Gliomen - Richtlijnendatabase

Gliomen
Landelijke richtlijn, Versie: 3.0
Datum Goedkeuring: 15-04-2015
Methodiek: Evidence based
Verantwoording: Landelijke Werkgroep
Neuro-Oncologie
Inhoudsopgave
Algemeen.......................................................................................................................................................1
Epidemiologie.....................................................................................................................................2
Diagnostiek....................................................................................................................................................5
Beeldvormende diagnostiek...............................................................................................................5
Initiële beeldvorming....................................................................................................................5
Aanvullende beeldvorming...........................................................................................................6
Neuropathologie.................................................................................................................................7
Typering/gradering diffuse gliomen..............................................................................................7
Moleculaire veranderingen diffuse gliomen.................................................................................8
Behandeling Laaggradig glioom................................................................................................................12
Klinisch prognostische factoren laaggradig glioom..........................................................................12
Neurochirurgie..................................................................................................................................13
Resectie versus watchful waiting...............................................................................................13
Minimale mate van resectie bij laaggradig glioom.....................................................................19
Radiotherapie...................................................................................................................................21
Chemotherapie/systeemtherapie.....................................................................................................22
Nieuw gediagnosticeerd laaggradig glioom...............................................................................23
Recidief laaggradig glioom.........................................................................................................24
Behandeling Hooggradig glioom...............................................................................................................26
Neurochirurgie..................................................................................................................................26
Chirurgische behandelingsstrategie hooggradig glioom............................................................26
Minimale mate van resectie hooggradig glioom.........................................................................29
Waarde en mate van re-resectie glioblastoom..........................................................................30
Radiotherapie...................................................................................................................................32
Indicatie radiotherapie anaplastisch glioom...............................................................................32
Indicatie radiotherapie glioblastoom..........................................................................................34
Radiotherapie bij progressie hooggradig glioom/recidief...........................................................35
Chemotherapie/systeemtherapie.....................................................................................................37
Chemotherapie nieuw gediagnostiseerd anaplastisch glioom...................................................37
Chemotherapie recidief anaplastisch glioom.............................................................................38
Chemotherapie nieuw gediagnostiseerd glioblastoom..............................................................39
Chemotherapie recidief glioblastoom.........................................................................................40
Behandeling van ouderen..........................................................................................................................44
Behandeling Gliomatosis cerebri..............................................................................................................46
Behandeling Recidief gliomen...................................................................................................................48
Medicamenteuze symptoombestrijding bij gliomen................................................................................49
Corticosteroïden...............................................................................................................................49
Anti-epileptica...................................................................................................................................50
Rol van anti-epileptica bij de behandeling.................................................................................50
Invloed van anti-epileptica op de behandeling...........................................................................51
Medicatie in de terminale fase..........................................................................................................51
Cognitie, revalidatie en begeleiding..........................................................................................................53
Revalidatie en begeleiding...............................................................................................................53
Signalering en behandeling cognitieve en emotionele gevolgen.....................................................53
Voorlichting.......................................................................................................................................56
Rol verpleegkundige/verpleegkundig specialist...............................................................................57
Follow-up.....................................................................................................................................................59
Onderscheiden tumorprogressie en therapie-effect.........................................................................59
Radiologische follow-up tijdens behandeling...................................................................................62
Postoperatieve scan.........................................................................................................................62
i
Inhoudsopgave
Follow-up
Radiologische follow-up na afronden behandeling...........................................................................63
Referenties...................................................................................................................................................65
Bijlagen........................................................................................................................................................89
De volgende partijen zijn betrokken bij het reviseren van de richtlijn gliomen:...................................90
Notities.......................................................................................................................................................100
Disclaimer..................................................................................................................................................102
ii
Algemeen
Literatuurbespreking:
Aanleiding
In 2012 heeft de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO), waarin alle specialismen zijn
vertegenwoordigd die bij de behandeling van patiënten met gliomen betrokken zijn, IKNL verzocht te
ondersteunen bij het reviseren van de richtlijn Gliomen. De eerste richtlijn Gliomen is in 2002 opgesteld
door een multidisciplinaire richtlijnwerkgroep onder toezicht van de LWNO. In 2007 heeft een revisie
plaatsgevonden. In 2013 is een landelijke richtlijnwerkgroep Gliomen opgericht om de richtlijn opnieuw te
reviseren. In deze werkgroep zijn zorgverleners vanuit verschillende (para)medische disciplines betrokken
(zie bijlage 1). Een overzicht van alle leden van de werkgroep is opgenomen in bijlage 4. De richtlijn is
gereviseerd door drie geprioriteerde knelpunten volgens de evidence based methodiek uit te werken.
Daarnaast is de richtlijn uit 2007 gereviseerd middels de consensus based methodiek (zie bijlage 8).
Inleiding
Gliomen zijn primaire tumoren van het centraal zenuwstelsel, uitgaande van het gliaweefsel. Een glioom is
een ernstige aandoening, omdat schade aan de hersenen het functioneren van de patiënt aantast en
patiënten met een glioom doorgaans niet curatief te behandelen zijn. Ondanks belangrijke vooruitgang op
het gebied van diagnostiek en behandeling is de levensverwachting voor de meerderheid van de patiënten
met een glioom ernstig verkort. Uitzonderingen hierop vormen de WHO graad I pilocytaire astrocytomen.
Doelstelling
De richtlijn gliomen geeft aanbevelingen over diagnostiek, behandeling, nacontrole, nazorg en organisatie
van zorg bij patiënten met een (mogelijk) glioom. De richtlijn beoogt hiermee de kwaliteit van de
zorgverlening te verbeteren, het klinisch handelen meer te baseren op wetenschappelijk bewijs dan op
ervaringen en meningen, de transparantie te vergroten en de diversiteit van handelen door professionals te
verminderen.
De richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek of consensus. Het betreft een
document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering van zorgverleners die
betrokken zijn bij patiënten met een (mogelijk) glioom. De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard.
Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. De richtlijn kan
door de professional gebruikt worden bij de klinische besluitvorming. Bij de besluitvorming is de
professional zich ervan bewust dat keuzes altijd gemaakt worden in samenspraak met de patiënt (shared
decision making). Het is van belang de patiënt goed te informeren over de verschillende opties en
hem/haar te betrekken bij de besluitvorming omdat dit, in de velden waar dit onderzocht is, leidt tot hogere
patiënttevredenheid en betere uitkomsten van zorg [Jansen 2010155 156, O'Connor 2009234, Jansen 2008, Haywood
2006130, Barrat 200410, Wensing 2000383].
Voor de gehele juridische betekenis van de richtlijn wordt verwezen naar de bijlagen (zie bijlage 3).
Doelpopulatie
De richtlijn is van toepassing op alle volwassen patiënten met een glioom. De richtlijn gaat in op astrocytomen,
oligodendrogliomen, oligo-astrocytomen en gliomatosis cerebri. Ependymomen, gliomen op ruggenmergniveau en gliomen die
vooral op de kinderleeftijd voorkomen, zoals het pilocytair astrocytoom, worden buiten beschouwing gelaten.
Doelgroep
De richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten
met een (verdenking op een) glioom. Deze zorg vereist een multidisciplinaire aanpak waarbij neuroloog, neurochirurg, radioloog,
patholoog, radiotherapeut, internist-oncoloog, verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, klinisch neuropsychologen,
huisartsen, IKNL-consulenten palliatieve zorg en het palliatief consult team betrokken kunnen zijn.
Werkwijze werkgroep
De werkgroep is in juni 2013 voor de eerste maal bijeengekomen. Op basis van een eerste inventarisatie van de knelpunten
door de werkgroepleden is door middel van een enquête onder professionals die betrokken zijn bij patiënten met gliomen een
knelpunteninventarisatie gehouden. Na het versturen van de enquête hebben 101 professionals gerespondeerd en knelpunten
geprioriteerd en/of ingebracht. De meest relevante knelpunten zijn uitgewerkt tot drie uitgangsvragen die evidence based zijn
uitgewerkt (zie bijlage 9). Voor iedere uitgangsvraag werd uit de richtlijnwerkgroep een subgroep geformeerd. Bij de
evidence-based beantwoording van de drie uitgangsvragen verzorgde een externe methodoloog het literatuuronderzoek, de
critical appraisal, de evidence tabellen en een concept literatuurbespreking. De werkgroepleden pasten vervolgens de
conceptliteratuurbespreking en -conclusies aan en stelden overwegingen en aanbevelingen op volgens de checklist
‘overwegingen en formuleren van aanbevelingen’ (zie bijlage 8).
Voor de consensus-based beantwoording van de resterende uitgangsvragen raadpleegden de werkgroepleden de relevante
bestaande literatuur. Op basis hiervan hebben de werkgroepleden de wetenschappelijke conclusies, overwegingen en
aanbevelingen geformuleerd. Er is voor de consensus-based beantwoording geen verder systematisch literatuuronderzoek
05/04/15
Gliomen (3.0)
1
Richtlijn: Gliomen (3.0)
verricht.
Patiëntenperspectief
Bij de ontwikkeling van deze richtlijn is tijdens alle fasen gebruik gemaakt van de input van patiënten. Twee
patiëntvertegenwoordigers namen zitting in de richtlijnwerkgroep (één ervaringsdeskundige op het gebied van gliomen en één
deskundige op het gebied van richtlijnontwikkeling). Deze input is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen.
Goede zorg voldoet immers aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt. Door middel van onderstaande
werkwijze is informatie verkregen en zijn de belangen van de patiënt meegenomen:
• Bij aanvang van het richtlijntraject hebben de patiëntvertegenwoordigers knelpunten aangeleverd. De gemandateerde
patiëntvertegenwoordigers hebben in augustus 2013 ervaringen van patiënten met de zorgverlening geïnventariseerd
door ervaringsdeskundigen te bevragen op een bijeenkomst van de patiëntenvereniging Cerebraal. De
patiëntvertegenwoordigers waren aanwezig bij alle vergaderingen van de richtlijnwerkgroep.
• De patiëntvertegenwoordigers hebben de conceptteksten beoordeeld ten einde het patiëntenperspectief in de
formulering van de definitieve tekst te optimaliseren.
• De Leven met kanker-beweging (voorheen NFK) is geconsulteerd in de landelijke commentaarronde.
Vaststellen richtlijn
De werkgroep heeft gedurende negen maanden gewerkt aan de tekst van de conceptrichtlijn. Alle teksten zijn tijdens plenaire
vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren door de werkgroep geaccordeerd.
De richtlijn is op 21 juli 2014 aangeboden aan de LWNO. De commentaren van de LWNO zijn verwerkt door de
richtlijnwerkgroep en de conceptrichtlijn is vastgesteld op 30 september 2014. De conceptrichtlijn is op 3 oktober 2014 ter
becommentariëring aangeboden op http://richtlijnendatabase.nl/ en www.oncoline.nl, aan alle voor de knelpuntenanalyse
benaderde wetenschappelijke, beroeps- en patiëntenverenigingen en naar de regionale tumorwerkgroepen.
Het commentaar geeft input vanuit het veld om de kwaliteit en de toepasbaarheid van de conceptrichtlijn te optimaliseren en
landelijk draagvlak voor de richtlijn te genereren. Er werd commentaar geleverd door 42 respondenten (zowel individuen als
groepen). Alle commentaren werden beoordeeld en verwerkt door de richtlijnwerkgroep. Het commentaar van alle partijen en de
wijze waarop met het commentaar is omgegaan is opgenomen in bijlage 14. De richtlijn is in een plenaire vergadering op 4
december 2014 inhoudelijk vastgesteld. Ten slotte is de richtlijn ter autorisatie/ter accordering gestuurd naar de betrokken
partijen (zie bijlage 1).
• Juridische betekenis van de richtlijnen (zie bijlage 10)
• Actualisatie (zie bijlage 11)
• Houderschap richtlijn (zie bijlage 12)
• Implementatie (zie bijlage 15)
• Evaluatie (zie bijlage 16)
• Verklarende woordenlijst (zie bijlage 17)
Epidemiologie
Literatuurbespreking:
Gliomen zijn een relatief zeldzame vorm van kanker. Jaarlijks krijgen ongeveer 1100 volwassen patiënten de diagnose glioom
(grafiek 1). De incidentie is al jaren stabiel en ligt gestandaardiseerd voor de Europese bevolking rond 6 per 100.000 inwoners
[Van der Sanden 1998360, Houben 2006 143]. Gliomen komen vaker voor bij mannen. Hoewel verschillende risicofactoren zijn
onderzocht, heeft alleen therapeutische, ioniserende straling een duidelijke etiologische invloed. Vooral degenen die als kind
radiotherapie ondergingen, bijvoorbeeld vanwege leukemie, hebben een hogere kans op het ontwikkelen van een glioom
[Ohgaki 2005235].
Bij het merendeel (70%) van de patiënten met een glioom is sprake van een astrocytaire tumor. In ongeveer de helft van alle
gevallen gaat het om een glioblastoom. Oligodendrogliomen en ependymomen maken tegen de 15-20% uit van het totale aantal
[Central Brain Tumor Registry of the United States 2005 45]. Bij een aanzienlijk deel van patiënten met een hersentumor blijft het
subtype onbekend (grafiek 2). Dit betreft dan vooral patiënten die niet zijn geopereerd en bij wie weefseldiagnose achterwege is
gelaten vanwege hun slechte conditie.
Gliomen groeien vaak uitgebreid in het omliggende hersenweefsel, wat adequate behandeling bemoeilijkt. Metastasering naar
andere delen van het lichaam komt vrijwel niet voor. Afhankelijk van het tumortype en de tumorgraad krijgen vrijwel alle
patiënten te maken met recidiefgroei na een eerste behandeling.
05/04/15
Gliomen (3.0)
2
Richtlijn: Gliomen (3.0)
Grafiek 1. Aantal nieuwe gevallen van gliomen per incidentiejaar in de periode 2001–2011, absoluut (staaf) alsmede
gestandaardiseerd voor de leeftijdsopbouw van de Europese bevolking (ESR; lijn) [Ho 2014 136 137 312]
Grafiek 2. Aantal nieuwe gevallen van hooggradige gliomen (WHO graad III en IV) per subtype en per incidentiejaar in
de periode 2001–2011, inclusief niet nader gespecificeerde hersentumoren, absoluut (staaf) alsmede gestandaardiseerd
voor de leeftijdsopbouw van de Europese bevolking (ESR; lijn) [Ho 2014 136 137 312]
Gliomen worden geclassificeerd volgens de World Health Organization (WHO) gradering I tot en met IV, zie tabel 1.
Tabel 1. WHO-classificatie Gliomen
WHO-Indeling Type
Graad I:
Pilocytair astrocytoom
Pilomyxoid astrocytoom
Graad II:
Diffuus laaggradig astrocytoom
Diffuus laaggradig oligodendroglioom
Diffuus laaggradig oligo-astrocytoom (meng-glioom)
Graad III:
05/04/15
Anaplastisch astrocytoom
Anaplastisch oligodendroglioom
Gliomen (3.0)
3
Richtlijn: Gliomen (3.0)
Anaplastisch oligo-astrocytoom (meng-glioom)
Gliomatosis cerebri
Graad IV:
Glioblastoom, varianten: kleincellig glioblastoom, gliosarcoom
Tumoren geclassificeerd als WHO-graad I zijn in principe goedaardig. De overleving van tumoren met WHO-graad II is in de
loop der tijd verbeterd: in de periode 2001-2011 steeg de 1-jaars overleving bijvoorbeeld van 79% naar 90%, en de 5-jaars
overleving van 55% naar 70% (grafiek 2.3). Hetzelfde geldt voor de overleving van hooggradige tumoren (WHO-graad III en IV),
al is hier de overleving veel lager: de 1-jaars overleving steeg van 30% naar 40% en de 3-jaars overleving steeg van 9% naar
18% (grafiek 2.4). De 1-jaars overleving van het glioblastoom (WHO-graad IV) steeg van 24% naar 36% en de 3-jaars overleving
steeg van 3% naar 6%.
Grafiek 3. De 1-, 3-, 5- en 10-jaars relatieve overleving per jaar van diagnose voor laaggradige gliomen (WHO graad II))
[Ho 2014136 137 312]
Grafiek 4. De 1-, 3-, 5- en 10-jaars relatieve overleving per jaar van diagnose voor hooggradige gliomen (WHO graad III
en IV) [Ho 2014136 137 312]
05/04/15
Gliomen (3.0)
4
Diagnostiek
Literatuurbespreking:
Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom
op de subhoofdstuk- en/of paragraaftitel.
Beeldvormende diagnostiek
Literatuurbespreking:
Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom
op de subhoofdstuk- en/of paragraaftitel.
Initiële beeldvorming
Uitgangsvraag
Welke technieken dienen te worden gebruikt bij initiële beeldvorming bij patiënten met een verdenking op een glioom?
Aanbevelingen:
Bij patiënten met verdenking op een glioom dient initiële beeldvorming uitgevoerd te worden door middel van een MRIonderzoek. Dit MRI-onderzoek moet ten minste bestaan uit een T2-gewogen, T2-FLAIR en een T1-gewogen MRI-opname voor
en na toediening van MRI-contrastmiddel. Een T1 na contrast is vereist in verschillende richtingen: axiaal, coronaal en sagitaal.
Een beoordeling in drie richtingen kan zowel worden verkregen met 2D MRI acquisities in drie richtingen als een 3D volume
scan die daarna in drie richtingen wordt gereconstrueerd en beoordeeld. Als MRI-protocol kan het meer gedetailleerde
MRI-protocol van de sectie neuroradiologie van de NVVR worden gevolgd (zie bijlage 13) en het vergelijkbare MRI-protocol
beschreven in de kwaliteitscriteria neuro-oncologie.
Literatuurbespreking:
MRI-beeldvorming is gevoelig voor het aantonen van de aanwezigheid, uitgebreidheid en contrastaankleuring van gliomen. MRI
is superieur ten opzichte van CT bij de beeldvorming van hersentumoren [Fiorentino 2013 98]. De basis van een MRI-protocol bij
patiënten met hersentumoren bestaat uit een T2, T2-FLAIR (T2-gewogen MRI-sequentie met onderdrukking van liquorsignaal)
en een T1-gewogen opname voor en na contrast [Wen 2010 382, Van den Bent 2011 359, Vogelbaum 2012 368, Law 2008196,
Soffietti 2010320].
Conclusies:
Voor de initiële beeldvorming van gliomen:
• is aangetoond dat MRI-beeldvorming superieur is ten opzichte van CT-beeldvorming;
• is aangetoond dat T2-gewogen opnames, T2-FLAIR en T1-gewogen opnames voor en na contrast gemaakt dienen te
worden.
Fiorentino 201398, Wen 2010382, Van den Bent 2011 359, Vogelbaum 2012 368, Law 2008196, Soffietti 2010320
Overwegingen:
Bij initiële diagnostiek kunnen aanvullende diffusiegewogen opnames worden overwogen ter differentiatie van alternatieve
diagnoses zoals infectie/abces of ischemie. CT kan in specifieke gevallen, zoals het aantonen van calcificaties, nog een
aanvullende waarde hebben.
Om respons metingen te kunnen uitvoeren op de follow-up opnames zijn T2-gewogen, T2-FLAIR gewogen MRI-opnames en
T1-gewogen MRI opnames voor en na contrast belangrijk. De T2- en T2- FLAIR gewogen opnamen zijn van belang voor het
aantonen van de aanwezigheid en uitbreiding van (niet-aankleurende) tumor en oedeem. Enkel een T2-FLAIR opname volstaat
niet, omdat deze een lagere sensitiviteit heeft voor het aantonen van afwijkingen in de achterste schedelgroeve en in de
thalamus. Tussen niet-aankleurend tumorweefsel en oedeem kan met MRI-beeldvorming geen onderscheid worden gemaakt.
T1-gewogen MRI-opnames voor én na contrast zijn belangrijk voor het aantonen van aankleuring van de tumor. Enkel
T1-gewogen MRI-opnames na contrast zijn niet voldoende, aangezien geen onderscheid gemaakt kan worden tussen spontane
hyperintensiteit in het T1-gewogen beeld (bijvoorbeeld door bloeding, calcificaties of door bloedingsresten na eerdere
chirurgische ingrepen) en daadwerkelijke contrastaankleuring. Na contrast kunnen opnames in drie richtingen axiaal, coronaal,
sagitaal het beste de precieze lokatie van de tumor aangeven evenals de relatie met de omgeving. 3D-volumetrische opnames
worden vaak gemaakt voorafgaand aan een operatie ten behoeve van intra-operatieve neuronavigatie. Deze volumetrische
opnames maken het tevens mogelijk tumorvolumes te meten. Subtiele zones van aankleuring zijn beter zichtbaar met
subtractietechnieken, waarbij de T1-gewogen opname voor toediening van contrast wordt afgetrokken van de T1-gewogen
opname na toediening van contrast [Ellingson 2014 91].
05/04/15
Gliomen (3.0)
5
Richtlijn: Gliomen (3.0)
Aanvullende beeldvorming
Uitgangsvraag
Wanneer is bij een patiënt met een verdenking op een glioom aanvulling van standaard MRI met andere technieken zinvol? a)
met betrekking tot differentiatie laag/hooggradig: is er nieuwe literatuur t.a.v. aankleuring? waarde van perfusie MRI?
PET/SPECT? b) is aanvullende diagnostiek (perfusie MRI, PET/SPECT) zinvol ter bepaling van de plaats van biopsie?
Aanbevelingen:
De werkgroep is van mening dat aanvullende beeldvorming, naast T2-, T2-FLAIR en T1-gewogen MRI-opname voor en na
contrast, niet noodzakelijk is, maar additionele informatie kan geven en kan worden overwogen op grond van de ervaring
hiermee in centra gespecialiseerd in de behandeling van gliomen.
Voor het bepalen van de plaats van een biopt voor hersentumoren met aankleurende gebieden volstaat conventionele
MRI-opname, bestaande uit T2-, T2-FLAIR en T1-gewogen MRI-opnamen voor en na contrast.
De werkgroep is van mening dat voor hersentumoren zonder aankleuring voor het bepalen van de lokatie van een biopt
eventueel aanvullende beeldvorming met perfusie-MRI of MRI-spectroscopie kan worden gebruikt, afhankelijk van de lokale
beschikbaarheid en ervaring.
De werkgroep is van mening dat voor hersentumoren zonder aankleuring voor het bepalen van de lokatie van een biopt
eventueel aanvullende beeldvorming met 11C-MET-PET of 18F-FET-PET kan worden gebruikt, afhankelijk van de lokale
beschikbaarheid en ervaring.
Literatuurbespreking:
Hersentumoren zijn vaak heterogeen en kunnen bestaan uit regio's met lager- en hogergradige componenten. De
tumorgradering, prognose en therapie zijn afhankelijk van de regio's van de tumor met de hoogste tumorgradering. Om de
tumorgraad goed te bepalen is het daarom noodzakelijk om, indien mogelijk, een biopt te verkrijgen uit de lokatie van de tumor
met de hoogste tumorgraad. Bij het bepalen van de plaats van het biopt kan beeldvorming ondersteunen. Als er conventionele
MRI- beeldvorming wordt verkregen, waaronder een T1-gewogen MRI-opname voor en na contrast, dan kan op grond van
aankleurende gebieden de lokatie van de biopsie worden bepaald met een sensitiviteit van 73% en een specificiteit van 65%
voor het aantonen van hooggradigheid [Law 2003 195]. Echter, tot 30% van de hooggradige gliomen kleurt niet aan met contrast
[Kondziolka 1993 178, Scott 2002305]. Andere technieken, zoals MRI-perfusie, MRI-spectro, MRI-diffusie en specifieke PET- en
SPECT-methodes kunnen ondersteunen bij het bepalen van de lokatie met de hoogste tumorgraad en dus de lokatie voor een
biopt [Soffieti 2010 320, Wen 2010382, Van den Bent 2011 359, Vogelbaum 2012 368]. Vooral met MRI-perfusie (rCBV)-opnames is
ervaring opgedaan [Law 2003 195, Law 2008196]. Met MRI-perfusie werd in een grote retrospectieve studie met 160 patiënten een
sensitiviteit van 95% en een specificiteit van 58% gevonden voor hooggradigheid. Dit had daarmee een hogere diagnostische
waarde dan standaard MRI en MRI-spectroscopie, hoewel de beste resultaten werden verkregen met een combinatie van alle
drie de methodes [Law, 2003 195].
Er is slechts beperkte literatuur specifiek ten aanzien van de waarde van PET voor het bepalen van de biopsieplaats.
Methionine-PET en FET-PET lijken waardevoller dan 18FDG-PET vanwege de hoge achtergrondactiviteit van de hersenen op de
FDG-PET. In een studie met 31 patiënten werd 18FET-PET gecombineerd met MRI [Pauleit 2005 251]. Met name de specificiteit
voor het vinden van de tumor bij biopsie werd verhoogd en de sensitiviteit en specificiteit van MRI gecombineerd met 18FET-PET
waren respectievelijk 93 en 94% [Pauleit 2005 251]. In een studie met 55 patiënten verdacht voor een laaggradig glioom waren de
sensitiviteit, specificiteit en positieve voorspellende waarde van 18FET-PET respectievelijk 96%, 94% en 92% voor
hooggradigheid [Kunz 2011 187]. In een studie met 24 patiënten met een glioom bij wie serieel 11C-MET-PET werd verricht, werd
voor deze techniek een sensitiviteit en specificiteit van 90% en 92% gevonden voor maligne progressie [Ullrich 2009 347]. Directe
vergelijking van perfusie-MRI met 11C-MET-PET in een kleine retrospectieve studie liet een vergelijkbare diagnostische waarde
zien van deze twee modaliteiten [Dandois 2010 68]
Conclusies:
Het is aannemelijk dat bij gedeeltelijk aankleurende tumoren, verdacht voor een glioom, een biopt het beste genomen kan
worden ter plaatse van de aankleuring met gadolineum.
Wen 2010382, Van den Bent 2011 359, Vogelbaum 2012 368
Er zijn aanwijzingen dat van de aanvullende MRI-technieken met name MRI-perfusie (rCBV) en mogelijk MR-spectroscopie
opnames een extra bijdrage kunnen leveren aan het bepalen van de biopsieplaats bij niet-aankleurende tumoren.
Wen 2010381, Van den Bent 2011 359, Vogelbaum 2012 368, Law 2003195, Law 2008196,Soffieti 2010320
Er zijn aanwijzingen dat aanvullende beeldvorming met 11C-MET-PET of 18F-FET-PET een extra bijdrage kunnen leveren aan
het bepalen van de biopsieplaats bij niet-aankleurende tumoren.
Wen 2010382, Van den Bent 2011 359, Vogelbaum 2012 368, Soffieti 2010320, Nihashi 2013229 230, Pauleit 2005251, Kunz 2011186,
Ullrich 2009347
Er zijn onvoldoende data om een voorkeur uit te spreken voor een van de bovengenoemde technieken.
Nihashi 2013229 230, Dandois 201068
Overwegingen:
Wat betreft de initiële beeldvorming is de T1-gewogen MRI-opname voor en na contrast de dominante sequentie om aankleuring
aan te tonen en daarmee een eerste inschatting te maken van de tumorgraad, met een sensitiviteit van 73% en een specificiteit
05/04/15
Gliomen (3.0)
6
Richtlijn: Gliomen (3.0)
van 65% voor het aantonen van hooggradigheid [Law 2003 195]. Andere beeldvorming is optioneel voor centra gespecialiseerd in
de behandeling van gliomen vanwege beperkte standaardisatie, beperkte beschikbaarheid en beperkte klinische toegevoegde
waarde met betrekking tot patiëntenuitkomsten [Wen 2010 382, Van den Bent 2011 359, Vogelbaum 2012 368]. Deze andere
beeldvorming bestaat uit MRI-perfusie (relatief cerebraal bloed volume; rCBV) [Law 2003 194, Law 2008196], MRI-spectroscopie
[Law 2003195, Law 2008196], MRI-diffusie en PET-beeldvorming [Nihashi 2013 229 230, Pauleit 2005251, Kunz 2011187, Ullrich
2009347]. Van de genoemde aanvullende MRI-methoden heeft in retrospectieve studies MRI-perfusiemeting van rCBV de
hoogste voorspellende waarde voor een ongunstig klinisch beloop [Law 2003 195]. Het voorspellen van het beloop voor een
individuele patiënt blijft echter problematisch. Bij hersentumoren zonder aankleuring kan aanvullende beeldvorming met
MRI-perfusie, MRI-spectroscopie, MRI-diffusie en specifieke PET- en SPECT-methodes ondersteunen bij het bepalen van de
lokatie met de hoogste tumorgraad en dus de lokatie voor een biopt. Nadeel van PET en SPECT is dat deze een extra
onderzoek vereisen, terwijl bijvoorbeeld MRI-perfusie in hetzelfde scanprotocol kan worden uitgevoerd.
Neuropathologie
Literatuurbespreking:
Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom
op de subhoofdstuk- en/of paragraaftitel.
Typering/gradering diffuse gliomen
Uitgangsvraag
Op welke wijze dient typering/gradering van diffuse gliomen plaats te vinden?
Aanbevelingen:
Typeren en graderen van gliomen dient te worden gedaan op basis van consensus die in de meest recente WHO-classificatie
staat omschreven, dat is op het moment van het verschijnen van de richtlijn nog de WHO 2007 classificatie.
Literatuurbespreking:
Over de methodiek van histologische typering/gradering van gliomen is na 2007 weliswaar literatuur verschenen, maar dit heeft
(nog) niet geleid tot verandering van de in 2007 verschenen WHO classificatie. Hieronder zal daarom worden verwezen naar de
WHO-classificatie van 2007 [Louis 2007 204].
Typering van gliomen
Het typeren van een diffuus glioom gebeurt in eerste instantie op basis van overeenkomstige morfologie met normale gliale
cellen: astroglia en oligodendroglia. In tweede instantie kan aanvullend immuunhistochemisch/genetisch onderzoek
ondersteuning bieden bij het maken van onderscheid tussen neoplastische en reactieve laesies (zie overwegingen). Het ligt in
de verwachting dat in een toekomstig classificatie en graderingssysteem meer nadruk zal gaan liggen op het gebruik van
immuunhistochemie en moleculaire diagnostiek [Louis 2014 205].
Wat astrocytaire cellen betreft, kan onderscheid worden gemaakt tussen fibrillaire, protoplasmatische, gemistocytaire en piloide
subtypes. Het piloide astrocytoom betreft in de regel een meer scherp afgrensbare dan diffuus groeiende tumor (WHO graad I).
De fibrillaire en protoplasmatische subtypes tonen beide fibrillaire cytoplasmatische uitlopers en een noodzaak om deze
subtypes te onderscheiden ontbreekt. Gemistocytaire cellen kenmerken zich door een ruime hoeveelheid eosinofiel cytoplasma
en een excentrisch gelegen kern. Astrocytaire tumoren met een significant aantal gemistocyten (>20%) [Krouwer 1991, Louis
2007204] tonen een meer agressief beloop [Peraud 1998, Peraud 2002, Okamoto 2004]. Op basis van één studie is daarom
geopperd om dergelijke tumoren als hooggradige tumoren te behandelen [Krouwer 1991], hoewel dit niet de insteek is van de
WHO.
Naast bovengenoemde astrocytaire tumoren bestaan er nog minder frequent voorkomende subtypes:
pleiomorfxanthoastrocytoom en subependymaalreuscelastrocytoom. Deze vallen buiten beschouwing van deze richtlijn.
Een oligodendroglioom bestaat uit een relatief monotone populatie van tumorcellen met ronde kernvormen en zonder
cytoplasma uitlopers als bij het astrocytoom. Oligodendrogliale tumorcellen hebben vaak een perinucleaire halo, die echter
berust op een fixatie-artefact. Binnen oligodendrogliomen kunnen ook zogenaamde mini-gemistocyten worden onderscheiden:
cellen met ronde kernen, die excentrisch gelegen zijn in een geringe hoeveelheid eosinofiel cytoplasma. Deze mini-gemistocyten
zijn kleiner dan de gemistocytaire astrocyten.
Oligo-astrocytaire menggliomen bestaan uit wisselende verhoudingen van beide gliale celtypes. Deze kunnen diffuus gemengd
(astrocytaire en oligodendrogliale tumorcellen door elkaar gemixt) zijn of uit afwisselende klonen (aparte clusters van of
astrocytaire of oligodendrogliale cellen) zijn opgebouwd. Sommige criteria voor het stellen van de diagnose mengglioom zijn niet
strikt gedefinieerd.
Gradering van gliomen
Bij de gradering van diffuse gliomen worden voornamelijk de volgende kenmerken beoordeeld: delingsactiviteit, floride
microvasculaire proliferatie en necrose [Louis 2007 204]. Ook deze kenmerken zijn niet heel strikt gedefinieerd en daarom bestaat
er substantiële inter- en intraobserver variabiliteit bij het graderen van diffuse gliomen [Van den Bent 2010 353]. Verder moet
worden opgemerkt, dat de weging van de bovengenoemde histologische kenmerken voor astrocytaire, oligodendrogliale en
menggliomen wisselend is (zie volgende alinea). Een laatste algemene opmerking betreft de tumorheterogeniteit. Het meest
05/04/15
Gliomen (3.0)
7
Richtlijn: Gliomen (3.0)
maligne deel van de tumor wordt verondersteld bepalend te zijn voor de prognose. Bij kleine (stereotactische) biopten kan door
de beperkte sampling een onderschatting van de maligniteitsgraad plaatsvinden. Weging van de klinische en radiologische
gegevens bij de histopathologische diagnostiek, bijv. tijdens het multidisciplinaire overleg, is daarom noodzakelijk.
Diffuse, laaggradige astrocytomen (WHO graad II) kunnen een wisselend verhoogde cellulariteit tonen en mogen kernpolymorfie
tonen, maar geen verhoogde delingsactiviteit, en geen microvasculaire proliferatie of necrose.
Anaplastische astrocytomen (WHO graad III) tonen verhoogde delingsactivteit, maar mogen geen microvasculaire proliferatie of
necrose bevatten. Een duidelijk afkappunt voor de mitose-activiteit is er niet, maar in sommige tekstboeken wordt genoemd, dat
1 mitosefiguur voldoende is in een biopt, terwijl >1 mitosefiguur gevonden moet worden in een groter resectiepreparaat [Perry
2010256]. Bevat een diffuus groeiende astrocytaire tumor necrose en/of microvasculaire proliferatie en is er geen andere
verklaring voor de necrose (e.g. status na bestraling) dan moet de tumor als glioblastoom (WHO graad IV) worden aangemerkt.
Laaggradige oligodendrogliomen (WHO graad II) zijn vaak celrijke, monotone tumoren die enige mate van kernatypie en enige
mitotische activiteit mogen bevatten (consensus over een duidelijk afkappunt is er niet), maar geen necrose of microvasculaire
proliferatie. Is er sprake van duidelijk verhoogde delingsactiviteit, necrose en/of microvasculaire proliferatie dan moet de tumor
als anaplastisch oligodendroglioom (WHO graad III) worden aangemerkt.
Laaggradige menggliomen/oligoastrocytomen (WHO graad II) bestaan uit wisselend celrijke proliferatie van zowel astrocytaire
als oligodendrogliale elementen, die diffuus gemengd of bifasisch kunnen zijn of die vooral bestaan uit tumorcellen waarbij niet
zomaar duidelijk is of deze een astrocytair dan wel oligodendrogliaal fenotype hebben. Bij duidelijk verhoogde mitotische
activiteit en/of floride microvasculaire proliferatie is er sprake van een anaplastischoligoastrocytoom (WHO graad III). Is er ook
necrose aanwezig dan moet volgens de WHO 2007 classificatie de diagnose glioblastoom met oligodendrogliale component
(WHO graad IV) worden gesteld.
