de PARP-remmers

1
Therapie actueel
De klinische ontwikkeling van
een nieuwe klasse antikankermiddelen: de PARP-remmers
The clinical development of a new class of anticancer
drugs: the PARP inhibitors
D.S. Boss, J.H. Beijnen en J.H.M. Schellens
Samenvatting
Summary
Het enzym poly-ADP-ribose polymerase-1 (PARP-1)
speelt een belangrijke rol bij de reparatie van enkelstrengs DNA-breuken via het ‘base-excision repair’mechanisme. Initieel bleek remming van PARP-1
een veelbelovende antitumorstrategie in preklinische
modellen met BRCA-deficiënte tumorcellijnen. Niet
veel later werd de kracht van deze aanpak bevestigd
in klinische studies. Diverse ‘small molecules’ gericht
tegen PARP-1 bleken zeer effectief bij patiënten met
BRCA-deficiënte borst- en eierstoktumoren, en bij
patiënten met triple-negatieve borstkanker (oestrogeen- en progesteronreceptor en HER-2-negatieve
tumoren). In dit overzichtsartikel worden de recente
doorbraken in de ontwikkeling van PARP-remmers
beschreven, met een focus op de klinische data.
(Ned Tijdschr Oncol 2011;8:34-9)
The enzyme poly ADP-ribose polymerase-1 (PARP-1)
plays an important role in the repair of DNA damage
via a mechanism called base-excision repair. Initially,
inhibition of PARP-1 showed to be a promising antitumor strategy in preclinical models using BRCA1
and BRCA2 deficient tumor cell lines. More recently,
several small molecules targeting PARP-1 entered
the clinic and demonstrated compelling anti-tumor
activity in patients with BRCA deficient breast and
ovarian tumors, and in patients with triple-negative
breast cancer. In this review we aim to summarize
the most recent advances in the development of
PARP inhibitors, with a focus on the clinical data.
Introductie
Kanker is, met meer dan 10 miljoen nieuwe gevallen
per jaar, een wereldwijd gezondheidsprobleem.1 In
Nederland neemt de incidentie van nieuwe kankergevallen nog steeds toe, met meer dan 80.000 nieuwe
diagnoses in 2006. Ondanks de vooruitgang die de
afgelopen jaren is geboekt in de behandeling van
kanker, is de ziekte alleen al in Nederland nog altijd
verantwoordelijk voor ongeveer 40.000 doden per
jaar.2 Deze hoge incidentie- en sterftecijfers pleiten
voor meer onderzoek naar betere behandelmethoden
van de ziekte.
De laatste decennia is kankeronderzoek gekenmerkt
door de ontdekking en evaluatie van talloze ‘small
molecules’ en monoklonale antilichamen, geneesmiddelen die gericht zijn tegen 1 of meerdere mole-
Auteurs: dhr. dr. D.S. Boss, onderzoeker, afdeling Klinische Farmacologie, het Nederlands Kanker Instituut (NKI), dhr. prof. dr. J.H. Beijnen,
ziekenhuisapotheker, afdeling Farmacie & Farmacologie, Slotervaart Ziekenhuis en ß-Faculteit Departement Farmaceutische Wetenschappen,
Universiteit Utrecht, dhr. prof. dr. J.H.M. Schellens, internist-oncoloog, afdeling Klinische Farmacologie, het NKI en ß-Faculteit Departement
Farmaceutische Wetenschappen, Universiteit Utrecht. Correspondentie graag richten aan dhr. prof. dr. J.H.M. Schellens, internist-oncoloog,
NKI, afdeling Klinische Farmacologie, Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam, tel.: 020-5122446, e-mailadres: [email protected].
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: de fase I-studie met olaparib, uitgevoerd in het NKI-Antoni van Leeuwenhoek
Ziekenhuis, is financieel ondersteund door AstraZeneca.
Trefwoorden: borstkanker, BRCA, DNA-reparatie, eierstokkanker, iniparib, medicijnontwikkeling, olaparib, ‘small molecules’
Key words: BRCA, breast cancer, DNA repair, drug development, iniparib, olaparib, ovarian cancer, small molecules
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
Jaargang 8 - nr. 1 - 2011
34
Therapie actueel
A
B
C
D
Figuur 1. Werkingsmechanisme van poly-ADP-ribose polymerase-1 (PARP)-remmers in BRCA-deficiënte tumorcellen.25 De figuur is met toestemming overgenomen uit: Iglehart et al, N Engl J Med 2009;361:189-91.
culen waarvan het bekend is dat zij een rol spelen bij
het kankerproces. Deze geneesmiddelen worden ook
wel aangeduid als doelgerichte antikankermiddelen.
