Op naar `personalised medicine`

Tekst Gert-Jan van den Bemd
Beeld Censuur.com
Op naar
‘personalised medicine’
Artsen en onderzoekers hebben de beschikking over steeds meer en
steeds complexere patiëntengegevens. Het is lastig om door de bomen het
bos te zien, maar slim gebruik van IT zal leiden tot behandelingen die zijn
toegespitst op individuele patiënten.
het laboratorium het RAD 51-eiwit niet meer naar een
breuk toegaat wanneer de cel is gekweekt bij 42 graden,
zou volgens ons de verklaring kunnen zijn waarom in de
kliniek hyperthermie het resultaat van kankertherapie
verbetert. Die temperatuur zou DNA-reparatie beïnvloeden, óók in kankercellen.”
Deze patiënten hebben baat bij zogeheten PARPremmers. Dat medicijn tast de gezonde cellen niet aan,
maar zorgt ervoor dat er extra veel breuken ontstaan in
de kankercellen. Enerzijds neemt het offensief tegen de
verkeerde cellen toe, anderzijds kunnen deze vanwege
de erfelijke mutatie maar moeizaam repareren.
Medicijn
Perspectiefrijk
Maar de geroemde publicatie reikt verder. De onderzoekers waren zich bewust van een situatie bij 37 graden
waarin het RAD 51-eiwit zich evenmin naar DNAschade begeeft om de zaak te herstellen. Dat gebeurt
bij een kleine patiëntengroep, waarvoor een medicijn
is ontwikkeld dat het effect van gebrekkige reparatie
versterkt.
Kanaar: “Dat die reparatie-eiwitten niet ophopen bij de
DNA-schade, zie je ook bij tumorcellen van een kleine
groep borstkankerpatiënten met een erfelijke mutatie in
het BRCA-2 gen. De mutatie houdt in dat in alle cellen
van het lichaam één kopie van dat gen is uitgeschakeld. Dat is op zich niet erg, want de cellen hebben nog
een back-up van dat gen, ofwel het gen van hun vader
ofwel het gen van hun moeder, dat wel goed werkt en
de functie van dit gen kan uitoefenen. De functie van
het BRCA-2 gen is het vervoer van het RAD 51-eiwit
naar de plaats van DNA-schade. Maar wat gebeurt er
bij de borstkankerpatiënten met de mutatie in BRCA2? Hun cellen in de tumoren verliezen de goede kopie
van het gen. Het hele BRCA-2 eiwit werkt dan niet goed
meer, het RAT 51-eiwit kan moeilijker of helemaal niet
meer worden getransporteerd naar DNA-schade en de
kankercel wordt belemmerd in de reparatiewerkzaamheden.”
Kanaar benadrukt een mogelijk perspectiefrijke overeenkomst: “Artsen zijn bekend met patiënten bij wie als
gevolg van een genetisch defect in het BRCA-2 het hersteleiwit RAD 51 niet wordt vervoerd naar DNA-schade.
Nu hebben wij in het lab hetzelfde patroon gevonden,
maar dan met verhitting als oorzaak. Onze theorie is dat
je patiënten die worden behandeld met radiotherapie
en hyperthermie ook PARP-remmers moet geven. Dan
wordt door de warmte het transporteiwit BRCA-2 even
afgebroken en kan tegelijkertijd zowel de radiotherapie
als de PARP-remmer breuken veroorzaken in de kankercellen. Het concept dat in de geneeskunde is ontwikkeld voor een kleine patiëntengroep met een specifieke
afwijking, zou je - nog steeds in theorie - kunnen
toepassen binnen een veel breder scala van tumoren.
Want hyperthermie wordt gebruikt tegen borstkanker,
blaaskanker, baarmoederhalskanker, melanomen en
hoofdhals-kanker.”
38
P
akweg twintig jaar geleden had de
arts de beschikking over een enkele
röntgenfoto, nu zijn er opnamen
van het gehele lichaam, gemaakt met CT -,
MRI - en andere scanners. Toen waren er
een paar laboratoriumuitslagen, nu is er
een uitgebreid overzicht van een scala aan
eiwitten en andere stoffen die zijn aangetroffen in allerlei lichaamsvloeistoffen, zoals
bloed, urine en speeksel. Bovendien is in
principe de volledige DNA volgorde van een
patiënt bekend. Om een idee te geven van
de hoeveelheid gegevens die dat alleen al
oplevert: het DNA van een mens bevat 3,5
miljard bouwstenen; genoeg informatie om
er 750 telefoonboeken mee te vullen.
‘Een arts moet in één
oogopslag kunnen zien
wat er met een patiënt
aan de hand is.’
Of de theorie ook praktijk is, moet blijken uit het
vervolgwerk op het vlak van onder meer radiotherapie,
hyperthermie en medische oncologie in het Erasmus
MC in samenwerking met het AMC. Kanaar: “We hopen
dat de ideeën klinisch toepasbaar worden, maar het zal
een jarenlang proces zijn om daar achter te komen.”
Die gegevens hebben alleen nut als je ze
kunt koppelen aan de klinische gegevens.