Conclusies:
Typeren en graderen van gliomen wordt gedaan op basis van consensus die in de WHO-classificatie van 2007 staat
omschreven
Louis 2007203
Overwegingen:
Zoals in de eerste alinea onder ‘typering van gliomen' genoemd, kan aanvullend onderzoek worden verricht ter ondersteuning
van de diagnose diffuus glioom. Hierbij moet vooral immuunhistochemisch onderzoek naar mutant IDH1 worden vermeld. Een
monoklonaal antilichaam tegen IDH1 R132H (zie module Moleculaire veranderingen hooggradig glioom) kan worden toegepast om:
1. onderscheid te maken tussen een diffuus glioom enerzijds en reactieve gliose of een ‘variant glioom' anderzijds, en om
2. te achterhalen of een glioblastoom wellicht uit een minder maligne ‘voorloper-glioom' is ontstaan (c.q. secundair i.p.v.
primair/de novo glioblastoom betreft) [Ohgaki 2013].
Van de diffuse graad II en graad III gliomen is 20 tot 30 procent negatief voor dit antilichaam en daarom ondersteunt alleen een
positieve aankleuring. Van de glioblastomen is zelfs 90% negatief voor dit antilichaam. Verder moet opgemerkt worden dat er
verschillende, minder frequent voorkomende IDH1 mutaties (totaal 10%) zijn, die niet door bovengenoemd antilichaam worden
herkend.
Gliomen kunnen heterogeen zijn. Vooral in het geval van (stereotactische) biopten kan het gebeuren, dat sampling plaatsvindt
van een gebied dat niet representatief is voor de tumor, waardoor een te lage maligniteitsgraad wordt afgegeven.
Moleculaire veranderingen diffuse gliomen
Uitgangsvraag
Wat is de diagnostische, prognostische en predictieve waarde van moleculaire veranderingen bij hooggradige gliomen?
Aanbevelingen:
De 1p/19q-status dient vanwege de predictieve en prognostische waarde te worden bepaald bij graad III gliomen.
De werkgroep is van mening dat bij graad II gliomen met oligodendrogliale differentiatie het bepalen van de 1p/19q-status
overwogen kan worden vanwege het prognostische aspect.
Bepaling van de MGMT-methyleringsstatus wordt geadviseerd bij oudere patiënten met een hooggradig glioom (zie module
Ouderen), vanwege de predictieve waarde.
IDH1-R132H immuunhistochemie wordt aanbevolen bij alle gliomen vanwege prognostische significantie. Indien
immuunhistochemie negatief is, dan kan in geselecteerde gevallen (graad II en III gliomen en volwassenen jonger dan 50 jaar
met glioblastoom) sequencing naar andere IDH1 en naar IDH2 mutaties verricht worden.
De diagnostische, prognostische en predictieve waarde van 1p/19q-deletie, MGMT-methylering en IDH1/2-mutatie bij
hooggradige gliomen staat in tabel 1 weergegeven.
Tabel 1.De diagnostische, prognostische en predictieve waarde van 1p/19q-deletie, MGMT-methylering en IDH1/2
mutatie bij hooggradige gliomen
1p/19q-deletie
Diagnostisch
05/04/15
MGMT-methylering
Nee
Gliomen (3.0)
IDH1/2-mutatie
8
Richtlijn: Gliomen (3.0)
Prognostisch
Predictief
Soms, een deletie ondersteunt
de diagnose van een
oligodendrogliale tumor.
Een afwezige mutatie sluit een
oligodendrogliale tumor echter
niet uit.
Ja, een deletie is een sterke
prognostische indicator in graad
III gliomen (behandeld met
radiotherapie, chemo of beide).
In laaggradige gliomen is dit
minder duidelijk.
Ja, het is aangetoond dat
patiënten met graad III gliomen
met een 1p/19q-deletie een
betere overleving laten zien met
radiotherapie +PCV. Of dit ook
voor behandeling met
temozolomide geldt, is niet
bekend.
Ja, in differentiatie met
reactieve gliose en specifieke
gliale tumoren. Een afwezige
mutatie sluit diffuse gliomen
echter niet uit.
Ja, MGMT promotor
Ja, IDH1/2 mutaties zijn
methylatie is positief
prognostisch gunstig, vooral in
prognostisch in hooggradige graad III en IV gliomen.
gliomen (behandeld met
radiotherapie, temozolomide
of beide).
Ja, voorspelt een voordeel bij Nog geen eenduidige
behandeling met chemo in
uitspraak mogelijk.
graad IV gliomen, vooral in
de oudere patiënten
categorie.
Literatuurbespreking:
Uit verschillende reviews [Weller 2013 378, Weller 2012381, Olar 2012236], die de moleculaire neuro-oncologie in de klinische
praktijk beschrijven, komt het nut van beoordelingen van 1p/19q, MGMT [Van den Bent 2007] en IDH1/2 naar voren (zie tabel 1).
Bij primaire glioblastomen komen weliswaar frequent EGF-receptor genamplificaties of mutaties voor en bij secundaire
glioblastomen PDGF-receptor genamplificaties, maar vooralsnog heeft dit nog geen diagnostische, prognostische of predictieve
waarde.
1p/19q-status
Deletie van de korte arm van chromosoom 1 (-1p) en van de lange arm van chromosoom 19 (-19q) komen frequent voor bij
oligodendrogliale tumoren (70-80% in graad II/III oligodendrogliomen, 40-60% in graad II/III menggliomen, 10-20% in graad II/III
astrocytomen en <10% in glioblastomen).
In een recente meta-analyse [Zhao 2014] werd het effect van compleet verlies van 1p/19q heterozygotie op overleving
beschreven. Dit betrof een overzicht van 28 studies met in totaal 3408 patiënten (898 laaggradig, 1725 hooggradig en 785 niet
gespecificeerd). Qua histologische subtypering betroffen dit 791 astrocytaire en 1451 oligodendrogliale tumoren terwijl dit voor
1166 gevallen niet was aangegeven. Met deze beperkingen in het achterhoofd kan toch worden geconcludeerd, dat zowel
progressievrije overleving (PSF) als totale overleving (OS) bij glioompatiënten met een complete 1p/19q co-deletie gunstiger is in
vergelijking met gliomen met zelfde WHO graad doch zonder dergelijke deletie (Hazard Ratio: PFS 0,63 (95%CI 0,52-0,76) en
OS 0,43 (95%CI 0,35-0,53)).
In twee prospectieve, gerandomiseerde multicenter studies (EORTC-26951 met 369 patiënten en RTOG9402 met 299 patiënten
met anaplastisch oligodendroglioom of anaplastischoligoastrocytoom) werd aangetoond dat het hebben van een 1p/19q-deletie
geassocieerd was met een langere totale overleving. De 5-jaars overleving in de EORTC-studie was rond de 74% met een
deletie en 28-34% zonder deletie. In de RTOG-studie was deze respectievelijk 66-72% en 31-37% [Van den Bent 2007].
Een lange termijn follow-up van RTOG9402, een fase 3 onderzoek naar het effect van gecombineerde chemoradiotherapie in
anaplastische oliogodendrogliomen en anaplastische oligoastrocytomen, toonde een significant langere mediane overleving in
de 1p/19q co-deletie groep dan in de groep zonder co-deletie. In de co-deletie groep gaf combinatie behandeling van
PCV-chemotherapie een significant betere mediane overleving (14,7 jaar) dan alleen radiotherapie (7,3 jaar) (HR0,59 95%CI
0,37-0,95) Voor de patiëntengroep zonder co-deletie werd er geen verschil gevonden tussen de beide behandelarmen (2,6
versus 2,7 jaar) [Cairncross 2013 41]. In de lange termijn follow-up van EORTC 26951 werd een vergelijkbaar effect gezien: in de
80 patiënten met een 1p/19q codeletie was de OS toegenomen met een trend naar voordeel van adjuvante PCV (OS niet
gehaald in de RT/PCV groep versus 112 maanden in RT groep) [van den Bent 2013 354].
In de lange termijn follow-up van EORTC-26951 werden ook meer recente moleculaire markers meegewogen. In de subgroep
met zowel complete 1p/19q-deletie als IDH1-mutatie werd een significant betere respons gevonden op gecombineerde
PCV-chemo/radiotherapie (OS 12,8 jaar) dan alleen radiotherapie (OS 5,5 jaar) [Erdem-Eraslan 2013 92]. Bepaling van de
1p/19q-status heeft dus prognostische en predictieve waarde bij anaplastische gliomen.
MGMT
In een meta-analyse, die zowel de prognostische als de predictieve waarde van MGMT-methylering in hooggradige gliomen
onderzocht, werden 20 studies geïncludeerd met een totaal van 2018 patiënten [Olson 2011 237]. Uit deze meta-analyse bleek de
totale overleving hoger te zijn in de groep met MGMT-methylering (HR = 0,436; 95%CI 0,333-0,571).
Een andere meta-analyse [Chen 2013 53], waarbij naar OS (22 studies) en PFS (12 studies) in alleen glioblastoom werd gekeken,
toonde ook winst bij de patiënten met MGMT-promotormethylatie (HR = 0,48, 95%CI 0,35-0,65 voor OS; HR = 0,43, 95%CI
0,32-0,56 voor PFS).
Uit de meta-analyse van Olson [2011 237] blijkt MGMT-methylering ook als predictieve marker te fungeren, waarbij het grootste
effect wordt gezien na chirurgie + chemotherapie (als component van de behandeling of adjuvant) (HR 0,19; 95%CI
0,047-0,770).
In de NOA-08-trial werden 373 patiënten geïncludeerd ouder dan 65 jaar [Wick 2012 386]. Patiënten met ongemethyleerde MGMT
hadden een significant kortere eventvrije overleving na behandeling met Temozolomide alleen, in vergelijking met radiotherapie
alleen (HR 1,95 p=0,01). Voor OS was dit een trend (HR 1,34 p=0,129). Daarentegen hadden patiënten met een gemethyleerde
MGMT-promotor een significant langere eventvrije overleving na behandeling met temozolomide alleen, in vergelijking met
05/04/15
Gliomen (3.0)
9
Richtlijn: Gliomen (3.0)
radiotherapie alleen (HR 0,53 p=0,01). Voor OS was ook dit een trend (HR 0,69 p=0,139). De Nordic trial [Malmstrom 2012 208]
includeerde 291 patiënten met een leeftijd van 60 jaar of ouder en kwam tot vergelijkbare resultaten.
IDH1/2
IDH1- of 2-mutaties zijn vroege genetische veranderingen bij graad II en III astrocytomen, oligodendrogliomen en
oligoastrocytomen, variërend van 50-80%, zonder onderscheid in de verschillende soorten gliomen [Hartmann 2009 127, Ichimura
2009144, Watanabe 2009, Yan 2009 396]. Bij glioblastomen komt IDH1/2-mutatie vooral voor bij secundaire glioblastomen (83%),
welke geëvolueerd zijn uit laaggradige gliomen. Bij primaire glioblastomen komen ze maar voor bij minder dan 10% [Santos
2009, Ichimura 2009 144].
De IDH1-mutaties komen verreweg het meest frequent voor in codon 132, waarbij in ongeveer 93% het een IDH1-R132H
mutatie betreft. Tegen het afwijkend eiwit dat juist bij deze puntmutatie wordt gemaakt zijn monoklonale antilichamen ontwikkeld
(H09, IMab-1), die een hoge sensitiviteit en specificiteit hebben voor de mutatie R132H, vergelijkbaar met sequencing [Hartmann
2010126, Agarwal 20131] en ook een hoge sensitiviteit en specificiteit voor gliomen [Capper 2009 44, Takano 2011338].
De overige mutaties in IDH1 codon 132 kunnen niet met dit antilichaam, maar wel middels sequencing aangetoond worden.
IDH2-mutaties in codon 172 komen bij 3% van de gliomen voor, overwegend bij tumoren met oligodendroglioomcomponent
[Hartmann 2009127]. Deze mutaties worden ook via sequencing aangetoond.
Laaggradige gliomen
Een retrospectieve studie over de klinische relevantie van een IDH1/2-mutatie bij laaggradige gliomen, behandeld met
temozolomide op het moment van progressie na voorgaande radiotherapie, toonde aan dat IDH1-mutaties gecorreleerd zijn met
langere totale overleving (OS). Er was geen relatie met de uitkomst van temozolomide behandeling [Dubbink 2009 84]. Een studie
van Hartmann [2011 125] toont dat IDH1 ook geassocieerd is met een langere OS bij progressieve ziekte van laaggradige gliomen
na adjuvante chemo- of radiotherapiebehandeling.
De prognostische rol van IDH1/2-mutatie in laaggradige gliomen wordt echter niet bevestigd in alle studies. In studies blijkt dat
IDH1/2 geen onafhankelijke prognostische factor met betrekking tot overleving is in univariante-en multivariante analyses bij
laaggradige gliomen [Thon 2012 342, Kim 2010174, Juratli 2012161 162, Boots-Sprengers 2013 25]. Hierbij zijn de oligodendrogliomen
een aparte groep, waarbij er wel een associatie is met langere overleving. Gliomen met een complete 1p/19q co-deletie tonen
meestal een IDH1 of 2 mutatie. 1p/19q is echter een sterke onafhankelijke prognostische factor. Een duidelijk onderscheid welke
van deze twee moleculaire markers nu eventueel langere overleving bepaalt, is nog niet duidelijk [Ahmadi 2012 3].
In de studie van Dubbink [2009 84] blijkt dat de IDH1-mutatiestatus geen predictieve waarde heeft voor wat betreft de reactie op
temozolomide. Een Franse studie [Houillier 2010] toonde een betere respons op temozolomide bij patiënten met
IDH1-gemuteerde laaggradige gliomen.
Hooggradige gliomen
Een aantal retrospectieve studies toont aan dat IDH1-mutaties sterk geassocieerd zijn met verlengde progressievrije overleving
en totale overleving bij anaplastische gliomen (zowel astrocytair als oligodendrogliaal als gemengd) en glioblastomen [Weller
2009379, Wick 2009386, van der Bent 2010 353]. Het blijkt een onafhankelijke prognostische factor, waarbij de IDH-positieve
glioblastomen een betere prognose hebben dan de IDH1-wild type anaplastische gliomen [Hartmann 2010 126]. In een studie met
alleen secundaire hooggradige gliomen blijkt daarentegen geen significante verbetering van de overleving te zijn bij
IDH1-gemuteerde secundaire glioblastomen, maar wel bij anaplastische gliomen [Juratli 2012 161 162].
In een Japanse studie blijken MGMT-methylering en 1p/19q-deletie en niet IDH1-mutatie prognostische factoren te zijn bij
anaplastische oligodendrogliomen en oligoastrocytomen [Takahashi 2013 337]. Multivariaat onderzoek in andere studies aan
hooggradige gliomen toont echter dat zowel MGMT promotor methylatie en IDH1 mutatie onafhankelijke prognostische factoren
zijn voor langere Overall Survival [Weller 2009 379, Minniti 2014218 , Minniti 2014219]. Veel IDH1 gemuteerde tumoren bezitten zgn
CpG Island Methylated Phenotype, waarvan MGMT promotor methylatie deel uitmaakt [van den Bent 2013 354].
Of IDH1 een onafhankelijke predictieve waarde is voor de uitkomst bij adjuvante PCV chemotherapie daarover is in de literatuur
nog geen eenduidig beeld gevormd [van den Bent 2013 354, Cairncross 2014 42].
Conclusies:
Het is aangetoond dat totale overleving en progressievrije overleving bij 1p/19q-deletie langer is dan bij gliomen zonder deze
co-deletie.
Zhao 2014
Het is aangetoond dat totale overleving bij hooggradige gliomen met gemethyleerde MGMT promotor langer is dan bij
hooggradige gliomen zonder MGMT methylatie.
Olson 2011237
Het is aangetoond dat IDH1/2 mutaties zijn geassocieerd met langere progressievrije overleving en totale overleving bij
anaplastische gliomen en secundaire glioblastomen dan bij dergelijke tumoren zonder deze mutaties.
Weller 2009378, Wick 2009386, van den Bent 2010 353
Het is aangetoond dat de subgroep van hooggradige oligodendrogliomen / oligoastrocytomen met een 1p/19q-deletie een
significant betere respons toont op gecombineerde PCV-chemo/radiotherapie dan alleen op radiotherapie.
Cairncross 201341, van den Bent 2013 354
Het is aangetoond dat de methyleringsstatus van de MGMT-promotor bij oudere patiënten (> 60-65 jaar) predictieve waarde
heeft ten aanzien van behandeling met temozolomide.
Hegi 2005132, Malmstrom 2012 208, Wick 2012386
Overwegingen:
In sommige publicaties wordt partieel verlies van 1p en 19q beschreven. De verandering die van belang is, is echter een
gebalanceerde translocatie van 19p naar 1q, waarna het afgeleide chromosoom met de korte arm van 1 en de lange arm van 19
05/04/15
Gliomen (3.0)
10
Richtlijn: Gliomen (3.0)
2006 157,
2006116].
verloren gaat [Jenkins
Griffin
Overigens komt partieel verlies vaker voor bij graad III astrocytomen en
glioblastomen. Bij gebruik van FISH probes of onvoldoende probes bij LOH onderzoek zou alleen partieel verlies van een
chromosoomarm gedetecteerd kunnen worden.
MGMT-methylering kan met verschillende technieken worden bepaald, elk met eigen voor- en nadelen alsmede moeilijkheden in
de bepaling. Om deze reden wordt bepaling hiervan niet standaard geadviseerd (zie ook de modules Ouderen en
Chemotherapie/systeem-therapie). IDH1/2-mutaties zijn geassocieerd met jonge leeftijd en secundaire glioblastomen, beide
onafhankelijke prognostische factoren bij GBM die zonder moleculaire analyse bekend zijn. IDH1- immuunhistochemie is een
eenvoudige, snelle en goedkope bepaling die 90% van de mutaties aantoont. Vooral bij graad II en III gliomen is het van waarde
om de IDH1/2-status te weten. Bij negatieve immuunhistochemie wordt aanvullend mutatieanalyse middels sequencing
geadviseerd.
Recentelijk werd aangetoond dat bij patiënten boven de 50 jaar met een glioblastoom IDH1 geen positieve prognostische
waarde had [Boots-Sprengers 2013 25]. Derhalve, mede gezien het zelden voorkomen van IDH1/2 mutaties bij
primaireglioblastomen (< 5%), is het niet noodzakelijk om bij een primair glioblastoom de IDH1- status te weten bij patiënten
ouder dan 50 jaar. Bij patiënten jonger dan 50 jaar met een glioblastoom of bij patiënten met een secundair glioblastoom is het
wel wenselijk om de IDH1/2-status te weten.
In de toekomst is intrinsieke moleculaire subtypering van gliomen mogelijk middels next generationsequencing [Erdem-Eraslan
201392] en zijn er de eerste aanwijzingen dat dit moleculaire onderzoek ook deel zal gaan uitmaken voor de classificatie van
hersentumoren [Louis 2014 205].
05/04/15
Gliomen (3.0)
11
Behandeling Laaggradig glioom
Literatuurbespreking:
Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom
op de subhoofdstuk- en/of paragraaftitel.
Klinisch prognostische factoren laaggradig glioom
Uitgangsvraag
Wat zijn de klinisch prognostische factoren bij het laaggradig glioom?
Aanbevelingen:
De werkgroep is van mening dat onderstaande factoren nuttig zijn voor een onderbouwde inschatting van de levensverwachting
voor patiëntenvoorlichting en/of voor het identificeren van patiënten met een ongunstige levensverwachting voor vroege
behandeling bij het laaggradig glioom. Deze prognostische factoren zijn niet gevalideerd voor toepassing als indicatiecriteria
voor behandeling:
• hogere leeftijd (afkapwaarde 40 jaar)
• astrocytair subtype
• grotere tumor (afkapwaarde 4 of 5 cm)
• een tumor over de middenlijn
• een slechtere conditie (KPS ≤80)
• eloquente lokalisatie van de tumor
• grotere diameter expansie
De werkgroep is van mening dat het bijhouden van een volume diametercurve prognostische informatie kan geven over
progressievrije overleving en levensverwachting en van pas kan komen bij timing van behandeling.
Literatuurbespreking:
Pignatti [2002261] beschreef prognostische factoren voor totale overleving op basis van data van 322 patiënten met een
laaggradig glioom uit een klinische studie naar radiotherapie (constructieset) en valideerde de prognostische factoren met data
van 288 patiënten met een laaggradig glioom uit een andere klinische studie (validatieset). De mediane follow-up was 6,6 jaar. In
de multivariate analyse werden de volgende ongunstige prognostische factoren vastgesteld: leeftijd ≥40 jaar, astrocytair subtype,
grootste diameter ≥6 cm, tumor over de middenlijn en aanwezigheid van neurologische functiestoornis. Een nieuwe analyse van
dezelfde constructieset werd beschreven door Gorlia [2013 113] waarbij de aanwezigheid van neurologische functiestoornis, een
korte ziektegeschiedenis (<30 wk), astrocytair subtype, en tumordiameter >5 cm werden vastgesteld als ongunstige
prognostische factoren voor progressievrije overleving en totale overleving. De factoren werden gevalideerd bij 450 patiënten
van twee klinische studies. Drie risicogroepen (low, intermediate en high) werden onderscheiden.
Chang beschreef prognostische factoren voor progressievrije overleving en totale overleving op basis van 281 patiënten met een
laaggradig glioom uit een cohort van een centrum. De mediane follow-up was 5,8 jaar. In de multivariate analyse werden deze
ongunstige prognostische factoren vastgesteld: eloquente lokalisatie, KPS ≤80, leeftijd>50 jaar en tumordiameter >4 cm [Chang
200851].Chang valideerde deze prognostische factoren bij data van 256 patiënten van drie andere ziekenhuizen. De som van
deze prognostische factoren met een weging van 1 per factor correspondeert met vier risicogroepen voor progressievrije
overleving en totale overleving.
De studie van Pallud beschrijft de volumetrische diameterexpansie (de diameter van het tumorvolume als bolvorm; [2 x
volume]^1/3, in de tijd) als prognostische factor voor maligne progressievrije overleving en totale overleving op basis van 407
patiënten met een laaggradig glioom. De mediane follow-up was 7,2 jaar [Pallud 2012 248, Pallud 2013245]. Een expansie van ≥8
mm per jaar was een ongunstige prognostische factor voor maligne progressievrije overleving (tijd tot maligne transformatie of
overlijden) en totale overleving onafhankelijk van leeftijd, tumorvolume, tumor over de middenlijn, contrastaankleuring en mate
van resectie.
De studie van Youland beschrijft een groot cohort van 852 patiënten met een laaggradig glioom. De mediane follow-up was 11,4
jaar. De volgende ongunstige prognostische factoren werden bevestigd in multivariate analyse: leeftijd >40 jaar, astrocytaire
subtype, tumordiameter ≥5 cm [Youland 2013 404].
Conclusies:
Het is aannemelijk dat hogere leeftijd (afkapwaarde 40 jaar), astrocytair subtype, en grotere tumor (afkapwaarde 4 of 5 cm)
ongunstige prognostische factoren zijn voor totale overleving en progressievrije overleving.
Pignatti 2002261, Gorlia 2013113, Chang 200851, Youland 2013404
Het is aannemelijk dat tumoruitbreiding over de middenlijn, een slechtere conditie, eloquente lokalisatie en grotere
diameterexpansie ongunstige prognostische factoren zijn.
Chang 200851, Pallud 2009246
05/04/15
Gliomen (3.0)
12
Richtlijn: Gliomen (3.0)
Overwegingen:
De prognostische factoren kunnen van pas komen om een onderbouwde inschatting van progressievrije overleving en
levensverwachting te kunnen geven in het kader van voorlichting. Belangrijk is hierbij te realiseren dat de
betrouwbaarheidsintervallen van deze schattingen groot zijn en dus de precisie van deze schattingen van beperkte waarde.
Over het algemeen geldt dat bij aanwezigheid van een of meer ongunstige prognostische factoren vroege behandeling en
eventueel combinaties van behandelingen geadviseerd wordt. Daarbij is het belangrijk te realiseren dat onbekend is of de
effectiviteit van deze behandelingen verschilt tussen patiënten met een hoger of lager risicoprofiel voor de levensverwachting.
Deze prognostische factoren zijn daarom niet gevalideerd voor toepassing als indicatiecriteria voor behandeling.
Het bijhouden van een volume diametercurve in de tijd gedurende de behandeling en follow-up geeft additionele prognostische
informatie over progressie en levensverwachting. Dit zou van meerwaarde kunnen zijn voor de timing van vervolgbehandeling,
maar dit is niet aangetoond.
Neurochirurgie
Literatuurbespreking:
Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom
op de subhoofdstuk- en/of paragraaftitel.
Resectie versus watchful waiting
Uitgangsvraag
Wat is de beste behandelingsstrategie bij een patiënt met een vermoedelijk laaggradig glioom in termen van kwaliteit van leven,
symptoom vrije overleving, progressie vrije overleving, morbiditeit, mortaliteit en totale overleving: resectie versus
‘watchfulwaiting'?
Aanbevelingen:
Voor een patiënt met een vermoedelijk laaggradig glioom dienen de risico's en de voordelen van de verschillende
behandelstrategieën, waaronder vroege resectie, biopt of watchful waiting, individueel afgewogen te worden in een
multidisciplinaire hersentumorwerkgroep.
De beslissing over de eerste behandelstappen bij een patiënt met een vermoedelijk laaggradig glioom dient in multidisciplinair
overleg genomen te worden waarbij tenminste aanwezig is: een neurochirurg met ervaring met intraoperatieve
stimulatiemapping van hersenfuncties, een neuroloog met oncologische expertise, een neuroradioloog, een radiotherapeut, een
oncoloog en optioneel een klinisch neuropsycholoog. Idealiter wordt in de werkgroep een eerste behandelkeuze met de
alternatieven geformuleerd.
De patiënt met een vermoedelijk laaggradig glioom dient daarna zo goed mogelijk geïnformeerd te worden over het natuurlijk
beloop en de verschillende behandelmogelijkheden op basis van de recente literatuur. De onzekerheden van het effect van de
behandelingen op overleving, kwaliteit van leven, progressievrije overleving, morbiditeit en mortaliteit zijn onderdeel van de
voorlichting.
Mogelijke argumenten voor een watchful waiting beleid kunnen bestaan uit:
• twijfel aan de radiologische diagnose diffuus laaggradig glioom (ten opzichte van een benigne aandoening)
• het ontbreken van gerandomiseerd onderzoek naar het verschil in uitkomst tussen watchful waiting en een resectie;
• onzekerheid over het effect van een resectie op cognitie of kwaliteit van leven
• het uitstellen van risico's op morbiditeit en mortaliteit van een vroege resectie
• comorbiditeit die gepaard gaat met hogere morbiditeit en mortaliteit van een resectie.
Mogelijke argumenten voor een biopt kunnen bestaan uit:
• twijfel aan de radiologische diagnose diffuus laaggradig glioom
• het bepalen van moleculaire markers
• de verwachting van een beperkte mate van resectie
• uitgebreide infiltratie die past bij gliomatosis (zie module Gliomatosis Cerebri)
• het vermijden van risico's op morbiditeit en mortaliteit (bijvoorbeeld door comorbiditeit) van een resectie.
Mogelijke argumenten voor een vroege resectie kunnen bestaan uit:
• het verkrijgen van een representatieve histopathologische diagnose
• het bepalen van moleculaire markers
• het verminderen van neurologische en cognitieve symptomen
• het verminderen van epileptische verschijnselen of nastreven van aanvalsvrijheid
• het verlengen van tijd tot progressie
• het verlengen van tijd tot hooggradige dedifferentiatie
05/04/15
Gliomen (3.0)
13
Richtlijn: Gliomen (3.0)
• het verlengen van levensverwachting
• het verbeteren van respons op radiotherapie of chemotherapie
• het voorkómen van een resectie van een grotere tumor op hogere leeftijd.
Over het algemeen zal bij een patiënt met één of meer risicofactoren (zie module Klinisch prognostische factoren laaggradig
glioom) eerder een vroege resectie overwogen worden.
Literatuurbespreking:
Voor de zoekvraag werd ‘watchful waiting' aanvankelijk gedefinieerd als een beleid zonder vroege tumorbehandeling (operatie,
bestraling of chemotherapie), zonder een weefseldiagnose bij een vermoedelijk laaggradig glioom op basis van een MRI. Omdat
voor deze vraag geen vergelijkende studies werden gevonden, werd de zoekvraag uitgebreid en ‘watchful waiting' gedefinieerd
als een beleid zonder vroege tumorbehandeling met een weefseldiagnose door een hersenbiopt. Diffuus laaggradig glioom werd
gedefinieerd als WHO graad II glioom, zoals astrocytoom, oligodendroglioom of oligoastrocytoom (te onderscheiden van WHO
graad I gliomen, zoals pilocytair astrocytoom, ganglioglioom of dysembryoplastisch neuro-epitheliale tumor). Publicaties werden
geïncludeerd indien gepubliceerd na 2003 en met tenminste 30 patiënten.
Met deze zoekvraag werden een Cochrane review [Veeravagu 2013 364] en vier vergelijkende observationele studies,
beschreven in vijf publicaties [Jakola 2012 149, Jakola 2013150, De MecadoBianco 2012, Sahgal 2013 288, Schomas 2009301]
geïdentificeerd. Na het uitwerken van de zoekvraag (23 oktober 2013) werd nog een vijfde studie gepubliceerd die aan de
criteria voldeed [Pallud 2013 245].
Kwaliteit van het bewijs
De Cochrane review is van goede kwaliteit. Het risico op bias in de vijf vergelijkende observationele studies is hoog. De vijf
studies zijn retrospectief uitgevoerd. De vijf studies rapporteerden allen risicofactoren. Twee studies corrigeerden voor
risicofactoren in de analyse voor totale overleving [Jakola 2012 149, Pallud 2013245].In geen enkele observationele studie werden
de uitkomsten blind beoordeeld. In alle studies was selectiebias aanwezig (selection on indication). Hierdoor zijn de
gerapporteerde verschillen weinig betrouwbaar.
Gewenste effecten
Effect op totale overleving (cruciale uitkomst)
In zes publicaties van vijf studies werd het effect op de totale overleving vergeleken tussen resectie en watchful waiting.
Een Cochrane review beoordeelde studies naar de klinische effectiviteit van een hersenbiopt vergeleken met resectie bij nieuwe
patiënten met een vermoedelijk laaggradig glioom [Veeravagu 2013 364]. Veeravagu vond geen gerandomiseerde gecontroleerde
studies over deze vraag en beschrijft twintig studies die niet aan de criteria voldeden in meer detail. De Cochrane review
concludeert dat behandelaars vanwege het ontbreken van gerandomiseerde studies voor elke patiënt de risico's en de voordelen
van elke interventie individueel moeten wegen totdat meer bewijs beschikbaar is.
Jakola [2013150] beschrijft een populatiestudie met parallelle consecutieve cohorts bestaande uit 153 patiënten met een
supratentorieel diffuus laaggradig glioom (WHO graad II) tussen 1998 en 2009 en een mediane follow-up van 7 jaar: 66
patiënten uit een kliniek met een behandelvoorkeur voor watchful waiting met biopt (47 ondergingen een biopt, 19 een vroege
resectie) en 87 patiënten uit een kliniek met een behandelvoorkeur voor vroege resectie (12 ondergingen een biopt, 75 een
vroege resectie). De mediane overleving in de kliniek met watchful waiting voorkeur was 5,9 jaar (95%CI 4,9 -7,3). De mediane
overleving in de kliniek met vroege resectie voorkeur werd in 10 jaar follow-up niet bereikt. De totale overlevig was significant
verschillend in het voordeel van de kliniek met vroege resectie voorkeur (log-rank p=0,01). De 5-jaarsoverleving bedroeg 60% in
de kliniek met watchful waiting voorkeur versus 74% in de kliniek met vroege resectie voorkeur; de 7-jaarsoverleving bedroeg
respectievelijk 44% en 68%. In de multivariate analyse met correctie voor risicofactoren (leeftijd, preoperatieve tumor diameter,
midlijn betrokkenheid, histologische typering en neurologische symptomatologie) was de overleving ook significant verschillend
in het voordeel van de kliniek met vroege resectie voorkeur (HR 1,8; 95%CI 1,1-2,9; p=0,03).
Jakola beschrijft een subgroepanalyse gebaseerd op dezelfde studie [Jakola 2013 150] van de 117 patiënten met een laaggradig
astrocytoom: 55 uit de kliniek met een behandelvoorkeur voor watchful waiting (43 ondergingen een biopt, 12 een vroege
resectie), 62 uit de kliniek met een behandelvoorkeur voor vroege resectie (11 ondergingen een biopt 51 een vroege resectie).
De mediane overleving in de kliniek met watchful waiting voorkeur was 5,6 jaar (95%CI 3,5-7,6). De mediane overleving in de
kliniek met vroege resectie voorkeur was 9,7 jaar (95%CI 7,5-11,9). De totale overleving was significant verschillend in het
voordeel van de vroege resectie kliniek (log-rank p=0,047). De 5-jaarsoverleving bedroeg 56% in de kliniek met watchful waiting
voorkeur versus 66% in de kliniek met vroege resectie voorkeur; de 7-jaarsoverleving bedroeg 39% en 64%, respectievelijk. In
multivariate analyse met correctie voor risicofactoren (leeftijd, Karnofsky, preoperatieve tumor diameter, vroege radiotherapie)
was de overleving ook significant verschillend in het voordeel van vroege resectie voorkeur (HR 1,77; 95%CI1,02-3,05;
p=0,041).
De MacedoBianco beschrijft een cohort bestaande uit 82 patiënten met een hemisferisch laaggradig astrocytoom tussen 1999
en 2008 met een mediane follow-up van 5 jaar [De MacedoBianco 2013]. Voor tumoren in niet-eloquente gebieden werd een
langere overleving gevonden bij 33 patiënten na vroege resectie vergeleken met 9 patiënten na biopsie (4,7 versus 1,9 jaar,
p=0,013). Voor tumoren in eloquente gebieden werd geen verschil in overleving gevonden tussen 23 patiënten na vroege
resectie en 17 patiënten biopsie (4,5 versus 2,1 jaar; p=0,33).
Sahgal beschrijft een cohort van verschillende universiteitsziekenhuizen, bestaande uit 182 patiënten met een laaggradig
astrocytoom tussen 1992 en 1996 en met een niet- beschreven follow-up duur [Sahgal 2013 288]. De gemiddelde overleving was
5,5 jaar voor 84 patiënten na vroege resectie en 3,4 jaar voor 98 patiënten na biopsie; statistische analyse werd niet
gerapporteerd.
Schomas beschrijft een subgroepanalyse van een cohort van de Mayo Clinic, Rochester, VS, bestaande uit 32 patiënten ouder
dan 55 jaar met een niet-pilocytair laaggradig glioom tussen 1960 en 1992 en een mediane follow-up van 17 jaar [Schomas
2009b302]. De mediane overleving van 16 patiënten na een vroege resectie was 3,0 jaar en van 16 patiënten na een biopt was
2,2 jaar (p=0,57).
Pallud beschrijft een cohort van verschillende universiteitsziekenhuizen bestaande uit 1509 patiënten met een diffuus laaggradig
05/04/15
Gliomen (3.0)
14
Richtlijn: Gliomen (3.0)
glioom tussen 1992 en 2011 en een mediane follow-up van 7 jaar. Ten opzichte van 619 patiënten na biopt bestond geen
verschil in overleving van 427 patiënten na partiële resectie (HR 0,95; 95%CI 0,76-1,19, p=0,663), een langere overleving van
313 patiënten na subtotale resectie (HR 0,62; 95%CI 0,47-0,82, p=0,001, en een langere overleving van 150 patiënten na totale
resectie (HR 0,32; 95%CI 0,20-0,53, p<0,001). In de multivariate analyse met correctie voor risicofactoren (geslacht, leeftijd,
epilepsie, preoperatieve tumor diameter, midlijn betrokkenheid, tumor lokalisatie, pathologische typering, radiotherapie en
chemotherapie) bestond ten opzichte van de patiënten na biopt geen verschil in overleving na partiële resectie (HR 1,10; 95%CI
0,87-1,40; p=0,409) of na subtotale resectie (HR 0,81; 95%CI 0,59-1,10; p=0,169), wel na totale resectie (HR 0,51; 95%CI
0,30-0,88; p=0,016).
Kwaliteit van leven (cruciale uitkomst)
In geen van de gevonden studies werd het effect op kwaliteit van leven vergeleken tussen resectie en watchful waiting.