Diverse van deze medicijnen zijn inmiddels geregistreerd voor de behandeling van verscheidene vormen
van kanker. Dit artikel beschrijft de vroege preklinische en klinische ontwikkeling van de zogenoemde
poly-ADP-ribose polymerase (PARP)-remmers, en
begint met een korte introductie over het werkingsmechanisme van PARP-1.
De functie van PARP-1 bij DNA-reparatie
DNA-reparatiemechanismen zijn essentieel voor
delende cellen, aangezien deze continu blootstaan
aan schade van buitenaf.3 Tumorcellen in het bijzonder
zijn sterk afhankelijk van reparatiemechanismen,
aangezien zij een hogere delingssnelheid hebben dan
gezonde cellen. Er bestaan verschillende reparatiemechanismen om enkelstrengs DNA-breuken (ESBs)
en dubbelstrengs DNA-breuken (DSBs) te repareren.
Een van de belangrijkste moleculen voor de reparatie
van DNA-ESBs is PARP-1. Dit enzym, lid van de uit
17 eiwitten bestaande PARP-superfamilie, zet NAD+
om in nicotinamide en ADP-ribose. De gevormde
ADP-ribose vormt lange ketens op targeteiwitten en
op PARP zelf, een proces dat poly-ADP-ribosylering
genoemd wordt. PARP-1 is belangrijk voor de reparatie van ESBs via een mechanisme dat ‘base excision
repair’ (BER) genoemd wordt. PARP-1 onderzoekt
het DNA op ESBs, en wanneer het er een tegenkomt
bindt het op de plaats van de breuk aan het DNA.
Deze interactie activeert het PARP-1-enzym, wat
resulteert in de poly-ADP-ribosylering van PARP-1
35
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
zelf en verscheidene eiwitten die betrokken zijn bij
het BER-proces, zoals histoneiwitten en XRCC1.
Zoals kan worden verwacht op basis van de functie van
PARP-1 leidt remming van het enzym tot ophoping
van DNA-ESBs. Dit leidt uiteindelijk tot de vorming
van DSBs, wanneer de cellen trachten te delen.
Complexen van enzymen (DNA-polymerases, -ligases,
-helicases, et cetera) die betrokken zijn bij DNAreplicatie lopen vast op de plaats van de ESB, waardoor het DNA volledig afbreekt. De ontstane DSBs
kunnen wel gerepareerd worden via een ander reparatiemechanisme, te weten homologe recombinatie.
PARP-remmers als ‘chemosensitizers’
Vanwege de belangrijke rol van PARP-1 bij ESB-reparatiemechanismen werden PARP-remmers in eerste
instantie ingezet als ‘chemo-’ of ‘radiosensitizers’,
middelen die het effect van behandelingen die DNAschade veroorzaken, versterken. Verscheidene preklinische studies lieten zien dat gelijktijdige toediening
van PARP-remmers de cytotoxische effecten van
alkyleerders, topoisomerase-remmers, en radiotherapie
sterk deed toenemen. De werking van temozolomide,
een middel dat DNA methyleert, werd bijvoorbeeld
versterkt na gelijktijdige toediening van de PARPremmer AG14361.4 Het meest voorkomende DNAmethylatieproduct dat gevormd wordt na behandeling
met temozolomide wordt normaal gesproken snel
gerepareerd via BER, en is daarom niet verantwoordelijk voor het cytotoxische effect van het middel.
Remming van PARP leidt tot een remming van BER,
waardoor de door temozolomide geïnduceerde
DNA-schade niet meer gerepareerd kan worden. Dit
Jaargang 8 - nr. 1 - 2011
1
leidt uiteindelijk tot celdood. Dit interessante concept werd vervolgens getest in een fase I-studie met
temozolomide en de PARP-remmer AG014699.5
Niet alleen werd deze combinatie goed verdragen
door patiënten, ook werden veelbelovende tekenen
van antitumoractiviteit waargenomen bij patiënten
met gemetastaseerde melanomen. De veelbelovende
effectiviteit van deze combinatie werd vervolgens
ook gezien in een fase II-studie bij patiënten met
gemetastaseerde melanomen. Helaas werd er in
deze studie ook veel toxiciteit gezien, met name
onderdrukking van het beenmerg.6 Dezelfde strategie
is later nogmaals onderzocht in een fase I-studie met
de PARP-remmer INO-1001, in een fase II-studie met
de PARP-remmer veliparib (ABT-888) bij patiënten
met gemetastaseerde borstkanker, en in een ‘dosefinding’-studie met de PARP-remmer iniparib (BSI201) bij patiënten met maligne glioma.7-9 De resultaten
van de laatste 2 studies werden onlangs gepresenteerd op de ASCO 2010.
