met interindividuele verschillen.
betreffende cytokinen een rol kunnen spelen en
daarom betrokken moeten worden wanneer effecten van omgevingsfactoren zoals UV-straling op het
immuunsysteem van de mens worden bestudeerd.
in DNA initiate systemic immuno-suppression in UVirradiated mice. Proc Natl Acad USA 1992;89:7516-20.
9. Noonan FP, De Fabo EC. Immunosuppression by UVB
radiation: initiation by urocanic acid. Immunol Today
1992;13:250-4.
10. Bykov VJ, Hemminki K. Assay of different photoproducts
194
Referenties
after UVA, B, and C irradiation of DNA and human skin
1. McMichael AJ, Hall AJ. Does immunosuppressive
explants. Carcinogenesis 1996;17:1949-55.
ultraviolet radiation explain the latitude gradient for multiple
11. Nishigori C, Yarosh DB, Ullrich SE et al. Evidence that
sclerosis? Epidemiology 1997;8:642-5.
DNA damage triggers interleukin-10 cytokine production in
2. Abel EA. Phototherapy: UVB and PUVA. Cutis 1999;64:
UV-irradiated murine keratinocytes. Proc Natl Acad Sci USA
339-42.
1996;93:10354-9.
3. Garssen J, Vandebriel RJ, De Gruijl FR, Wolvers D, Van
12. O’Connor A, Nishigori C, Yarosh D, et al. DNA double
Dijk M, Fluitman A, Van Loveren H. UVB exposure-induced
strand breaks in epidermal cells cause immune suppression
systemic modulation of Th1 and Th2 mediated immune
in vivo and cytokine production in vitro. J Immunol 1996;
responses. Immunology 1999;97:506-14.
157:271-8.
4. Van Loveren H, Boonstra A, Van Dijk M, Fluitman A,
13. Petit-Frere C, Clingen PH, Grewe M, et al. Induction of
Savelkoul HF, Garssen J. UV exposure alters respiratory
interleukin-6 production by ultraviolet radiation in normal
allergic responses in mice. Photochem Photobiol 2000;
human epidermal keratinocytes and in a human keratinocyte
72:253-9.
cell line is mediated by DNA damage. J Invest Dermatol
5. Kripke ML. Immunologic mechanisms in UV-radiation
1998;111:354-9.
carcinogenesis. Adv Cancer Res 1981;34:69-106.
14. Sontag Y, Guikers CLH, Vink AA, et al. Cells with UV-
6. Ullrich SE. Does exposure to UV radiation induce a shift to
specific DNA damage are present in murine lymph nodes
a Th-2-like immune reaction? Photochem Photobiol 1996;
after in vivo UV irradiation. J Invest Dermatol 1995;104:
64:254-8.
734-8.
7. Norval M, Garssen J, Van Loveren H, El-Hhorr AA. UV-
15. De Fabo EC, Noonan FP. Mechanism of immune
induced changes in the immune response to microbial
suppression by ultraviolet irradiation in vivo. I. Evidence for
infections in human subjects and animal models. J Epidemiol
the existence of a unique photoreceptor in skin and its role
1999;9:S84-92.
in photoimmunology. J Exp Med 1983;157:84-98.
8. Kripke ML, Cox PA, Alas LG, Yarosh DB. Pyrimidine dimers
16. Morrison H. Photochemistry and photobiology of
O K T O B E R - N O V E M B E R
2 0 0 2
-
N R . 5
urocanic acid. Photodermatol 1985;2:158-65.
Calmette-Guerin infection in mice. J Immunol 1989;
17. Kammeyer A, Pavel S, Asghar SS, Bos JD, Teunissen
143:2837-43.
MBM. Prolonged increase of cis-urocanic acid levels in
31. Jeevan A, Gilliam K, Heard H, Kripke ML. Effects of
human skin and urine after single total-body ultraviolet
ultraviolet radiation on the pathogenesis of Mycobacterium
exposures. Photochem Photobiol 1997;65:593-8.
lepreamurium infection in mice. Exp Dermatol 1992;1:152-60.
18. Norval M, Gibbs NK, Gilmour J. The role of urocanic acid
32. Goettsch W, Garssen J, De Klerk A, et al. Effects of
in UV-induced immunosuppression: recent advances (1992-
ultraviolet-B exposure on the resistance to Listeria
1994). Photochem Photobiol 1995;62:209-17.
monocytogenes in the rat. Photochem Photobiol 1996;
19. Luger TA, Schwarz T. Effects of UV-light on cytokines
63:672-9.
and neuroendocrine hormones. In: Krutmann J, Elmets C
33. Giannini MSH. Effects of ultraviolet B irradiation on
(ed). Photoimmunology. Oxford: Blackwell science, 1995,
cutaneous Leishmaniasis. Parasitol Today 1992;8:44-8.
pp.55-76.