Effect op progressievrije overleving (belangrijke uitkomst)
In drie publicaties van twee studies werd het effect op progressievrije overleving vergeleken tussen resectie en watchful waiting
[Jakola 2012149, Jakola 2013150, Pallud 2013245].
Jakola [Jakola 2012 149] beschrijft voor patiënten met een diffuus laaggradig glioom een significant verschil in progressie (nieuwe
contrastaankleuring op MRI of WHO graad III/IV in nieuwe histopathologie) tussen biopt en vroege resectie. Progressie werd
geobserveerd in 56% van de 66 patiënten uit een kliniek met watchful waiting voorkeur vergeleken met 37% van de 87 patiënten
uit een kliniek met vroege resectie voorkeur gedurende de follow-up (p=0,02). In de subgroep van patiënten met een laaggradig
astrocytoom beschrijft Jakola [Jakola 2013 150] geen verschil in progressie tussen 56% van 66 patiënten uit een kliniek met
watchful waiting voorkeur vergeleken met 43% van de 62 patiënten uit een kliniek met vroege resectie voorkeur gedurende de
follow-up (p=0,163).
Pallud [Pallud 2013 245] beschrijft voor patiënten met een diffuus laaggradig glioom een significant verschil in progressie (nieuwe
contrastaankleuring op MRI of WHO graad III/IV in nieuwe histopathologie) tussen biopt en vroege resectie. Ten opzichte van
619 patiënten na biopt bestond een significant verschil in progressie met 427 patiënten na partiële resectie (HR 0,83; 95%CI
0,71-0,97; p=0,019), met 313 patiënten na subtotale resectie (HR 0,51; 95%CI 0,42-0,62; p<0,001) en met 150 patiënten na
totale resectie (HR 0,29; 95%CI 0,21-0,41; p<0,001). In de multivariate analyse met correctie voor risicofactoren bestond ten
opzichte van de patiënten na biopt ook een significant verschil in progressie na partiële resectie (HR 0,68; 95%CI 0,58-0,81;
p<0,001), na subtotale resectie (HR 0,43; 95%CI 0,35-0,53; P<0,001) en na totale resectie (HR 0,22; 95%CI 0,16-0,32;
p<0,001).
Ongewenste effecten
Twee studies rapporteerden over neurologische complicaties na de ingreep [Jakola 2012 149, Jakola 2013150, Bianco 201317].
Jakola vond geen significant verschil in nieuwe of toegenomen neurologische afwijkingen binnen de 30 dagen na de ingreep
(biopsie / watchful waiting 18% versus resectie 21%; p=0,70) [Jakola 2012a 149]. Ook in de subgroep van 117 patiënten met een
laaggradig astrocytoom vonden ze geen significant verschil (13% versus 21%; p=0.27) [Jakola 2013 150]. Bianco rapporteerde
een nieuwe blijvende neurologische afwijking ten gevolge van de chirurgische ingreep bij 5% van de patiënten, maar zonder een
vergelijking tussen de twee behandelgroepen te rapporteren [Bianco 2013 17].
Dezelfde twee studies rapporteerden ook over de perioperatieve mortaliteit. Jakola rapporteerde geen significant verschil in
30-dagen mortaliteit tussen beide behandelgroepen (biopsie / watchful waiting 1% versus resectie 0%; p=0.25) [Jakola 2012 149].
Bianco vond geen operatieve mortaliteit voor de totale populatie [Bianco 2013 17].
Jakola vond geen significant verschil in chirurgische complicaties (biopsie / watchful waiting 9% versus resectie 8%; p=0.82),
zonder een goede definitie van deze complicaties te geven [Jakola 2012a 149]. Bianco rapporteerde een chirurgische infectie bij
2% van de patiënten, maar zonder een vergelijking tussen de twee behandelgroepen te rapporteren [Bianco 2013 17].
Tenslotte, Jakola rapporteerde significant meer maligne transformaties in de biopsiegroep (56% versus 37%, p=0.02), maar
zonder de cijfers te corrigeren voor risicofactoren [Jakola 2012a 149].
Aanvullende consensus based samenvatting van de literatuur
Achtereenvolgens worden beschreven: andere (internationale) richtlijnen met aanbevelingen voor het beleid bij diffuus
laaggradig glioom, de literatuur van vóór 2004, observationele cohort studies van resectie of watchful waiting, reviews over
morbiditeit of mortaliteit van resectie of biopt en literatuur over een aantal behandeldilemma's.
Twee recente richtlijnen zijn gepubliceerd over het beleid bij diffuus laaggradig glioom en doen aanbevelingen voor de
behandeling van het vermoedelijk laaggradig glioom op basis van een systematische literatuursearch.
De richtlijn van de European Association for Neuro-Oncology doet aanbevelingen op basis van level B bewijs [Soffietti 2010 320].
In deze richtlijn wordt resectie als eerste behandeloptie geadviseerd, met als doel aan de ene kant maximaliseren van
tumorverwijdering, en aan de andere kant minimaliseren van postoperatieve morbiditeit. Een biopt (stereotactisch of open) zou
kunnen plaatsvinden met als doel een histologische diagnose, als een operatie niet haalbaar is (door de lokalisatie,
uitgebreidheid of comorbiditeit).
De National Comprehensive Cancer Network beveelt, indien mogelijk, een maximale resectie aan met vaststellen van de mate
van resectie door een MRI binnen 72 uur na operatie [NCCN 2013 225].
In de literatuur vóór 2004 werd een resectie vergeleken met watchful waiting met een biopt in zes niet-gerandomiseerde
vergelijkende observationele studies [Shaw 2002 308, Jeremic 1998159, Van Veelen 1998 362, Rajan 1994270, Philippon 1993259,
North 1990232]. In vijf van de zes studies werd een verschil beschreven in totale overleving ten gunste van resectie, vergeleken
met een biopt; in twee van de studies werd gecorrigeerd voor risicofactoren. In één studie werd een verschil in progressievrije
overleving vastgesteld ten gunste van een uitgebreidere resectie.
Shaw includeerde 211 patiënten tussen 1986 en 1994 met een laaggradig glioom in een gerandomiseerde studie naar lage en
hoge dosis radiotherapie [Shaw 2002 308]. Na vijf jaar was 71% van 103 patiënten na biopsie in leven, vergeleken met 56% van
71 patiënten na een subtotale resectie en met 88% van 29 patiënten na een totale resectie (p=0,0151) na een mediane follow-up
van 6,4 jaar. Tussen een totale resectie en biopt (HR 0,38; p=0,07) en tussen subtotale resectie en biopt (HR 1,03; p=0,89) werd
geen significant verschil in overleving gevonden in multivariate analyse met correctie voor risicofactoren (leeftijd, preoperatieve
05/04/15
Gliomen (3.0)
15
Richtlijn: Gliomen (3.0)
tumor diameter, midlijn betrokkenheid, pathologische typering, radiotherapie en instituut).
Jeremic includeerde 37 patiënten tussen 1988 en 1993 met een supratentorieel laaggradig glioom [Jeremic 1998 159]. Na vijf jaar
was 58% van 19 patiënten na biopsie in leven, vergeleken met 94% van 14 patiënten na een resectie (p=0,009) met een
mediane follow-up van 6,2 jaar.
Van Veelen includeerde 90 patiënten tussen 1975 en 1989 met een supratentorieel laaggradig glioom [Van Veelen 1998 362]. Na
vijf jaar was 33% van 18 patiënten na biopsie in leven, vergeleken met 18% van 59 patiënten na een resectie <75% en met 62%
van 13 patiënten na een resectie >75% (P<0,001). Na 5 jaar was 28% na biopsie progressievrij, vergeleken met 10% na een
resectie <75% en 46% na een resectie >75% (p<0,001).
Rajan includeerde 82 patiënten met een laaggradig glioom [Rajan 1994 270]. De overleving na vijf jaar was 90% bij 11 patiënten
na een totale resectie, 52% bij 30 patiënten na subtotale resectie, 50% na partiële resectie en 42% na een biopt (p<0,05) met
een mediane follow-up van 4,2 jaar.
Philippon includeerde 174 patiënten tussen 1978 en 1987 met een supratentorieel laaggradig astrocytoom. Na vijf jaar was 45%
van 33 patiënten na een biopt in leven, 50% van 69 patiënten na een subtotale resectie en 80% van 16 patiënten na totale
resectie (p=0,00022). De operatieve behandeling was een significante prognostische factor voor overleving (p<0,01) in
multivariate analyse met correctie voor de risicofactoren (leeftijd, lokalisatie, lateralisatie, contrast aankleuring, cyste, histologie
en radiotherapie).
North includeerde 77 patiënten tussen 1975 en 1984 met een supratentorieel laaggradig glioom [North 1990 232]. Na vijf jaar was
43% van 26 patiënten na biopsie in leven, vergeleken met 64% van 43 patiënten na een subtotale resectie en met 85% van 8
patiënten na een totale resectie (p=0,002) met een mediane follow-up van 5,8 jaar.
In de literatuur werden niet-vergelijkende observationele studies beschreven waarin de patiënten die een biopt ondergingen
werden ingedeeld bij patiënten met een beperkte resectie, of waarin de mate van resectie als continue variabele werd
geanalyseerd, of waarin patiënten na meer of minder uitgebreide resectie werden beschreven [Capelle 2013 43], Youland
2013404], Jung 2011160, Ahmadi 20092, Smith 2008319, McGirt 2008214, Schomas 2009301, Claus 200562, Karim 1996163, Laws
1984197]. In negen van de tien niet-vergelijkende observationele studies werd een verschil in totale overleving vastgesteld ten
gunste van uitgebreidere resectie, met in zeven studies correctie voor risicofactoren. In vier van de zes niet-vergelijkende
observationele studies werd een verschil in progressievrije overleving vastgesteld ten gunste van uitgebreidere resectie, met in
vier studies correctie voor risicofactoren.
Capelle includeerde 1097 patiënten tussen 1985 en 2007 met een laaggradig glioom [Capelle 2013 43], waarvan 272 patiënten na
biopsie, 332 na een resectie met een tumorrest >10 ml, 262 na een resectie met een tumorrest 0-10 ml en 80 na een totale
resectie op basis van MRI. De totale overleving is in univariate analyse sterk geassocieerd met het percentage
tumorverwijdering (p<0,0001) met een mediane follow-up van 7,4 jaar. In de multivariate analyse is overleving eveneens
geassocieerd met de mate van tumorverwijdering (RR 0,569; 95%CI 0,382-0,847; p=0,0199) met correctie voor risicofactoren
(leeftijd, Karnofsky, lokatie, preoperatief tumorvolume, epilepsie).
Youland includeerde 852 patiënten tussen 1960 en 2011 met een laaggradig glioom [Youland 2013 404], waarvan 321 na biopsie,
211 na totale resectie op basis van MRI, 85 na resectie van 90-99%, en 235 na resectie <90%. Na tien jaar was 60% van 296
patiënten na resectie >90% in leven en 33% van 556 patiënten na resectie <90% (p<0.0001) met een mediane follow-up van
11,4 jaar. Na tien jaar was 34% van 296 patiënten na resectie >90% progressievrij en 16% van 556 patiënten na resectie <90%
(p<0,0001).In de multivariate analyse is er een verschil in overleving (HR 0,51; 95%CI 0,40-0,65; p<0,0001) en in progressievrije
overleving (HR 0,44; 95%CI 0,36-0,54; p<0,0001) ten gunste van een resectie >90% in vergelijking met een resectie <90% met
correctie voor risicofactoren (leeftijd, hoofdpijn, epilepsie, taalstoornis, sensomotorische stoornis, histologische subtypering,
preoperatieve tumorgrootte, diepe ligging, contrastaankleuring, radiotherapie en chemotherapie).
Jung includeerde 86 patiënten tussen 2000 en 2009 met een laaggradig glioom [Jung 2012], waarvan 40 patiënten na ‘totale'
resectie, 22 na ‘subtotale' resectie en 24 na ‘partiële' resectie of biopt. Het type operatie was geassocieerd met overleving
(p<0,001) en met progressievrije overleving (p=0,001). De overleving is niet geassocieerd met type operatie met correctie voor
risicofactoren (leeftijd, Karnofsky, lokalisatie, histologische subtypering, radiotherapie). In vergelijking met ‘partiële' resectie of
biopt is de progressievrije overleving gunstiger na ‘totale' resectie (HR 0,312; 95%CI 0,101-0,966; p=0,043) met correctie voor
risicofactoren (lokalisatie, diffuus groeipatroon, histologische subtypering, radiotherapie).
Ahmadi includeerde 130 patiënten tussen 1985 en 2003 met een laaggradig glioom [Ahmadi 2009 2]. De totale overleving bij 91
patiënten na totale resectie was gunstiger dan bij 39 patiënten na partiële resectie of biopt (Logrankp=0,024) met een mediane
follow-up van 7,8 jaar. De hazard ratio verschilde ten gunste van totale resectie (HR 4,179; 95%CI 1,527-11,435) na correctie
voor de risicofactoren (histologie, lokalisatie en chemotherapie).
Smith includeerde 216 patiënten tussen 1989 en 2005 met een laaggradig glioom, waarbij biopten werden geëxcludeerd [Smith
2008319]. Postoperatieve tumorrest (in mL) gemeten op MRI was geassocieerd met overleving (HR 1,010; 95%CI 1,001-1,019,
p=0,03) en met progressievrije overleving (HR 1,007; 95%CI 1,001-1,014; p=0,035) in multivariate analyse met correctie voor
risicofactoren (leeftijd, Karnofsky, lokalisatie, histologische subtypering) met een mediane follow-up van 4,4 jaar. Het percentage
tumorverwijdering was geassocieerd met overleving (HR 0,972; 95%CI 0,960-0,983; p<0,001) in multivariate analyse met
correctie voor risicofactoren, en niet met progressievrije overleving (HR 0,992; 95%CI 0,984-1,001; p=0,088).
McGirt includeerde 170 patiënten tussen 1996 en 2007 met een laaggradig glioom [McGirt 2008 214], waarvan 65 patiënten na
totale resectie op basis van MRI, 39 na een bijna totale resectie met <3 mm resttumor en 66 na subtotale resectie met >3 mm
resttumor. Na vijf jaar was 95% van 65 patiënten na totale resectie in leven, 80% van 39 na bijna totale resectie en 70% van 66
na subtotale resectie met een mediane follow-up van 4 jaar. Na tien jaar was dit 76%, 57% en 49%, respectievelijk. In
vergelijking met patiënten na een subtotale resectie was de overleving na een totale resectie gunstiger (HR 0,36; 95%CI
0,16-0,84, p=0,017) met correctie voor risicofactoren (leeftijd, Karnofsky, histologische subtypering, preoperatieve,
tumordiameter), maar niet na een bijna totale resectie. De mediane progressievrije overleving na totale resectie was 7 jaar, na
bijna totale resectie 4 jaar en na subtotale resectie 3,5 jaar. In vergelijking met patiënten na een subtotale resectie was de
progressievrije overleving na een totale resectie gunstiger (HR 0,56; 95%CI 0,32-0,98, p=0,043) in multivariate analyse met
correctie voor risicofactoren (leeftijd, Karnofsky, histologische subtypering, preoperatieve, tumordiameter), maar niet na een
bijna totale resectie.
Schomas includeerde 134 patiënten tussen 1960 en 1992 met een laaggradig glioom, waarvan 41 patiënten na ‘totale' resectie,
33 na ‘radicale subtotale' resectie, 130 na subtotale resectie en 110 na biopsie [Schomas 2009a 301]. Na tien jaar was 30% van
240 patiënten na ‘subtotale' resectie of biopt in leven vergeleken met 57% van 74 patiënten na uitgebreidere resectie (p<0,001)
05/04/15
Gliomen (3.0)
16
Richtlijn: Gliomen (3.0)
met een mediane follow-up van 13,6 jaar. Een uitgebreidere resectie was geassocieerd met totale overleving (RR 0,63; 95%CI
0,48-0,79; p=0,03) in multivariate analyse met correctie voor risicofactoren (tumorgrootte, histologische subtypering,
symptomatologie, radiotherapie). Na tien jaar was 21% van 240 patiënten na ‘subtotale' resectie of biopt progressievrij
vergeleken met 47% van 74 patiënten na uitgebreidere resectie (p<0,001). Een uitgebreidere resectie was geassocieerd met
progressievrije overleving (RR 0,74; 95%CI 0,55-0,96; p<0,001) met correctie voor de risicofactor tumorgrootte.
Claus includeerde 156 patiënten tussen 1997 en 2003 met een laaggradig glioom [Claus 2005 62]. Geen verschil werd gevonden
tussen minder dan totale resectie en totale resectie in totale overleving (HR 4,9; 95%CI 0,61-40) of progressievrije overleving
(HR 1,4; 95%CI 0,7-3.1) na correctie voor leeftijd met een mediane follow-up van 3 jaar.
Karim includeerde 379 patiënten in een gerandomiseerde studie naar lage dosis versus hoge dosis radiotherapie [Karim
1996163]. De mate van tumorverwijdering (156 patiënten na biopsie of <50% resectie, 103 patiënten na 50-89% resectie en
patiënten na resectie >90%) was geassocieerd met overleving (p<0,01) en met progressievrije overleving (p<0,001), ook in
multivariate analyse met correctie voor risicofactoren (leeftijd, conditie, en histologie) (p<0,05) met een mediane follow-up van
6,2 jaar.
Laws includeerde 461 patiënten tussen 1915 en 1975 met een supratentorieel laaggradig glioom. Na 5 jaar was 32% van 356
patiënten na een biopt of ‘subtotale' resectie in leven, vergeleken met 44% van 48 patiënten na ‘radicale subtotale' resectie en
met 61% van 57 patiënten na ‘totale' resectie (p<0.0001).
In de literatuur werden twee niet-vergelijkende observationele studies beschreven met patiënten die watchful waiting zonder
biopt ondergingen [Reijneveld 2001 277, Recht 1992274].
Reijneveld includeerde 24 patiënten tussen 1998 en 1999 met een vermoedelijk laaggradig glioom op basis van beeldvorming
en matchen deze cases met 24 controle patiënten met een laaggradig glioom na biopt of resectie. Er werd geen verschil
gevonden in Barthel Index, Neurologic Functional Status Scale, Karnofsky Performance Scale en Cognitive Functioning Scale. In
één van acht domeinen (vitaliteit, p<0,05) van de SF-38, in twee van elf domeinen (motor dysfunctie, blaascontrole) van de
BCM-20 en in een van vier domeinen (psychomotor functioneren, p<0,005) van de Cognitive Performance Status werd een
verschil gevonden ten gunste van watchful waiting zonder biopt. Totale overleving of progressie-vrije overleving werd niet
geanalyseerd.
Recht includeerde 26 patiënten met een vermoedelijk laaggradig supratentoriaal glioom op basis van CT of MRI die geen vroege
behandeling ondergingen en 20 patiënten met een supratentorieel laaggradig glioom die vroege behandeling ondergingen
[Recht 1992274]. Bij 15 van 26 patiënten die aanvankelijk geobserveerd werden, vond na uitstel van 4 tot 123 maanden alsnog
een operatie plaats vanwege groei (4), epilepsie (4), symptomatologie (3), en maligne transformatie (3). Bij 9 van 15 uitgestelde
operaties werd een hooggradig glioom vastgesteld (5 WHO graad III en 4 WHO graad IV). In 11 van 26 patiënten vond na 15 tot
98 maanden observatie plaats. Er werd geen verschil in overleving gevonden(p=0,65) met een mediane follow-up van 3,8 jaar.
Een aantal reviews beschrijft argumenten die betrokken kunnen worden bij een behandeladvies voor patiënten met een
laaggradig glioom.
In een systematische review werd het therapeutisch effect van mate van resectie bij glioom beschreven, onder andere voor
laaggradig glioom [Sanai 2008 291]. Sanai identificeerde drie studies met volumetrische data op basis van MRI metingen na
operatie voor laaggradig glioom, waarvan drie studies een gunstiger 5-jaarsoverleving beschreven na uitgebreidere resecties.
In een meta-analyse werd de neurologische morbiditeit en mortaliteit van resectie bij glioom beschreven [De Witt Hamer 2012 76].
Op basis van 90 publicaties met 8091 patiënten werd een permanente nieuwe neurologische functiestoornis beschreven bij
7,1% (95%CI 5,3-9,0%), een permanent ernstige functiestoornis bij 4,6% (95%CI 3,3-6,1%) en operatieve mortaliteit bij 0,26%
(95%CI 0,01-0,50%). Resecties met intraoperatieve stimulatie mapping van hersenfuncties gingen gepaard met minder
permanent ernstige neurologische functiestoornissen dan resecties zonder stimulatie mapping (OR 0,39; 95%CI 0,23-0,64).
In een review werden de effecten van resectie op de cognitie beschreven en werd geconcludeerd dat dit niet systematisch
onderzocht is, maar dat zowel verbetering als achteruitgang werd waargenomen [Klein 2012 177]. Satoer includeerde 45 patiënten
met een resectie van een glioom met eloquente lokalisatie, waarvan 27 met een laaggradig glioom [Satoer 2014 298]. In
vergelijking met gezonde controles onderpresteerden patiënten met een laaggradig glioom voor en na operatie in alle cognitieve
domeinen. Drie maanden na operatie trad cognitieve verbetering op voor geheugen (verbalrecall: t=-1,931; p=0,034) en
cognitieve achteruitgang voor taal (category fluency: t=2,517; p=0,030) ten opzichte van preoperatief. Tussen 3 maanden en 1
jaar na operatie verbeterde de taal (naming: t=-2,781; p=0,026 en letter fluency: t=-1,975; p=0,047). Ernstige cognitieve
achteruitgang werd niet waargenomen (taal, geheugen, aandacht en executie).
Een review over de morbiditeit en mortaliteit van een biopt bij glioom werd niet gevonden. In twee publicaties na 2003 met meer
dan 100 patiënten werd morbiditeit en mortaliteit van een biopt beschreven. McGirt beschreef een permanente nieuwe
neurologische functiestoornis bij 13 (5%) en postoperatieve mortaliteit bij 3 (1%) van 270 patiënten na een hersenbiopt [McGirt
2005216]. Kongkham beschreef een permanente neurologische functiestoornis bij 9 (1,5%) en postoperatieve mortaliteit bij 8
(1,3%) van 622 patiënten na een hersenbiopt [Kongkham 2008 180].
De radiologische diagnose ‘vermoedelijk laaggradig glioom' op basis van MRI is niet accuraat volgens de literatuur. Scott
beschreef bij 21 (36%) van 58 patiënten met vermoedelijk laaggradig glioom op basis van afwezigheid van contrastaankleuring
een histologische gradering van WHO graad III [Scott 1992]. Meyer beschreef bij 12 (46%) van 26 patiënten met vermoedelijk
laaggradig glioom een histologische gradering van WHO graad III [Meyer 2001 217]. Pallud beschreef bij 143 (16%) van 927
patiënten met een WHO graad II glioom contrastaankleuring [Pallud 2009 246].
De histologische diagnose na een biopt komt niet overeen met de histologische diagnose na een resectie volgens de literatuur:
Jackson beschrijft bij 40 (49%) van 82 patiënten na een biopt voor een glioom een andere histologische diagnose na resectie
binnen 60 dagen na het biopt [Jackson 2001 147]. Dit had therapeutische consequenties bij 27 (33%) patiënten. Bij 13 (72%) van
18 patiënten met een histologische diagnose WHO graad II na biopt was sprake van een WHO graad III of IV. Jackson reviewde
6 studies en concludeerden dat de diagnostische precisie van een biopt 62-95% was in vergelijking met een histologische
diagnose op materiaal van een resectie.
Tot slot komt een aantal behandeldilemma's in de praktijk voor, dat gepaard gaat met meer onzekerheid over de
behandelstrategie op basis van de literatuur: ten eerste een vermoedelijk laaggradig glioom als toevalsbevinding op
beeldvorming, ten tweede een supratotale resectie voor een vermoedelijk laaggradig glioom.
Beeldvorming bijvoorbeeld na een neurotrauma of de controlegroep in radiologisch onderzoek doet een laaggradig glioom als
05/04/15
Gliomen (3.0)
17
Richtlijn: Gliomen (3.0)
toevalsbevinding, vermoeden bij 1 op 2000 MRI-onderzoeken [Morris 2009 222]. Er bestaat geen vergelijkend onderzoek tussen
vroege en late behandeling bij patiënten met een laaggradig glioom als toevalsbevinding. Voorstanders van een vroege resectie
argumenteren dat de voordelen van resectie van een laaggradig glioom in een zeer vroeg stadium groter kunnen zijn, omdat de
tumor nog kleiner is en completer operatief te verwijderen, terwijl de morbiditeit lager kan zijn [Kelly 2010 168; Pallud 2010247;
Duffau 201285; Potts 2012263]. Voorstanders van een late behandeling argumenteren dat de nadelen van een resectie veilig
uitgesteld kunnen worden als MRI-follow-up plaatsvindt [Shah 2011 307].
Er bestaat geen vergelijkend onderzoek voor een resectie met een ruime marge van niet-MRI-afwijkend weefsel, een
zogenaamde supratotale resectie. Voorstanders van een supratotale resectie argumenteren dat een supratotale resectie
waarschijnlijk een groter deel van de infiltrerende glioomcellen kan verwijderen mits uitgevoerd met intraoperatieve stimulatie
mapping voor hersenfuncties [Yordanova 2011 402].
In de meerderheid van bovengenoemde studies wordt een betere overleving bij resectie gemeld dan bij de ‘watchful waiting'
benadering. Dit behoeft enige nuancering. Alle genoemde artikelen zijn retrospectief van aard of betreffen cohortstudies en
kunnen dus geen uitsluitsel geven over welke benadering superieur is. Prospectief gerandomiseerde studies zullen zeer
waarschijnlijk niet snel uitgevoerd worden vanwege ethische bezwaren. De belangrijkste problemen in de genoemde studies zijn
de selectie bias en de eerder genoemde sampling error bij biopsie en beeldvorming bij een vermoedelijk laaggradig glioom. Zeer
waarschijnlijk spelen de publicatiebias en conformation bias ook een rol, maar deze worden nu buiten beschouwing gelaten.
Hoewel een aantal studies corrigeert voor pathologische, klinische en radiologische karakteristieken in de multivariate analyse,
kan niet worden uitgesloten dat onbekende factoren een rol kunnen spelen bij de selectie door de chirurg om te kiezen voor een
radicalere benadering in plaats van watchful waiting. Een voorbeeld is de delineatie van de tumor op MRI. Hier wordt in geen
van de genoemde artikelen voor gecorrigeerd. Een tumor met scherpe delineatie op MRI is over het algemeen makkelijker en
‘radicaler' te opereren, maar heeft ook een betere prognose dan een infiltrerend laaggradig astrocytoom volgens sommigen [Ius
2012145], terwijl andere auteurs dit weerspreken [Chang 2008 50]. Hoe scherper de delineatie op MRI, hoe eerder een chirurg zou
kunnen beslissen om te opereren. De betere overleving kan zo gemakkelijk gerelateerd worden aan chirurgie, terwijl patiënten
met een dergelijke tumor in feite al op voorhand een betere prognose hebben.
De keuze voor een behandeling kan afhankelijk zijn van veel factoren (zie aanbeveling). Belangrijk is om de patiënt goed te
informeren over de voor- en nadelen van de verschillende behandelopties. Vooralsnog blijkt uit de literatuur niet dat een watchful
waiting behandeling nadelig is voor geselecteerde patiënten met een laaggradig glioom [Whittle 2010 385]. De benadering van
Whittle kan misschien dienen als voorbeeld, waarbij het uitgangspunt is dat de patiënt zich comfortabel moet voelen met zijn of
haar keuze voor een behandelstrategie, en dat het behandelteam dit beter vanuit een zekere flexibiliteit kan benaderen dan
vanuit dogma.
Conclusies:
Voor de zoekvraag werd ‘watchful waiting' aanvankelijk gedefinieerd als een beleid zonder vroege tumorbehandeling (operatie,
bestraling of chemotherapie), zonder een weefseldiagnose bij een vermoedelijk laaggradig glioom op basis van een MRI. Omdat
voor deze vraag geen vergelijkende studies werden gevonden, werd de zoekvraag uitgebreid en ‘watchful waiting' gedefinieerd
als een beleid zonder vroege tumorbehandeling met een weefseldiagnose door een hersenbiopt.
Kritische uitkomstmaten
Voor de overleving van patiënten met een diffuus laaggradig glioom is op basis van het beschikbare bewijs geen directe
vergelijking mogelijk tussen vroege resectie en watchful waiting zonder biopt, omdat geen vergelijkende studies zijn gevonden.
Er is wetenschappelijk bewijs van lage kwaliteit dat de totale overleving van patiënten met een diffuus laaggradig glioom na
vroege resectie langer is dan na watchful waiting met een biopt. De invloed van patiëntenselectie hierop is niet vastgesteld.
Pallud 2013247, Jakola 2012149, Jakola 2013150, De Mecado Bianco 2012, Sahgal 2013 288, Schomas 2009302
Enkel voor de subgroep van patiënten met een laaggradig astrocytoom in niet-eloquente gebieden is er bewijs van lage kwaliteit
dat de totale overleving significant beter is na resectie dan na biopsie, maar bij gebrek aan risicocorrectie zijn deze resultaten
onbetrouwbaar.
Bianco 201317
Er is geen wetenschappelijk bewijs beschikbaar over het effect van resectie versus biopsie / watchful waiting van een laaggradig
glioom op de kwaliteit van leven.
Belangrijke uitkomstmaten
Voor patiënten met een diffuus laaggradig glioom is er bewijs van lage kwaliteit dat de progressievrije overleving na resectie
significant beter is dan na biopsie / watchful waiting.
Jakola 2012149, Jakola 2013150, Pallud 2013245
Er is geen wetenschappelijk bewijs beschikbaar over het effect van resectie versus biopsie / watchful waiting van een diffuus
laaggradig glioom op de symptoomvrije overleving.
Voor patiënten met een diffuus laaggradig glioom is er bewijs van lage kwaliteit dat het aantal neurologische en chirurgische
complicaties en de operatieve mortaliteit na resectie niet significant hoger is dan na biopsie / watchful waiting.
Jakola 2013150, Jakalo 2012149, Bianco 201317
Voor patiënten met een laaggradig glioom is er bewijs van lage kwaliteit dat het aantal maligne transformaties na biopsie /
watchful waiting significant hoger is dan na resectie. Bij gebrek aan risicocorrectie zijn deze resultaten echter onbetrouwbaar.
Jakola 2012149
05/04/15
Gliomen (3.0)
18
Richtlijn: Gliomen (3.0)
Minimale mate van resectie bij laaggradig glioom
Uitgangsvraag
Wat is de minimale mate van resectie die zinvol is bij een patiënt met een laaggradig glioom?
Aanbevelingen:
Er is geen minimale mate van resectie aan te geven die zinvol is bij de indicatiestelling voor een operatie bij een patiënt met een
vermoedelijk laaggradig glioom. Er zijn aanwijzingen dat een grotere mate van resectie zinvol kan zijn, maar er is geen minimaal
zinvol percentage tumorverwijdering aan te geven en de betrouwbaarheid van de preoperatieve inschatting van de mate van
resectie door de neurochirurg is onzeker.
In het geval een resectie wordt uitgevoerd, is het meten van de mate van resttumor en de mate van tumorverwijdering met
behulp van pre- en postoperatieve MRI (flairopnames) te overwegen (zie module Beeldvormende diagnostiek).
Literatuurbespreking:
In de literatuur werd geen publicatie gevonden die deze uitgangsvraag als onderzoeksvraag direct beantwoordt. In vergelijkend
onderzoek in cohorten van patiënten die een operatie ondergingen voor een laaggradig glioom werd de mate van resectie
weergegeven als percentage verwijderd tumorvolume of als restvolume. Deze parameters werden verschillend gecategoriseerd
zonder dat duidelijk wordt op welke gronden deze categorieën tot stand kwamen.
Hiernavolgend worden de publicaties besproken die (a) meer dan 100 patiënten na operatie voor laaggradig glioom beschreven,
(b) de mate van resectie baseerden op MRI-metingen, en (c) na 2000 werden gepubliceerd.
In zeven retrospectieve chirurgische series werd een significante associatie vastgesteld tussen overleving en uitgebreidere mate
van resectie, waarbij de mate van resectie soms gekwantificeerd werd als percentage tumorverwijdering, soms als rest
tumorvolume in mL.
Pallud [Pallud 2014 244] beschreef 1509 patiënten tussen 1992 en 2011, waarvan 890 een resectie ondergingen en 619 een
biopsie. Pre- en postoperatieve tumorvolumes werden gemeten op de flair- opnames van de MRI. Partiële resectie werd
gedefinieerd als een restvolume ≥ 10 mL (427 patiënten), subtotale resectie als een restvolume < 10 mL maar > 0 mL (313
patiënten), en een totale resectie als afwezigheid van restvolume (150 patiënten) op de MRI. Ten opzichte van de subgroep met
biopsie of partiële resectie was de overleving langer bij totale resectie (HR: 0,51; 95%CI 0,30-0,88; p = 0,016) en bij subtotale
resectie (HR: 0,81; 95%CI 0,59-1,10; P = 0,169). De tijd tot overlijden of maligne transformatie was langer na totale resectie (HR:
0,22; 95%CI 0,16-0,32; p <0,001) en na subtotale resectie (HR: 0,43; 95%CI 0,35-0,53; p <0,001) ten opzichte van de subgroep
na biopsie of partiële resectie.
Youland [Youland 2013 404] beschreef 852 patiënten tussen 1960 en 2011, waarvan een subgroep van 517 patiënten werd
behandeld tussen 1990 en 2011, waarbij 349 patiënten een resectie ondergingen en 222 patiënten een biopsie. De mate van
resectie werd bepaald door pre- en postoperatieve beeldvorming te vergelijken of, indien dit niet beschikbaar was, via de
operatieverslagen. Totale resectie werd gedefinieerd als afwezigheid van resttumor op MRI (176 patiënten), radicale subtotale
resectie als een verwijderd volume van > 90% (55 patiënten), en subtotale resectie als een verwijderd volume van < 90% (118
patiënten). Na totale of radicale subtotale resectie leefden patiënten langer ten opzichte van de subgroep met biopsie of
subtotale resectie (gecorrigeerde risico ratio: 0,61; 95%CI 0,43-0,86; p = 0,004). Na totale of radicale subtotale resectie was de
tijd tot progressie langer dan in de subgroep na biopsie of subtotale resectie (gecorrigeerde risico ratio: 0,45; 95%CI 0,35-0,59; p
< 0,001).
Capelle [Capelle 2013 43] beschreef 1091 patiënten die behandeld werden tussen 1985 en 2007, waarvan 674 een resectie
ondergingen, 619 een biopsie, en bij 165 behandeling werd uitgesteld. Pre- en postoperatieve tumorvolumes werden gemeten
op T1-, T2- en flairopnames. Er werd onderscheid gemaakt in het percentage tumor dat verwijderd was. Bij 80 patiënten was de
tumor voor 100% verwijderd, bij 418 patiënten was tussen 50 en 99% van de tumor verwijderd en bij 431 patiënten was minder
dan 50% verwijderd. Complete resectie werd gedefinieerd als geen restvolume op MRI (80 patiënten), subtotale resectie als een
restvolume <10 mL en > 0 mL (266 patiënten), een partiële resectie als een restvolume >10 mL (583 patiënten). Het percentage
tumorverwijdering als continue parameter was geassocieerd met een gunstiger overleving (gecorrigeerde relatieve risico: 0,569;
95%CI 0,382-0,847; p = 0,0199). De overlevingscurves van complete, subtotale, en partiële resectie lopen uiteen tot 14 jaar
follow-up zonder dat hiervoor statistische significantie werd berekend.