Effectiviteit van PARP-remmers tegen
BRCA-deficiënte tumorcellen
Twee baanbrekende studies, gepubliceerd in hetzelfde
nummer van Nature in 2005, demonstreerden de
effectiviteit van PARP-remmers tegen tumorcellen
zonder functioneel BRCA1 of BRCA2.10,11 In sommige
gevallen waren BRCA2-deficiënte cellen meer dan
1.000 maal gevoeliger voor de PARP-remmers dan
cellen met een functioneel BRCA (wild-type cellen).11
De onderzoekers stelden dat remming van PARP
leidt tot de ophoping van ESBs die uiteindelijk DSBs
worden wanneer de cellen proberen te delen. De
cellen zonder functioneel BRCA zijn niet in staat om
deze DSBs te repareren, aangezien ze geen functioneel
homologe recombinatie reparatiemechanisme hebben.
De BRCA-eiwitten zijn essentiële componenten van
dit mechanisme. De wild-type cellen daarentegen
hebben wel een functioneel homologe recombinatie
reparatiesysteem, kunnen de DSBs reparen, en zijn
daarom relatief ongevoelig voor PARP-remmers.
De selectieve activiteit van PARP-remmers tegen cellen
zonder functioneel BRCA wordt vaak omschreven
als een ‘synthetic lethal interaction’ (zie Figuur 1).
‘Synthetic lethality’ tussen 2 genen wordt gezien
wanneer een mutatie in 1 van beide genen geen
effect heeft op de levensvatbaarheid, terwijl gelijktijdig verlies van beide genen tot celdood leidt.12 In dit
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
geval zijn de BRCA-deficiënte tumorcellen extreem
gevoelig voor PARP-remming, terwijl de omliggende
(BRCA-wild-type) cellen relatief ongemoeid blijven.
Het is daarom aannemelijk dat PARP-remmers een
ruime therapeutische breedte hebben voor de behandeling van patiënten met BRCA-deficiënte tumoren.
Effectiviteit van PARP-remmers bij
patiënten met DNA-reparatiedefecten
In 2009 werden de resultaten van de eerste volledige
fase I-studie met een PARP-remmer bij patiënten met
BRCA-deficiënte tumoren gepubliceerd in het New
England Journal of Medicine.13 Deze studie, met de
PARP-remmer olaparib (AZD2281) werd in eerste
instantie uitgevoerd bij patiënten met solide vergevorderde tumoren om de maximaal verdraagbare
dosering (MTD), farmacokinetiek en farmacodynamiek
van het middel te onderzoeken. De MTD werd bepaald op 400 mg tweemaal daags, aangezien er op
het volgende dosis niveau van 600 mg tweemaal
daags bij 2 patiënten dosislimiterende bijwerkingen
werden gezien (respectievelijk graad 3 slaperigheid
en graad 4 trombocytopenie). Bloedonderzoek gaf aan
dat de blootstelling aan het middel proportioneel
toenam met toenemende doseringen tot 100 mg, en
minder dan proportioneel wanneer de dosering
verder verhoogd werd. De halfwaardetijd van het
middel werd vastgesteld op 5-7 uur. Substantiële inhibitie van het targetenzym PARP (>90%) werd geobserveerd in witte bloedcellen van patiënten bij
doseringen vanaf 60 mg tweemaal daags. Vervolgens
werd de studie uitgebreid met een cohort patiënten
met BRCA-deficiënte tumoren, die allen behandeld
werden met 200 mg olaparib tweemaal daags. Twaalf
van de 19 (63%) evalueerbare patiënten in dit deel van
de studie hadden baat bij de behandeling, doordat
ze een radiologische dan wel tumormarkerrespons
hadden, of dat hun tumoren voor ten minste 4
maanden stabiel in grootte bleven. De geobserveerde
antitumoractiviteit bij patiënten met eierstoktumoren
bleek bij een post-hoc-analyse gecorreleerd met de
platinum-gevoeligheid van de tumoren.14 Voor deze
analyse werd de studiepopulatie onderverdeeld in
3 subcategorieën op basis van de respons op de laatste
platinum-bevattende behandeling: platinum-gevoelig
(aanhoudende respons >6 maanden), platinumresistent (aanhoudende respons <6 maanden), en
platinum-refractair (progressie tijdens behandeling).