Alleen dan kun je verbanden zien tussen
oktober 2012 • Monitor
Monitor • oktober 2012
ziektebeelden en bijvoorbeeld de genetische informatie. En alleen dan kun je ook
een behandeling geven die helemaal is
toegespitst op die ene patiënt. Personalized medicine, heet dat. (zie kadertekst:
Vereende krachten). De koppeling wordt
gemaakt met krachtige computersystemen
en geavanceerde software, waarmee niet alleen snel gerekend kan worden, maar die de
gegevens ook op een begrijpelijke manier
kunnen presenteren. Zonder die vertaalslag
zijn al die gegevens onbruikbaar. Of zoals
dr. Jan Hazelzet het verwoordt: “Een arts
moet in één oogopslag kunnen zien wat er
met een patiënt aan de hand is.”
Hazelzet is chief medical information
officer (CMIO). Hij is de schakel tussen
de mensen die in de kliniek werken en de
knappe koppen van de IT afdeling. Hazelzet
heeft zelf geen IT achtergrond. “Ik ben
van huis uit kinderarts en dat ben ik nog
steeds, voor de helft van de tijd. De andere
helft ben ik CMIO. Ik vertegenwoordig het
medisch perspectief in de IT, vertaal de
behoefte die er bij medici op dat gebied
bestaat. In de Verenigde Staten is het beroep
van CMIO steeds vaker een fulltime baan,
maar ik vind de combinatie nog niet zo
verkeerd. Ik kom nu in mijn werk als arts
dingen tegen waarvan ik denk: ‘Dat moet
anders’.”
Over de grens
Sommige aandoeningen komen maar
weinig voor. Als je de gegevens van slechts
een paar patiënten bekijkt, zul je niet zo
snel patronen ontdekken. Die kans wordt
vergroot als gegevens van verschillende
ziekenhuizen of onderzoeksgroepen kunt
combineren. Hazelzet: “Dokters moeten
dan wel dezelfde taal leren spreken, niet alleen binnen het Erasmus MC of binnen Nederland, maar in de hele wereld.” Om dat te
stimuleren stelt de CMIO van het Erasmus
MC drie voorwaarden: “De software moet
gebruikersvriendelijk zijn, de IT afdeling
moet de artsen ondersteunen in het nemen
van beslissingen en de arts moet snel over
de gewenste informatie kunnen beschikken.
Anders gaat het niet lukken.”
Privacy
De koppeling van genetische informatie
met gegevens uit de kliniek is niet alleen
voor artsen van belang, maar ook voor
onderzoekers. Zij kunnen bijvoorbeeld heel
gericht op zoek gaan naar een gen dat mogelijk betrokken is bij een bepaalde ziekte.
Hazelzet benadrukt dat de privacy van patiënten niet in het geding is: “De informatie
wordt op een beveiligde plek opgeslagen en
voor de onderzoekers zullen de persoonsgegevens van de patiënt niet zichtbaar zijn.”
39
Peters principe:
1+1=3
Het Erasmus MC en IT-bedrijf Oracle gaan samenwerken
om klinische gegevens te koppelen aan het DNA profiel
van patiënten. Dat maakt gepersonaliseerd medisch
advies en behandeling mogelijk.
Vereende krachten
P
eter van der Spek, hoogleraar Bioinformatica van het Erasmus MC, ziet
het helemaal voor zich: in de nabije
toekomst komen patiënten naar het ziekenhuis met een harde schijf onder de arm. Op
die harde schijf staat zijn of haar genoom,
de complete DNA code, weergegeven in 3,5
miljard lettertjes. De taak van de onderzoekers en specialisten: vaststellen wat er mis is
aan die code. Er is namelijk een aanzienlijke
kans dat er ergens in dat genoom een of
meerdere foutjes zitten die de ziekte van de
patiënt verklaren. Op grond van die vaststelling kan de diagnose worden gesteld en
de meest effectieve therapie worden gestart.
Synergie
De sleutel tot de ontwikkeling van een
persoonlijke pil ligt volgens Van der Spek in
analyse van het DNA: “Heel veel ziekten zoals kanker en aangeboren afwijkingen zijn
het gevolg van mutaties, fouten in het DNA.
Een mens heeft ongeveer 25.000 genen, dus
is het zoeken naar specifieke genen waar
iets mis mee zou kunnen zijn, als het zoeken naar een speld in een hooiberg.
‘Ik vergelijk het met
het zoeken naar een
tikfoutje in een strook
kettingpapier van 250
kilometer lengte’
oplevert. Een paar jaar geleden pasten
de resultaten van een DNA analyse van
een verzameling genen op een enkele cd.
Al vrij snel daarna werden de DNA chips
uitgebreid naar meer genen en was er een
dvd noodzakelijk. Tegenwoordig, bij een
complete genoomanalyse, heb je een stapel
van 300 dvd’s nodig om al die gegevens op
te slaan, of een harde schijf van 1,5 terabyte.