Ius [Ius 2012145] beschreef 190 patiënten die behandeld werden tussen 1998 en 2011, en die een resectie ondergingen van een
laaggradig glioom in een eloquente lokalisatie. De mate van resectie werd bepaald door pre- en postoperatieve volumemetingen
op T2-gewogen MRI-opnames. Dit werd gemeten als percentage tumorverwijdering en als volume resttumor. Zo werd bij 30
patiënten minder dan 70% tumor verwijderd, bij 69 werd tussen 70 en 89% en bij 91 werd meer dan 90%. Bij 11 patiënten
bestond een tumor restvolume van minder dan 10mL, bij 41 patiënten tussen 11 en 20 mL, bij 16 patiënten tussen 21 en 30 mL
en bij 22 patiënten meer dan 31mL. Patiënten met een percentage tumorverwijdering tussen 70 en 89% leefden korter dan
patiënten met meer dan 90% tumorverwijdering (HR: 4,85; 95%CI 1,79-13,1; p = 0,002). Ook patiënten met minder dan 70%
tumorverwijdering leefden korter dan patiënten met meer dan 90% tumorverwijdering (HR: 19,7; 95%CI 7,01-54,8; p < 0,0001).
Een hoger percentage tumorverwijdering als continue parameter was significant geassocieerd met langere overleving (HR per
procent: 0,933; 95%CI 0,915-0,952; p <0,0001). Bij patiënten met een rest tumorvolume van minder dan 10 mL was de
overleving langer dan bij een rest tumorvolume tussen 11 en 20 mL (HR: 3,28; 95%CI 1,34-8,04; p = 0,009), bij een rest
tumorvolume tussen 21 en 30 mL (HR: 6,50; 95%CI 2,43-17,4; P < 0,0001), en bij een rest tumorvolume meer dan 30 mL (HR:
14,0; 95%CI 5,68-34,4; p <0,0001). Een kleiner rest tumorvolume als continue parameter was geassocieerd met een langere
overleving (HR per mL tumorrest: 1,02; 95%CI 1,01-1,03; P < 0,0001). Ten opzichte van de patiënten met meer dan 90%
tumorverwijdering hadden de patiënten met tussen 70 en 89% tumorverwijdering kortere tijd tot maligne transformatie (HR: 2,55
05/04/15
Gliomen (3.0)
19
Richtlijn: Gliomen (3.0)
(95%CI 1,35-4,84; p = 0,004), evenals de patiënten met minder dan 70% tumorverwijdering (HR: 9,77; 95%CI 4,85-19,7; p<
0,0001). Meer tumorverwijdering per procent was geassocieerd met kortere tijd tot maligne transformatie (HR: 0,944; 95%CI
0,928-0,960; p <0,0001). Ten opzichte van de patiënten met een rest tumorvolume van minder dan 10 mL was de tijd tot maligne
transformatie korter voor patiënten met een rest tumorvolume tussen 11 en 20 mL (HR: 1,54; 95%CI 0,80-2,97; p = 0,20),
evenals voor patiënten met een rest tumorvolume tussen 21 en 30 mL (HR: 2,98; 95%CI 1,37-6,50; p = 0,006), evenals voor
patiënten met een rest tumorvolume van meer dan 31 mL (HR: 8,74; 95%CI 4,41-17,3; p <0,0001). Meer tumorrest per mL was
geassocieerd met een kortere tijd tot maligne transformatie (HR: 1,02; 95%CI 1,01-1,03; P < 0,0001).
Schomas [Schomas 2009 301] beschreef 314 patiënten tussen 1960 en 1992, waarvan 204 een resectie ondergingen en 110 een
biopsie. De mate van resectie werd bepaald door het operatieverslag, de impressie van de chirurg en postoperatieve
beeldvorming, indien aanwezig. Totale resectie werd gedefinieerd als afwezigheid van resttumor (41 patiënten), radicale
subtotale resectie als een verwijderd volume van meer dan 90% (33 patiënten), en subtotale resectie als een verwijderd volume
van minder dan 90% (130 patiënten). Patiënten leefden na biopsie of subtotale resectie korter dan patiënten na totale of radicale
subtotale resectie (gecorrigeerde relatieve risico: 0,74; 95%CI 0,55-0,96; P < 0,001).
McGirth [McGirth 2008 214] beschreef 170 patiënten die tussen 1996 en 2007 een resectie ondergingen. De mate van resectie
werd door de radioloog bepaald op pre- en postoperatieve flairopnames van de MRI. Als ‘gross total resection' werd gedefinieerd
de afwezigheid van resttumor (65 patiënten), als ‘near total resection' een rest met een dikte minder dan 3 mm rond de
resectieholte (39 patiënten), en als subtotale resectie een nodulaire resttumor (66 patiënten). Ten opzichte van de patiënten met
een subtotale resectie leefden patiënten na een ‘gross total resection' langer (gecorrigeerde HR: 0,36; 95%CI 0,16-0,84; p =
0,017), evenals na een ‘near total resection' (gecorrigeerde HR: 0,87; 95%CI 0,38-1,98; p = 0,63). Ten opzichte van de patiënten
na een subtotale resectie was de tijd tot progressie langer na ‘gross total resection' (gecorrigeerde HR: 0,56; 95%CI 0,32-0,98; p
= 0,043) evenals na ‘near total resection' (gecorrigeerde HR: 1,01; 95%CI 0,69-1,99; p = 0,75).
Smith [Smith 2008 319] beschreef 216 patiënten, behandeld tussen 1989 en 2005, die een resectie ondergingen. Pre- en
postoperatieve tumorvolumes werden gemeten op de flairopnames van de MRI. De mate van resectie werd berekend als
percentage tumorverwijdering op MRI. Bij 21 patiënten werd een resectie met 0 tot 40% tumorverwijdering uitgevoerd, bij 94
patiënten met 41 tot 89%, bij 26 patiënten met 90 tot 99% en bij 75 patiënten met 100%. Daarnaast werd het tumor- restvolume
berekend. Bij 75 patiënten resteerde 0 mL tumor, bij 37 patiënten tussen 1 en 5 mL, en bij 38 patiënten tussen 5,1 en 15mL. Een
hogere mate van tumorverwijdering als percentage was geassocieerd met een langere overleving (gecorrigeerde HR per
procent: 0,972; 95%CI 0,960-0,983; p <0,001) en een langere tijd tot maligne transformatie (gecorrigeerde HR per procent:
0,983; 95%CI 0,972-0,995; p = 0,005). Een kleinere mate van resttumor in mL was eveneens geassocieerd met een langere
overleving (gecorrigeerde HR per mL: 1,010; 95%CI 1,001-1,019; p = 0,03) en een lange tijd tot maligne transformatie (HR:
1,005; 95%CI 0,996-1,014; p = 0,32).
Conclusies:
Er zijn aanwijzingen dat een grotere mate van resectie bij een laaggradig glioom gepaard gaat met een langere overleving en
langere tijd tot progressie.
Pallud 2014244, Youland 2013404, Capelle 201343, Ius 2012145, Schomas 2009301, McGirth 2008214, Smith 2008319
Er zijn aanwijzingen dat bij een laaggradig glioom een langere overleving wordt behaald bij een minimaal percentage
tumorverwijdering van respectievelijk 40%, 50%, 70%, 90%, of 100%; of als alternatieve mate van resectie uit een maximaal
restvolume van nul mL, 10 mL, 15 mL, of 30 mL. Er is dus geen eenduidige minimale mate van resectie die de overleving
verlengt.
Smith 2008319, Capelle 201343, Ius 2012145, Youland 2013404, Schomas 2009301, McGirth 2008214, Pallud 2014244
Overwegingen:
Omdat de mate van resectie alleen na een operatie vastgesteld kan worden en niet voorafgaand of tijdens een operatie, is de
uitgangsvraag ook in de toekomst niet te beantwoorden met een gerandomiseerde studieopzet. Een grote of kleine mate van
resectie kan niet tussen patiënten worden gerandomiseerd.
Bij de interpretatie van bovengenoemde studies is het evenwel een gegeven dat resultaten retrospectief zijn en sterk beïnvloed
kunnen zijn door selectiebias. Fittere patiënten ondergaan immers de meer uitgebreide resecties, maar omdat gerandomiseerde
data ontbreken kan geen uitspraak worden gedaan of de goede performance vooraf óf de mate van resectie de belangrijkste
parameter voor langere overleving is.
In de besproken literatuur werden verschillende methodes gebruikt om het resectiepercentage van de tumor te meten.
Tegenwoordig is volumemeting met flairopnames gebruikelijk, maar nog niet gestandaardiseerd. Studies waarin gebruik
gemaakt wordt van de impressie van de chirurg als mate van resectie via operatieverslagen zijn onvoldoende betrouwbaar
[Orringer 2012241].
De patiënten die in deze publicaties werden beschreven zijn geselecteerd op basis van de histopathologische gradering die pas
dagen na een operatie bekend is. Voor patiënten waarbij een inschatting gedaan wordt over de minimale mate van resectie
voorafgaand aan een operatie staat in de klinische praktijk (nog) niet vast dat het daadwerkelijk een laaggradig glioom betreft.
Wellicht verschilt de minimale mate van resectie bij een anaplastisch glioom van een laaggradig glioom.
Het is niet bekend in hoeverre de preoperatieve schatting van mate van resectie correspondeert met de behaalde mate van
resectie voor deze patiënten. Zodoende is de waarde hiervan voor het selecteren van patiënten voor een ‘zinvolle' resectie
onduidelijk.
05/04/15
Gliomen (3.0)
20
Richtlijn: Gliomen (3.0)
Radiotherapie
Uitgangsvraag
Wanneer dient radiotherapie te worden gegeven en hoe dient deze uitgevoerd te worden bij een patiënt met een laaggradig
glioom?
Aanbevelingen:
De beslissing over de eerste behandelstappen bij een patiënt met een vermoedelijk laaggradig glioom dient in multidisciplinair
overleg genomen te worden waarbij tenminste aanwezig is: een neurochirurg met ervaring met intraoperatieve
stimulatiemapping van hersenfuncties, een neuroloog, een neuroradioloog, een radiotherapeut, een oncoloog en optioneel een
klinisch neuropsycholoog. Idealiter wordt in de werkgroep een eerste behandelkeuze met de alternatieven geformuleerd.
Radiotherapie is een effectieve behandeling voor patiënten met een laaggradig glioom; op basis van de literatuur is er geen
aanbeveling mogelijk wanneer te starten met de behandeling.
De werkgroep is van mening dat het al dan niet aanwezig zijn van ongunstige prognostische factoren (zie module klinisch
prognostische factoren) moet worden meegenomen in de afweging van het toepassen van radiotherapie vroeg of laat in het
beloop van de ziekte.
Een bestralingsdosis van 50-54 Gy in fracties van 1.8 Gy wordt wereldwijd het meest gebruikt en wordt geadviseerd bij de
behandeling van patiënten met een laaggradig glioom.
Een post-operatieve behandeling kan overwogen worden in de vorm van radiotherapie gevolgd door chemotherapie (PCV) direct
na operatie bij patienten met prognostisch ongunstige factoren (zie module chemotherapie/systeemtherapie LGG)
Indien een (relatieve) contra-indicatie bestaat voor radiotherapie kan behandeling met alleen chemotherapie overwogen worden.
Patiënten bij wie er geen indicatie is om direct post-operatief na te behandelen (zie module klinisch prognostische factoren)
dienen radiologisch vervolgd te worden.
Literatuurbespreking:
Het tijdstip van behandeling middels bestraling van patiënten met een laaggradig glioom (LGG) blijft een controversieel
onderwerp. De prospectief gerandomiseerde EORTC fase III-studie (22845) onderzocht directe postoperatieve radiotherapie
versus uitgestelde behandeling tot het moment van klinische of radiologische progressie. Vroege behandeling verbetert
weliswaar de progressievrije overleving van 3,4 jaar naar 5,3 jaar, echter zonder de mediane overleving te verlengen (7,4 vs. 7,2
jaar) [Van den Bent 2005 350]. Of de potentiële voordelen van het uitstel van radiotherapie, zoals later optreden van eventuele
neurotoxiciteit, opwegen tegen de risico's van een afwachtend beleid in de vorm van toename van neurologische problemen
door tumorprogressie, is niet bekend. Naast het verlengen van de tijd tot tumorprogressie, heeft radiotherapie andere potentiële
voordelen zoals symptoomcontrole, vooral van epileptische aanvallen. In de EORTC-22845-studie, werd een significant lagere
frequentie van epilepsie na één jaar gezien in de groep patiënten die vroege radiotherapie kreeg (25%) ten opzichte van de laat
behandelde groep (41%) [Van den Bent 2005 350]. Prognostische factoren (zie module Klinisch prognostische factoren laaggradig
glioom) kunnen worden gebruikt om patiënten te identificeren die mogelijkerwijs voor vroege behandeling in aanmerking komen.
Vooral in de groep patiënten met meerdere ongunstige prognostische factoren, is het niet waarschijnlijk dat behandeling voor
een klinisch relevante periode uitgesteld kan worden en is vroege behandeling te overwegen [Van den Bent 2012 357, Pignatti
2002261, Douw 200982, Shields 2014311].
Of directe adjuvante radiotherapie na een initiële resectie vereist is, is eveneens onduidelijk en afhankelijk van de reden voor
operatie. Adjuvante radiotherapie/post-operatieve radiotherapie is te overwegen als er gedocumenteerde groei van de tumor
was, massa-effect of uitval. Deze patiënten hebben een minder gunstig prognostisch profiel [Van den Bent 2012 357]. Daarnaast
zijn een residuele rest van >1 cm, een oorspronkelijke tumor diameter >4 cm en een astrocytaire histologie ongunstige
prognostische factoren voor radiologische progressie in de postoperatieve setting [Shaw 2008 309].
Gezien de relatief lange overleving (in vergelijking met hooggradige gliomen) is het voorkomen of uitstellen van neurocognitieve
schade door oncologische behandeling van groot belang juist bij deze patiëntencategorie. In een studie naar lange- termijn
effecten bij 65 patiënten met een LGG werd een progressieve verslechtering van neurocognitie vastgesteld (ten opzichte van
metingen bij dezelfde patiënten in een eerdere studie in 2002 [Klein 2002 175]), vooral bij patiënten bij wie radiotherapie een
onderdeel van de behandeling vormde. Dit gold ook voor diegenen die met een dosis per fractie van minder dan 2 Gy waren
behandeld [Douw 2009 82]. Overigens zijn deze resultaten mogelijk gebiasd doordat patiënten met progressieve ziekte werden
geëxcludeerd.
Aangezien vrijwel alle recidieven van LGG binnen het bestraalde volume terugkomen, is gekeken naar het effect van een hogere
dosis op de overleving. De prospectieve gerandomiseerde EORTC-trial (22844) liet geen verschil in overleving zien tussen
patiënten die met 59,4 Gy of die met 45 Gy bestraald werden [Karim 1996 163]. De kwaliteit van leven van patiënten die met 45
Gy bestraald werden, was echter beter dan in de groep van 59,4 Gy [Karim 1996 163, Kiebert 1998173]. Ook een latere
Amerikaanse gerandomiseerde studie toonde aan dat een hogere dosis (64,8 Gy versus 50,4 Gy) de overleving niet verbetert
[Shaw 2002308]. Deze studies hebben er toe geleid dat de gebruikte bestralingsdosis voor LGG in het algemeen 50-54 Gy
bedraagt, waarbij de kans op late neurotoxiciteit verlaagd wordt door het gebruik van een lage dosis per fractie van 1,8 Gy.
In verschillende studies is de waarde van het toevoegen van chemotherapie aan bestraling bestudeerd. De waarde van het
toevoegen van procarbazine, lomustine en vincristine (PCV) aan bestraling direct na de operatie van een LGG werd onderzocht
bij patiënten met negatieve prognostische factoren (leeftijd ≥ 40 jaar, of na een subtotale resectie of biopsie) in de RTOG 9802
studie. De derde arm van deze studie betreft patiënten jonger dan 40 jaar die een complete resectie hebben ondergaan en geen
05/04/15
Gliomen (3.0)
21
Richtlijn: Gliomen (3.0)
directe postoperatieve behandeling kregen. Stratificatie vond plaats voor de verschillende pathologische subgroepen. Recent
bleek uit een vervolganalyse van deze studie (gepresenteerd op de ASCO (American Society of Clinical Oncology)-meeting
2014) dat de overleving (primaire eindpunt) na een mediane follow-up van bijna 12 jaar, een significant verschil laat zien in
mediane overleving van 7,8 jaar voor bestraling alleen, versus 13,3 jaar voor de gecombineerde behandeling. De analyse van
1p/19q en IDH status volgt op korte termijn [Buckner 2014 36 oral abstract ASCO] (in de definitieve richtlijn aangevuld met full
paper). Toevoeging van PCV aan radiotherapie veroorzaakte na vijf jaar geen verschil in gemiddelde MMSE score in vergelijking
met de patiënten die alleen bestraald waren [Prabhu 2014 264].De MMSE is echter een weinig gevoelig instrument voor het
signaleren van subtiele cognitieve veranderingen [Sun 2011, Klein 2004 176].De graad 3-4 toxiciteit, grotendeels bestaande uit
passagere en asymptomatische hematologische toxiciteit, was significant meer bij patiënten die PCV erbij kregen [Shaw
2012310].
Gezien de vaak grote doelgebieden die noodzakelijk zijn bij radiotherapie van LGG, kan primaire behandeling met
chemotherapie wellicht een alternatief zijn. Een vergelijkende gerandomiseerde fase III-studie (EORTC-22033-26033) heeft de
progressievrije overleving van patiënten met een LGG onderzocht na behandeling met temozolomide (TMZ) alleen (75 mg/m2
per dag gedurende 21 dagen, elke 28 dagen tot progressie) of radiotherapie alleen (50,4 Gy), gestratificeerd voor 1p-status.
Hoewel de volledige studieresultaten nog niet gepubliceerd zijn, is deze studie dermate van belang dat deze hier kort wordt
besproken. Er werd geen verschil gevonden in de progressievrije overleving tussen beide armen. Gedurende de eerste 24
maanden na de start van de behandeling was er geen verschil in globale kwaliteit van leven tussen beide behandelgroepen
[Boele 2015]. De onderverdeling in laaggradig gliomen met of zonder 1p-verlies liet geen significante verschillen zien tussen
beide armen; wel een trend tot betere progressievrije overleving na radiotherapie voor patiënten zonder 1p-verlies (p=0.06)
[Baumert 201314]. De data zijn echter nog immatuur; langere follow-up is nodig om conclusies aan deze studie te kunnen
verbinden. Aan- of afwezigheid van 19q-verlies werd in deze studie niet gerapporteerd.
Conclusies:
Het tijdstip van radiotherapie bij patiënten met een laaggradig glioom blijft controversieel. Of de voordelen van het uitstellen van
radiotherapie tot het moment van klinische of radiologische progressie (uitstel neurotoxiciteit) opwegen tegen de risico's van een
afwachtend beleid (symptomatische tumorprogressie) is niet bekend.
Het is aangetoond dat voor patiënten met een laaggradig glioom een bestralingsdosis van 50-54 Gy voldoende is.
Karim 1996163, Kiebert 1998173, Shaw 2002308
Het is aannemelijk dat de toevoeging van chemotherapie in de vorm van PCV aan bestraling in de direct postoperatieve fase
een gunstig effect heeft op de overleving bij patiënten die een laaggradig glioom hebben met ongunstige prognostische factoren,
zoals leeftijd boven de 40 jaar en een niet complete resectie.Het is onzeker of de overlevingswinst voor alle subgroepen geldt,
data betreffende 1p/19q en IDH status volgen nog (zie module chemotherapie laaggradig glioom).
Buckner 201438
Er zijn aanwijzingen dat patiënten met een laaggradig glioom zonder 1p verlies een betere progressievrije overleving hebben na
behandeling met alleen radiotherapie (50,4 Gy), dan met alleen temozolomide. Voor een definitieve conclusie dienen echter de
definitieve resultaten afgewacht te worden.
Baumert 201314
Overwegingen:
De werkgroep is van mening dat het al dan niet aanwezig zijn van ongunstige prognostische factoren moet worden
meegenomen in de afweging van het vroeg of laat in het beloop van de ziekte toepassen van radiotherapie. Vooral in de groep
patiënten met meerdere ongunstige prognostische factoren is het niet waarschijnlijk dat behandeling voor een klinisch relevante
periode uitgesteld kan worden en is vroege behandeling te overwegen.
De planning en uitvoering van de bestraling dient tenminste plaats te vinden met behulp van 3D conformal radiation therapy
(3DCRT-techniek). Het gebruik van meer geavanceerde technieken zoals intensity modulated radiotherapy (IMRT), volumetric
arc therapy of tomotherapie wordt aangemoedigd, omdat hierbij het hoge dosis gebied zo optimaal mogelijk wordt beperkt tot het
doelgebied. Er bestaat echter geen bewijs dat geavanceerde planningstechnieken de prognose verbeteren of het risico op
complicaties verminderen. De MRI die gebruikt wordt voor de intekening van de doelgebieden voor bestraling en relevante
kritieke organen, is niet ouder dan zes weken (Kwaliteitscriteria neuro-oncologie 2014). Het te bestralen gebied omvat het
hyperintense gebied op de T2- of FLAIR-sequenties van de (postoperatieve) MRI met 1-2 cm marge voor microscopische ziekte,
waarbij de natuurlijke barrières in acht worden genomen. Wanneer er alleen een biopsie is verricht, volstaat de preoperatieve
MRI-scan.
Chemotherapie/systeemtherapie
Literatuurbespreking:
Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom
op de subhoofdstuk- en/of paragraaftitel.
05/04/15
Gliomen (3.0)
22
Richtlijn: Gliomen (3.0)
Nieuw gediagnosticeerd laaggradig glioom
Uitgangsvraag
Wat is de indicatie voor chemotherapie bij een patiënt met een nieuw gediagnosticeerd laaggradig glioom?
Aanbevelingen:
Er wordt geadviseerd om de resultaten van de RTOG 9802 studie in overweging te nemen bij het nemen van post-operatieve
beleidsbeslissingen bij patiënten met een laaggradig glioom.
In afwachting van de post-hoc moleculaire analyses kan de behandelaar negatieve klinische en moleculaire prognostische
factoren meenemen in zijn beslissing tot nabehandeling (zie module Klinisch prognostische factoren laaggradig glioom).
Bij patiënten jonger dan 40 jaar met een totale resectie is de gecombineerde nabehandeling met radiotherapie en PCV
chemotherapie niet onderzocht; geadviseerd wordt hen radiologisch te vervolgen.
Bij patiënten met
• een (oligo)astrocytoom of oligodendroglioom WHO graad II;
• jonger dan 40 jaar met subtotale resectie of biopsie;
• ouder dan 40 jaar met elke vorm van resectie of biopsie;
• of bij patiënten bij wie de indicatie voor nabehandeling gesteld is,
kan nabehandeling met RT gevolgd door zes kuren PCV overwogen worden.
Indien een (relatieve) contra-indicatie bestaat voor radiotherapie kan behandeling met alleen chemotherapie worden overwogen.
Literatuurbespreking:
Inleiding
Deze tekst, betreffende de indicatie voor chemotherapie bij een patiënt met een nieuw gediagnosticeerd laaggradig glioom, is
ingedeeld op basis van tumortype (astrocytoom, oligoastrocytoom, oligodendroglioom) en niet op basis van moleculaire
diagnostiek.
Bij het schrijven van dit deel van de richtlijn wordt er vanuit gegaan dat de full paper van de RTOG9802 studie niet afwijkt van de
data zoals die op ASCO-meeting 2014 zijn gepresenteerd. Als dit wel het geval blijkt te zijn zal de tekst worden aangepast.
Samenvatting literatuur
Chemotherapie voorafgaand aan resectie (neoadjuvant)
Er zijn geen data bekend die de meerwaarde aantonen van de behandeling met chemotherapie voorafgaand aan een resectie,
met als doel de tumor kleiner te maken zodat een betere resectie kan worden verkregen.
Adjuvante chemotherapie (aanvullende chemotherapie direct na resectie/biopt) al dan niet in combinatie met radiotherapie,
zonder dat er op de scan sprake is van tumorprogressie
Er is een aantal oudere studies waarin de waarde van adjuvante chemotherapie bij WHO graad II gliomen werd onderzocht, voor
zowel vincristine, procarbazine en lomustine (PCV) [Buckner 2003 37, Stege 2005326, Lebrun 2007199] als temozolomide [Brada
200327, Hoang 2004138, Quinn 2003269] waarin klinische en radiologische responsen worden beschreven. In de meeste van deze
studies is een zeer diverse groep patiënten geïncludeerd/beschreven; zowel qua morfologie (astro-, oligoastro-,
oligodendroglioom), moleculaire opmaak (1p/19q-status) als setting (status na resectie, status na resectie en radiotherapie,
status na eerdere chemotherapie). Daarom is het lastig om definitieve conclusies te trekken.
Daarnaast ontbrak bij deze studies ook een gerandomiseerde opzet, om te vergelijken met de standaardbehandeling
radiotherapie (RT). Wel is er een gerandomiseerde, maar wat oudere, studie (1993) van Eyre bij 60 patiënten die lootten voor of
alleen RT of RT in combinatie met 100mg/m 2 CCNU, waarbij geen meerwaarde van de chemotherapie werd aangetoond [Eyre
199394]. Er zijn twee grote gerandomiseerde studies in de adjuvante setting verricht, maar met verschillende vraagstelling: de
RTOG-9802-studie randomiseerde RT versus RT plus PCV, de EORTC-22033 vergeleek RT alleen met temozolomide alleen.
In de RTOG-9802 trial werd de waarde van het toevoegen van PCV aan RT na subtotale resectie/biopsie onderzocht [Shaw
2012310], Buckner 2014 oral abstract ASCO]. Patiënten van 18-39 jaar na een subtotale resectie/biopt en patiënten boven de 40
jaar ook na een totale resectie van een supratentorieel LGG waren geschikt om deel te nemen aan de studie. Er werd
gerandomiseerd tussen postoperatieve RT (54 Gy in 30 fracties) versus dezelfde RT plus zes kuren PCV (CCNU 110mg/m2 d1,
PCBZ 60 mg/m2 d8-21, VCR 1,4 mg/m2 max 2 mg d8&29). Van 1998-2002 werden 251 patiënten gerandomiseerd (26% diffuus
astrocytoom, 42%oligodendroglioom en 32% oligoastrocytoom). Slechts 10% van de patiënten had een complete resectie
ondergaan. Het primaire eindpunt van de studie was overleving. Na vijf jaar was de overleving tussen beide groepen niet
statistisch significant verschillend (72 (RTH+PCV) versus 63% (RTH), HR 0.72, 95%CI: 0.47-1.10). Inmiddels is de
vervolganalyse van deze studie op ASCO 2014 gepresenteerd (in definitieve richtlijn aangevuld met full paper) en laat zien dat
de overleving tussen de twee armen significant verschilt; mediane survival van 7,8 jaar voorde RT alleen versus 13,3 jaar voor
de combinatie-arm. Er is gestratificeerd voor pathologische subgroepen, en er is een oververtegenwoordiging van
oligodendrogliale histologie. In een aanvullende analyse werd geen verschil in cognitief functioneren tussen de beide
behandelarmen gevonden [Prabhu 2014 264]. De MMSE is echter een weinig gevoelig instrument voor het signaleren van subtiele
cognitieve veranderingen [Sun 2011, Klein 2004 176].
Op de ASCO in 2013 werden de voorlopige resultaten van de EORTC-22033-studie gepresenteerd [Baumert 2013 14]. Dit is een
grote gerandomiseerde studie die radiotherapie (50.4Gy/28 fracties) en chemotherapie (12 x 3 weken 75 mg/m 2/4 weken) met
05/04/15
Gliomen (3.0)
23
Richtlijn: Gliomen (3.0)
elkaar vergelijkt bij 477 patiënten met een hoog-risico LGG. Het primaire eindpunt is progressievrije overleving en er werd
gestratificeerd op 1p-status. Tot nu toe is geen verschil aangetoond tussen de beide behandelarmen (mediane progressie-vrije
overleving van 40 maanden na temozolomide versus 47 maanden na RT (p=0.23). Voor patiënten zonder 1p-verlies was er een
trend naar een slechtere progressievrije overleving met temozolomide (30 versus 41 maanden, p=0.06). Voor deze studie
wachten we op langere termijn follow-up en belangrijke andere eindpunten zoals cognitie en kwaliteit van leven.
Conclusies:
Het is aannemelijk dat postoperatieve behandeling met radiotherapie gevolgd door zes kuren PCV van patiënten die een
biopt/resectie hebben ondergaan van een laaggradig glioom een gunstiger effect heeft op de overleving dan radiotherapie
alleen. Dit geldt voor patiënten:
• < 40 jaar met subtotale resectie of biopsie
• > 40 jaar met elke vorm van operatie
• supratentoriële (oligo)astrocytoom of oligodendroglioom graad II
Buckner 201438
Het is onzeker of de overlevingswinst voor alle subgroepen geldt, post-hoc gestratificeerde data betreffende 1p/19q en IDH1
volgen.
Buckner 201436
Studies die temozolomide in plaats van PCV na radiotherapie bij postoperatieve patiënten in gelijkaardige setting onderzoeken
ontbreken.
Overwegingen:
De data van de RTOG9802 studie laten zien dat radiotherapie (RT) gevolgd door zes kuren PCV, voor patiënten die een
biopt/resectie hebben ondergaan van een laaggradig glioom, een gunstiger effect heeft op de overleving dan RT alleen [Shaw
2012310, Buckner 201438, oral abstract ASCO].
Patiënten jonger dan 40 jaar met subtotale resectie of biopsie en ouder dan 40 jaar met elke vorm van operatie/biopt van een
laaggradig supratentoriele (oligo)astrocytoom of oligodendroglioom zijn binnen deze studie aansluitend, aanvullend behandeld
met RT of RT gevolgd door PCV. Het overlevingsvoordeel van 5,5 jaar ten gunste van de gecombineerd behandelde groep geldt
voor de behandeling zoals die is gegeven binnen de studie-opzet. Er zijn geen data beschikbaar over de effectiviteit van deze
gecombineerde behandeling op een ander moment in het ziektebeloop dan direct na resectie of biopt.
Omdat ten tijde van het ontwerpen van deze studie de kennis over de moleculaire diagnostiek zoals die nu bekend is ontbrak
(zoals het verlies van 1p/19q) heeft er vooraf geen stratificatie plaatsgevonden voor deze subgroepen. Echter moleculaire
diagnostische analyses (1p/19q en IDH1) worden momenteel verricht (post-hoc) en de data hiervan volgen naar verwachting
komende zes maanden. Voor de anaplastische gliomen zijn deze data er wel. In twee gerandomiseerde fase III studies werd
voor patiënten zonder 1p/19q-deletie geen overlevingsvoordeel aangetoond voor de patiënten die gecombineerd behandeld
werden (bestraling en PCV chemotherapie) ten opzichte van bestraling alleen. Er werd wel een evident overlevingsvoordeel
gevonden voor de subgroep met 1p/19q-deletie [van den Bent 2012 357, Caincross 2013 41]. Over het verschil in mogelijke lange
termijn toxiciteit van de gecombineerde behandeling na vijf jaar kunnen geen uitspraken gedaan worden. Ook is het niet bekend
of met temozolomide dezelfde resultaten verkregen kunnen worden, hoewel in een gerandomiseerde fase III NOA4 studie bij
anaplastische gliomen geen verschil werd aangetoond in progressie-vrije overleving tussen PCV en temozolomide [Wick
2009386] (zie module Chemotherapie nieuw gediagnosticeerd anaplastisch glioom). Deze studie heeft echter niet de
aansluitende postoperatieve combinatie behandeling (RT direct gevolgd door chemotherapie) onderzocht zoals bij de
RTOG9802 studie.
Recidief laaggradig glioom
Uitgangsvraag
Wat is de rol van chemotherapie bij een patiënt met een recidief bij een laaggradig glioom?
Aanbevelingen:
De voorkeur gaat uit naar behandeling in studieverband (TAVAREC NCT01164189 voor patiënten zonder co-deletie van 1p en
19q). Indien geen studie beschikbaar, wordt geadviseerd behandeling met 12 kuren temozolomide te overwegen; voor tumoren
met een 1p-19q co-deletie is PCV een optie.
Verdere lijnsbehandeling, bijvoorbeeld PCV of lomustine monotherapie na temozolomide of temozolomide na PCV kan in
geselecteerde patiënten overwogen worden.
Literatuurbespreking:
Inleiding
Deze module beschrijft de rol van chemotherapie bij een patiënt met een recidief bij een laaggradig glioom, waarbij er sprake is
van progressie op beeldvorming na resectie en aanvullende behandeling.
Samenvatting literatuur
Er zijn verschillende studies die de meerwaarde van chemotherapie bij recidief laaggradige (astrocytaire en oligodendrogliale)
05/04/15
Gliomen (3.0)
24
Richtlijn: Gliomen (3.0)
2003 243,
gliomen aantonen voor zowel PCV [Pace
Van den Bent 2003 358, 2006352, 2013351] als temozolomide [Quinn 2003 269,
Levin 2006201]. De huidige behandelopties geven een kans op respons van ongeveer 50-75% afhankelijk van de morfologie,
moleculaire opmaak en voorbehandeling. Voor verdere lijnsbehandeling, bijvoorbeeld PCV of lomustine monotherapie na
temozolomide of temozolomide na PCV, is er slechts beperkte data uit ongecontroleerde patiëntenseries [Triebels 2004 344]
Conclusies:
Er zijn aanwijzingen voor respons op temozolomide en PCV bij recidief laaggradige gliomen.
Pace 2003243, Van den Bent 2003 358, Van den Bent 2006 352, Van den Bent 2013 351, Quinn 2003269, Levin 2006201
Overwegingen:
Data over welk schema je moet kiezen ontbreken omdat er geen vergelijkende studies zijn in deze setting, maar het ligt voor de
hand om bij tumoren met een co-deletie van1p-19q te kiezen voor PCV, en de patiënten met een tumor zonder 1p/19q co-deletie
te behandelen met temozolomide.
05/04/15
Gliomen (3.0)
25
Behandeling Hooggradig glioom
Literatuurbespreking:
Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom
op de subhoofdstuk- en/of paragraaftitel.
Neurochirurgie
Literatuurbespreking:
Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom
op de subhoofdstuk- en/of paragraaftitel.
Chirurgische behandelingsstrategie hooggradig glioom
Uitgangsvraag
Wat is de beste neurochirurgische behandelingsstrategie bij een patiënt met een vermoedelijk hooggradig glioom op
beeldvorming?
Aanbevelingen:
Er wordt geadviseerd een resectie te verrichten zo maximaal als mogelijk is met behoud van kwaliteit van leven. Zie module
Minimale mate van resectie hooggradig glioom
Voor een patiënt met een vermoedelijk hooggradig glioom dienen de risico's en de voordelen van een zo maximaal mogelijke
resectie individueel afgewogen te worden in een multidisciplinaire hersentumorwerkgroep, waaraan tenminste een neurochirurg,
neuroloog, neuroradioloog, radiotherapeut, een internist-oncoloog en optioneel een klinisch neuropsycholoog deelnemen. In de
multidisciplinaire werkgroep wordt een eerste behandelkeuze met alternatieven geformuleerd.
Onder een zo goed mogelijke neurochirurgische behandeling wordt verstaan een zo maximaal mogelijke resectie van
tumorweefsel en necrotisch tumorweefsel waarbij kwaliteit van leven behouden wordt. Verschillende operatietechnieken kunnen
naar inzicht en ervaring van het neurochirurgisch team gebruikt worden, zoals neuronavigatie, DTI, 5-ALA, intraoperatieve MRI
of mapping met behulp van corticale en subcorticale stimulatie. Er zijn geen argumenten in de literatuur dat het achterwege laten
van een of meer van deze technieken de patiënt benadeelt. De effectiviteit van carmustine wafers lijkt te klein in verhouding tot
de kostprijs om toe te passen.
Prognostisch ongunstige factoren, zoals hoge leeftijd, lage Karnofsky performance status, multifocaliteit en bilaterale uitbreiding,
dienen betrokken te worden in het advies voor de neurochirurgische behandelstrategie. Over het algemeen zal een
terughoudender strategie geadviseerd worden bij meer prognostisch ongunstige factoren.