Jaargang 8 - nr. 1 - 2011
36
Therapie actueel
De percentages patiënten die baat had bij de behandeling met olaparib waren respectievelijk 69%,
45% en 23%.
De veelbelovende activiteit van olaparib bij patiënten
met BRCA-deficiënte tumoren is vervolgens bevestigd
in 2 fase II-studies die gepubliceerd zijn in hetzelfde
nummer van het tijdschrift The Lancet. De eerste
studie was uitgevoerd bij patiënten met vergevorderde
BRCA-deficiënte borsttumoren.15 Vierenvijftig patiënten namen deel aan de studie en kregen olaparib
toegediend in een continu schema met doseringen
van 400 mg tweemaal daags (de MTD) of 100 mg
tweemaal daags (de eerder vastgestelde ‘PARP inhibitory dose’). Interessant is de bevinding dat
400 mg olaparib veel effectiever bleek dan 100 mg
olaparib, met responspercentages van respectievelijk
41% en 22% in de verschillende behandelgroepen.
Het middel werd goed verdragen, met graad 1-2
vermoeidheid en misselijkheid als voornaamste bijwerkingen. Vergelijkbare resultaten werden gepresenteerd voor de fase II-studie bij patiënten met
BRCA-deficiënte vergevorderde eierstoktumoren.16
Zevenenvijftig patiënten namen deel aan de studie,
eveneens verdeeld over 2 groepen van 100 en 400 mg
olaparib tweemaal daags. De meest voorkomende
bijwerkingen waren graad 1-2 misselijkheid en vermoeidheid, graad 3 bijwerkingen kwamen slechts
zelden voor. Ook in deze studie bleek 400 mg olaparib veel effectiever dan 100 mg olaparib, met
responspercentages van respectievelijk 33% en 13%
in de verschillende behandelgroepen.
Tezamen laten de studies met olaparib zien dat
remming van PARP een veelbelovende strategie is
voor de behandeling van patiënten met overgeërfde
BRCA-mutaties. Het is aannemelijk dat het gebruik
van PARP-remmers ook effectief kan zijn bij patiënten
met homologe recombinatiedeficiënties die geen
overgeërfde BRCA-mutatie hebben. Zo is aangetoond
dat tot de helft van de hooggradig sereuze eierstoktumoren BRCA1 of BRCA2 functionaliteit kunnen
verliezen door genetische of epigenetische mechanismen, wat leidt tot tumoren die lijken op BRCAdeficiënte tumoren, terwijl ze geen overgeërfde
mutatie hebben in een van de BRCA-genen. Dit
fenomeen wordt ook wel ‘BRCAness’ genoemd. Een
andere populatie die baat kan hebben bij behandeling
met PARP-remmers zijn patiënten met triple-negatieve
borsttumoren. Triple-negatieve borsttumoren (tumoren
zonder overexpressie van de oestrogeen-, progesteron-
37
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
en HER2-receptoren) zijn een agressief subtype
borsttumoren die moleculaire en pathologische
overeenkomsten vertonen met BRCA1-deficiënte
borsttumoren, inclusief deficiënties in DNA-reparatiesystemen.17 De meest recente onderzoeken met
olaparib zijn gericht op het combineren van het
middel met chemotherapeutica. Zo werden er
tijdens ASCO 2010 klinische studies gepubliceerd,
waarin olaparib werd toegediend in combinatie met
cisplatine en gemcitabine bij patiënten met solide
tumoren en met paclitaxel bij patiënten met triplenegatieve borsttumoren.18,19 Uit de resultaten van
deze studies bleek dat combineren van olaparib met
chemotherapie een effectieve strategie kan zijn,
maar dat het ook leidt tot een significante toename
van neutropenie.