Niet alleen de opslagcapaciteit heeft
een vlucht genomen. De hoeveelheid en
complexiteit van de gegevens stellen ook
steeds hogere eisen aan computers en
software. Van der Spek: “Ik vergelijk het met
het zoeken naar een tikfoutje in een strook
kettingpapier van 250 kilometer lengte. Dat
is niet meer handmatig te doen. Zeker niet
als je het DNA van een aantal patiënten
wilt vergelijken met het DNA van een grote
groepen gezonde mensen. Dan zijn krachtige computers en software noodzakelijk.”
Van der Spek vond de vereiste soft- en
hardware bij Oracle Health Sciences,
onderdeel van IT-gigant Oracle (meer dan
100.000 medewerkers en een omzet van
ruim 35 miljard dollar). De samenwerking
zal volgens Van der Spek voor beide partijen
vruchten afwerpen: “Oracle beschikt over
krachtige soft- en hardware die wij zo goed
kunnen gebruiken, wij hebben de enorme
hoeveelheden data waarmee zij hun systemen kunnen beproeven. Samen komen we
tot een snellere en efficiëntere analyse van
genen. En dat heeft weer geweldig impact
op het stellen van de juiste diagnose, het
geven van medisch advies en het toepassen
van de therapie, afgestemd op de individuele patiënt. Eén plus één is drie.”
Samen sterk
Een paar jaar geleden was de analyse van
een beperkt aantal genen een zeer kostbare en tijdrovende aangelegenheid, maar
inmiddels is de ontrafeling van het gehele
genoom (alle genen en de tussenliggende
stukken DNA, waarvan de betekenis nog
niet helemaal duidelijk is, red.) een stuk
goedkoper en sneller geworden. Nu zijn
in één klap alle afwijkingen in het DNA
bekend. Niet dat daarmee ook alle verklaringen voor ziekten zijn gevonden, maar de
weg ligt open om dat te gaan doen.”
Die genoomanalyse heeft als bijkomstigheid
dat het enorme hoeveelheden gegevens
40
oktober 2012 • Monitor
Monitor • oktober 2012
De kracht van genoomanalyses schuilt
in de grootte van de database: hoe meer
gegevens met elkaar worden vergeleken,
hoe betrouwbaarder het resultaat. Van der
Spek pleit er dan ook voor dat centra zoveel
mogelijk samenwerken. “Het heeft geen zin
dat elke onderzoeksafdeling zijn eigen analyseapparatuur gaat aanschaffen. Dan heb
je te weinig geld, te weinig onderzoeksmateriaal en te weinig hoogopgeleid personeel
om met de apparatuur te kunnen werken.
Daar bereik je niets mee. We moeten samenwerken. Binnen Nederland is er al een
aantal universitair medische centra die zich
aansluiten bij het Erasmus MC. En ik ben
op zoek naar Europese partners.”
Tal van artsen en onderzoeksgroepen
weten de afdeling Bioinformatica te
vinden als zij hun klinische bevindingen
willen koppelen aan DNA gegevens.
Bijvoorbeeld de plastisch chirurgen prof.
dr. Steven Hovius en prof. dr. Irene Mathijssen. Zij doen onderzoek bij kinderen
met aangeboren afwijkingen van de
armen en handen en van het gezicht.
Afdelingshoofd Plastische Chirurgie
Hovius: “Informatie over mutaties in
het DNA helpt ons om die afwijkingen te
ordenen in categorieën. Regelmatig gaan
afwijkingen in het aangezicht gepaard
met andere, soms niet direct zichtbare
afwijkingen van bijvoorbeeld het hart,
de hersenen, of de nieren. Als we bij een
kind een bekende mutatie vinden, weten
we dat we ook alert moeten zijn op die
minder direct zichtbare aandoeningen.
Bovendien kunnen we door die uitgebreidere kennis de ouders goed voorlichten.
Zij weten dankzij DNA analyse tijdens
de zwangerschap al wat hun kindje
mankeert voordat het is geboren. We
kunnen de ouders vertellen wat hen te
wachten staat en wat we eraan kunnen
doen. Dat is voor ouders heel belangrijke
informatie.”
Ook internist-hematoloog dr. Peter te
Boekhorst van de afdeling Hematologie
erkent het belang van genetische informatie voor zijn patiënten met leukemie.
“Nu zoeken we gericht naar een beperkt
aantal mutaties die een rol kunnen spelen bij het veroorzaken van leukemie.
Daarmee kunnen we lang niet alle
gevallen van leukemie verklaren. Er zijn
waarschijnlijk nog veel meer gebieden
in het genoom te vinden die bij mutatie
aanleiding kunnen geven tot woekering
van beenmergcellen.”
Volledige genetische informatie maakt
het mogelijk om de leukemieën in categorieën in te delen. En die informatie
helpt de arts weer bij het kiezen van de
meest efficiënte behandeling. Te Boekhorst: “Sommige vormen van leukemie
zijn ongevoelig voor chemotherapie.
Vind je bij een patiënt een mutatie in het
DNA die hoort bij zo’n type leukemie, dan
kun je bijvoorbeeld beter met stamceltransplantatie behandelen. Genetische
informatie is dus heel waardevol.”
41