Literatuurbespreking:
De literatuur voor de neurochirurgische behandeling van een vermoedelijk hooggradig glioom wordt achtereenvolgens
beschreven aan de hand van een Cochrane review, een systematische review en een meta-analyse en publicaties over
effectiviteit van een resectie in termen van overleving, progressievrije overleving, verbetering van verschijnselen en kwaliteit van
leven. Daarna wordt het risico van een resectie beschreven. Tot slot de gerandomiseerde klinische studies die over
operatietechnieken zijn gepubliceerd.
In een Cochrane review werd één klinische studie geïdentificeerd, waarin tussen biopsie en resectie werd gerandomiseerd bij
patiënten ouder dan 65 jaar in Finland tussen 1993 en 1996 [Hart 2011 124]. De mediane overleving was korter voor de 16
patiënten na biopsie (85 dagen, 95%CI 55-157) dan voor de 14 patiënten na resectie (171 dagen, 95%CI 146-278; p = 0.0346).
De hazard ratio, gecorrigeerd voor tumorgradering, was 2.621 (95%CI 1.035-6.641; p = 0.0422) en, gecorrigeerd voor
radiotherapie, 2.729 (95%CI 1.035 7.195; p = 0.0423). Hoewel statistisch significante verschillen werden gevonden in overleving
is deze studie underpowered en zijn er methodologische beperkingen.
In een meta-analyse naar het verschil tussen een biopt en resectie in termen van overleving, progressievrije overleving en
kwaliteit van leven, identificeerde Tsitlakidis dezelfde gerandomiseerde studie en vier retrospectieve studies waarvan de
gegevens van 1111 patiënten gepoold werden [Tsitlakidis 2010 346]. Een resectie was geassocieerd met een langere overleving
dan een biopt (hazard ratio 0.61, 95%CI 0.52-0.71, p <0.0001). Statistische analyse was niet mogelijk voor progressievrije
overleving en kwaliteit van leven, vanwege het ontbreken van voldoende gegevens.
In vier studies is de relatie tussen de mate van resectie en overleving onderzocht in tertiaire verwijscentra voor hersentumoren,
rekening houdend met bekende prognostische factoren als potentiële confounders.
Stummer verrichtte een posthoc analyse van prospectief verzamelde gegevens van 243 patiënten met een glioblastoom in het
kader van een gerandomiseerde multicenter studie in Duitsland naar conventionele wit licht microscopie versus 5-ALA
fluorescentie microscopie [Stummer 2008 328]. De 122 patiënten waarbij na resectie geen tumorrest aantoonbaar was op de MRI
hadden een significant langere overleving (16,9 maanden) dan de 121 patiënten met een tumorrest (11,8 maanden) (p <0.0001).
De hazard ratio voor overleving na een complete versus incomplete resectie was 1.752 (95%: 1.258-2.438; p = 0.0004), na
correctie voor leeftijd, conditie, preoperatief tumorvolume, eloquentie, midline verplaatsing, oedeem en ependymale infiltratie.
Lacroix beschreef 416 patiënten met een glioblastoom die geopereerd werden tussen 1993 en 1999 [Lacroix 2001 190]. Een
uitgebreidere mate van resectie (>98%) was geassocieerd met een langere overleving (mediane overleving 13 maanden, 95%CI
11,4-14,6 maanden), vergeleken met beperktere resecties (8,8 maanden, 95%CI 7.4-10.2 maanden; p <0.0001). In multivariate
05/04/15
Gliomen (3.0)
26
Richtlijn: Gliomen (3.0)
analyse was de hazard ratio 1.4 (95%CI 1.1-1.9) na correctie voor leeftijd, conditie en radiologische necrose. Een langere
overleving werd gevonden vanaf 89% tumorresectie (rate ratio 1.3, 95%CI 1.1-1.6, p = 0.04).
Sanai beschreef 500 patiënten met een glioblastoom, die geopereerd werden tussen 1997 en 2009 [Sanai 2011 292]. In
multivariate analyse was de hazard ratio per procent resectie 0.99 (95%CI 0.98-0.99, p=0.004) na correctie voor leeftijd, conditie
en resttumor volume. Een langere overleving werd gevonden vanaf 78% tumorresectie.
Chaichana beschreef 259 patiënten met een glioblastoom, die geopereerd werden tussen 2007 en 2011 [Chaichana 2014 48]. In
multivariate analyse was de hazard ratio per procent resectie 0.992 (95%CI 0.987-0.997, p = 0.003) na correctie voor leeftijd,
chemotherapie wafer, temozolomide, bestraling en preoperatief tumorvolume.
McGirth beschreef 949 patiënten met een WHO-graad III of IV astrocytoom die geopereerd werden tussen 1996 en 2006
[McGirth 2009215]. In multivariate analyse was een uitgebreidere resectie geassocieerd met langere overleving (radiologisch
complete resectie vergeleken met een incomplete resectie HR: 0.449, p = 0.001; radiologisch bijna-complete resectie vergeleken
met een incomplete resectie HR 0.614, p = 0.002) na correctie voor leeftijd, conditie, chemotherapie wafer, temozolomide en
vervolgbehandeling.
In drie studies is de relatie tussen mate van resectie en overleving onderzocht in behandelpatronen van ziekenhuizen zonder
specifieke verwijsfunctie voor gliomen uitgevoerd in verschillende landen.
Vanuit Spanje werden door Graus 834 patiënten met een operatie voor glioblastoom tussen 2008 en 2010 in 19 ziekenhuizen
beschreven [Graus 2013]. In multivariate analyse was de overleving van patiënt na een resectie langer dan na een biopt (HR:
0.50; 95%CI, 0.41-0.60; p<0.001) na correctie voor leeftijd, conditie, radiotherapie en chemotherapie.
Vanuit Frankrijk werden door Bauchet 952 patiënten met een operatie voor glioblastoom tussen 2004 en 2006 in 43
ziekenhuizen beschreven [Bauchet 2010]. In multivariate analyse was de overleving korter voor patiënten na een biopt dan na
een resectie (HR: 1.606, 95%CI 1.255-2.056, p=0.0002) na correctie voor leeftijd en tumorlokalisatie.
Vanuit Italië werden door Filippini 676 patiënten met een operatie voor glioblastoom tussen 1997 en 2003 beschreven [Filippini
200895]. In multivariate analyse was de overleving langer voor patiënten na resectie dan na biopt (HR 0.55, 95%CI 0.42 - 0.72,
p<0.001) na correctie voor leeftijd, conditie, tumoruitbreiding, chemotherapie en radiotherapie.
Een aantal studies beschreef het effect van een resectie op de kwaliteit van leven. In een studie met 35 patiënten met een
glioblastoom, geopereerd in 2010 en 2011, werd beschreven dat een uitgebreidere resectie gepaard ging met een verbetering in
functioneel welbevinden (r=0.616, p=0.005), een verbetering in neurocognitief functioneren (r=0.51, p=0.026) en een verbetering
in globale kwaliteit van leven (r=0.68, p=0.001) drie maanden na operatie ten opzichte van voor operatie [Daigle 2013[157]]. In
een andere studie met 220 patiënten met een WHO-graad III of IV glioom geopereerd tussen 1999 en 2002 en verzameld in drie
klinische studies werd beschreven dat in multivariate analyse patiënten na een radiologisch complete resectie minder risico op
een slechte kwaliteit van leven hadden dan patiënten na een biopt (odds ratio: 0.14, 95%CI 0.04-0.57, p= 0.006) [Brown 2005 35].
Andere studies beschreven de relatie tussen operatie voor hersentumoren, waarvan een deel hooggradig glioom betrof, en
cognitie. Yoshii beschreef 31 patiënten, waarvan 23 met een hooggradig glioom, die voor en een maand na operatie
neuropsychologisch onderzoek ondergingen [Yoshii 2008 403]. De cognitie verbeterde voor patiënten die een operatie
ondergingen in de rechter hersenhelft, maar niet in de linker hersenhelft. Talacchi beschreef 29 patiënten waarvan 17 met een
hooggradig glioom, die voor en een week na operatie neuropsychologisch onderzoek ondergingen [Talacchi 2011 339]. Tenminste
één cognitief domein verbeterde bij 6 (21%) patiënten; tenminste één cognitief domein verslechterde bij 7 (24%) patiënten.
Satoer beschreef 45 patiënten waarvan 17 met een hooggradig glioom die voor en drie maanden en een jaar na operatie
neuropsychologisch onderzoek ondergingen [Satoer 2014 298]. Drie maanden na operatie waren er geen veranderingen in
aandacht en executieve vaardigheden, een verbetering in geheugen (p=0.034) en een kleine maar significante verslechtering in
taalfunctie (p=0.030). Tussen drie maanden en een jaar na operatie verbeterde de taalfunctie (p=0.026).
Het risico op permanente neurologische en neuropsychologische functiestoornissen na een resectie is 6,2% (3.2-11.5%) in de
subgroep van patiënten met een hooggradig glioom in een meta-analyse van 2104 patiënten in 18 studies [De Witt Hamer
201276]. Het risico op postoperatieve mortaliteit is 0,26% (0.01-0.50%).
Stummer beschreef bij 34 (14%) van 235 patiënten met een glioblastoom een functionele achteruitgang zes weken na operatie
en bij 95 (40%) een functionele vooruitgang in termen van NIH stroke score (National Institutes of Health) [Stummer 2006 327].
Postoperatieve mortaliteit deed zich voor bij 8 (3%) patiënten.
Chaichana beschreef bij 19 (7%) van 259 patiënten met een glioblastoom een permanente neurologische functiestoornis
[Chaichana 2014 47].
McGirth beschreef bij 63 (7%) van 949 patiënten met een glioblastoom een nieuwe motorische functiestoornis, bij 48 (5%) een
nieuwe taalstoornis, bij 22 (2%) een infectieuze complicatie, bij 11 (1%) een postoperatief hematoom, en bij 23 (2%) een
longembolie [McGirth 2009 215].
Chang beschreef bij 8,1% van 408 patiënten met een hooggradig glioom na een operatie een functionele achteruitgang, en bij
53% een functionele verbetering [Chang 2003 52]. Een regionale complicatie, zoals een wondinfectie of liquorlekkage, ontstond
bij 10%; een systemische complicatie, zoals een diepe veneuze trombose of pneumonie, bij 9,2%. Postoperatieve mortaliteit
deed zich voor bij 6 (1,5%) patiënten.
Verschillende operatietechnieken zijn geïntroduceerd en geëvalueerd in gerandomiseerde klinische studies: chemotherapie
wafer implantatie en beeldgeleide operatie met intraoperatieve MRI, 5-ALA fluorescentie en functionele MRI en diffusion tensor
imaging. Deze worden hier achtereenvolgens besproken.
In een Cochrane review [Hart 2011 124] naar de effectiviteit van chemotherapie geïmpregneerde wafers in de resectieholte na
operatie voor nieuw gediagnosticeerd hooggradig glioom, identificeerden de auteurs twee gerandomiseerde studies met in totaal
272 patiënten, waarin radiotherapie alleen vergeleken werd met radiotherapie plus carmustine wafers [Valtonen 1997 348],
Westphal 2003384]. Na wafer implantatie werd een langere overleving waargenomen (HR: 0.65, 95%CI 0.48-0.86, p=0.003),
zonder verschil in complicaties. De mediane overleving was 13,9 maanden voor de carmustine wafer groep vergeleken met 11,6
maanden voor de placebo groep, met een jaar overleving van 59,2% en 49,6%. Hoewel statistisch significant werd dit verschil
geïnterpreteerd als minimaal klinisch relevant. Carmustine wafers worden in Nederland niet vergoed door zorgverzekeraars.
In een Cochrane review [Barone 2014 9] naar verschillende beeldgeleide operatietechnieken voor optimaliseren van de mate van
resectie werden vier gerandomiseerde studies geïdentificeerd: een voor intraoperatieve MRI [Senft 2011 306], 5-ALA fluorescentie
geleide resectie [Stummer 2006 327], neuronavigatie [Willems 2006 389] en DTI-neuronavigatie [Wu 2007 392]. De mate van resectie
werd uitgebreider na intraoperatieve MRI (risk ratio voor incomplete resectie: 0.13, 95%CI 0.02-0.96, lage kwaliteit bewijs), na
5-ALA (RR 0.55, 95%CI 0.42-0.71) en DTI-neuronavigatie (RR 0.35, 95%CI 0.20-0.63, erg lage kwaliteit van bewijs). De
rapportage van complicaties was onvoldoende voor analyse, terwijl vroege neurologische functiestoornis vaker voorkwamen na
05/04/15
Gliomen (3.0)
27
Richtlijn: Gliomen (3.0)
5-ALA resectie. Een overlevingsvoordeel kon niet worden vastgesteld voor 5-ALA (HR: 0.82, 95%CI 0.62-1.07) of
DTI-neuronavigatie (HR 0.57, 95%CI 0.32-1.00) voor patiënten met een hooggradig glioom. Progressie-vrije overleving werd niet
gerapporteerd.
Senft verrichtte een prospectief gerandomiseerde studie (NCT01394692) naar het effect van intraoperatieve MRI op radiologisch
complete resectie bij contrast-aankleurend glioom [Senft 2011 306]. Het primaire eindpunt was de mate van tumorresectie op
postoperatieve MRI. Secundaire eindpunten waren het resttumor volume op postoperatieve MRI en progressievrije overleving na
zes maanden. Er werden 58 patiënten geïncludeerd, waarvan 8 geëxcludeerd werden na randomisatie vanwege de diagnose
metastase en 1 op eigen verzoek. Na randomisatie werden 24 patiënten geopereerd met intraoperatieve MRI en 25 zonder. In
de intraoperatieve MRI-groep werd een radiologisch complete resectie bij 24 patiënten (96%) vastgesteld en in de controlegroep
bij 17 patiënten (68%) (p=0.023). In de intraoperatieve MRI-groep werd minder resttumor geobserveerd dan in de controlegroep
(een mediaan resttumorvolume van 0 versus 0.03 mL, p=0.0015). Na zes maanden bestond progressie bij 8 patiënten (33%) in
de intraoperatieve MRI-groep en bij 16 patiënten (64%) in de controlegroep (p=0.046).
Wu verrichtte een prospectief gerandomiseerde studie naar het effect van DTI-gebaseerde neuronavigatie tijdens operatie voor
gliomen nabij de pyramidebaan op motorische functiestoornissen, de mate van resectie en overleving [Wu 2007 392]. Eindpunten
werden niet gedefinieerd. Na randomisatie van 238 patiënten werden er 118 geopereerd met DTI-geleide neuronavigatie en 120
zonder. Een radiologisch complete resectie werd vastgesteld bij 72% in de DTI-geleide neuronavigatie groep en bij 52% in de
controlegroep (p=0.002). Na operatie bestond een motorische functiestoornis bij 18 patiënten (15,3%) in de DTI-geleide
neuronavigatie groep en bij 39 patiënten (32,8%) in de controlegroep (p<0.001). De gemiddelde KPS bij zes maanden was 86 in
DTI-geleide neuronavigatie groep en 74 in de controlegroep (p<0.001). Survivalanalyse werd alleen in de subgroep van 81
patiënten met hooggradig glioom verricht. De mediane overleving in de DTI-geleide neuronavigatie groep met hooggradig glioom
was 21,2 maanden en in de controle groep 14,0 maanden (p=0.048).
Stummer verrichtte een prospectief gerandomiseerde studie (NCT00241670) naar het gebruik van porphyrin fluorescentie voor
maligne glioom na toedienen van 5-aminolevulinezuur om de mate van resectie op postoperatieve MRI te verbeteren en om de
effecten van resectie op progressievrije overleving, neurologische morbiditeit en vervolgbehandeling te analyseren [Stummer
2006327]. De primaire eindpunten waren het percentage patiënten zonder aankleurende resttumor op MRI en de progressievrije
overleving na zes maanden. Secundaire eindpunten waren het resttumorvolume op MRI, overleving, neurologisch
functiestoornissen en toxiciteit. Na interimanalyse bij 270 van 350 benodigde patiënten werd de studie vroegtijdig beëindigd. Na
randomisatie werden 139 patiënten geopereerd met 5-ALA fluorescentie licht door de microscoop en 131 met conventioneel
witlicht. Contrastaankleurende tumoren werden in de 5-ALA groep bij 90 (65%) patiënten totaal verwijderd ten opzichte van bij
47 (36%) in de controle groep (p<0.0001). In de 5-ALA groep was 41,0% van patiënten progressievrij bij zes maanden
vergeleken met 19,9% in de controle groep (p=0.0003). De groepen verschilden niet in overleving of postoperatieve
complicaties.
Willems verrichtte een prospectief gerandomiseerde studie naar het effect van neuronavigatie op de mate van tumorverwijdering
bij contrast-aankleurende hersentumoren [Willems 2006 389]. Eindpunten werden niet geformuleerd. Er werden 46 patiënten
geïncludeerd (39 hooggradig gliomen, 6 metastasen en 1 later geëxcludeerd meningeoom), waarvan na randomisatie 23 een
resectie met neuronavigatie ondergingen en 22 zonder. De mate van tumorverwijdering en de resttumor verschilden niet. De
mediane overleving was 5,6 maanden in de groep van resectie met neuronavigatie en 9 maanden in de controle groep
(p=0.037).
Conclusies:
Er zijn aanwijzingen dat een resectie voor een hooggradig glioom de levensduur verlengt.
Hart 2011124, Tsitlakidis 2010346, Stummer 2008328, Lacroix 2001190, Chaichana 2014 48, McGirt 2009215, Graus 2013, Bauchet
2010, Filippini 2008 95
Er zijn aanwijzingen dat na een resectie voor een hooggradig glioom de kwaliteit van leven en cognitie niet verslechtert. Bij
ongeveer de helft van de patiënten verbetert de conditie . Bij 5 tot 10% van de patiënten leidt de resectie tot complicaties of
verminderde conditieen bij minder dan 2% van de patiënten tot postoperatieve mortaliteit.
Daigle 201367, Brown 200535, Yoshii 2008403, Talacchi 2011339, Satoer 2014298, Chang 200352, De Witt Hamer 2012 76,McGirt
2009215, Chaichana 2014 48
Hogere leeftijd, lagere Karnofsky performance status, multifocaliteit en bilaterale uitbreiding zijn geassocieerd met een kortere
levensverwachting.
Patil 2012250, Hassaneen 2011 128, Dziurzynski 2012 87, Bauchet 201413, Vuorinen 2003371, Tanaka 2013340, Scott 2011304
Overwegingen:
Hiernavolgend zullen aanbevelingen uit andere richtlijnen en een aantal klinische dilemma's bij de neurochirurgische
behandelstrategie worden toegelicht.
De National Comprehensive Cancer Network (Verenigde Staten) beveelt multidisciplinaire indicatiestelling voor een operatie aan
in de vorm van, indien mogelijk, een maximale tumorverwijdering met minimale morbiditeit en vaststellen van de mate van
resectie door een MRI binnen 72 uur na operatie [NCCN2013]. Indien dit niet haalbaar is, wordt een biopt of een incomplete
tumorverwijdering geadviseerd.
Een aantal dilemma's kan zich voordoen rondom behandelbeslissingen bij de verdenking op een hooggradig glioom. Een
selectie daarvan zal hier besproken worden aan de hand van de literatuur: de neurochirurgische behandelstrategie voor
anaplastisch glioom, voor multifocaal hooggradig glioom, voor bilateraal glioom en voor de oudere patiënt.
In literatuur van de jaren 1980 en 1990 werden patiënten met een anaplastisch glioom (WHO graad III) veelal samengenomen
met patiënten met glioblastoom onder de noemer ‘hooggradig glioom'. In studies vanaf ongeveer het jaar 2000, naar het effect
van een resectie bij patiënten met een anaplastisch glioom, wordt de mate van resectie als onafhankelijke gunstige
prognostische factor gevonden voor overleving en tijd tot progressie [Keles 2006 167], Puduvalli 2003265]. Op het moment dat een
besluit over de neurochirurgische behandelstrategie genomen moet worden is de histopathologische gradering nog niet bekend.
Een deel van de - achteraf - anaplastische gliomen toont geen of beperkte aankleuring met contrast waarbij een
T2/FLAIR-geleide resectie werd beoogd. Een ander deel bestaat echter voornamelijk uit contrastaankleuring, waarbij een T1 met
contrast gerichte resectie werd uitgevoerd. Er werd geen literatuur gevonden met vergelijkend onderzoek tussen een T1 met
05/04/15
Gliomen (3.0)
28
Richtlijn: Gliomen (3.0)
contrast gerichte resectie of uitgebreidere T2/FLAIR-resectie bij deze patiënten.
Aan patiënten met meerdere foci van een hooggradig glioom wordt over het algemeen geen resectie geadviseerd. Uit de
literatuur is niet duidelijk of een resectie minder effectief is bij multifocaliteit dan bij unifocaliteit. Aan de ene kant is multifocaal
glioblastoom geassocieerd met een kortere overleving in case-control onderzoek van 47 patiënten, gematcht voor leeftijd,
conditie en mate van resectie: 6 maanden (95%CI 4-10 maanden) bij multifocale lokalisatie, vergeleken met 11 maanden
(95%CI 10-19 maanden) in geval van unifocale lokalisatie (p = 0.02) [Patil 2012 250]. Aan de andere kant wordt in een ander
case-control onderzoek van 20 patiënten met een multifocaal glioblastoom, gematcht voor leeftijd, conditie, eloquentie en mate
van resectie met een groep met een unifocale lokalisatie, een vergelijkbare overleving gevonden: 9,7 maanden vergeleken met
10,5 maanden (p = 0.34) [Hassaneen 2011 128].
Aan patiënten met een bilateraal hooggradig glioom (zogenaamd vlinderglioom of balkglioom) wordt over het algemeen geen
resectie geadviseerd. Uit de literatuur is echter niet duidelijk of een resectie bij deze groep minder effectief is dan bij een
unilaterale lokalisatie. In een beschrijving van 23 patiënten met een bilateraal glioblastoom tussen 1990 en 2000 ondergingen 12
een biopt en 11 een resectie [Dziurzynski 2012 87]. De groep na resectie had een mediane overleving van 8,8 maanden (95%CI
3-14.6 maanden).
Er bestaat discussie over de neurochirurgische behandeling bij patiënten met een hooggradig glioom op hogere leeftijd (met als
arbitraire grens 70 jaar of ouder). Aan de ene kant is hoge leeftijd een ongunstige prognostische factor voor overleving en voor
perioperatieve morbiditeit [Bauchet 2014 12], aan de andere kant is mate van resectie ook in deze subgroep een onafhankelijke
gunstige prognostische factor voor overleving. In een gerandomiseerde klinische studie bij patiënten met een glioblastoom ouder
dan 65 jaar werd vastgesteld, dat een resectie resulteerde in een significant langere overleving dan een biopt [Vuorinen
2003371].
Tanaka beschreef 105 patiënten met een glioblastoom ouder dan 65 jaar, die werden behandeld tussen 2003 en 2008, waarvan
52 patiënten een biopt ondergingen en 53 een resectie [Tanaka 2013 340]. In multivariate analyse was een resectie geassocieerd
met een langere overleving (RR 0.54, 95%CI 0.31-0.94, p = 0.04) na correctie voor leeftijd, unifocaliteit en adjuvante therapie.
Adjuvante therapie lijkt hiervan de belangrijkste factor. Patiënten die adjuvante therapie ondergingen na een resectie leefden
langer (11,5 maanden) dan die na een biopt (6,5 maanden). Postoperatieve complicaties werden beschreven bij 26 (25%)
patiënten waarvan 16 na biopt. Postoperatieve mortaliteit ontstond bij 4 (4%) patiënten, allen na biopt.
Scott beschreef 206 patiënten met een glioblastoom, ouder dan 70 jaar, behandeld tussen 1979 en 2007, waarvan 113 een biopt
ondergingen en 93 een resectie, waarvan 23 een radiologisch complete resectie betrof [Scott 2011 304]. In multivariate analyse
hadden patiënten na een biopt een kortere overleving dan na een resectie (HR: 3.09, 95%CI 2.09-4.56, p <0.001) na correctie
voor conditie, bestraling en chemotherapie. Na een biopt werd een mediane overleving van 2,8 maanden geobserveerd en na
een resectie van 7,3 maanden (p <0.001).
Ewelt beschreef 103 patiënten met een glioblastoom, ouder dan 65 jaar, behandeld tussen 2002 en 2007 [Ewelt 2011 93]. De
mediane overleving was 2,2 maanden na biopt (95%CI 1,6-2,7 maanden, 43 patiënten), 7,0 maanden na partiële resectie
(95%CI 6,3-7,7 maanden, 37 patiënten) en 13,9 maanden na radiologisch complete resectie (95%CI 11,8-15,9 maanden, 23
patiënten) (p <0.05). In multivariate analyse, was een uitgebreidere resectie geassocieerd met een langere overleving (HR
1.987, p <0.05) na correctie voor leeftijd en conditie.
Minimale mate van resectie hooggradig glioom
Uitgangsvraag
Wat is de minimale mate van resectie die zinvol is bij een patiënt met een hooggradig glioom?
Aanbevelingen:
Er is geen minimale mate van resectie aan te geven die zinvol is bij de indicatiestelling voor een operatie bij een patiënt met een
vermoedelijk hooggradig glioom. Er zijn echter aanwijzingen dat bij een glioblastoom een langere overleving wordt behaald bij
een uitgebreidere resectie.
Zie voor de beste neurochirurgische behandelingsstrategie bij een patiënt met een vermoedelijk hooggradig glioom, de module
Chirurgische behandelingsstrategie hooggradig glioom.
Het is onduidelijk of de te behalen mate van resectie preoperatief betrouwbaar is in te schatten. In het geval een resectie wordt
uitgevoerd, is het meten van de mate van resttumor en de mate van tumorverwijdering met behulp van pre- en postoperatieve
MRI aan te bevelen ter verslaglegging (zie module Beeldvormende diagnostiek).
Literatuurbespreking:
In de literatuur werden vier publicaties gevonden die deze uitgangsvraag als onderzoeksvraag direct proberen te beantwoorden
voor glioblastoom.
Lacroix beschreef 416 patiënten, geopereerd voor glioblastoom tussen 1993 en 1999, waarvan 183 patiënten eerdere
tumorbehandeling in een ander centrum ondergingen [Lacroix 2001 190]. De mate van resectie werd op basis van MRI-volumetrie
gemeten. In multivariate survivalanalyse werd een afkapwaarde van 98% tumorresectie onderzocht, met correctie voor leeftijd,
conditie en radiologische parameters (necrose en aankleuring). Een tumorresectie van 98% of meer was significant
geassocieerd (adjusted rate ratio 1.6, 95%CI 1.3-2, p < 0.0001) met een langere overleving: 13 maanden (95%CI 11,4-14,6
maanden) vergeleken met 8,8 maanden (95%CI7,4-10,2 maanden, p < 0.0001) voor patiënten met minder dan 98%
tumorresectie. In univariate analyse werden verschillende afkapwaarden voor mate van resectie geëxploreerd. Tot een minimale
afkapwaarde van 89% werd in deze groep een associatie met overleving gevonden.
Stummer beschreef 243 patiënten, geopereerd voor glioblastoom tussen 1999 en 2004, in het kader van een multicenter
klinische studie naar een operatietechniek (operatiemicroscopie met 5-ALA fluorescentie) [Stummer 2008 328]. De mate van
05/04/15
Gliomen (3.0)
29
Richtlijn: Gliomen (3.0)
resttumor werd op basis van MRI-volumetrie gemeten. In een multivariate survivalanalyse werd afwezigheid van aankleurende
resttumor onderzocht, met correctie voor leeftijd, conditie, preoperatief tumorvolume, eloquentie, midlijn shift, mate van oedeem
en ependymale tumorinfitratie. Afwezigheid van resttumor was significant geassocieerd (adjusted hazard ratio 1.75, 95%CI
1.26-2.44, p < 0.001) met een langere overleving: 16,9 maanden vergeleken met 11,8 maanden voor patiënten met resttumor. In
kaplan meier survivalanalyse naar de afkapwaarde voor de mate van resttumor bleken alle categorieën van resttumor (minder
dan 0.7 mL, 0.7-1.5 mL,1.5-4.1 mL, en meer dan 4.1 mL) significant te verschillen in overleving (p = 0.0006) van de patiënten
met afwezigheid van resttumor.
Sanai beschreef 500 patiënten, geopereerd voor glioblastoom tussen 1997 en 2009. De mate van resttumor werd op basis van
MRI-volumetrie gemeten [Sanai 2011 292]. In een multivariate survivalanalyse werden zowel het volume resttumor als de mate
van tumorresectie onderzocht, met correctie voor leeftijd en conditie. Een uitgebreidere resectie (adjusted hazard ratio per
procent tumorverwijdering 0.99, CI95%0.98-0.99, p = 0.004) en minder resttumor (adjusted hazard ratio per mL 1.07, 95%CI
1.04-1.11, p<0.0001) waren significant geassocieerd met langere overleving. In kaplan meier survivalanalyse werd een langere
overleving waargenomen tot een minimale afkapwaarde van 78%.
Chaichana beschreef 259 patiënten, geopereerd voor glioblastoom tussen 2007 en 2011 [Chaichana 2014 48]. De mate van
resttumor werd op basis van MRI-volumetrie gemeten. In een multivariate survivalanalyse werd zowel de mate van
tumorresectie als het volume resttumor onderzocht, met correctie voor leeftijd, conditie, carmustinewafer implantatie en
chemoradiatie. Een uitgebreidere resectie (adjusted hazard ratio per vijf procent: 0.948,95%CI 0.918-0.978, p=0.0005) was
significant geassocieerd met een langere overleving. De minimale afkapwaarde voor de mate van tumorresectie die nog
geassocieerd was met langere overleving is 70% (adjusted hazard ratio: 0.631, 95%CI 0.462-0.875, p=0.0006). De mediane
overleving van patiënten met meer dan 70% tumorverwijdering was 14,4 maanden, vergeleken met 10,5 maanden voor
patiënten met minder tumorverwijdering (p=0.0003). Een kleiner resttumorvolume (adjusted hazard ratio per 5 mL resttumor:
1.147, 95%CI 1.053-1.261, p=0.001) was eveneens significant geassocieerd met langere overleving. De maximale afkapwaarde
voor volume resttumor was 5 mL (adjusted hazard ratio: 0.725, 95%CI 0.534-0.991, p=0.01). De mediane overleving van
patiënten met minder dan 5 mL resttumor was 14,4 maanden, vergeleken met 10,5 maanden voor patiënten met meer resttumor
(p = 0.0003).
Conclusies:
Er zijn aanwijzingen dat een grotere mate van resectie en minder resttumor na operatie voor een glioblastoom gepaard gaat met
een langere overleving.
Chaichana 201448, Sanai 2011292, Lacroix 2001190, Stummer 2008328
Er zijn aanwijzingen dat bij een glioblastoom een langere overleving wordt behaald bij minimale resectie van respectievelijk 70%
-100%; of als alternatieve mate van resectie uit een maximaal restvolume van nul mL of 5 mL.
Chaichana 201448, Sanai 2011292, Lacroix 2001190, Stummer 2008328
Overwegingen:
Het is maar zeer de vraag of een eenduidige afkapwaarde bestaat waarboven een resectie zinvol is en waar beneden een
resectie zinloos is. Deze argumenten zijn verwoord door Solheim [2014 323]. Ten eerste is een continuüm tussen verlengde
overleving door verminderde tumorlast waarschijnlijker dan een exacte afkapwaarde op basis van ‘biologica'. Ten tweede
moeten klinische relevantie en statistische significantie duidelijk onderscheiden worden: studies met grotere patiëntaantallen
zullen kleinere verschillen in overleving als statistisch significant kunnen aantonen, terwijl het natuurlijk gaat om de waarde van
de mate van levensverlenging. Ten derde is het onduidelijk of pre-operatief een goede inschatting te geven is van de te
verwachten mate van resectie.
Waarde en mate van re-resectie glioblastoom
Uitgangsvraag
• Wat is de waarde van een re-resectie bij progressie van een glioblastoom? • Hoe groot moet de resectie zijn bij een patiënt
met progressie van een glioblastoom?
Aanbevelingen:
Patiënten met een recidief glioblastoom dienen in een multidisciplinair neuro-oncologisch overleg te worden besproken. In de
recidiefsetting dienen palliatieve behandelingen zoals chirurgie, radiotherapie en chemotherapie telkens in overweging genomen
te worden.
Er wordt geadviseerd een re-resectie bij recidief glioblastoom te overwegen bij een patiënt met gunstige prognostische factoren
(lagere leeftijd, betere conditie, localisatie tumor, lagere verwachte morbiditeit).
Voor de indicatiestelling van een re-resectie kan de NIH-schaal (National Institutes of Health) gebruikt worden, waarbij meerdere
prognostisch ongunstige factoren (tumor eloquent of nabij arteria cerebri media gelegen, KPS <=80, tumorvolume >= 50 mL)
geassocieerd zijn met een kortere levensverwachting en dus een terughoudender beleid voor re-resectie.
Literatuurbespreking:
In de literatuur worden artikelen gevonden die een resectie bij recidief hooggradig glioom hebben onderzocht. Het betreft
niet-vergelijkend cohortonderzoek. Vergelijkend gerandomiseerde studies die deze vraag direct beantwoorden, werden niet
gevonden. Alleen publicaties waarin specifiek gekeken is naar overleving en/of progressievrije overleving, en/of morbiditeit en/of
05/04/15
Gliomen (3.0)
30
Richtlijn: Gliomen (3.0)
mortaliteit met betrekking tot resectie bij recidief hooggradig glioom zijn geïncludeerd. Alleen publicaties na 2000 zijn
geïncludeerd.
Guyotat vergeleek 2 groepen patiënten met progressief glioblastoom: 18 patiënten kregen een resectie en 36 patiënten kregen
geen resectie [Guyotat 2000 122]. De groepen werden gematcht voor leeftijd, conditie, mate van resectie bij eerste operatie en het
interval tot progressie. Beide groepen kregen de conventionele nabehandeling (chemo-radiatie). De mediane overleving van
patiënten na resectie was vijf maanden versus twee maanden zonder resectie. Het verschil was statistisch significant in de
univariate analyse. De mediane overleving met een Karnofsky performance status (KPS) score >60, was voor patiënten na
resectie vier maanden, vergeleken met één maand voor patiënten zonder resectie.
Pinsker beschreef 38 patiënten met progressief glioblastoom die een resectie ondergingen tussen 1993 en 1998 (17% van 224
patiënten met een glioblastoom) [Pinsker 2001 262]. De mediane overleving was 57 weken. Een KPS van meer dan 90 was
geassocieerd met een langere overleving. Functionele achteruitgang deed zich niet voor. Er was geen perioperatieve mortaliteit.
Mandl onderzocht de effecten op overleving en complicaties van resectie bij progressief glioblastoom voor 32 (25%) van 126
glioblastoom patiënten tussen 1999 en 2005 [Mandl 2008 209]. De mediane overleving na progressie was 34 weken (95%CI
24,7-43,4) voor 11 patiënten die resectie gevolgd door nabehandeling ondergingen, 13 weken (95%CI 1,3-24,7) voor 9 patiënten
die resectie zonder nabehandeling ondergingen en 28 weken (95%CI 12,1-43,9) voor 12 patiënten die alleen chemotherapie of
bestraling ondergingen (p<0.0005).Chirurgische morbiditeit ontstond bij drie patiënten (15%); één (5%) patiënt overleed na
operatie.
Xu beschreef 63 patiënten met progressie van een glioblastoom tussen 2006 en 2008, waarvan 21 patiënten een resectie
ondergingen en 42 niet [Xu 2011 393]. De mediane overleving was voor de geopereerde patiënten zeven maanden en voor de
niet geopereerde patiënten vier maanden (p<0.001). De tijd tot progressie van tumorgroei was voor de geopereerde patiënten
vijf maanden en voor de niet geopereerde patiënten 2,5 maanden (p<0.001).
Clarke beschreef een posthocanalyse van gecombineerde data van fase II studies naar chemotherapie bij progressie van een
glioblastoom [Clarke 2011 60]. Oudere studies (1998-2005) bevatten 105 patiënten van 511 die een operatie (biopt of resectie)
ondergingen en nieuwere studies (2005-2008) bevatten 103 patiënten van 247 die een operatie (biopt of resectie) ondergingen.