Al eerder in 2009 werden intrigerende resultaten
van een fase II-studie met BSI-201, een andere
PARP-remmer die inmiddels bekend is onder de
naam iniparib, bij patiënten met triple-negatieve
borsttumoren, gepresenteerd tijdens de plenaire
sessie van het eerdergenoemde jaarlijkse ASCOcongres.20 Patiënten die deelnamen aan de studie
werden gerandomiseerd (1:1) tussen 2 behandelarmen,
te weten gemcitabine/carboplatine (G/C) met toevoeging van de PARP-remmer BSI-201 of G/C alleen.
De toevoeging van BSI-201 leidde tot een toename
in mediane progressievrije overleving (211 versus
87 dagen) en een toename in mediane overleving
(>254 versus 169 dagen). Het percentage patiënten
met een complete respons, een partiële respons, of
stabiele ziekte voor ten minste 6 maanden, was 12%
in de G/C-arm en 52% in de G/C+BSI-201-arm.
Belangrijk is dat er tussen de armen geen verschillen
werden gezien in de frequentie en de aard van de
bijwerkingen. Dit is opmerkelijk, ook gezien het feit
dat er wel een forse toename van myelosupressie
waargenomen is in de eerdergenoemde studie, waarin olaparib gecombineerd werd met gemcitabine en
cisplatine. Een fase III-studie met deze combinatie
wordt op dit moment uitgevoerd bij patiënten met
triple-negatieve borsttumoren.
Discussie
In de zoektocht naar nieuwe, selectieve antikankergeneesmiddelen zijn de PARP-remmers opgestaan
als selectieve geneesmiddelen voor de behandeling
van patiënten met tumoren die defecten vertonen in
Jaargang 8 - nr. 1 - 2011
1
Aanwijzingen voor de praktijk
1.
Poly-ADP-ribose polymerase (PARP)-remmers zijn veelbelovende nieuwe middelen die ingezet
kunnen worden bij patiënten met BRCA-deficiënte borst- of eierstokkanker, en bij patiënten met
triple-negatieve borsttumoren. Deze middelen geven weinig bijwerkingen.
2.
Momenteel zijn er nog geen PARP-remmers geregistreerd voor behandeling, maar de verwachting
is dat dit niet lang op zich zal laten wachten.
3.
Preklinisch en klinisch onderzoek toont aan dat het combineren van PARP-remmers met
chemotherapie leidt tot een toename in effectiviteit. Maar dit kan ook leiden, afhankelijk van
PARP-remmer en chemotherapiedosis/-schema, tot een toename in myelosuppressie.
4.
Voor de toekomst is het belangrijk om uit te zoeken welke patiënten baat hebben bij behandeling
met PARP-remmers.
DNA-reparatiemechanismen. PARP-remmers vertonen veelbelovende activiteit, terwijl de bijwerkingen
minimaal zijn, zeker in vergelijking met conventionele
chemotherapie. In navolging van de eerste veelbelovende resultaten worden er op dit moment talloze
klinische studies uitgevoerd om de werkzaamheid
van diverse PARP-remmers te onderzoeken, zowel
als monotherapie of in combinatie met middelen die
DNA-schade toebrengen.
Een van de gunstige eigenschappen van doelgerichte
antikankermiddelen die ook geldt voor de PARPremmers is de mogelijkheid om patiënten te selecteren
die mogelijk baat kunnen hebben bij behandeling
met het middel. In de fase I-studie met olaparib was
duidelijk te zien dat alleen patiënten met BRCAdeficiënte tumoren reageerden op de behandeling.
Voor toekomstige studies is het essentieel om patiënten met DNA-reparatiedeficiënties, vooral homologe
recombinatiedeficiënties, te identificeren voor start van
de behandeling. De ontwikkeling van methodieken
om snel en betrouwbaar homologe recombinatiefunctie in tumoren te meten is daarom essentieel.
