KANKER: klinisch beeld, epidemiologie, biologie en

KANKER: klinisch beeld, epidemiologie, biologie en pathofysiologie
1.Definitie
Wat is kanker?

het woord “kanker” omvat een verscheidenheid aan pathologische omstandigheden
die kunnen optreden in elk orgaan

het wordt gekenmerkt door ongecontroleerde proliferatie van atypische cellen

proliferatie kan snel of traag optreden

abnormale cellen verschijnen, delen en een tumor ontstaat
Wat is het verschil tussen normale cellen en kankercellen?

Kankercellen houden geen rekening met de complexe bouw en functie van weefsels
en organen, en ontsnappen aan de controle van de normale cel proliferatie
Kankercellen
Normale cellen
Verlies van contact inhibitie
Toename van growth factor secretie
Gecoördineerde growth factor secretie
Toename van oncogeen expressie
Expressie van oncogenen zeldzaam
Verlies van tumor suppressor genen
Aanwezigheid van tumor suppressor genen
Wat is het verschil tussen goed- en kwaadaardige tumoren?

Goedaardige tumoren groeien en drukken op aangrenzende weefsels, maar tasten
deze niet aan of infiltreren deze niet

Goedaardige tumoren metastaseren nooit

Kwaadaardige tumoren negeren anatomische grenzen van de basale membraan

Maligne tumorcellen doorbreken natuurlijke grenzen via chemische en fysische
processen

Kwaadaardige tumorcellen kunnen capillaire vaten binnendringen en andere
bereiken
Kanker veronderstelt een aantal wijzigingen in celgedrag
1. normaal
2. dysplasie
3. carcinoma in situ
4. malignant carcinoma (doorbraak door BM)
Benigne tumoren zijn frequent maar vormen meestal weinig risico
 intact BM
Maligne tumoren invaderen weefsel en verspreiden over het hele lichaam
 metastasen
2.Epidemiologie
Welke zijn de belangrijkste doodsoorzaken (USA 2001)?
1. hartziekten
29%
2. kanker
22,9%
3. cerbrovasculaire aandoeningen
6,8%
4. chronische luchtwegaandoeningen 5,1%
5. ongevallen
6. DM
7. griep, longontsteking
8. ziekte van ALzheimer
9. Nefritis, nefrotisch syndroom
10. sepsis
11. zelfmoord
12. chronische leveraandoeningen
13. HT
Wat zijn incidentie in mortaliteit?
Incidentie
= Aantal nieuwe diagnosen/100 000/jaar
 bij mannen
1. prostaat
33%
2. longen
3. colon/rectum
4. urinewegen
 bij vrouwen
borst
32%
13%
longen
12%
11%
colon/rectum 11%
baarmoeder
5. melanoom
lymfomen
6. lymfomen
eierstokken
8. leukemie
schildklier
9. pancreas
hoofd/hals
11. .
blaas
7. hoofd/hals
melanomen
10. andere
pancreas
12. .
andere
Mortaliteit
= Aantal overlijdens/100 000/jaar
 bij mannen
1. longen
32%
 bij vrouwen
longen
25%
2. colon/rectum
10%
borst
15%
3. prostaat
10%
colon/rectum 10%
4. urinewegen
leukemie en lymfomen
6. pancreas
pancreas
7. lymfomen
baarmoeder
9. lever
hersentumoren
10. melanoom
andere
5. leukemie
eierstokken
8. slokdarm
multipele myelomen
11. hoofd/hals
12. andere
Is er een verschil in kankerincidentie binnen Europa?
Dalende incidentie
1. Nederland
2. Duitsland
3. Italië
4. Denemarken
5. Groot-Brittanië
6. Frankrijk
7. Spanje
8. België
9. Ierland
10. Portugal
Kankerincidentie in Vlaanderen (2000)