De overleving of progressievrije overleving van patiënten die een operatie (biopt of resectie) ondergingen verschilde niet van
patiënten die geen operatie ondergingen.
Dutzman onderzocht het risico op ischemie en neurologische uitval bij re-resectie bij recidief groei van het glioblastoom
[Dutzman 201286]. Van de 177 beschreven patiënten werden 130 patiënten (73,3%) één maal geopereerd en 47 (26,5%) twee of
meerdere malen geopereerd. Bekende prognostica waren evenredig verdeeld over beide groepen. 46 patiënten (26%) hadden
ischemie (DWI) op de postoperatieve MRI. Bij 18 patiënten (10,2%) was de ischemie groter dan 4 cm 3. Elf van deze patiënten
(6,2%) hadden ook neurologische uitval. Er was echter geen verschil in ontstaan van ischemie (27.7 vs. 21.3%, p=0.77) en
neurologische uitval (10.0 vs. 10.6%, p=1.0) tussen de groepen die één maal of meer dan één maal werd geopereerd.
Tumorlocatie in de insula, operculum en temporaalkwab was wel geassocieerd met ontstaan van nieuwe ischemische laesies.
Moiyadi onderzocht in een cohort de postoperatieve complicaties bij patiënten met progressie van een glioblastoom [Moiyadi
2012221]. Er werden 41 re-operaties in een database van 196 operaties voor gliomen geëvalueerd. Neurologische achteruitgang
werd beschreven bij 22,2% van de patiënten. Bij 44% van de patiënten was er sprake van neurologische verbetering na de
re-operatie. Bij 14,2% van de patiënten werden regionale en bij 4,8 % werden systemische complicaties gemeld. De morbiditeit
was 29,3% en de mortaliteit was 2,4%.
De Bonis onderzocht de effectiviteit van resectie en adjuvante behandeling op overleving bij 76 patiënten met progressie van
een glioblastoom behandeld tussen 2002 en 2008 [De Bonis 2013 74]. Zeventien patiënten ondergingen alleen een resectie, 24
alleen adjuvantetherapie,16 resectie en adjuvante therapie, en19 geen behandeling. Dit ging gepaard met een mediane
overleving van 6, 8, 14 en 5 maanden (p=0.01). Patiënten met een KPS <70 hadden een significant hoger risico om te overlijden
(HR 2.8; p=0.001). Subgroepanalyse toonde geen significante verschillen in overleving tussen een radiologisch complete of
incomplete resectie. Ook was er geen verschil in patiënten die verschillende adjuvante therapieën kregen. Postoperatieve
complicaties deden zich voor bij 16 (48%) van de 33 geopereerde patiënten.
Bloch onderzocht de relatie tussen de mate van resectie en de overleving bij 107 patiënten, die een tweede resectie
ondergingen bij progressie van een glioblastoom tussen 2005 en 2009 [Bloch 2012 20]. De mediane overleving vanaf de eerste
diagnose was voor 31 patiënten met een radiologisch complete resectie bij zowel eerste als tweede resectie 20,4 maanden.
Voor 21 patiënten met een radiologisch complete resectie bij eerste en een partiële resectie bij tweede operatie was deze18,4
maanden. Voor 26 patiënten met een partiële resectie bij eerste en een radiologisch complete resectie bij tweede operatie was
deze 19 maanden. En voor 29 patiënten met zowel bij eerste als tweede operatie een partiële resectie was deze 15,9 maanden
(p = 0.004). De mediane overleving vanaf progressie verschilde eveneens: respectievelijk 11.5, 8.5, 16.7 en 7.4 maanden (p =
0.001). In multivariate analyse was een uitgebreidere resectie geassocieerd met een langere overleving (HR: 0.62, 95%CI
0.41-0.93, p = 0.03) na correctie voor leeftijd, conditie bij eerste resectie, conditie bij tweede resectie en mate van eerste
resectie.
Hong beschreef 42 patiënten met progressief gioblastoom die werden geopereerd tussen 2006 en 2010, waarvan 34 patiënten
een radiologisch complete re-resectie ondergingen en 10 patiënten met herhaalde re-resecties [Hong 2013 140]. De overleving na
radiologisch complete re-resectie was 16 maanden en na incomplete resectie 14 maanden (HR 1.86, 95%CI 0.86-3.92;
p=0.112).
Park beschreef 34 patiënten met een progressief glioblastoom op basis waarvan een prognostisch model voor overleving na
re-resectie werd opgesteld [Park 2010 249]. Een kortere overleving na re-resectie was geassocieerd met tumor in eloquente of
05/04/15
Gliomen (3.0)
31
Richtlijn: Gliomen (3.0)
kritische gebieden, een KPS <= 80, en een tumorvolume >= 50 mL. Met deze drie factoren werden een totaalscore
samengesteld van 0 tot 3 (voor aan-/afwezigheid van elk van deze factoren). Een score van 0, 1-2 en 3 was respectievelijk
geassocieerd met een postoperatieve overleving van 10.8, 4.5 en 1.0 maanden (p <0.001). In een validatie cohort van 109
patiënten met een progressief glioblastoom werd deze score geverifieerd, waarbij de prognostische waarde bevestigd werd met
9.2, 6.3 en 1.9 maanden, respectievelijk (HR 3.0, 95%CI 1.54-5.83, p<0.001).
McGirt beschreef 949 patiënten met een WHO-graad III of IV astrocytoom die geopereerd werden tussen 1996 en 2006,
waarvan 400 een re-resectie ondergingen [McGirt 2009 215]. Na een radiologisch complete re-resectie was de mediane
overleving elf maanden, na een bijna complete re-resectie negen maanden en na een subtotale resectie vijf maanden. In
multivariate analyse was een uitgebreidere re-resectie geassocieerd met langere overleving (radiologisch complete resectie
vergeleken met een subtotale resectie HR 0.566, p = 0.002; radiologisch bijna-complete resectie vergeleken met een subtotale
resectie HR 0.630, p = 0.004) na correctie voor leeftijd, conditie, motorische uitval, temozolomide en vervolgoperaties.
Conclusies:
Er zijn aanwijzingen dat een re-resectie bij progressie van een glioblastoom gepaard gaat met een langere overleving en
progressievrije overleving. De mate van selectiebias is onduidelijk en is in de recidief setting groter dan bij de novo tumoren. De
resultaten van deze studies moeten daarom met grote voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
Guyotat 2000122, Xu 2011395, De Bonis 201374, Bloch 201220, McGirt 2009215
Er zijn aanwijzingen dat een re-resectie gepaard gaat met morbiditeit en mortaliteit, vergelijkbaar met een eerste resectie.
Dutzman 201286
Voor de indicatiestelling van een re-resectie kan de NIH schaal (National Institutes of Health) gebruikt worden, waarbij meerdere
prognostisch ongunstige factoren (tumor eloquent of nabij arteria cerebri media gelegen, KPS <=80, tumorvolume >= 50 mL)
geassocieerd zijn met een kortere levensverwachting en dus een terughoudender beleid voor re-resectie.
Park 2010249
Er is geen literatuur over de minimale mate van resectie bij progressie van een glioblastoom.
Overwegingen:
Verschillende oorzaken kunnen bijdragen aan bias in de genoemde publicaties. Ziekteprogressie is niet eenduidig gedefinieerd
waardoor patiënten met pseudoprogressie kunnen zijn geïncludeerd. Selectie van patiënten speelt waarschijnlijk een rol,
waardoor patiënten met een gunstiger prognose oververtegenwoordigdzijn in de groep die een re-resectie onderging en dus de
prognose en niet de re-resectie oorzaak is van de langere overleving.
De morbiditeit en mortaliteit varieert tussen de studies. Er worden percentages gemeld voor morbiditeit van 4,1% [Hoover
2013141] tot 45% [De Bonis 2013 74]. De oorzaak van deze variatie is niet onderzocht. De mortaliteit varieert van 0 % [Pinsker
2001262] tot 5% [Mandl 2008 209].
Het lijkt te overwegen re-resectie te verrichten wanneer post-operatief zinvolle tumorremmende behandeling mogelijk is, al dan
niet in studieverband.
Radiotherapie
Literatuurbespreking:
Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom
op de subhoofdstuk- en/of paragraaftitel.
Indicatie radiotherapie anaplastisch glioom
Uitgangsvraag
Wat is de indicatie voor radiotherapie bij een patiënt met een anaplastisch glioom (WHO graad III) en hoe dient dit uitgevoerd te
worden?
Aanbevelingen:
Het meest gangbare fractioneringschema voor het anaplastisch glioom bedraagt 59.4 Gy in 33 fracties van 1.8 Gy gegeven in
vijf fracties per week. De werkgroep is van mening dat dit tenminste met 3D conformal radiation therapy (3DCRT-techniek) dient
te worden gegeven.
Er wordt geadviseerd, in afwachting van de resultaten van de EORTC-26053-studie (CATNON), patiënten met een anaplastisch
glioom zonder gecombineerde 1p/19q-deletie te behandelen met postoperatieve radiotherapie alleen.
Patiënten met een anaplastisch glioom met een 1p/19q-deletie dienen post-operatief behandeld te worden met radiotherapie
gevolgd door zes kuren PCV, volgens het EORTC-26951-protocol.
De werkgroep is van mening dat op indicatie, bijvoorbeeld bij groot bestralingsvolume en daardoor verhoogd risico op toxiciteit
05/04/15
Gliomen (3.0)
32
Richtlijn: Gliomen (3.0)
van radiotherapie, overwogen kan worden patienten met een anaplastisch glioom te behandelen met chemotherapie (PCV of
temozolomide) in plaats van radiotherapie.
Literatuurbespreking:
Tot de anaplastische gliomen, ook geduid als WHO graad III tumoren, worden de verschillende subtypes anaplastisch
astrocytoom, anaplastisch oligodendroglioom en anaplastisch oligoastrocytoom gerekend [Louis 2007 204].
Postoperatieve radiotherapie is van oudsher het standaard beleid bij anaplastisch glioom, hoewel de exacte bewijsvoering
hiervoor beperkt is. De hierover gerapporteerde studies bevatten een combinatie van patiënten met hooggradige gliomen
(HGG), waarbij het aantal geïncludeerde patiënten met een anaplastisch glioom veelal te gering was voor subanalyses.
Daarnaast waren de studies verschillend van opzet wat betreft bestralingsdoses, definitie van doelgebieden en het al dan niet
gecombineerd toedienen van bestraling en chemotherapie [Walker 1978 373, Kristiansen 1981 183, Gannett 1994106, Laperierre
2002191, Mukherjee 2013] 223.
De meest gangbare bestralingsdosis voor het anaplastisch glioom bedraagt 59.4 Gy in 33 fracties van 1.8 Gy gegeven in 5
fracties per week, waarbij de kans op late neurotoxiciteit wordt verlaagd door het gebruik van een lage dosis per fractie. Voor
hooggradig glioom WHO graad III en IV, werd een dosis respons relatie tussen 45 Gy en 60 Gy aangetoond in een oudere MRC
studie; er bestaan geen gerandomiseerde data over het nut van een hogere bestralingsdosis [Bleehen 1991 18].
In toenemende mate spelen moleculaire markers een rol in de diagnose en de behandeling van het anaplastisch glioom, zoals
bijvoorbeeld de MGMT-promotor methylatie, IDH-mutaties en het gecombineerde verlies van 1p/19q [Roth 2013 283, Gorlia
2013113], zie ook de module Moleculaire veranderingen hooggradig glioom. Het betrekken van de histologie, moleculaire
markers met name het gecombineerde 1p/19q-verlies, en andere individuele patiëntkarakteristieken geeft richting aan het
bepalen van postoperatieve therapie bestaande uit radiotherapie, een gecombineerde behandeling of chemotherapie alleen.
Het anaplastische astrocytoom is het meest voorkomende subtype van het anaplastisch glioom, waarbij gecombineerd
1p/19q-verlies vrijwel niet wordt gezien (gemistocytair type 0%, fibrillair-type 7%) [Ohgaki 2005 235]. De standaardbehandeling
van anaplastische astrocytoom bestaat uit postoperatieve radiotherapie zonder chemotherapie. Omdat door velen het
anaplastische astrocytoom wordt gezien als een voorloperstadium van het glioblastoom wordt internationaal veelvuldig volgens
het EORTC ‘Stupp-schema' behandeld met gelijktijdig en adjuvant temozolomide (TMZ), zonder dat hier bewijsvoering voor is.
Om de waarde van concomitante en adjuvante chemotherapie vast te stellen bij het anaplastische astrocytoom dienen de
resultaten van de lopende CATNON-studie (EORTC-26053)afgewacht te worden. In deze studie worden patiënten met een
anaplastische astrocytoom (en het anaplastisch oligodendroglioom en anaplastisch oligoastrocytoom zonder 1p/19q-verlies)
gerandomiseerd naar een van de vier armen (radiotherapie alleen, radiotherapie met alleen concomitante TMZ, radiotherapie
met alleen adjuvante TMZ, of radiotherapie met concomitante en adjuvante TMZ).
Op het gebied van de anaplastisch oligodendroglioom en anaplastisch oligoastrocytoom-subtypes hebben zich de laatste jaren
veel ontwikkelingen voorgedaan. Gecombineerd verlies van 1p/19q komt, in tegenstelling tot bij anaplastische astrocytoom, zeer
frequent voor, bijvoorbeeld bij ongeveer 76% van het anaplastisch oligodendroglioom en 24% bij het anaplastisch
oligoastrocytoom in de hierna besproken RTOG-studie [Cairncross 2013 41]. De langetermijnresultaten van de
EORTC-26951-studie en de RTOG-9402 studie, waarbij werd gerandomiseerd werd tussen radiotherapie alleen of in combinatie
met PCV (procarbazine, lomustine, vincristine), lieten beiden een significant voordeel zien voor de gecombineerde behandeling
bij patiënten met 1p/19q-verlies (14,7 versus 7,3 jaar in de RTOG-studie - mediane overleving niet bereikt - versus 112 maanden
in de EORTC-studie) [Van den Bent 2013 351, Cairncross 2013 41]. In de groep patiënten zonder 1p/19-verlies werd geen voordeel
van de gecombineerde behandeling gevonden (2,6 versus 2,7 jaar). Hoewel de gecombineerde behandeling met PCV meer
vroege (hematologische) toxiciteit veroorzaakt, is hiervan geen negatief effect op de cognitie of kwaliteit van leven aangetoond
[Van den Bent 2013 354, Habets 2014123, Wang 2010375]. Deze resultaten maken radiotherapie gecombineerd met PCV de
huidige standaardbehandeling voor patiënten metanaplastisch oligodendroglioom of anaplastisch oligoastrocytoom met
gecombineerd 1p/19q-verlies. Voor patiënten zonder deze gecombineerde deletie is, in afwachting van de resultaten van de
CATNON-studie, postoperatieve radiotherapie alleen de standaardbehandeling.
Conclusies:
Het is aannemelijk dat voor het anaplastisch glioom, een bestralingsdosis van 59.4 Gy in 33 fracties van 1.8 Gy gegeven in 5
fracties per week, effectief is. Er zijn geen aanwijzingen dat een hogere bestralingsdosis effectiever is.
Bleehen 199118
Toevoeging van PCV aan postoperatieve radiotherapie resulteert in een aanzienlijke verbetering van de overleving bij
anaplastische gliomen met een 1p/19q-deletie ten opzichte van postoperatieve radiotherapie alleen.
Cairncross 201341, Van den Bent 2013 351
Er is geen bewijs dat de toevoeging van PCV chemotherapie aan postoperatieve radiotherapie een toegevoegde waarde heeft in
de behandeling van het anaplastische glioom zonder een 1p/19q-deletie.
Cairncross 201341, Van den Bent 2013 351
De gecombineerde behandeling met postoperatieve radiotherapie en PCV bleek geen verslechtering van cognitie of kwaliteit van
leven te veroorzaken op de lange termijn ten opzichte van radiotherapie alleen.
Van den Bent 2013 351, Habets 2014123, Wang 2010375
Overwegingen:
Naar aanleiding van de resultaten van de NOA-4 studie, waarbij geen verschil tussen RT, PCV of temozolomide werd gevonden
05/04/15
Gliomen (3.0)
33
Richtlijn: Gliomen (3.0)
in de mediane tijd tot progressieve ziekte bij postoperatieve nabehandeling van anaplastische gliomen zonder 1p/19q-deletie,
zou bij een zeer groot doelvolume en een hierbij te verwachten grote kans op toxiciteit van radiotherapie, overwogen kunnen
worden te kiezen voor temozolomide als postoperatieve behandeling [Wick 2009 386].
Moderne radiotherapie dient tenminste uitgevoerd te worden met 3D conformal radiation therapy. In veel centra worden
geavanceerde technieken als intensity modulated radiotherapy, volumetric arc therapy of tomotherapie gebruikt, teneinde het
hoge dosis gebied zo optimaal mogelijk te laten aansluiten bij het doelgebied. Er bestaat echter geen bewijs dat geavanceerde
planningstechnieken de prognose verbeteren of het risico op complicaties verminderen. Vanwege vroege veranderingen in het
operatiegebied en de mogelijkheid van snelle progressie bij het hooggradig glioomis het aan te bevelen de MRI zo kort mogelijk
aan te laten sluiten bij het begin van de radiotherapie. In gevallen waarbij er een langer interval tussen de operatie en start
radiotherapie bestaat, dient de postoperatieve MRI dan ook herhaald te worden ten behoeve van accurate vaststelling van
doelgebieden. Het te bestralen gebied omvat de resectieholte, het (resterende) aankleurende gebied op de T1-contrastsequentie
van de (postoperatieve) MRI met 1,5-2 cm marge voor microscopische ziekte, waarbij het hyperintense gebied op de
T2/FLAIR-sequenties wordt geïncludeerd conform de recente en lopende EORTC studies (CATNON, CODEL). Tenslotte worden
de natuurlijke barrières in acht genomen. Wanneer er alleen een biopsie is verricht, volstaat de preoperatieve MRI-scan.
Indicatie radiotherapie glioblastoom
Uitgangsvraag
Wat is de indicatie voor radiotherapie bij een patiënt met een glioblastoom (WHO graad IV) en hoe dient dit uitgevoerd te
worden?
Aanbevelingen:
Bij patiënten met een glioblastoom in goede klinische conditie, jonger dan 61 jaar dient post-operatief een radiotherapiedosis van
30 x 2 Gy gegeven te worden, gecombineerd met concomitant en adjuvant temozolomide. Voor de behandeling van oudere
patiënten met een glioblastoom wordt verwezen naar de module Ouderen.
Er wordt geadviseerd geen hogere bestralingsdosis toe te dienen. De werkgroep adviseert hypofractionering te overwegen bij
patiënten die in een matige conditie zijn.
De werkgroep is van mening dat het doelgebied van de bestraling de resectieholte, het (resterende) aankleurende gebied op de
T1-sequentie met contrast van de postoperatieve MRI, met een marge van 1,5-2 cm voor microscopische ziekte, het doelgebied
zou moeten zijn. Hierbij wordt rekening gehouden met het hyperintense gebied op de T2- en FLAIR-sequenties en de
anatomische barrières.
Literatuurbespreking:
Bij ongeveer 80% van de patiënten die zich presenteren met een hooggradig glioom is sprake van een glioblastoom (WHO
graad IV) [Omuro 2013 238]. Zowel tumor- als patiëntgerelateerde factoren, zoals de mate van resectie, de leeftijd en de
klinische/neurologische conditie (Karnofsky performance score, KPS), hebben een impact op de prognose en dienen
meegenomen te worden bij het afstemmen van de postoperatieve behandeling en het bestralingsschema. Gezien het palliatieve
karakter van de behandeling moet overlevingswinst worden afgewogen tegen de morbiditeit van de behandeling en het effect op
de kwaliteit van leven. De behandeling van het glioblastoom bij de oudere patiënt wordt afzonderlijk in de module
Ouderen besproken.
De waarde van postoperatieve radiotherapie bij de behandeling van patiënten met een glioblastoom is in meerdere
gerandomiseerde studies aangetoond, waarbij er een winst in mediane overleving wordt gezien van rond de 5 maanden ten
opzichte van resectie alleen [Walker 1979 374, Kristiansen 1981 183].
Het bestralingsvolume omvat de resectieholte, het (resterende) aankleurende gebied op de T1- sequentie met contrast van de
postoperatieve MRI. Een marge van 1,5-2 cm voor microscopische ziekte (clinical target volume, CTV) wordt aangehouden,
waarbij het hyperintense gebied op de T2- en FLAIR-sequenties wordt geïncludeerd. Het CTV kan worden aangepast op basis
van anatomische barrières. Er zijn echter geen aanwijzingen dat krappere marges het patroon van recidiveren van het
glioblastoom beïnvloedt (80% recidiveert binnen 2 cm van de oorspronkelijke tumor) [McDonald 2011 213, Paulsson 2014252].
Wanneer er alleen een biopsie is verricht volstaat de preoperatieve MRI-scan.
In oudere gerandomiseerde studies is een overlevingsvoordeel aangetoond van een dosis van 60 Gy ten opzichte van een dosis
van 45 Gy [Walker 1979 374, Bleehen 198119]. De mediane overleving werd niet verbeterd bij het verhogen van de dosis van 60
naar 70 Gy (9.3 versus 8.2 maanden) [Nelson 1988 226, Nakagaya 1998 224, Chan 200250]. In een gerandomiseerde studie werd
geen voordeel gezien van de toevoeging van stereotactische radiochirurgie (SRS) als boost aan conventionele radiotherapie
[Souhami 2004324]. Evenmin kon een gerandomiseerde studie een verbetering van de overleving door de toevoeging van
brachytherapie aan conventionele radiotherapie aantonen [Laperriere 1998 192]. Gezien de beperkte levensverwachting van
patiënten met een glioblastoom heeft men in verschillende studies gekeken naar het verkorten van de behandelduur met behulp
van hypofractionering, vooral bij patiënten met een ongunstige prognose [Slotman 1996 317, Sayin 2007299]. Een overzichtsartikel
over hypofractionering bij het glioblastoom concludeert aan de hand van studies met verschillende bestralingsschema's,
uiteenlopend van 30 Gy in 6 fracties tot 54 Gy in 18 fracties, dat hiermee een gelijkwaardige uitkomst wordt gezien als met
conventionele fractionering; dit ondanks een lagere totale bestralingsdosis. Er werd geen toename van toxiciteit gezien van
hypofractionering [Hingorani 2012 135]. In de groep patiënten van 60 jaar of ouder met een glioblastoom is behandeling met
hypofractionering in een gerandomiseerde setting vergeleken met conventionele fractionering, waarbij een vergelijkbare
overleving werd gezien [Roa 2004 279]. In de module Ouderen wordt verder ingegaan op de Nordic trial die bij patiënten van 60
jaar of ouder met een glioblastoom gerandomiseerd heeft tussen behandeling met een gehypofractioneerd bestralingsschema,
conventionele fractionering en TMZ [Hingorani 2012 135].
05/04/15
Gliomen (3.0)
34
Richtlijn: Gliomen (3.0)
De toevoeging van chemotherapie in de vorm van temozolomide (TMZ) aan postoperatieve radiotherapie in een dosis van 60 Gy
in fracties van 2 Gy, is sinds de uitkomst van de EORTC- 26981/22981-NCIC CE3-studie de standaardbehandeling na resectie
van het glioblastoom [Stupp 2005 331]. In een update van de resultaten van de genoemde EORTC-studie werd het significante
voordeel van de gecombineerde behandeling bevestigd met een 5-jaars overleving van 10% voor de gecombineerde
behandeling versus 2% met radiotherapie alleen. Het overlevingsvoordeel van de gecombineerde behandeling was het grootst in
de groep patiënten jonger dan 50 jaar met een KPS van 90-100, waarbij de 2-jaars overleving toenam van 20% naar 43% en de
5-jaars overleving 28% was [Mirimanoff 2006 220, Stupp 2009330]. Bij patiënten, waarbij zowel de KPS <70 was als de leeftijd ≥50
jaar,en bij patiënten met neurologische uitval, was de winst van de gecombineerde behandeling beperkt: 10 maanden ten
opzichte van 9 maanden voor radiotherapie alleen [Mirimanoff 2006 220, Stupp 2009330]. In enkele kleine prospectieve- en
retrospectieve studies is gehypofractioneerde radiotherapie gecombineerd met TMZ bestudeerd, vooral bij oudere patiënten
[Hingorani 2012135].
Conclusies:
Postoperatieve radiotherapie is standaardbeleid na resectie van een glioblastoom, indien de klinische situatie van de patiënt dit
toelaat. Een overlevingsvoordeel is aangetoond bij een dosis van 60 Gy ten opzichte van 45 Gy, echter de mediane overleving
lijkt niet te verbeteren bij verdere ophoging van de totale bestralingsdosis.
Walker 1979374, Bleehen 198119, Nelson 1988226, Nakagaya 1998 224, Chan 200250
Er zijn aanwijzingen dat postoperatieve hypofractionering een gelijkwaardige uitkomst geeft als conventioneel gefractioneerde
radiotherapie, maar dit is met name onderzocht bij patiënten met een ongunstige prognose in een niet gerandomiseerde setting
en bij oudere patiënten.
Slotman 1996317, Sayin 2007299, Hingorani 2012135
Het is aangetoond dat een hogere lokale bestralingsdosis met behulp van een stereotactische radiochirurgie of
brachytherapieboost geen voordeel biedt ten opzichte van standaarddosis bestraling.
Souhami 2004324, Laperriere 1998 192
Het is aangetoond dat gecombineerd postoperatieve radiotherapie (60 Gy/30 fracties) met gelijktijdig en adjuvant temozolomide
een voordeel in overleving biedt ten opzichte van radiotherapie alleen.
Stupp 2005331, 2009330
Overwegingen:
De gecombineerde behandeling van hoge dosis radiotherapie en temozolomide toont de meeste winst in overleving in de groep
patiënten <50 jaar in een goede postoperatieve conditie. Bij patiënten met een KPS <70 en een leeftijd ≥50 jaar is de winst van
de gecombineerde behandeling beperkt.
Als er tijdens het behandelen klachten ontstaan die veroorzaakt worden door (radiotherapie-geïnduceerd) oedeem, kan het
starten met (een lage dosis) dexamethason geïndiceerd zijn.
De planning en uitvoering van de bestraling dient tenminste plaats te vinden met behulp van een 3DCRT-techniek. Teneinde het
hoge dosis gebied zoveel mogelijk te beperken tot het doelgebied, wordt het gebruik van meer geavanceerde technieken zoals
intensity modulated radiotherapy (IMRT), volumetric arc therapy of tomotherapie, aangemoedigd. Er bestaat echter geen bewijs
dat geavanceerde planningstechnieken de prognose verbeteren of het risico op toxiciteit verminderen. Vanwege vroege
veranderingen in het operatiegebied en de mogelijkheid van snelle progressie bij het GBM is het aan te bevelen de MRI zo kort
mogelijk aan te laten sluiten bij het begin van de radiotherapie. In gevallen waarbij er een langer interval tussen de operatie en
start radiotherapie bestaat, dient de postoperatieve MRI dan ook herhaald te worden ten behoeve van accurate vaststelling van
doelgebieden.
Radiotherapie bij progressie hooggradig glioom/recidief
Uitgangsvraag
Wat is de indicatie voor radiotherapie bij een patiënt met een recidief of progressie van een hooggradig glioom in een eerder
bestraald gebied en hoe dient deze uitgevoerd te worden?
Aanbevelingen:
Patiënten met een recidief hooggradig glioom dienen in een multidisciplinair neuro-oncologisch overleg besproken te worden. In
de recidiefsetting dienen alle palliatieve behandelingen, waaronder radiotherapie en chirurgie, telkens mede in overweging
genomen te worden.
De werkgroep is van mening dat behandeling in studieverband de voorkeur verdient.
De werkgroep is van mening dat een minimaal interval van zes tot twaalf maanden aangehouden dient te worden tussen de
initiële bestraling en re-irradiatie.
Bij de afweging of re-irradiatie een reële optie is, speelt de definitie van het doelgebied de belangrijkste rol. De toepassing van
kleinere marges dan in de primaire setting wordt geadviseerd.
Om het risico op radiatie-geïnduceerde complicaties zoveel mogelijk te beperken wordt geadviseerd re-irradiatie te plannen met
moderne bestralingstechnieken zoals stereotactische radiotherapie, intensity modulated radiotherapy (IMRT) of volumetric
modulated arc therapy (VMAT).
De werkgroep is van mening dat er vanuit de literatuur geen optimaal fractioneringsschema vast te stellen is. Voor zowel
05/04/15
Gliomen (3.0)
35
Richtlijn: Gliomen (3.0)
conventioneel gefractioneerde schema's, hypofractionering of een enkele fractie radiochirurgie zijn series in de literatuur
beschreven.
Literatuurbespreking:
Hoewel er de laatste jaren vooruitgang is geboekt in de behandeling van geselecteerde patiënten met een hooggradig glioom
(HGG) met de combinatiebehandeling bestaande uit chirurgie, radiotherapie en chemotherapie, ontstaat een recidief in ongeveer
90% van de patiënten binnen het eerdere bestralingsgebied [Niyazi 2011 231, Amichetti 20115, Weller 2013378]. Het onderscheid
tussen radiatie-geïnduceerde veranderingen en tumorprogressie op grond van de beeldvorming kan lastig zijn en wordt
besproken in evidence based vraag 1. Bij blijvende twijfel is histologische verificatie noodzakelijk voor het starten van
tweedelijnsbehandeling, zeker ook indien re-irradiatie wordt overwogen.
Omdat bij een recidief HGG verschillende palliatieve behandelingsmogelijkheden voorhanden zijn zoals reresectie,
(tweedelijns)chemotherapie, re-irradiatie of combinaties hiervan, dient bespreking in een neuro-oncologisch MDO plaats te
vinden. Er bestaan geen gerandomiseerde studies in de recidief HGG setting die de genoemde behandelingsmodaliteiten
vergelijken. In module 2.1 en 2.2 wordt ingegaan op de rol van reresectie en (tweedelijns)chemotherapie en gerichte medische
therapieën bij een recidief HGG. De keuze van behandeling wordt vooral bepaald door factoren als klinische conditie, interval
tussen initiële behandeling en diagnose van recidief, en de uitgebreidheid en lokatie van het recidief. Door het bovenstaande
bestaat er geen standaardbehandeling voor patiënten met een recidief HGG en is de eerste keuze voor patiënten in goede
conditie een behandeling in studieverband [Amichetti 2011 5].
In tegenstelling tot de radiotherapie voor het primair HGG bestaat er geen consensus in de literatuur over het optimale
fractioneringsschema of de vaststelling van doelgebieden bij re-irradiatie van HGG. Wel wordt in de meeste studies een
minimaal interval van zes tot twaalf maanden aangehouden tussen de eerdere bestraling en re-irradiatie [Niyazi 2011 231]. De
belangrijkste afweging met betrekking tot de mogelijkheid en verwachte toxiciteit van re-irradiatie betreft niet zozeer de gebruikte
bestralingsdosis, maar de definitie van het doelgebied [Nieder 2011 228]. In de meeste gerapporteerde studies wordt het
doelgebied bepaald door de contrast-aankleurende gebieden op MRI met geringe marges van 0,5-1 cm, zonder de witte stof
afwijkingen op de T2 sequenties te includeren zoals gebruikelijk in de primaire behandeling [Henke 2009 133, Fokas 2009101,
Combs 200564, Vordermark 2005 369]. Moderne bestralingstechnieken zoals stereotactische radiotherapie, intensity modulated
radiotherapy (IMRT) of volumetric modulated arc therapy (VMAT) maken precisiebestraling mogelijk, waardoor de dosis van het
eerder bestraalde hersenweefsel en daarmee het risico op radiatie-geïnduceerde complicaties kleiner wordt. Een belangrijke
ondersteunende studie voor het belang van moderne technieken en beperkte doelgebieden is de studie van Fogh et al, waarbij
re-irradiatie van recidief HGG werd uitgevoerd in 147 patiënten met behulp van hypofractionering met stereotactische precisie tot
een mediane totale dosis van 35 Gy in fracties van 3,5 Gy. In deze studie werd uitsluitend het aankleurende gebied op de
T1-contrast MRI als doelgebied gebruikt. Niet alleen toonde deze relatief grote studie een mediane overleving van tien tot elf
maanden in zowel anaplastische gliomen als glioblastomen, maar werd er eveneens vrijwel geen graad ≥3 toxiciteit gezien
(slechts in 1 patiënt behandeld met een dosis boven de 40 Gy) [Fogh 2010 100]. Bij de afweging of re-irradiatie een reële optie is,
speelt naast de tumorlokatie ten opzichte van kritische normale organen, de definitie van de RTH doelgebieden, ook de grootte
van het contrast-aankleurende gebied op de MRI een rol, waarbij er in de literatuur geen consensus is over de maximale grootte
hiervan. In de praktijk blijkt men terughoudend te zijn bij re-irradiatie van een aankleurend tumorrecidief dat groter is dan 5 cm.
Wat betreft het optimale fractioneringsschema is geen goede aanbeveling te verkrijgen uit de literatuur. Niet-gerandomiseerde,
veelal retrospectieve studies zijn gepubliceerd voor een enkele fractie radiochirurgie, extreme of minder extreme
hypofractionering, of conventioneel gefractioneerde (stereotactische) schema's met uiteenlopende doses, en de resultaten
hiervan zijn over het algemeen vergelijkbaar, evenals de toxiciteit. Een vergelijkende studie tussen deze radiotherapie
technieken ontbreekt echter, zodat het niet goed mogelijk is een aanbeveling te doen. Een aantal studies rapporteren over de
toepassing van brachytherapie (meestal 125I of 192Ir), met eveneens wisselende resultaten en toxiciteit [Amichetti 2011 5]. Het
risico op (symptomatische) radionecrose waarvoor reresectie noodzakelijk blijkt te zijn wordt zeer wisselend gerapporteerd voor
de verschillende behandelingen, maar kan oplopen tot 31% [Amichetti 2011 5].
Herbestraling met ge(hypo)fractioneerde stereotactische radiotherapie werd in een aantal series gecombineerd met
chemotherapie, meestal temozolomide. Hoewel ook dit niet gerandomiseerd werd vergeleken, verbeterde de toevoeging van
chemotherapie de overleving niet ten opzichte van radiotherapie alleen [Amichetti 2011 5, Fogh 2010100].
Conclusies:
Vanwege het ontbreken van gerandomiseerde studies die reresectie, re-irradiatie, (tweedelijns) chemotherapie of gerichte
medische therapieën met elkaar hebben vergeleken, bestaat er geen standaardbehandeling voor patiënten met een recidief
hooggradig glioom.
Amichetti 20115
Er zijn aanwijzingen dat een minimaal interval van zes tot twaalf maanden moet worden aangehouden tussen de initiële
bestraling en re-irradiatie.
Niyazi 2011231
Het is aannemelijk dat de definitie van het doelgebied de belangrijkste afweging is met betrekking tot de mogelijkheid en
verwachte toxiciteit van re-irradiatie [Nieder 2011[220]]. In de meeste series wordt het doelgebied bepaald door de
contrast-aankleurende gebieden op MRI met geringe marges van 0,5-1 cm.
Henke 2009133, Fokas 2009101, Combs 200564, Vordermark 2005 369
Er zijn aanwijzingen dat moderne bestralingstechnieken zoals stereotactische radiotherapie,intensity modulated radiotherapy
(IMRT) of (volumetric modulated arc therapy) VMAT, het eerder bestraalde hersenweefsel minder belasten, waardoor het risico
op radiatie-geïnduceerde complicaties kleiner wordt.
Fogh 2010100
Gezien de diversiteit van de studies is er geen goede aanbeveling voor het optimale fractioneringschema te verkrijgen uit de
literatuur.
05/04/15
Gliomen (3.0)
36
Richtlijn: Gliomen (3.0)
Hoewel niet gerandomiseerd onderzocht, lijkt de toevoeging van chemotherapie aan re-irradiatie de overleving niet te
verbeteren.