De vraag blijft wat de plaats van de eerste PARPremmers in de kliniek zal zijn. Monotherapie in een
continu schema lijkt een attractieve optie voor
patiënten met BRCA-deficiënties, terwijl de toevoeging
van PARP-remmers aan conventionele chemotherapieschema’s toepasbaar zou kunnen zijn voor een
bredere patiëntengroep. Wanneer PARP-remmers in
combinatie met chemotherapie gegeven worden, is
het belangrijk om een schema te vinden waarbij een
effectieve dosisintensiteit, zowel van de chemotherapie als van de PARP-remmer, gekoppeld wordt
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
aan beheersbare bijwerkingen. Kijkend naar het
werkingsmechanisme van de PARP-remmers lijkt een
‘lead-in’-periode van 4 tot 5 dagen PARP-remmermonotherapie, gevolgd door een standaarddosering
chemotherapie een attractieve optie. Met dit schema
zouden de tumorcellen geen PARP-activiteit hebben op
het moment dat de chemotherapie gegeven wordt,
waardoor de tumorcellen de door chemotherapie
geïnduceerde DNA-schade niet zouden kunnen
repareren. PARP-remmers zouden, vanwege hun hoge
selectiviteit voor BRCA-deficiënte cellen, ook profylactisch ingezet kunnen worden om tumorvorming
in BRCA-mutatiedragers te voorkomen. Deze benadering moet echter met zekere terughoudendheid
bekeken worden om diverse redenen. Ten eerste is uit
preklinische studies gebleken dat PARP-1-deficiëntie
tot chromosomale aneuploïdie en centrosoomamplificatie leidt, wat juist tumorvorming als gevolg
kan hebben. Deze effecten zouden, hypothetisch
gezien, ook op kunnen treden wanneer PARP langdurig met medicatie geremd wordt.21 Een ander punt
is dat langdurige toediening van PARP-remmers,
zelfs op een lagere dosering, tot resistentie zou
kunnen leiden. De mechanismen die aan resistentie
tegen PARP-remmers ten grondslag liggen, zullen
uitgezocht moeten worden in toekomstige onderzoeken. Preklinische studies hebben al wel aangetoond dat olaparib een substraat is voor de
geneesmiddel transporter P-glycoproteïne.22 Een
ander mechanisme dat tot resistentie tegen PARPremmers zou kunnen leiden bij patiënten met BRCAdeficiënte tumoren is het optreden van secundaire
mutaties die de functie van BRCA herstellen.23,24
Jaargang 8 - nr. 1 - 2011
38
Therapie actueel
Conclusie
Samenvattend zijn de PARP-remmers een fraai voorbeeld van hoe een rationeel ontworpen behandelstrategie van kanker kan leiden tot de ontwikkeling
van een effectief klinisch toepasbaar geneesmiddel.
Het zal niet lang meer duren voordat de eerste PARPremmers geregistreerd zullen zijn voor de behandeling van tumoren met deficiënties in DNA-reparatiemechanismen. Meer studies zijn nodig om optimale
behandelschema’s te identificeren voor deze klasse
middelen, en om mechanismen van resistentie te
onderzoeken.
cancer therapy. Nat Rev Cancer 2005;5:689-98.
13. Fong PC, Boss DS, Yap TA, Tutt A, Wu P, Mergui-Roelvink M, et al.
Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation
carriers. N Engl J Med 2009;361:123-34.
14. Fong PC, Yap TA, Boss DS, Carden CP, Mergui-Roelvink M, Gourley C,
et al. Poly(ADP)-ribose polymerase inhibition: frequent durable responses in
BRCA carrier ovarian cancer correlating with platinum-free interval. J Clin Oncol
2010;28:2512-9.
15. Tutt A, Robson M, Garber JE, Domchek SM, Audeh MW, Weitzel JN, et al.
Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or
BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial.
Lancet 2010;376:235-44.
16. Audeh MW, Carmichael J, Penson RT, Friedlander M, Powell B, BellMcGuinn KM, et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in
Referenties
patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer:
1. OBOCAN 2002 database. Cancer incidence, mortality and prevalence
a proof-of-concept trial. Lancet 2010;376:245-51.
worldwide. International Agency for Research on Cancer. Te raadplegen via
17. Anders CK, Carey LA. Biology, metastatic patterns, and treatment of
http://globocan.iarc.fr/ [bekeken op 17 januari 2011].
patients with triple-negative breast cancer. Clin Breast Cancer 2009;9:S73-S81.
2. KR cijfers 2006. IKC 2009. Te raadplegen via http://www.ikcnet.nl/
18. Giaccone G, Rajan A, Kelly RJ, Gutierrez M, Kummar S, Yancey M, et al.
[bekeken op 17 januari 2011].
A phase I combination study of olaparib (AZD2281; KU-0059436) and cis-
3. Hoeijmakers JH. Genome maintenance mechanisms for preventing can-
platin (C) plus gemcitabine (G) in adults with solid tumors. J Clin Oncol
cer. Nature 2001;411:366-74.