34. El-Ghorr AA, Horsburgh G, Norval M. The effect of UVB
20. Takashima A, Bergstresser PR. Impact of UVB radiation
irradiation on antibody responses during herpes simplex virus
on the epidermal cytokine network. Photochem Photobiol
type 1 (HSV-1) infections of mice. Photodermatol Photo-
1996;63:397-400.
immunol Photomed 1998;14:17-25.
21. Ansel JC, Luger TA, Green I. The effect of in vitro and in
35. Noonan FP, Lewis FA. UVB-induced immune suppression
vivo UV irradiation on the production of ETAF activity by
and infection with Schistosoma mansoni. Photochem
human and murine keratinocytes. J Invest Dermatol 1983;
Photobiol 1995;61:99-105.
81:519-23.
36. Yamamoto K, Ito R, Koura M, Kamiyama T. UV-B
22. Kock A, Schwarz T, Kirnbauer R, et al. Human
irradiation increases susceptibility of mice to malarial
keratinocytes are a source for tumor necrosis factor-α;
infection. Infect Immun 2000;68:2353-5.
evidence for synthesis and release upon stimulation with
37. Denkins YM, Kripke ML. Effects of UV irradiation on
endotoxin or ultraviolet light. J Exp Med 1990;172:1609-14.
lethal infection of mice with Candida albicans. Photochem
23. Urbanski A, Schwarz T, Neuner P, et al. Ultraviolet light
Photobiol 1993;57:266-71.
induces increased circulating interleukin-6 in humans. J
38. Garssen J, Van Der Vliet H, De Klerk A, et al. A rat
Invest Dermatol 1990;94:808-11.
cytomegalovirus infection model as a tool for immunotoxicity
24. Enk CD, Sredni D, Blauvelt A, Katz SI. Induction of IL-10
testing. Eur J Pharmacol Envir Toxic 1995;292:223-31.
gene expression in human keratinocytes by UVB in vivo and
39. Ryan LK, Neldon DL, Bishop LR, et al. Exposure to
in vitro. J Immunol 1995;154:4851-6.
ultraviolet radiation enhances mortality and pathology
25. Araneo B, Dowell T, Moon HB, Daynes RA. Regulation of
associated with influenza virus infection in mice. Photochem
murine lymphocyte production in vivo. UV radiation exposure
Photobiol 2000;72:497-507.
depresses IL-2 and enhances IL-4 production by T cells
40. Brozek CM, Shopp GM, Ryan SL, et al. In vivo exposure
through an IL-1 dependent mechanism. J Immunol 1989;
to ultraviolet radiation enhances pathogenic effects of
143:1737-44.
murine leukemia virus, LP-BM5, in murine acquired immuno-
26. Simon JC, Mosmann T, Edelbaum D, Schopf E,
deficiency syndrome. Photochem Photobiol 1992;56:287-95.
Bergstresser PR, Cruz PD. In vivo evidence that ultraviolet-B-
41. Norval M, El-Ghorr AA. UV and mouse models of herpes
induced suppression of allergic contact sensitivity is
simplex virus infection. Photochem Photobiol 1996;64:242-5.
associated with functional inactivation of Th1 cells.
42. Garssen J, Van der Molen R, De Klerk A, Norval M, Van
Photodermatol Photoimmunol Photomed 1994;10:206-11.
Loveren H. Effects of UV irradiation on skin and nonskin-
27. Goettsch W, Garssen J, De Gruijl FR, Van Loveren H.
associated herpes simplex virus infections in rats. Photochem
UVB-induced decreased resistance to Trichinella spiralis in
Photobiol 2000;72:645-51.
the rat is related to impaired cellular immunity. Photochem
43. Spruance SL. Pathogenesis of herpes simplex labialis:
Photobiol 1996;64:581-5.
experimental induction of lesions with UV light. J Clin
28. Brown EL, Rivas JM, Ullrich SE, Young CR, Norris SJ,
Microbiol 1985;22:366-8.
Kripke ML. Modulation of immunity to Borrelia burgdorferi
44. Rudlinger R, Norval M. Herpes simplex virus infections:
by ultraviolet irradiation: differential effect on Th1 and Th2
new concepts in an old disease. Dermatologica 1989;178:1-5.
immune responses. Eur J Immunol 1995;25:3017-22.