Amichetti 20115
Overwegingen:
Er bestaat geen standaardbehandeling voor een recidief hooggradig glioom (HGG), zodat de werkgroep van mening is dat de
eerste keuze voor patiënten in goede conditie een behandeling in studieverband is.
Patiënten met een recidief HGG dienen in een neuro-oncologisch multidisciplinair overleg besproken te worden, temeer daar er
verschillende behandelopties, zoals reresectie, (tweedelijns)chemotherapie, gerichte medische therapieën, re-irradiatie of
combinaties bestaan.
Chemotherapie/systeemtherapie
Literatuurbespreking:
Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom
op de subhoofdstuk- en/of paragraaftitel.
Chemotherapie nieuw gediagnostiseerd anaplastisch glioom
Uitgangsvraag
Wat is indicatie voor chemotherapie bij een patiënt met een nieuw gediagnostiseerd anaplastisch glioom?
Aanbevelingen:
Patiënten met een anaplastisch glioom met een 1p/19q-deletie dienen post-operatief behandeld te worden met radiotherapie (zie
module Indicatie radiotherapie anaplastisch glioom) gevolgd door zes kuren PCV, volgens het EORTC-26951-protocol.
Er wordt geadviseerd, in afwachting van de resultaten van de EORTC-26053-studie (CATNON), patiënten met een anaplastisch
glioom zonder gecombineerde 1p/19q-deletie te behandelen met postoperatieve radiotherapie alleen.
Bij te verwachten grote neurotoxiciteit van radiotherapie door een zeer groot doelvolume zou overwogen kunnen worden te
kiezen voor temozolomide als postoperatieve behandeling bij anaplastische gliomen zonder 1p/19q-deletie [Wick 2009 386].
Literatuurbespreking:
Chemotherapie voorafgaand aan resectie (neoadjuvant)
Er zijn geen data die het toevoegen van chemotherapie voorafgaand aan een resectie, met als doel de tumor kleiner te maken
zodat een betere resectie kan worden verkregen, ondersteunen.
Adjuvante chemotherapie (= aanvullende chemotherapie direct na resectie) al dan niet in combinatie met radiotherapie, zonder
dat er op de scan sprake is van tumorprogressie.
Oligodendrogliale tumoren zijn gevoeliger voor chemotherapie dan tumoren die geen oligodendrogliale kenmerken hebben. De
waarde van adjuvante chemotherapie voor patiënten met een 1p/19q-deletie werd aangetoond in zowel de EORTC-26951 [van
den Bent 2013351] als de RTOG-9402 [Cairncross 2013 41] studie. In de EORTC-26951 zijn 368 patiënten geïncludeerd met
anaplastisch oligodendroglioom en gemengd anaplastisch oligoastrocytoom (ten minste 25% oligodendrogliale-component) die
werden gerandomiseerd tussen radiotherapie (RT) en RT plus 6 kuren procarbazine, lomustine en vincristine (PCV). In 2006
werd na een mediane follow-up van 5 jaar een verschil in progressievrije overleving (PFS) gevonden, echter geen statistisch
significant verschil in overleving [Van den Bent 2006 352]. Na langere follow-up bleek echter dat de overleving in de RT/PCV-arm
significant langer was; 42.3 vs. 30.6 maanden in de RT-arm ([HR] 0,75; 95%CI 0,60-0,95). Ook kwamen data beschikbaar over
de 1p/19q-status van patiënten. Voor de patiënten met een 1p/19q-deletie werd een mediane PFS van 157 vs. 50 maanden voor
de gecombineerde behandeling ten opzichte van RT alleen gevonden, en een trend naar verbeterde totale overleving (OS)
(mediaan niet bereikt vs. 112 maanden (HR 0,56;95%CI 0,31-1,03)).
In de RTOG-9402 werden 291 patiënten met anaplastisch oligodendrocytoom en anaplastisch oligoastrocytoom gerandomiseerd
tussen vier cycli intensified PCV met een hogere dosering lomustine, namelijk 130 mg/m2 i.p.v. 110 mg/m2 op dag 1 en zonder
dosisbeperking per gift vincristine (de doses van de verschillende middelen waren niet gelijk aan die van de EORTC-26951)
gevolgd door RT vs. RT alleen. Voor patiënten met een 1p/19q-deletie werd een overlevingswinst gevonden (mediaan 14,7
versus 7,3 jaar, HR 0,59;95%CI 0,37-0,95) in de gecombineerde behandelingsarm. In de groep patiënten zonder 1p/19q-verlies
werd geen voordeel van gecombineerde behandeling gevonden (2,6 versus 2,7 jaar). Daarnaast lijkt er op basis van deze studie
een voordeel voor de patiënten waarbij de tumor geen 1p/19q-deletie bevat maar wel een IDH1/2-mutatie voor PCV gevolgd
door RT. Dit betreft echter een post-hoc analyse bij een relatief kleine subgroep van 66 patiënten.
De NOA-4-studie is een gerandomiseerde fase III-studie bij patiënten met een anaplastisch glioom die als postoperatieve
behandeling 2:1:1 RT (arm A) ten opzichte PCV (arm B1) vs. temozolomide (TMZ) (arm B2) heeft vergeleken [Wick 2009 386].
Patiënten die in eerste instantie behandeld waren met postoperatieve radiotherapie (arm A), werden bij onacceptabele toxiciteit
of progressie opnieuw gerandomiseerd tussen chemotherapie alleen met TMZ of PCV (arm B1 of B2). Andersom werden
patiënten die direct chemotherapeutisch behandeld waren, na progressieve ziekte behandeld middels RT (arm A). Er werden
274 patiënten geïncludeerd, waarbij geen verschil tussen de behandelarmen werd gevonden voor het primaire eindpunt van de
studie: gemiddelde (mediane) tijd tot progressieve ziekte. Voor geen van de subgroepen anaplastisch astrocytoom, anaplastisch
oligodendrocytoom of anaplastisch oligoastrocytoom was een van de behandelarmen superieur. Er was geen verschil in
05/04/15
Gliomen (3.0)
37
Richtlijn: Gliomen (3.0)
progressievrije overleving tussen de patiënten die behandeld werden met TMZ ten opzichte van PCV. Het is van belang om te
vermelden dat deze patiënten niet gerandomiseerd zijn op basis van 1p/19q-status van het anaplastische glioom. Ten tijde van
rapportage waren de resultaten voor overleving nog immatuur. In het licht van de nagekomen rapportages bij studies EORTC
26951, RTOG 9402 en RTOG 8502 waarbij pas op lange follow-up algemene overleving significante verschillen ten voordele van
toevoeging PCV kuren liet zien, dienen we mogelijk bedacht te zijn op een dergelijk nakomend bericht in deze studie.
Er is nog een retrospectieve studie met 109 patiënten [Brandes 2006a 29] met een anaplastisch astrocytoom beschikbaar die
achteraf het verschil tussen PCV (49 patiënten) en TMZ (60 patiënten) heeft geanalyseerd. Ook in deze analyse werd geen
verschil in behandeluitkomst tussen de twee chemotherapieregimes gevonden.
In 2014 loopteen grote gerandomiseerde fase III-trial voor anaplastische glioompatiënten zonder 1p/19q deletie (CATNON,
EORTC-26053). Dit is een 4-armige studie: RT alleen vs. RT plus concomitant temozolomide vs. RT plus adjuvant temozolomide
vs. RT plus concomitant en adjuvant temozolomide. Aanvankelijk liep ook een gerandomiseerde fase III-trial voor patienten met
1p/19q-deletie (CO_DEL, EORTC-26081). Dit was een 3-armige studie waarbij een van de armen radiotherapie alleen was. Na
het beschikbaar komen van de lange termijndata van zowel de EORTC-26951 als de RTOG-9402, werd RT alleen echter als
onderbehandeling gezien en is de studie gesloten.
Conclusies:
Bij anaplastische gliomen met een 1p/19q-deletie is een verlenging van de overleving aangetoond, door PCV chemotherapie
aan de radiotherapie toe te voegen.
Van den Bent 2013 351, Cairncross 2013 41
Er zijn aanwijzingen dat er geen verschil is in progressievrije overleving tussen nabehandeling met monotherapie radiotherapie,
PCV of TMZ.
Wick 2009386
Overwegingen:
Bij te verwachten grote neurotoxiciteit van radiotherapie door een zeer groot doelvolume zou overwogen kunnen worden te
kiezen voor temozolomide als postoperatieve behandeling bij anaplastische gliomen zonder 1p/19q-deletie [Wick 2009 386].
Chemotherapie recidief anaplastisch glioom
Uitgangsvraag
Wat is de indicatie voor chemotherapie bij een patiënt met een recidief anaplastisch glioom?
Aanbevelingen:
Patiënten met een recidief hooggradig glioom dienen in een multidisciplinair neuro-oncologisch overleg besproken te worden. In
de recidiefsetting dienen andere palliatieve behandelingen, zoals radiotherapie en chirurgie, telkens mede in overweging
genomen te worden.
De werkgroep is van mening dat patiënten met een recidief anaplastisch glioom bij voorkeur in studieverband behandeld moeten
worden.
Indien er geen studie beschikbaar is, wordt geadviseerd behandeling met twaalf kuren temozolomide te overwegen.
Vervolgbehandeling met PCV lijkt vooral voor tumoren met een 1p/19q-deletie voor de hand te liggen.
Literatuurbespreking:
Er zijn meerdere studies die de waarde van chemotherapie bij het recidief anaplastisch glioom ondersteunen, zowel in de eerste
als in de tweede lijn. Deze data zijn er voor zowel temozolomide [Yung 1999 407, Brandes 200629, van den Bent 2003 358] als PCV
[van den Bent 1998 356, Brandes 200431, Kouwenhoven 2006 182] in verscheidende fase II-studies met patiënten aantallen
variërend van 18-97. Prognose en respons op chemotherapie is afhankelijk van de tijd tot recidief, histologie, moleculaire
achtergrond en eerdere behandeling. Bij ongeveer de helft van deze patiënten wordt een objectieve response rate gezien met
een progressievrije overleving na zes maanden van rond de 60% en na twaalf maanden van ongeveer 50%. In een
tweedelijnsbehandeling liggen deze getallen lager [Yung 1999 407, van den Bent 2003 358, van den Bent 2001 355, Triebels 2004344,
Chinot 200157].
Conclusies:
Er zijn aanwijzingen dat zowel PCV als temozolomide effectief kan zijn in zowel eerste als tweedelijnsbehandeling van het
recidief anaplastisch glioom.
Yung 1999407, Brandes 200629, Van den Bent 2003 358, Van den Bent 1998 356, Brandes 200431, Kouwenhoven 2006 182
Overwegingen:
In de recidiefsetting dienen alle palliatieve behandelingen waaronder radiotherapie en chirurgie telkens mede in overweging
genomen te worden.
05/04/15
Gliomen (3.0)
38
Richtlijn: Gliomen (3.0)
Chemotherapie nieuw gediagnostiseerd glioblastoom
Uitgangsvraag
Wat is de indicatie voor chemotherapie bij een patiënt met een nieuw gediagnostiseerd glioblastoom?
Aanbevelingen:
Bij patiënten met een glioblastoom in goede conditie tot 60 jaar dient postoperatief radiotherapie gegeven te worden,
gecombineerd met concomitant en adjuvant temozolomide.
Voor de behandeling van patiënten met een glioblastoom ouder dan 60 jaar die niet fit genoeg zijn om deze behandeling te
ondergaan wordt verwezen naar de module Ouderen.
De chemotherapie dient gegeven te worden, door middel van temozolomide 75 mg/m2/d gedurende zes weken, gecombineerd
met radiotherapie tot een totale dosis van 60 Gy in 30 fracties, gevolgd door een rustperiode van vier weken en daarna zes
postradiatiekuren temozolomide 200 mg/m2/d dag 1-5 elke vier weken. De eerste postradiatiekuur wordt gedoseerd op 150
mg/m2/d en opeenvolgende kuren worden vervolgens op 200 mg/m 2/d gedoseerd indien goed verdragen. Dose-dense schema's
van temozolomide hebben geen toegevoegde waarde voor het glioblastoom. Ook het toevoegen van bevacizumab aan het
Stupp-schema laat geen toename in overleving zien.
De werkgroep is van mening dat bij goede en voortgaande tumorrespons overwogen kan worden het aantal postradiatie kuren
uit te breiden van zes naar twaalf.
Literatuurbespreking:
In 2005 werd een open gerandomiseerde fase III-onderzoek gepubliceerd verricht bij patiënten met een nieuw-gediagnostiseerd
glioblastoom waarmee de aanvullende waarde van temozolomide aan (postoperatieve) radiotherapie werd aangetoond [Stupp
2005331]. In de studie werden 573 volwassen patiënten tot 70 jaar (84% voorafgaande resectie, 16% alleen biopsie)
gerandomiseerd tussen radiotherapie alleen of een gecombineerde behandeling met tegelijkertijd radiotherapie en temozolomide
gevolgd door een behandeling met alleen temozolomide [Stupp 2005 331]. Het primaire eindpunt was overleving en dit werd
geanalyseerd volgens het intention-to-treat-principe. De mediane overleving was 14,6 maanden in de gecombineerde radio- en
chemotherapiegroep en 12,1 maanden in de groep die alleen werd behandeld met radiotherapie. Dit is een significant verschil,
maar de grootte van het effect is gering. Na twee jaar waren echter 30 (10,4%) patiënten in de radiotherapiegroep en 76 (26,5%)
patiënten in de combinatiegroep in leven, ook een significant verschil [Stupp 2005 331]. Na vijf jaar waren respectievelijk 5(1,9%)
en 28 (9,8%) patiënten in de radiotherapie- en combinatiegroep nog in leven [Stupp 2009 330]. Een post-hoc analyse van 206
patiënten suggereerde dat patiënten met een gemethyleerd DNA-herstelenzym O6-methylguanine-DNA methyltransferase
(MGMT) (aanwezig bij 45% van de onderzochte patiënten) een groter voordeel bij de toevoeging van temozolomide aan
radiotherapie hebben [Hegi 2005 132]. Hoewel de MGMT-status een duidelijke prognostische waarde lijkt te hebben - ook
patiënten in de radiotherapie arm met een gemethyleerde MGMT-promotor hadden een betere overleving dan patiënten met
ongemethyleerde promotor-, is de predictieve waarde nog niet volledig vastgelegd. Het bleek dat patiënten met
ongemethyleerde MGMT-promotor ook een overlevingsvoordeel hebben van chemoradiatie ten opzichte van radiotherapie
alleen. Of het uitbreiden van het aantal postradiatiekuren zinvol is, is niet bekend; het is vooral retrospectief beschreven. De
enige prospectieve studie waarin een uitgebreid Stupp-schema (meer dan zes postradiatiekuren temozolomide) wordt
onderzocht, bevatte ook graad III gliomen waardoor de mediane overleving van 58 maanden beïnvloed werd [Hau 2007 130].
Retrospectief Canadees onderzoek bij 52 patiënten laat zien dat 29 patiënten die met meer dan zes postradiatiekuren werden
behandeld een mediane overleving van 24,6 maanden hadden versus 16,5 maanden bij een behandeling van zes
postradiatiekuren. Doordat dit een retrospectieve studieopzet was, is er dan ook sprake van enige patiëntenselectie-bias,
aangezien zij met een betere respons op temozolomide ook langer overleven [Roldan 2012 281]. MGMT-status was geen
doorslaggevende factor bij het besluit al dan niet te continueren na zes postradiatiekuren. Er moet wel gewezen worden op de
beperkingen van deze studie: retrospectief, niet gekeken naar impact van type neurochirurgische ingreep of MGMT-status.
Daarnaast is er onderzoek verricht naar de dosis temozolomide, waarbij de gedachte is dat een hogere dosis leidt tot het teniet
doen van de MGMT-gemedieerde resistentie. In een faseIII-studie werden 833 patiënten gerandomiseerd in een arm met
postradiatie temozolomide standaarddosering 200 mg/m2/d d1-5 versus dose-dense schema 75 mg/m2/d d1-21 elke 4 weken in
6-12 cycli [Gilbert 2013 110]. Deze studie liet geen significante verbetering van totale overleving (OS) zien (16,6 versus 14,9
maanden), noch van mediane progressie vrije overleving (PFS) (5,5 versus 6,7 maanden). Echter, bij de MGMT-gemethyleerde
groep werd wel significant verbeterde OS en PFS gezien, ongeacht het regimen temozolomide (algemene overleving: 21,2
versus 14 maanden voor de standaarddosering temozolomidegroep versus dose-dense temozolomidegroep, en progressievrije
overleving: 8,7 versus 5,7 maanden voor de standaarddosering temozolomidegroep versus dose-dense temozolomidegroep).
Per behandelarm werd in de MGMT-gemethyleerde groep geen significant verschil gevonden: OS 20,2 vs. 21,4 maanden en
PFS van 6,5 vs. 10,1 maanden, respectievelijk in de standaard behandelarm en in de dose-dense behandelarm. Daarnaast werd
een forse toename aan graad 3 toxiciteit gezien met name lymfocytopenie en vermoeidheid in de dose-dense arm ten opzichte
van de standaardarm (53% versus 34%).
In een volgende studie werd gekeken naar de waarde van het postoperatief plaatsen van gliadel rasters (ook carmustine
implants genoemd) in de resectieholte [Bock 2010 21]. Bij 44 patiënten met nieuw gediagnostiseerd glioblastoom werden na het
verwijderen van de tumor biologisch afbreekbare rasters geïmpregneerd met carmustine in het tumorbed geïmplanteerd. Hierna
volgde chemoradiatie met temozolomide. Er werd geen beduidende overlevingswinst gezien met een mediane progressievrije
overleving van 7 maanden en een mediane overleving van 12,7 maanden en daarbij werd een toename in toxiciteit
gerapporteerd [Sabel 2008 287].In een systematische review, die 19 studies met 795 patiënten samenvat, is de eventuele
toegevoegde waarde van carmustine implantsonderzocht. Hieruit bleek dat de overlevingswinst marginaal was, terwijl er een
hoog risico op postoperatieve complicaties van 42,7% werd beschreven [Bregy 2013 32]. Gerandomiseerd fase III-onderzoek over
de toevoeging van carmustine implants bij patiënten tijdens het Stupp-protocol ontbreekt.
05/04/15
Gliomen (3.0)
39
Richtlijn: Gliomen (3.0)
Er is veel belangstelling voor de behandeling van glioblastomen met geneesmiddelen die de signaaltransductie via VEGF
remmen, zoals bevacizumab, een monoklonaal antilichaam tegen VEGF. In een gerandomiseerde studie waarin de toevoeging
van bevacizumab aan het Stupp-protocol werd onderzocht, werd bij 921 patiënten een mediane PFS van 10,6 maanden in de
bevacizumabgroep versus 6,2 maanden in de placebogroep waargenomen. Deze significante verbetering vertaalde zich echter
niet in overlevingswinst (resp. 16,8 versus 16,7 maanden). Een kwaliteit van leven-analyse toonde voorts dat het langer duurde
voordat een toename in klachten optrad in de bevacizumabgroep (hazard ratio 0,64; 95%CI 0,56-0,74). Ook bleek er een grotere
groep patiënten die de deelname startten met corticosteroïden-gebruik deze tijdens behandeling te kunnen staken indien ze
behandeld werden met bevacizumab (66,3% versus 47,1%) [Chinot 2014[239]]. In een gelijkwaardige Amerikaanse studie met
978 patiënten, vertaalde een significant voordeel in PFS voor patiënten die met bevacizumab behandeld werden (10,7 versus
7.3 maanden) zich eveneens niet in algemeen overlevingsvoordeel (15,7 versus 16,1 maanden) [Gilbert 2014 109]. Daarnaast liet
deze studie een snellere achteruitgang in neurocognitie zien in de bevacizumabgroep. De onderzoekers duiden dit als
vroegtijdige tumorprogressie dan wel bevacizumab-gerelateerde neurotoxiciteit.
Blokkade van integrines αvβ3 en αvβ5 door cilengitide werd onderzocht bij patiënten met glioblastomen in een fase
III-onderzoek [Reardon 2008 273], Stupp 2013333]. In deze gerandomiseerde studie werd de toevoeging van cilengitide aan het
Stupp-protocol onderzocht bij 272 patiënten met nieuw gediagnostiseerde glioblastoom en gemethyleerde MGMT status. De
mediane overleving was 26.3 maanden in beide armen met hazard ratio 1,02 (95%CI; 0,81-1,29). Mediane PFS was niet
significant verschillend (13,5 maanden in de cilengitidearm en 10,7 maanden in de controle-arm). Enkelarmige fase II-studies
waarbij nieuwe medicijnen aan het Stupp-protocol werden toegevoegd, melden een mediane overleving tussen 17 en 25
maanden, vergeleken met historische controles [Grossman 2009 117], Butowski 200939], Soffietti 2014321].Hier kunnenechter,
gezien het gebrek aan sluitend fase III-gerandomiseerd onderzoek, nog geen conclusies aan verbonden worden.
ICT-107 is een autologe dendritische cel vaccin met klasse I peptiden afkomstig van tumor-geassocieerde antigenen met
overexpressie op gliomen [Phuphanich 2013 260]. Een placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde fase II- studie heeft het
beoogde patiëntenaantal voor inclusie in 2013 bereikt. Rindopepimut (CDX-110) induceert tumorspecifieke immuunrespons in
tumoren met een epidermale groeifactor receptor vIII (EGFRvIII) mutatie [Babu 2012 6]. In 2013 is een gerandomiseerde fase
III-studie (ACT-IV/EORTC-26112) geopend met het streven 700 patiënten te includeren met een nieuwe gediagnostiseerde
glioblastoom met EGFRvIII mutatie. Tot slot, NovoTTF-100A is een op de behaarde hoofdhuid draagbaar toedieningstoestel dat
met afwisselende electrogebieden door middel van lage intensiteit tumorceldeling onderbreekt [Davies 2013 69]. Dit toestel is
door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd. Deze goedkeuring slaat op de veiligheidsaspecten in kader van de
toepasbaarheid van het toestel en niet de effectiviteit van de behandeling d.m.v. het toestel welke tot op heden niet is
aangetoond bij het nieuw gediagnostiseerde glioblastoom [Salzberg 2008 290]. In 2013 is er een studie gestart (Effect of
NovoTTF-100A together with temozolomide in newly diagnosed glioblastoma multiforme (GBM). ClinicalTrials.gov Identifier
NTC00916409).
Conclusies:
Er is aangetoond dat bij patiënten met een nieuw gediagnostiseerd glioblastoom en in een goede conditie chemoradiatie door
middel van temozolomide resulteert in een langere overleving dan radiotherapie alleen.
Stupp 2005331, Stupp 2009330
De werkgroep is van mening dat het veilig is om het aantal postradiatiekuren bij zeer goede tumorrespons uit te breiden. Door de
opzet van de studies kan echter geen uitspraak worden gedaan over een mogelijk overlevingsvoordeel.
Hau 2007130, Roldan 2012281
Het is aangetoond dat toevoeging van bevacizumab aan het Stupp-schema niet leidt tot verlenging van de totale overleving.
Chinot 201458, Gilbert 2014109
Overwegingen:
Op farmacologische gronden kan getwijfeld worden aan de noodzaak tot reduceren van de dosis van de eerste postradiatiekuur.
Overwogen kan worden om de eerste postradiatiekuur ook op de dosis 200 mg/m 2/d toe te dienen. In uitzonderlijke gevallen
(enkel bij goede tolerantie en voortdurende tumorrespons met in achtneming dat het wetenschappelijk bewijs zeer beperkt is)
kan de behandelaar overwegen het aantal postradiatiekuren op te hogen tot maximaal twaalf. Er is een risico op pneumocystis
jirovecii pneumonie tijdens de chemoradiatie. Overweeg profylaxe [De Vos 2013 75]. Bij 20-30% patiënten behandeld met
chemoradiatie wordt pseudoprogressie waargenomen [Wen 2010 382].
Chemotherapie recidief glioblastoom
Uitgangsvraag
Wat is de rol van chemotherapie bij een patiënt met een recidief glioblastoom?
Aanbevelingen:
Bij een patiënt met een recidief glioblastoom in een goede conditie dient in eerste instantie een behandeling in studieverband te
worden overwogen. Bij het niet beschikbaar of geschikt zijn voor een studie, dient in multidisciplinaire bespreking de
verschillende behandelopties te worden besproken.
Als chemotherapeutische behandeling het advies is bij een aangetoond recidief glioblastoom zes maanden of meer na
beëindigen van het Stupp-schema, kan temozolomide 200 mg/m2/d op dagen 1-5 elke vier weken overwogen worden.
Indien patiënten eerder behandeld zijn geweest met chemotherapie, wordt de eerste kuur gedoseerd op 150 mg/m2/d en worden
opeenvolgende kuren vervolgens hoger gedoseerd, indien het goed wordt verdragen.
In het licht van de RESCUE studie kan dose dense temozolomide overwogen worden bij geselecteerde patiënten met een vroeg
05/04/15
Gliomen (3.0)
40
Richtlijn: Gliomen (3.0)
recidief glioblastoom en weinig doorgemaakte toxiciteit tijdens Stupp-schema.
Indien het recidief al tijdens of binnen zes maanden na staken Stupp-schema wordt aangetoond, is afhankelijk van de conditie
van de patiënt PCV-kuren dan wel lomustine monotherapie een optie.
Behandeling met biologicals gebeurt in studieverband.
Literatuurbespreking:
Cytostatica
Temozolomide
In een niet-geblindeerd, gerandomiseerd fase II onderzoek werd temozolomide vergeleken met procarbazine bij 225 patiënten
met een eerste recidief glioblastoom na operatie en radiotherapie [Yung 2000 406]. De progressievrije overleving na zes maanden
was significant hoger met temozolomide dan procarbazine (21% versus 8%). Een niet-geblindeerd, gerandomiseerd fase
III-onderzoek waarbij temozolomide of PCV (procarbazine-lomustine-vincristine) werd gegeven aan patiënten met recidief graad
III en IV glioom (n=447), die niet eerder met chemotherapie waren behandeld, liet geen verschil zien in mediane progressievrije
overleving en algemene overleving (respectievelijk, 3,6 versus 4,7 maanden en 6,7 versus 7,2 maanden) [Brada 2010 26].
Dose-dense schema's temozolomide
In een fase III-studie werden twee doseringen van temozolomide gebruikt: een geregistreerde dosering temozolomide (200
mg/m2 dag 1-5 elke vier weken) of een off-label intensieve dosering (100 mg/m 2 dag 1-21 elke 4 weken) [Brada 2010 26]. Hierbij
bleek er een duidelijk voordeel in kwaliteit van leven voor patiënten behandeld met standaarddosering temozolomide ten
opzichte van dose-dense therapie. Daarnaast werd er ook minder toxiciteit in de vijfdaagse temozolomide behandelde groep
vermeld. Echter, hierbij moet in acht genomen worden dat de patiënten chemotherapie-naïef waren, omdat de studie plaatsvond
voordat het Stupp-protocol standaardbehandeling voor nieuw gediagnosticeerde glioblastomen werd. Retrospectieve studies
naar verscheidende rechallenge doseringsschema's met temozolomide bij recidief gliomen lieten een bescheiden winst voor
dose-dense schema's zien met een 6 maanden progressievrije overleving variërend van 28 - 57% [Wick 2009 386, Perry 2008258].
De uitkomst van de rechallenge behandeling werd gunstig beïnvloed naarmate de tijd tussen eerstelijnsbehandeling en
vaststellen tumorprogressie groter werd.
Dit resulteerde in de Fase II RESCUE-studie waarbij recidief glioblastoom progressief na temozolomide monotherapie
behandeld werd met een continuschema [Perry 2010 255].Dit leidde tot 24% 6-maanden PFS bij 91 patiënten. Interessant is dat
bij de groep met een vroegtijdig recidief (PD tijdens de eerste zes postradiatiekuren) vergelijkbare overlevingsresultaten behaald
werden ten opzichte van de groep met laattijdig recidief (PD tijdens de zevende tot twaalfde postradiatiekuren) in vergelijking
met de groep die recidiveerde na meer dan twee maanden na staken postradiatiekuren. Er was verschil in 6-maanden PFS
(respectievelijk, 27,3 versus 7,4 versus 35,7%, p=0.0027) en in 1-jaars overleving (27,3 versus 14,8 versus 28,6%, niet
significant). Hierbij werd rekening gehouden met de mogelijke invloed van pseudoprogressie, door patiënten met PD binnen
twaalf weken na beëindigen chemoradiatie te excluderen. De onderzoekers konden geen verklaring vinden voor het verschil in
overlevingsdata en vermoedden depletie van MGMT of een antiangiogenetisch effect van het dose-dense toedieningsschema. In
een gelijkwaardige studie werd een 6-maanden PFS van 19% met een totale overleving van 7 maanden bij 37 patiënten
waargenomen. Eerdere behandeling met bevacizumab leidde tot een lagere totale overleving (4 versus 13 maanden), maar dit
kwam doordat de bevacizumab voorbehandelde patiëntengroep meerdere behandellijnen voorafgaand aan de behandeling met
dose-dense temozolomide hadden gekregen. [Omuro 2013 238]. Deze fase II-studie waarin een dose-dense schema
temozolomide bij recidief glioblastoma werd onderzocht in het bevacizumab-tijdperk toonde aan dat de mediane overleving na
recidief bij eerdere bevacizumab behandeling significant minder is dan bij bevacizumab-naïeve patiënten (13 versus 4,3
maanden met hazard ratio 3,1). Hierbij werd een objectiveerbare respons bijtwee patiënten gezien met een 6-PFS van 29%.
Echter, een review over dose-dens temozolomide schema's duidt op de verhoogde kans op lymfocytopenie gerelateerde
Pneumocystis jirovecii pneumonie in vergelijking met standaarddosering [Neyns 2010 227].
Combinatiebehandelingen met temozolomide
Een review toonde aan dat combinaties van temozolomide met cisplatine, fotemustine, interferon, sorafenib, celecoxib,
irinotecan of PCV kuren geen verbetering in overleving gaf ten opzichte van standaard temozolomide monotherapie [Weller
2013378]. De toevoeging van tamoxifen 80 mg/m2/d aan temozolomide 75-150 mg/m2op dagen 1-7 elke 2 weken werd in een
fase II-studie bij 32 patiënten als tweedelijnstherapie geëvalueerd [Di Cristofori 2013 80]. De mediane totale overleving en
progressie vrije overleving waren respectievelijk 17,5 en 7 maanden. Aangetoond is dat mismatch mutaties of hypermethylatie
van de promotor regio van MSH6, een DNA-herstelmechanisme, frequent voorkomt bij recidief glioblastoom [Yip 2009 401].
Hierdoor komen vaker DNA-fouten voor, die niet hersteld worden en hangt de overleving van de cel meer af van het
PARP-herstelmechanisme. Vandaar dat PARP-inhibitoren als nieuwe behandelstrategie worden onderzocht om de efficiëntie
van temozolomide te verhogen.
Nitrosurea (carmustine of lomustine)
Nitrosurea-gebaseerde kuren bij recidief glioblastoom na eerdere temozolomide behandeling toonde bij 69 patiënten een
beperkte mediane progressie vrije overleving van 15 weken aan, met een partiële remissie bij 1 patiënt [Kuhnhenn 2012 185]. Bij
86 patiënten met een recidief glioblastoom werden drie partiële remissies en een mediane progressie vrije overleving gezien van
17,1 weken na PCV-kuren [Schmidt 2006 300]. Lomustine monotherapie bij 92 patiënten met een, met temozolomide behandeld,
recidief glioblastoom, toonde in een fase III-studie een 19% 6-PFS en een mediane totale overleving van 7 maanden [Wick
2010388].
Irinotecan
Irinotecan in recidiefsetting bij patiënten met een glioblastoom toonde geen respons bij alle 40 onderzochte patiënten en is dus
geen alternatieve behandeling bij een recidief [Chamberlain 2002 49].
05/04/15
Gliomen (3.0)
41
Richtlijn: Gliomen (3.0)
Nieuwe middelen
Bevacizumab
Op grond van een gerandomiseerd fase II onderzoek bij 170 patiënten, waarin bevacizumab werd vergeleken met de combinatie
bevacizumab en irinotecan, is bevacizumab in de VS geregistreerd (conditional approval) voor gebruik bij glioblastoom
recidieven [Friedman 2009 103]. De respons ratio was hoger dan verwacht: 53% in de combinatie-arm, 43% in de
bevacizumab-arm versus 10% bij historische controles. Echter, overlevingsvoordeel was minder duidelijk met een mediane
overleving van acht maanden, vergeleken met zes maanden bij historische controles. Het ontbreken van een controlegroep
zonder bevacizumab was voor de European Medicines Agency reden om dezelfde registratieaanvraag af te wijzen. Een
bijkomende complicerende factor is dat bevacizumab pseudorespons in de hand werkt, door een effectieve therapie tegen
hersenoedeem te zijn en de bloedhersenbarriëre te sluiten waardoor aankleuring afneemt [Omuro 2007 240]. In de
gerandomiseerde Nederlandse fase II-studie BELOB [acroniem: Bevacizumab vs. bevacizumab plus lomustine vs. lomustine bij
recidief GBM] werden drie behandelarmen met elkaar vergeleken: bevacizumab, lomustine en lomustine in combinatie met
bevacizumab bij 148 patiënten met recidief glioblastoom [Taal 2014 335]. In de combinatie-arm werd de dosering lomustine
verlaagd van 110 naar 90 mg/m 2 op dag 1 elke 6 weken, wegens beenmergsuppressie. Na 9 maanden was de OS 38% in de
bevacizumab-arm, 43% in de lomustine-arm, 59% in de combinatie-arm met lomustine 90 mg/m 2 en 88% in de combinatie-arm
met lomustine 110 mg/m 2. Op deze bevinding is de studie EORTC- 26101 aangepast naar een fase IIItwee-arms-studie waarin
lomustine monotherapie vergeleken wordt met de combinatie lomustine en bevacizumab bij eerste recidief na Stupp-protocol.
Tot nu toe is er enkel retrospectief onderzocht of het zinvol is bevacizumab te continueren bij progressie onder bevacizumab
[Reardon 2012272]. Toevoeging van fotemustine, sorafenib, temsirolimus, combinatie carboplatine-irinotecan, dose-dense
schema temozolomide, interferon- en combinatie cetuximab-irinotecan aan bevacizumab in de recidiefsetting gaf geen
verbeterde overleving [Soffieti 2014 321, Galanis 2013104, Lassen 2013193, Desjardins 2012 78, Groves 2009118, Hasselbach
2010129].
Enzastaurine en cediranib
In een gerandomiseerde fase III-studie werd lomustine monotherapie vergeleken met enzastaurine bij 266 patiënten met recidief
glioblastoom na eerdere temozolomide behandeling [Wick 2010 388]. Het onderzoek werd voortijdig stopgezet bij een
geprotocolleerde interim-analyse vanwege onvoldoende werkzaamheid. Op dat moment was er geen significant verschil in het
primaire eindpunt: het percentage patiënten dat progressievrij was na zes maanden (11 versus 19%, respectievelijk
enzastaurine en lomustine).Onderzoekers verklaarden het niet aantonen van effectiviteit door een te vroeg opstarten van de fase
III-studie zonder de definitieve resultaten van de fase II-studie te hebben afgewacht. In een drie-arms fase III REGAL-studie
werd cediranib, een VEGF-receptor inhibitor, onderzocht ten opzichte van lomustine en de combinatie van beide agentia
[Batchelor 201311].Bij 325 patiënten met een glioblastoom die vooraf met het Stupp-protocol behandeld waren, werd geen
significant verschil gezien in PFS tussen de drie behandelarmen, waarbij de hazard ratio bij de combinatie-arm 0,76 met 95%CI
0,53-1,08 bedroeg. Mogelijk ligt nog onvoldoende kennis van predictieve factoren aan de grondslag van het falen van deze
studie.