2010;28:abstract 3027.
4. Calabrese CR, Almassy R, Barton S, Batey MA, Calvert AH, Canan-Koch S,
19. Dent RA, Lindeman GJ, Clemons M, Wildiers H, Chan A, McCarthy NJ,
et al. Anticancer chemosensitization and radiosensitization by the novel poly
et al. Safety and efficacy of the oral PARP inhibitor olaparib (AZD2281) in
(ADP-ribose) polymerase-1 inhibitor AG14361. J Natl Cancer Inst 2004;96:56-67.
combination with paclitaxel for the first- or second-line treatment of patients
5. Plummer R, Jones C, Middleton M, Wilson R, Evans J, Olsen A, et al.
with metastatic triple-negative breast cancer: Results from the safety cohort
Phase I study of the poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor, AG014699, in
of a phase I/II multicenter trial. J Clin Oncol 2010;28:abstract 1018.
combination with temozolomide in patients with advanced solid tumors.
20. O’Shaughnessy J, Osborne C, Pippen J, Yoffe M, Patt D, Monaghan G,
Clin Cancer Res 2008;14:7917-23.
et al. Efficacy of BSI-201, a poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP1) inhibitor,
6. Plummer R, Lorigan P, Evans J, Steven N, Middleton M, Wilson R, et al.
in combination with gemcitabine/carboplatin (G/C) in patients with metastatic
First and final report of a phase II study of the poly(ADP-ribose) polymerase
triple-negative breast cancer (TNBC): results of a randomized phase II trial.
(PARP) inhibitor, AG014699, in combination with temozolomide (TMZ) in patients
J Clin Oncol 2009;27:abstract 3.
with metastatic malignant melanoma (MM). J Clin Oncol 2006;24:abstract 8013.
21. Tong WM, Yang YG, Cao WH, Galendo D, Frappart L, Shen Y, et al. Poly
7. Bedikian AY, Papadopoulos NE, Kim KB, Hwu WJ, Homsi J, Glass MR,
(ADP-ribose) polymerase-1 plays a role in suppressing mammary tumou-
et al. A phase IB trial of intravenous INO-1001 plus oral temozolomide in subjects
rigenesis in mice. Oncogene 2007;26:3857-67.
with unresectable stage-III or IV melanoma. Cancer Invest 2009;27:756-63.
22. Rottenberg S, Jaspers JE, Kersbergen A, Van der Burg BE, Nygren AO,
8. Isakoff SJ, Overmoyer B, Tung NM, Gelman RS, Giranda VL, Bernhard KM,
Zander SA, et al. High sensitivity of BRCA1-deficient mammary tumors to
et al. A phase II trial of the PARP inhibitor veliparib (ABT888) and temozolo-
the PARP inhibitor AZD2281 alone and in combination with platinum drugs.
mide for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2010;28:abstract 1019.
Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:17079-84.
9. Blakeley JO, Ye X, Grossman SA, Mikkelsen T, Rosenfeld MR, Bradley C,
23. Edwards SL, Brough R, Lord CJ, Natrajan R, Vatcheva R, Levine DA,
et al. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP1) inhibitor BSI-201 in combination with
et al. Resistance to therapy caused by intragenic deletion in BRCA2. Nature
temozolomide (TMZ) in malignant melanoma. J Clin Oncol 2010;28:abstract 2012.
2008;451:1111-5.
10. Bryant HE, Schultz N, Thomas HD, Parker KM, Flower D, Lopez E, et al.
24. Sakai W, Swisher EM, Karlan BY, Agarwal MK, Higgins J, Friedman C,
Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose)
et al. Secondary mutations as a mechanism of cisplatin resistance in BRCA2-
polymerase. Nature 2005;434:913-7.
mutated cancers. Nature 2008;451:1116-20.
11. Farmer H, McCabe N, Lord CJ, Tutt AN, Johnson DA, Richardson TB,
25. Iglehart JD, Silver DP. Synthetic lethality-a new direction in cancer-drug
et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic
development. N Engl J Med 2009;361:189-91.
strategy. Nature 2005;434:917-21.
12. Kaelin WG, Jr. The concept of synthetic lethality in the context of anti-
39
Nederlands Tijdschrift voor Oncologie
Ontvangen 2 augustus 2010, geaccepteerd 28 oktober 2010.
Jaargang 8 - nr. 1 - 2011