30690 geregistreerde gevallen/jaar
o 16952 mannen
o 13738 vrouwen
Kanker is geen regionaal, maar een nationaal en globaal probleem
Mannen
Vrouwen
prostaat
28,6%
Borst
35,5%
Long
17,9%
Dikke darm
13,9%
Dikke darm
13,6%
Baarmoederlichaam
5,4%
Blaas en urinewegen
5,9%
Eierstokken
4,6%
Hoofd en hals
5,7%
Long
4,1%
5-jaarsoverleving van kankerpatiënten (USa 1992-1999)
1. prostaat
98%
2. testis
96%
3. schildklier
96%
5. borst
87%
6. Hodgkin
84%
8. blaas
82%
9. cervix
71%
11. colon/rectum
62%
13. non-Hodgkin
56%
14. leukemie
46%
16. myelom
32%
17. maag
23%
19. lever
7%
20. pancreas
4%
4. melanomen
7. Baarmoeder
10. nier
12. mondholte
15. hersenen
18. slokdarm
90%
84%
63%
57%
33%
14%
Evolutie van de kankerincidentie bij mannen (USA 1975-2001)?

stijging prostaat met piek in 1993, erna op hoger niveau blijven hangen

+/- constant:
o Long & bronchus
o Colon & rectum
o Urinary bladder
o Non-Hodgkin lymfoom
Effect van een nieuwe test op de incidentie van prostaat kanker:
Voor 100 geteste mannen

5 vals positief

2 vals negatief

3 juist positief

90 juist negatief
Evolutie van de kankerincidentie bij vrouwen (USA 1975-2001)?

Zachte stijging borst  mammografie

Lichte stijging long & bronchus

+/- constant:
o Colon & rectum
o baarmoeder
o eierstokken
Evolutie van de kankermortaliteit bij mannen (USA 1930-2000)

sterke stijging long & bronchus met top rond 1990 (nu dalend)

sterke daling maag

+/- constant:
o Colon/rectum
o Prostaat
o Pancreas
o Lever
o Leukemie
Evolutie van de kankermortaliteit bij vrouwen (USA 1930-2000)

sterke stijging long & bronchus sinds 1965 (emancipatie)

sterke daling
o maag
o baarmoeder


lichte daling colon & rectum
+/- constant:
o Borst
o eierstok
o Pancreas
Maagcarcinoom

Dalende incidentie

Koelkasthypothese:
o Verandering van bewaar en voedingsgewoonten

Minder conservering door roken of pekelen

Verminderde opname van carcinogenen


Nitraat

Nitriet
Verminderde opname van bacteriën en schimmels
De kankerincidentie neemt exponentieel toe met de leeftijd…
Maar kanker is niet alleen een probleem van oude mensen!
Wat zijn de meest belangrijke kankerziekten bij studenten?

Hodgkin Lymfoom
3.Natuurlijk verloop
Er is een preklinische en een klinische fase van kanker:

de lange preklinische fase van kankerontwikkelingis asymptomatisch

uitzaaiing van kanker
o lokale invasie
o metastasering

korte klinische fase met symptomen en klachten
Zijn er typische symptomen van kanker?

Alle symptomen van kanker kunnen ook veroorzaakt worden door andere ziekten

Er bestaan pathogmonische symptomen die alleen bij kanker optreden

Worden vaak niet herkend, zowel door patiënt als arts

Kunnen intermittent of continu aanwezig zijn

Kanker behoort tot de differentieel diagnose tot het tegendeel bewezen is
Klassieke mechanismen en symptomen van kanker

Afsluiting van een essentieel hol orgaan zoals de
o Luchtwegen
o Slokdarm
o Maag-darmstelsel
o Galwegen
o Urineleider

Groeiende massa
o Borstcarcinoom
o Hersentumoren
o Tumoren van het ruggenmerg
o Schildkliercarcinoom
o Carcinoom van de galwegen
o Levercarcinoom
o Testiscarcinoom
o Prostaatcarcinoom
o Carcinoom van de eierstokken