45. Gallerani M, Manfredini R. Seasonal variation in herpes
29. Ward MW, Sailstad MW, Andrews DA, Boykin EH,
zoster infection. Br J Dermatol 2000;142:588-9.
Selgrade MJ. Effects of ultraviolet radiation (UVR) on the
46. Bouwes Bavinck JN, De Boer A, Vermeer BJ, et al.
allergic respiratory responses of BALB/c mice to a fungal
Sunlight, keratotic skin lesions and skin cancer in renal
allergen. Toxicology Sciences 2001;60:207 (abstract).
transplant recipients. Br J Dermatol 1993;129:242-9.
30. Jeevan A, Kripke ML. Effect of a single exposure to
47. Beer JZ, Zmudzka BZ. Effects of UV on HIV and other
ultraviolet radiation on Mycobacterium bovis Bacillus
infections. Introduction. Photochem Photobiol 1996;64:231-3.
N e d e r l a n d s
T i j d s c h r i f t
v o o r
A l l e r g i e
195
R e v i e w s
A l l e r g i e
48. Van Loveren H, Germolec D, Koren HS, et al. Report of
influence of interleukin gene polymorphism on expression of
the Bilthoven Symposium: Advancement of epidemiological
interleukine-1 beta and tumor necrosis factor-alpha in
studies in assessing the human health effects of immuno-
peridontal tissue and gingival crevicular fluid. J Periodontol
toxic agents in the environment and the workplace.
1999;70:567-73.
Biomarkers 1999;4:135-57.
57. Yucesoy B, Sleijffers A, Kashon M, et al. IL-1β gene
49. Van Loveren H, Van Amsterdam JGC, Vandebriel RJ, et
polymorphisms influence hepatitis B vaccination. Vaccine
al. Vaccine-induced antibody responses as parameters of the
2002;20:3193-6.
influence of endogenous and environmental factors. Environ
58. Sleijffers A, Yucesoy B, Garssen J, et al. Cytokine
Health Perspect 2001;109:757-64.
polymorphisms play a role in the susceptibility to UVB-
50. Termorshuizen F, Boland GJ, De Gruijl FR, Garssen J, Van
induced immunomodulation after hepatitis B vaccination in
Loveren H, Van Hattum J. Influence of season on antibody
human volunteers. Abstracts of the 29th Annual Meeting of
response to high dose rDNA hepatitis B vaccine: effect of
the American Society for Photobiology 2001;158.
exposure to solar UVR? Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;
59. Garssen J, Van Loveren H. Effects of ultraviolet exposure
11:A94-A95.
on the immune system. Critical Rev Immunol 2001;21:359-97.
51. Sleijffers A, Garssen J, De Gruijl FR, et al. Influence of
ultraviolet B exposure on immune responses following
hepatitis B vaccination in human volunteers. J Invest
Correspondentie-adres auteurs:
Dermatol 2001;117:1144-50.
52. Sleijffers A, Garssen J, De Gruijl FR, et al. UVB exposure
impairs immune responses following hepatitis B vaccination
Mw. drs. A. Sleijffers, assistent in opleiding
in two different mouse strains. Photochem Photobiol
Dr. J. Garssen, wetenschappelijk onderzoeker
2002;75:541-6.
Dr. H. van Loveren, afdelingshoofd
53. Yoshikawa T, Rae V, Bruins-Slot W, Van de Berg JW,
Taylor JR, Streilein JW. Susceptibility to effects of UVB
Laboratorium voor Pathologie en
radiation on induction of contact hypersensitivity as a risk
Immunobiologie
factor for skin cancer in humans. J Invest Dermatol 1990;
Rijksinstituut voor de Volksgezondheid en
95:530-6.
Milieuhygiëne
54. Pociot F, Molvig L, Wogensen L, Warsaae H, Nerup J. A
Postbus 1
TagI polymorphism in the human interleukine beta (IL-1beta)
3720 BA Bilthoven
gene correlates with IL-1beta secretion in vitro. Eur J Clin
Tel.: 030-2742929
Invest 1992;22:396-402.
Fax: 030-2744437
55. Danis VA, Millington M, Hyland VJ, Grennan D. Cytokine
E-mail: [email protected]
production by normal human monocytes: inter-subject
variation and relationship to an IL-1 receptor antagonist (IL-
Correspondentie gaarne richten aan eerste
1RA) gene polymorphism. Clin Exp Immunol 1995;99,303-10.
auteur.
56. Engebretson SP, Lamster IB, Herrera-Abreu M, et al. The
196
O K T O B E R - N O V E M B E R
2 0 0 2
-
N R . 5