Ulceratie van epitheliale oppervlakken met/zonder bloeding
o Primaire huidtumoren of huidmetastasen
o Maag-/darmkanker
o Blaaskanker
o Prostaatkanker
o Endometriumkanker

Pijn door lokale druk, uitrekking van zenuwen of orgaaninvasie
o Verscheidene vormen van kanker

Onverklaarbaar gewichtsverlies, vaak samengaand met abdominaal ongemak
o Verscheidene vormen van kanker

Pleurale/pericardiale effusie en ascites
o Longcarcinoom
o Mesothelioom
o Borstcarcinoom
o Ovariumcarcinoom
o Maag/darmkanker
o pancreascarcinoom

koorts van ongekende oorsprong
o lymfoom
o leukemie
o niercarcinoom
o levercarcinoom

B-symptomen
o Koorts >38,5°C
o Nachtzweten
o Gewichtsverlies > 10%
o (rillingen)
o (jeuk)
o (alcohol pijn)

Paraneoplastische syndromen
o Myastenia gravis
o Syndroom van Raynaus
o Onverklaarde anemie
o Endocriene aandoeningen
4.Kankerbiologie en pathofysiologie
Kanker is een genetische aandoening

overgrote meerderheid van de gevallen is “sporadisch”

slechts een beperkt aantal gevallen is erfelijk
Elke tumor heeft een unieke set van genetische lesies
 elke kanker is een kloon
Mogelijke lesies:

p53

myc

Ras

Rb

DCC

Wnt

Raf

??
Hoe ontwikkelt kanker zich?

Kanker ontstaat uit cellen met afwijkend DNA en/of RNA

Deze genetische wijzigingen kunnen veroorzaakt worden oor verschillende
intrinsieke en extrinsieke oorzaken

Genetische wijzigingen leiden tot kwaadaardige voorlopercellen, zoals carcinomain-situ of intraepitheliale neoplasie

De DNA schade ontstaat in meerdere stappen
Leukoplakie
Wat zijn bekende carcinogene factoren, die mutatie veroorzaken?

Chemische carcinogenen
o Asbest
o …

Fysische oorzaken
o UV licht

Biologische oorzaken
o HBV
o EBV
o HIV
o …
Welke zijn de potentiële gevolgen van DNA mutaties?

Meestal: verlies van functie
o Proteïne heeft een verminderde activiteit of is in een mindere hoeveelheid
aanwezig

Soms: winst in functie
o Proteïne krijgt nieuwe, cancerogene functie

98,5% van de mutaties beïnvloeden het fenotype niet
Wat zijn de potentiële gevolgen van DNA schade?

Cel herstelt DNA schade
DNA repair

Cel sterft ten gevolge van DNA schade
apoptose = geprogrammeerde celdood

Cel blijft leven met schade en geeft deze door aan dochtercel
o Kan probleemloos zijn
o Cel kan nieuwe DNA schade oplopen en dat kan ontaarde groei veroorzaken
Tumorontwikkeling is een multistep-proces

Tumoren zijn klonaal

Ontstaan uit één enkele cel

Cel krijgt aantal mutaties waardoor cellulaire pathways worden verstoord
o Multiple hit theorie

Gevolg: cel krijgt groeivoordeel

Cel krijgt dochtercellen

Dochtercellen ondergaan verdere mutaties

Verloop in een specifieke sequentie = meerstapcarcinogenese

Proces verloopt over jaren
Stappen van de meerstapscarcinogenese

Initiatie
o Essentiële veranderingen in de cel die op zich geen kanker veroorzaken

Promotie
o Extra wijziging die de kanker doet ontwikkelen
 coloncarcinoom
1. normaal epitheel
 APC mutaties
2. hyperproliferatief epitheel
3. vroeg adenoom
 K-RAS mutaties
4. intermediair adenoom
5. laat adenoom
 p53 mutaties
6. carcinoma in situ
 andere veranderingen
7. metastasen
Wat zijn kankergenen?

Een kankergen is een gen dat bijdraagt tot neoplasie

Normale functie van deze genen
o Groeiregulatie
o Celdood (apoptose)
o Celadhesie
o Celmigratie
o Balans van celpromotie en celverlies
Proto-oncogenen:

Normale genen van wie de functie wordt geactiveerd of versterkt

Proto-oncogenen zijn genen met een normale cellulaire functie, doch mutatie in
deze genen is geassocieerd met tumorvorming of celtransformatie

Mutante vorm van proto-oncogen = oncogen

100-tal ontdekt, vb c-myc
Tumor-suppressor genen:

Normale genen van wie de functie wordt geïnactiveerd

Tumorsuppressor genen zijn genen met een normale cellulaire functie, doch met
mutatie in deze genen is geassocieerd met tumorvorming of celtransformatie

Fysiologische rol:
o Bescherming van het genoom
o Controle van apoptose en proliferatie

20-tal gekend, vb
o P53
o Retinoblastoma gen
P53

Tumorsuppressor gen, gelegen op chromosoom 17

Centrale rol in
o transcriptie van DNA,
o celgroei
o proliferatie

“Guardian of the genome”: protectie tegen ontstaan kanker

P53 onderdrukt vorming van kanker door eliminatie van beschadigde cellen

Bij mutatie stopt het blokkeren van abnormale celgroei als fysiologische functie van
p53

Mutaties in p53 gevonden in 50% van tumoren
BRCA

BRCA1 en 2 gen op chromosoom 17 en 13

Frequent voorkomend

Risico op borstcarcinoom:
o 12% voor alle vrouwen
o Maar 70-90% voor vrouwen met mutatie van een van deze genen
Kanker is het resultaat van verschillende afwijkingen

Gestoorde celgroei

Gestoorde signal transductie

Invasiviteit en metastasering

Tumorangiogenese
Hoe ontstaat de gestoorde celgroei bij kanker?

onevenwict tussen celgroei en celdood

tumorcellen generen hun eigen groeisignalen

groei onafhankelijk van signalen uit de omgeving

ongevoelig voor anti-groei signalen

tumorcellen zijn resistent tegen apoptosis (geprogrammeerde celdood)

ontsterfelijkheid van tumorcellen
Gestoorde signaal transductie bij kanker

onder fysiologische omstandigheden regelen extracellulaire signalen de
o celproliferatie
o migratie
o differentiatie
o overleving
o apoptosis

Er bestaan endocriene, paracriene en autocriene signalen, die via receptoren
cellulaire functies regelen

Bij kankercellen is de signaalcascade ontregeld met stimulatie van de celgroei tot
gevolg
Hoe gebeuren invasie en metastasering?
1. de cel raakt los uit het weefselverband
2. dan ontstaat adhesie aan de extracellulaire matrix
3. vervolgens gebeurt proteolyse van extracellulaire matrix
4. zo ontstaat vaat invasie
5. en uiteindelijke metastasering


degradatie van de basale membraan is essentieel voor het ontstaan van metastasering
metastasering vereist dat cellen zich verplaatsen
Verschillende manieren van metastasering

lymfogeen
o tumorcel penetreert lymfevaten
o het lymfenetwerk vormt weinig weerstand tegen solitaire cellen of cluster van
cellen
o tumorcel gaat via lymfevat naar lymfeklier (adenopathie
o als de cel in een efferent vat terechtkomt kan metastase ontstaan

hematogeen
o tumorcel penetreert bloedvat
o <0,1% van de cellen die circulatie bereiken overleven
o In een gunstige omgeving kan een tumorcel opnieuw groeien dankzij
autocriene factoren en andere lokale groeifactoren

natuurlijke holten
o pleuraal
o peritoneaal
o …

Mechanische implantatie
o Punctie
o Operatie
Tumorangiogenese