Nieuwe toedieningswegen: NovoTTF-100A, CED en gliadel rasters
NovoTTF-100A werd in een gerandomiseerde fase III-studie onderzocht bij 237 patiënten in vergelijking met een behandeling
naar keuze van de behandelaar. Na een mediaan van twee lijnen therapie voorbehandeling werd een mediane overleving van
6.6 versus 6 maanden waargenomen [Butowski 2013 40, Stupp 2012333]. Toevoeging van gliadel rasters in een recidiefsetting
geeft geen noemenswaardige overlevingswinst [De Bonis 2012 73]. Een systematische review liet slechts bij een selecte groep
patiënten in recidiefsetting, waarbij een haast complete resectie van het recidief werd verkregen, enige overlevingswinst zien
[Perry 2007256]. De PRECISE-studie was een fase III-studie die convection-enhanced delivery (CED) van cintredekin besudotox
vergeleek met gliadel rasters [Kunwar 2010 186]. Dit toeleveringssysteem omzeilt de bloed-hersenbarrière via een druk-gedreven
infusieflow, waarbij een recombinant eiwit bestaande uit interleukine-13 en een gemuteerde vorm van Pseudomonas toxine werd
toegediend. Ondanks het feit dat IL-13-receptoren overvloedig in glioblastoom aanwezig zijn, werd geen significante
overlevingswinst aangetoond. Of CED met andere middelen effectief kan zijn, is onvoldoende bekend; het wordt in diverse
studies onderzocht.
Noodzaak voor verder onderzoek
Het niet kunnen aantonen van effectiviteit bij verschillende fase III-studies bij recidief (en nieuw gediagnostiseerd) glioblastoom
heeft geleid tot hernieuwd preklinisch en translationeel onderzoek [Yin 2013 398]. Het glioblastoom wordt onderverdeeld in
verschillende histologische subklassen op basis van genetisch profiel en moleculaire diagnostiek [Colman 2008 63], Verhaak
2010365]. Epidermale groeifactor (EGF) en de receptor EGFR, platelet-derived groeifactor (PDGF) A en B en de receptoren
PDGFR α en ß, vasculair endotheliale groeifactor (VEGF) en de receptor VEGFR, insuline-like groeifactor-1 (IGF-1) en de
receptor (IGFR), transforming groeifactor-α (TFG-α), fibroblast groeifactor (FGF) en hepatocytair groeifactor (HGF) spelen een
grote rol binnen het tumorproces bij het glioblastoom. Stimulering van deze receptoren stuurt drie grote cascadeprocessen aan:
mitogen-activated proteïne kinase (MAPK); fosfoïnositide 3 kinase (PI3K/Akt); en fosfolipase Cγ (PLCγ) en proteïne kinase C
(PKC). Deze processen reguleren celdeling, differentiatie en voorkomen apoptose. Hierop richt zich het klinisch onderzoek naar
de ontwikkeling van doelgerichte therapie. Dit heeft geleid tot een reeks fase II-studies waarin verschillende klassen ‘biologicals',
tyrosine kinase remmers en antilichamen zijn en worden onderzocht [Weller 2013 378, Quant 2010267]. Het falen van een fase
III-studie waarin imatinib, een PDGFR inhibitor, gecombineerd met hydroxyurea, een ribonucleotide reductase remmer, werd
onderzocht in vergelijking met hydroxyurea alleen, werd door onderzoekers verklaard vanwege een gebrek aan kennis van
moleculaire en genetische karakteristieken [Dreseman 2010 83]. Hoewel beide agentia in monotherapie geen effect lieten zien,
leek een eerdere fase II-studie met combinatiebehandeling overlevingswinst aan te tonen [Reardon 2005 271].
Conclusies:
Het is aangetoond dat monotherapie temozolomide bij recidief glioblastoom effectief kan zijn, maar de kans op en de duur van
het effect zijn niet zo groot (ca. 20% progressievrij na zes maanden wanneer geen eerdere behandeling met temozolomide is
gegeven).
05/04/15
Gliomen (3.0)
42
Richtlijn: Gliomen (3.0)
Er zijn (beperkte) aanwijzingen dat, in geval van een recidief na eerstelijns behandeling met (radiotherapie en) temozolomide,
temozolomide opnieuw effectief kan zijn; de kans op effect lijkt groter wanneer het behandelings-vrije interval groter is.
Brada 201026, Wick 2009386, Perry 2008258, Perry 2010255
Er zijn aanwijzingen dat op nitrosurea gebaseerde therapie als tweedelijnstherapie bij recidief glioblastoom in geselecteerde
patiëntengroepen een behandeloptie kan zijn.
Kuhnhenn 2012185, Schmidt 2006300, Wick 2010388
Er zijn aanwijzingen dat bevacizumab gecombineerd met lomustine bij recidief glioblastoom een aanvulling in het behandelplan
zou kunnen zijn. Bevestiging is nodig in een gerandomiseerde fase-III studie.
Taal 2014335
Overwegingen:
Bij 20-30% van de patiënten behandeld met chemoradiatie wordt pseudoprogressie waargenomen [Wen 2010 382]. Dit kan een
rol spelen in de beoordeling van het effect van een vervolgbehandeling en benadrukt de noodzaak van een ervaren
neuro-radioloog binnen het multidisciplinaire team.
Nadat er een recidief is vastgesteld, is de eerste keuze voor patiënten met een recidief glioblastoom een behandeling binnen
studieverband. Er is geen gerandomiseerde studie die de verschillende behandelingsmodaliteiten (her-operatie, her-bestraling of
tweedelijnschemotherapie/andere systeemtherapie) naast elkaar heeft bestudeerd en heeft vergeleken. Voor een adequate
palliatieve behandeling buiten studieverband voor patiënten met een recidief glioblastoom is het belangrijk verschillende
individuele patiëntgebonden factoren, zoals leeftijd, klinische conditie, mate van initiële resectie, respons op eerdere therapie,
tijd sinds diagnose, of het een lokaal of diffuus recidief betreft, in acht te nemen. Gezien de beschikbaarheid van meerdere
behandelingsmodaliteiten, dient bespreking in een neuro-oncologisch MDO plaats te vinden.
05/04/15
Gliomen (3.0)
43
Behandeling van ouderen
Uitgangsvraag
Wat is de beste behandeling voor oudere patiënten met een glioblastoom?
Aanbevelingen:
Bij oudere patiënten (> 60 jaar) in slechte conditie (KPS < 70;) en met cognitieve functiestoornissen (MMSE <27/30) is de
levensverwachting ≤ 4-5 maanden en lijkt de beperkte potentiële overlevingswinst van behandeling niet op te wegen tegen de
belasting van de behandeling. De werkgroep is van mening dat in deze groep afzien van behandeling een realistische optie is.
Bij patiënten van 60-70 jaar, bij wie het behandelteam verwacht dat chemoradiatie volgens het Stupp-protocol te zwaar uitvalt
(bijvoorbeeld door comorbiditeit, minder goede conditie en/of afwijkende MMSE),is de werkgroep van mening dat
MGMT-promotoranalyse ingezet kan worden. Bij gemethyleerde promotor wordt de patiënt dan monotherapie met temozolomide
aangeraden, bij een niet gemethyleerde promotor een kort schema radiotherapie. Er is een risico op een foutpositieve uitslag
van de MGMT-promotormethylering waardoor voor een individuele patiënt het weglaten van radiotherapie zou kunnen
betekenen dat hem/haar een effectieve behandeling wordt onthouden.
Bij patiënten ouder dan 70 jaar wordt geadviseerd MGMT-promotoranalyse in te zetten. Bij een gemethyleerde promotor wordt
de patiënt dan monotherapie met temozolomide aangeraden, bij een niet gemethyleerde promotor een kort schema
radiotherapie. Slechts in uitzonderlijke gevallen (zeer goede conditie en MMSE én resectie ondergaan én geen comorbiditeit)
kan het behandelteam overwegen om in overleg met de patiënt alsnog chemoradiatie volgens het Stupp-protocol toe te dienen.
Literatuurbespreking:
De prognose voor oudere patiënten met een glioblastoom is slechter dan voor jonge patiënten, zeker wanneer de algehele
conditie of mentale status verminderd is. Het is de vraag of standaardbehandeling met radiotherapie en gelijktijdig en adjuvant
temozolomide haalbaar en zinvol is bij deze patiëntenpopulatie [Curran 1993 65, Mirimanoff 2006 220, Stupp 2009330]. Bij
aanwezigheid van de volgende prognostisch ongunstige variabelen; leeftijd > 60 jaar, Karnofsky performance status (KPS) < 70,
MMSE < 27/30, niet hebben ondergaan van een resectie, wordt de prognose slechter en neemt de winst van aanvullende
behandelingen af [Mirimanoff 2006 220, Stupp 2009330]. Subgroepanalyses van de gerandomiseerde fase III-EORTC/NCIC-studie
26981, waarin behandeling met 60 Gy radiotherapie vergeleken werd met gecombineerd 60 Gy radiotherapie en temozolomide,
laten echter zien dat ook bij oudere patiënten (60-70 jaar) met gunstige prognostische factoren (ruime resectie, goede
performance status en MMSE > 27/30) de mediane overleving meer dan twaalf maanden is [Stupp 2009 330, Stupp 2005331]. In
een prospectieve serie van 42 opeenvolgende patiënten ouder dan 65 jaar (mediaan 71,3 jaar) bleek deze behandeling haalbaar
bij 70% van de patiënten, zonder behandelinggeïnduceerde toxiciteit, en was de prognose significant beter bij patiënten met een
KPS ≥ 80% [Fiorica 2010 99]. Hoewel er geen andere gerandomiseerde studies beschikbaar zijn, ondersteunt een recente
meta-analyse van niet gerandomiseerde studies overlevingswinst met deze behandeling ook voor patiënten ouder dan 65 jaar.
In deze meta-analyse zijn ook patiënten boven de 80 jaar geïncludeerd en, overeenkomstig de subgroepanalyse van de
EORTC-26981-studie, was de winst van de gecombineerde behandeling het grootste bij de patiënten met een goede
performance status die een resectie hadden ondergaan [Yin 2013 398].Veel oudere patiënten zijn echter in een minder goede
conditie of hebben geen resectie ondergaan, waardoor de prognose beduidend slechter is [Curran 1993 65, Chaichana 2011 47].
Om deze patiënten een acceptabele maar minder belastende behandeling te kunnen aanbieden is een aantal studies verricht.
Behandeling met een kort schema radiotherapie is vergeleken met een lang schema (standaard, 60 Gy) in een gerandomiseerde
studie bij 100 patiënten van 60 jaar of ouder. Er werd geen verschil gevonden in overleving na behandeling met 40 Gy in 15
fracties in vergelijking met 60 Gy in 30 fracties [Roa 2004 279]. Enkele niet-gerandomiseerde studies toonden een vergelijkbaar
resultaat met een mediane overleving van 4-6 maanden [Roa 2004 280, Slotman 1996317, McAleese 2003212]. Behandeling met
radiotherapie werd vergeleken met alleen ondersteunende therapie in een gerandomiseerde studie bij 85 patiënten van ≥ 70 jaar
met een KPS van ≥ 70. Na alleen ondersteunende therapie werd een mediane overleving gevonden van 16,9 weken en na 50
Gy gefractioneerde radiotherapie was de mediane overleving 29.3 weken [Keime-Guibert 2007 166]. Oudere patiënten in een
minder goede conditie (KPS < 70) zijn in deze studies niet geïncludeerd; wel bleek uit een fase II-studie met 70 patiënten dat
deze populatie behandeling met temozolomide kan verdragen (13-14% neutro- en thrombopenie) en dat dit leidt tot een mediane
overleving van 25 weken (95%CI 19 tot 28 weken) [Gallego Perez-Larraya 2011 105].
Of radiotherapie of temozolomide de voorkeur verdient bij oudere patiënten met een glioblastoom werd onderzocht in twee
gerandomiseerde fase III-studies. In de Nordic-studie werden 342 patiënten van 60 jaar of ouder gerandomiseerd voor
behandeling met een kort schema radiotherapie (10 x 3.4 Gy), TMZ chemotherapie (tot 6 kuren, 200 mg/d op dag 1-5/28) of een
standaardschema radiotherapie (30 x 2 Gy) [Malmstrom 2012 208]. De overleving was langer voor patiënten die met
temozolomide werden behandeld, dan met een lang schema radiotherapie (8,5 vs. 6 mnd.; hazard ratio [HR] 0·70; 95%CI
0·52-0·93, p=0·01). Bij patiënten boven de 70 jaar leidde bovendien een kort schema radiotherapie tot een langere overleving
dan een lang schema radiotherapie. Van de patiënten die werden behandeld met temozolomide hadden degenen met een
gemethyleerde MGMT- promotor een langere overleving dan die met een niet-gemethyleerde MGMT-promotor (9,7 maanden
[95%CI 8,0-11,4] vs.6,8 maanden [5,9-7,7]; HR 0,56 [95%CI 0,34-0,93], p=0·02) [Malmstrom 2012 208]. In de NOA 08-studie
werden 373 patiënten van 65 jaar of ouder gerandomiseerd tussen standaard radiotherapie (30 x 2 Gy) en dose-dense
temozolomide (100 mg/m2/d op dag1-7 en 15-21/28) [Wick 2012 387]. Er was geen verschil in mediane overleving tussen de twee
groepen, getest volgens non-inferiority principe: 8,6 mnd. (95%CI 7,3-10,2) in de TMZ-groep versus 9,6 mnd. (95%CI 8,2-10,8)
in de radiotherapiegroep (hazard ratio [HR] 1,09; 95%CI 0,84-1,42, p-non-inferiority=0,033). Hoewel deze twee studies een
verschillende dosering temozolomide gebruikten, is het niet waarschijnlijk dat dat de resultaten heeft beïnvloed: een
gerandomiseerde fase III-studie toonde geen verschil in effectiviteit aan tussen adjuvant dose-dense temozolomide en adjuvante
standaard dosering bij patiënten met een glioblastoom [Gilbert 2013 110].
05/04/15
Gliomen (3.0)
44
Richtlijn: Gliomen (3.0)
In deze studies is de combinatie van een kort schema radiotherapie met chemotherapie niet onderzocht; hiertoe is de
EORTC/NCI-ouderenstudie (clinicaltrials.gov NCT00482677) opgezet, waarvan de inclusie compleet is maar de resultaten nog
niet bekend zijn.
In een meta-analyses van studies naar radiotherapie en temozolomide bij oudere glioblastoompatiënten blijkt dat bij patiënten
met gemethyleerde MGMT-promotor in hun tumor temozolomide effectiever was dan radiotherapie voor verbetering van de
overleving (temozolomide vs. radiotherapie: HR 0,66; 95%CI 0,47-0,93) terwijl het tegenovergestelde gold voor patiënten met
niet-gemethyleerde tumoren (HR 1,32; 95%CI 1.00-1.76) [Yin AA 2014a/b 397 400].
Hoewel in diverse studies MGMT-promotormethylering voorspellend was voor effectiviteit van temozolomide is de praktijk van de
bepaling niet eenvoudig. Diverse methodes voor het onderzoeken van de methyleringsstatus zijn in gebruik en de uitslagen van
de verschillende methodes voor individuele patiënten zijn lang niet altijd in overeenstemming met elkaar [Quillien 2012 268].
Bovendien bepaalt de keuze van het afkappunt of de test een hogere sensitiviteit of specificiteit zal hebben [Vlassenbroeck
2008367].
Conclusies:
Het is aangetoond dat bij oudere patiënten (> 60 jaar) in slechte conditie (KPS < 70;) en/of met cognitieve functiestoornissen
(MMSE <27/30) de levensverwachting kort is (≤ 4-5 maanden).
Curran 199365, Mirimanoff 2006 220, Stupp 2009330
Het is aannemelijk dat bij oudere patiënten (> 60 jaar)in slechte conditie (KPS < 70;) en/of met cognitieve functiestoornissen
(MMSE <27/30) de beperkte potentiële overlevingswinst van de behandeling niet opweegt tegen de belasting van de
behandeling.
Roa 2004279, Slotman 1996317, McAleese 2003212
Het is aannemelijk dat voor patiënten van 60-70 jaar met gunstige prognostische factoren (goede performance status, KPS>70
én MMSE ≥27/30 én resectie ondergaan) behandeling met standaard 60 Gy radiotherapie met gelijktijdig en adjuvant
temozolomide zinvol kan zijn. Voor deze groep geldt dat de mediane overleving langer is dan 12 maanden en dat bij hen,
evenals bij jongere patiënten, de kans op levensverlenging met standaard 60Gy gecombineerde chemoradiotherapie groter is
dan bij radiotherapie alleen.
Stupp 2009330, Stupp 2005331, Yin 2013398
Het is aangetoond dat de methyleringsstatus van de MGMT-promotor bij oudere patiënten (> 60-65 jaar) predictieve waarde
heeft ten aanzien van behandeling met temozolomide.
Malmstrom 2012208, Yin 2014a/b397 400
Het is aannemelijk dat een lang schema radiotherapie geen voordeel biedt boven een kort schema bij oudere patiënten.
Roa 2004279, Malmstrom 2012 208
Het is aannemelijk dat bij patiënten vanaf 60-65 jaar, in geval van een gemethyleerde promotor, temozolomide chemotherapie
tenminste gelijkwaardig is aan bestraling.
Malmstrom 2012208, Wick 2012387, Yin 2014397
Het is aannemelijk dat ook oudere patiënten in een suboptimale conditie temozolomide chemotherapie kunnen verdragen.
Gallego Perez-Larraya 2011 105
Het is aangetoond dat de bepaling van de methyleringsstatus van de MGMT-promotor geen volmaakte sensitiviteit en
specificiteit heeft. Er is een risico op een foutpositieve uitslag van de MGMT-promotormethylering waardoor voor een individuele
patiënt het weglaten van radiotherapie zou kunnen betekenen dat hem/haar een effectieve behandeling wordt onthouden.
Quillien 2012268, Vlassenbroeck 2008 367
Overwegingen:
In het algemeen leidt behandeling van het glioblastoom met radiotherapie en/of chemotherapie niet tot verbetering van de
klinische toestand, wel mogelijk tot verlenging van de overleving. De klinische conditie en levenskwaliteit van de patiënt op het
moment van aanvang van de behandeling bepalen daarom in sterke mate of en op welke manier de patiënt behandeld dient te
worden. Diverse geriatrische beoordelingsschalen zijn onderzocht in de oncologie en kunnen wellicht aanvullende informatie
geven betreffende prognose, maar de toegevoegde waarde hiervan staat niet vast [Puts 2014 266. Leeftijd is een belangrijke
prognostische factor en gemiddeld hebben oudere patiënten een slechtere prognose dan jongere patiënten, hoewel oudere
patiënten met overigens gunstige prognostische factoren ook baat kunnen hebben van intensieve behandeling. Over de leeftijd
waarop een patiënt oud of ouder is, bestaat geen consensus en ook in studies worden verschillende leeftijden aangehouden.
Doorgaans wordt met ‘ouder' een leeftijd bedoeld vanaf 60 tot 70 jaar.
Bij patiënten tot 70 jaar is de meerwaarde van gecombineerde bestraling en temozolomide chemotherapie aangetoond. Bij
oudere patiënten is alleen monotherapie bestraling vergeleken met monotherapie temozolomide. Combinatiebehandeling bij
ouderen, met een kort schema radiotherapie gecombineerd met temozolomide, is onderzocht in de EORTC/NCIC-ouderenstudie
maar hiervan zijn de resultaten nog niet bekend. Eventueel kan in afwachting van de resultaten van deze studie bij oudere
patiënten met een gemethyleerde MGMT promotor ook temozolomide met een kort schema radiotherapie worden overwogen.
05/04/15
Gliomen (3.0)
45
Behandeling Gliomatosis cerebri
Uitgangsvraag
Wat is het beleid bij gliomatosis cerebri?
Aanbevelingen:
Voor een patiënt met gliomatosis cerebri dienen de risico's en de voordelen van de verschillende behandelstrategieën,
waaronder chemotherapie en radiotherapie, afgewogen te worden in een multidisciplinaire hersentumorwerkgroep. In de
overweging voor de keuze van de primaire behandeling moeten de volgende factoren meegenomen worden: grootte van het
gebied van tumorinfiltratie, histologische classificatie en gradering en moleculaire diagnostiek.
De werkgroep is van mening dat voor patiënten met gliomatosis cerebri:
• chirurgische interventie niet geïndiceerd is, behoudens het verrichten van een biopt voor het stellen van de
pathologische diagnose. Daarnaast kan in uitzonderlijke gevallen een debulking worden overwogen bij massawerking
uitgaande van het tumorproces.
• chemotherapie de eerste keus primaire behandeling is. Gekozen kan worden voor combinatie procarbazine en
lomustine of temozolomide.
• radiotherapie kan worden overwogen als eerste en tweedelijnsbehandeling, maar bij de afweging dient rekening te
worden gehouden met het aanzienlijke risico op neurotoxiciteit.
Literatuurbespreking:
Volgens de World Health Organization wordt gliomatosis cerebri gedefinieerd als een diffuus groeiend glioom met uitbreiding in
drie of meer hersenkwabben, meestal bilateraal voorkomend en met frequente betrokkenheid van infratentoriële structuren.
Gliomatosis cerebri wordt geclassificeerd als een WHO graad III glioom, waarbij radiologische kenmerken worden gecombineerd
met histologische kenmerken. De histologische typering en gradering van gliomatosis cerebri door de patholoog is echter zeer
variabel. Ofschoon gliomatosis cerebri meestal bestaat uit astrocytaire cellen, kan er ook een oligodendrogliaal fenotype zijn en
is er in een minderheid van de gevallen sprake van glioblastoma multiforme. Er is geen standaardbehandeling voor gliomatosis
cerebri. Mede door de zeldzaamheid en de heterogeniteit van deze tumorsoort zijn er geen vergelijkende studies verricht.
Behandelkeuzes worden gemaakt aan de hand van één fase II-studie, veelal kleine retrospectieve series, case reports en expert
opinions. Zowel bestraling als chemotherapie komen als behandelingsmodaliteit in aanmerking. Heel zelden is er een plaats
voor decompressiechirurgie.
In een retrospectieve analyse van 105 patiënten met de diagnose gliomatosis (die tussen 1955 en 1998 werden onderzocht in
het MD Anderson Cancer Center), werden 30 patiënten geïdentificeerd van wie follow-up data na bestraling beschikbaar waren
[Perkins 2003254]. Binnen deze geselecteerde groep patiënten werd geen verschil in totale overleving (OS) of progressie vrije
overleving (PFS) gevonden tussen de groep die alleen een biopt onderging en de groep die partiële resectie onderging. 21/30
patiënten kregen een vorm van chemotherapie verdeeld over 9 regimes en ook hier werd geen verschil waargenomen tussen de
wel of niet met chemotherapie behandelde patiënten voor wat betreft PFS en OS. Alle patiënten kregen dus radiotherapie, maar
er werd geen verschil gevonden in PFS of OS tussen lokaal, versus whole brain RT (al dan niet in combinatie met
chemotherapie).
Chirurgie
Gezien de diffuse verspreiding van de ziekte komen patiënten met gliomatosis cerebri zelden in aanmerking voor chirurgische
interventie. Een biopt wordt verricht voor het stellen van de pathologische diagnose en in geval van ernstige massawerking kan
in uitzonderlijke gevallen debulking zinvol zijn. Er zijn geen data beschikbaar die het effect van een operatie ondersteunen.
Radiotherapie
Er zijn alleen retrospectieve data over de effectiviteit van radiotherapie bij patiënten met gliomatosis cerebri op PFS en OS. Bij al
deze studies lijkt selectiebias een rol te spelen. De uitkomsten van de diverse studies laten grote verschillen zien. Taillibert
analyseerde retrospectief 296 patiënten met gliomatosis cerebri gediagnostiseerd tussen 1993 en 2004, waarbij de OS van
patiënten die radiotherapie ondergingen niet verlengd werd in vergelijking met de groep die geen tumorremmende behandeling
onderging [Taillibert 2006 336]. Chen daarentegen beschreef een serie van 54 opeenvolgende patiënten waarbij radiotherapie (als
eerste behandeling) sterk geassocieerd was met een betere prognose (PFS 16,5 versus 4,5 mnd., p < 0,01; OS 27,5 vs. 6,5
maanden, p< 0,01) [Chen 2013 53]. De studie van Mattox pleit voor combinatie radiotherapie en chemotherapie (temozolomide),
gebaseerd op een casus en literatuuronderzoek [Mattox 2012 211].
Chemotherapie
Er is één prospectieve studie betreffende chemotherapie bij gliomatosis cerebri. Glas onderzocht in een fase II-studie de
effectiviteit van combinatie chemotherapie procarbazine en lomustine / CCNU (PC) bij 35 onbehandelde patiënten met
gliomatosis cerebri [Glas 2011 112]. Het percentage patiënten zonder ziekteprogressie op 8 maanden betrof 50,3%. De mediane
progressievrije overleving was 14 maanden (95%CI 6,4-21,6 maanden). De mediane overleving was 30 maanden
(95%CI14,0-45,9 maanden). Sanson beschrijft een retrospectieve serie van 63 patiënten met gliomatosis cerebri die initieel
behandeld werden met chemotherapie [Sanson 2004 293]. Zeventien patiënten werden behandeld met combinatie chemotherapie
procarbazine, lomustine (CCNU) en vincristine (PCV) en 46 patiënten werden behandeld met monotherapie temozolomide
(TMZ). De PFS voor de gehele groep bedroeg 16 maanden en de OS bedroeg 28,8 maanden. Er was geen significant verschil in
PFS en OS tussen de met PCV behandelde groep en de met TMZ behandelde groep. Oligodendrogliale tumoren hadden een
betere PFS en OS dan astrocytaire en oligoastrocytaire tumoren. In deze studie waren geen data over 1p/19q-status aanwezig.
Levin beschreef een serie van 11 patiënten die behandeld werd met TMZ waarbij 45% een objectieve respons optrad en een
05/04/15
Gliomen (3.0)
46
Richtlijn: Gliomen (3.0)
PFS van 13 maanden werd gerapporteerd [Levin 2004 200]. De PFS op 12 maanden was 55%.Louis beschreef in een kleine
groep patiënten een zeer goede response na TMZ bij gliomatosis cerebri van het oligodendrogliale subtype [Louis 2003 206].
Post-radiatie chemotherapie
Er is één studie die een aanwijzing vond voor voordeel van chemotherapie na radiotherapie [Kong 2010 179]. Binnen deze
retrospectieve analyse werd bij 19 patiënten alleen RT gegeven en bij 18 patiënten adjuvante chemotherapie bestaande uit TMZ
of lomustine. De mediane overleving voor de patiënten die niet met adjuvante chemotherapie behandeld werden was 13,1
maanden versus 24 maanden voor de patiënten die chemotherapie kregen.
Conclusies:
Er zijn aanwijzingen dat chemotherapie een effectieve behandeling is voor een deel van de patiënten met gliomatosis cerebri.
Chen 201353, Rudà 2014284, Glas 2011112
Er zijn aanwijzingen dat temozolomide even effectief is als de combinatie chemotherapie procarbazine en lomustine / CCNU
(PC), maar alleen PC is in prospectieve setting onderzocht.
Glas 2011112, Mattox 2012211
De resultaten van radiotherapie uit verschillende retrospectieve studies laten onderling grote verschillen zien.
Overwegingen:
Gliomatosis cerebri is een zeldzame heterogene tumor. De heterogeniteit betreft zowel de histologische classificatie als het
klinisch beloop van de ziekte. Dit laatste kan variëren van snel progressief met neurologische uitvalsverschijnselen tot een meer
indolent beloop met weinig of geen klinische verschijnselen behoudens epilepsie. Palliatieve therapeutische mogelijkheden zijn
vooralsnog chemotherapie of radiotherapie. Gezien de diffuse verspreiding van gliomatosis cerebri (over drie kwabben) zal bij
radiotherapie het bestralingsvolume groot zijn, waarbij de kans op vroege en late neurotoxiciteit aanzienlijk wordt geacht. Mede
hierdoor wordt bij patiënten met gliomatosis cerebri chemotherapie veelal als primaire behandeling gekozen.
05/04/15
Gliomen (3.0)
47
Behandeling Recidief gliomen
Literatuurbespreking:
De behandeling van recidief gliomen wordt beschreven in de volgende modules:
Systemische therapie
Chemotherapie recidief laaggradig glioom
Chemotherapie recidief anaplastisch glioom
Chemotherapie recidief glioblastoom
Neurochirurgie
Waarde en mate van re-resectie glioblastoom
Radiotherapie
Radiotherapie bij progressie hooggradig glioom/recidief
05/04/15
Gliomen (3.0)
48
Medicamenteuze symptoombestrijding bij gliomen
Literatuurbespreking:
Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom
op de subhoofdstuk- en/of paragraaftitel.
Corticosteroïden
Uitgangsvraag
Wat is de rol van corticosteroïden bij de behandeling van patiënten met gliomen?
Aanbevelingen:
Corticosteroïden zijn effectief in het bestrijden van symptomen ten gevolge van vasogeen oedeem bij met name hooggradige
gliomen en vroege complicaties van radiotherapie. Gezien de mogelijke invloed op tumorgroei, betrouwbaarheid van
beeldvormend onderzoek, interacties met anti-epileptica en chemotherapeutica en potentieel ernstige bijwerkingen op lange
termijn, is de werkgroep van mening dat:
• gestreefd moet worden naar een zo kort mogelijke toediening van corticosteroïden, in een zo laag mogelijke dosering.
• dexamethason als protocollaire medicatie rondom een operatie niet onderzocht is en wellicht achterwege kan blijven,
indien dexamethason nog niet gegeven werd.
• dexamethason postoperatief zo snel als op klinische gronden mogelijk is, dient te worden afgebouwd.
• de dosering van corticosteroïden bij klinische verslechtering tijdens radiotherapie tijdelijk verhoogd kan worden; nadien
moet opnieuw geprobeerd worden de medicatie af te bouwen.
• gezien de verbeterende overleving, bij langdurig gebruik van corticosteroïden osteoporose-profylaxe overwogen moet
worden.
Literatuurbespreking:
Corticosteroïden verminderen tumor-geassocieerd vasogeen oedeem, hetgeen leidt tot afname van symptomen. Dexamethason
is het middel van voorkeur gezien de lange halfwaardetijd en geringe mineralocorticoïde werking [Dietrich 2011 81, Ryan 2012285].
De halfwaardetijd rechtvaardigt een dosering van eenmaal daags.
Er zijn geen wetenschappelijk onderbouwde data met betrekking tot een gestandaardiseerde dosering of afbouwschema's.
Aanvangsdoses van 4-16 mg per dag zijn gebruikelijk [Ryan 2012 285].
Bij (verdenking op) hooggradige gliomen wordt vaak snel gestart met corticosteroïden. Laaggradige gliomen gaan gepaard met
weinig oedeem, de rol van corticosteroïden is initieel meestal beperkt. Rondom een biopt of resectie reduceren corticosteroïden
het postoperatief oedeem gemeten met beeldvorming, maar klinische uitkomstmaten, zoals postoperatieve complicaties, werden
niet onderzocht [Dietrich 2011 81, Kotsarini 2010181, Deutsch 201379]
Corticosteroïden zijn effectief bij de behandeling van vroege complicaties van radiotherapie. Een prospectieve studie naar het
gebruik van corticosteroïden tijdens radiotherapie voor hooggradige gliomen, toont dat 87% van de patiënten tijdens
radiotherapie behandeld wordt met corticosteroïden. Voor start van radiotherapie was dit 70%. Bij 55% van de patiënten vond
tijdens radiotherapie verhoging van de dosis plaats, gemiddeld na 8 dagen. Drie maanden na bestraling was 29% van de
patiënten zonder corticosteroïden. Een initiële Karnofsky Performance Score van ≤80 was geassocieerd met een hogere
steroïdbehoefte tijdens en na radiotherapie. Een partiële resectie (vs. biopt) was geassocieerd met een lagere steroïdbehoefte
tijdens, maar niet na radiotherapie [Marantidou 2010 210].
Er zijn - met name in vitro - aanwijzingen dat corticosteroïden de proliferatie van tumorcellen kunnen remmen of juist stimuleren
[Dietrich 201181].
Corticosteroïden beïnvloeden de mate waarin contrastvloeistof de bloed-hersenbarrière passeert, hetgeen radiologisch afname
van aankleuring kan geven, zonder dat er daadwerkelijk sprake hoeft te zijn van tumorrespons [Dietrich 2011 81, Kotsarini
2010181].
Bij gelijktijdig gebruik van enzym-inducerende anti-epileptica, met name fenytoïne, kan er sprake zijn van interactie: enerzijds
kan het effect van dexamethason hierdoor afnemen, anderzijds kunnen de spiegels van anti-epileptica sterker fluctueren.
Tevens kan interactie met chemotherapeutica optreden. Er zijn aanwijzingen dat dexamethason cellen kan beschermen tegen
temozolomide geïnduceerde apoptose [Dietrich 2011 81].
Bijwerkingen zijn onder andere hyperglycaemie, osteoporose, gewichtstoename, bijnierschors insufficiëntie, myopathie,
slapeloosheid, ontremming, psychotische ontregeling, tremor, visusklachten, een verhoogd risico op opportunistische infecties
en incidenteel cognitieve stoornissen [Dietrich 2011 81, Ryan 2012285].
Een associatie tussen het gebruik van corticosteroïden en gastro-intestinale bloedingen kon bij retrospectieve analyse van
klinische studies niet worden aangetoond. Het standaard voorschrijven van een maagbeschermer is dan ook niet geïndiceerd.
Vanwege het risico op bijwerkingen, dat samen lijkt te hangen met zowel de cumulatieve dosis als behandelduur, moet
herhaaldelijk getracht worden de corticosteroïden af te bouwen. Hiervoor bestaan geen standaard schema's. Bij kort gebruik van
corticosteroïden (korter dan 10 dagen) is een snelle afbouw gerechtvaardigd, bij langer gebruik moet de dosis langzamer
verlaagd worden, met name als fysiologische doseringen bereikt worden om herstel van het adrenerge systeem te bevorderen
en het risico op een steroïd onhoudingssyndroom te verkleinen [Ryan 2012 285].
Conclusies:
Corticosteroïden bestrijden tumor-geassocieerd vasogeen oedeem, met name bij hooggradige gliomen [Dietrich 2011 81]. Het
gebruik van corticosteroïden kan gepaard gaan met vele ongewenste bijwerkingen. Er zijn geen vergelijkende studies verricht
05/04/15
Gliomen (3.0)
49
Richtlijn: Gliomen (3.0)
naar optimale dosering of afbouwschema's.
Overwegingen:
Hoewel osteoporotische fracturen weinig voorkomen bij glioompatiënten, hebben ze een belangrijke invloed op de kwaliteit van
leven. Bij langdurig gebruik (>2,25 mg dexamethason en (verwachte) behandelduur van > 3 maanden) wordt geadviseerd
osteoporose profylaxe toe te passen conform de CBO-richtlijn osteoporose.
Hoewel het perioperatief gebruik van corticosteroïden in veel klinieken gebruikelijk is voor reduceren van postoperatief oedeem,
ontbreekt hiervoor enige wetenschappelijke onderbouwing. In klinieken waar geen corticosteroïden perioperatief worden
gegeven per protocol, maar op indicatie voor symptoomreductie, wordt geen toename van postoperatief oedeem waargenomen.
Anti-epileptica
Literatuurbespreking:
Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom
op de subhoofdstuk- en/of paragraaftitel.
Rol van anti-epileptica bij de behandeling
Uitgangsvraag
Wat is de (profylactische) rol van anti-epileptica bij de behandeling van patiënten met gliomen?
Aanbevelingen:
Bij patiënten met een glioom zonder epileptische aanvallen dienen geen profylactische anti-epileptica voorgeschreven te
worden.
De werkgroep is van mening dat perioperatief profylactisch gebruik van anti-epileptica bij patiënten met een glioom niet
gerechtvaardigd is.
De werkgroep is van mening dat bij patiënten met een glioom met epileptische aanvallen gekozen dient te worden voor
onderhoudsbehandeling met niet-enzym-inducerende anti-epileptica.
Literatuurbespreking:
Het optreden van epileptische insulten bij patiënten met een glioom kan leiden tot toename van uitvalsverschijnselen en
ziekenhuisopname. De incidentie van insulten bij patiënten met een laaggradig glioom varieert tussen 65-85% en bij patiënten
met een hooggradig glioom tussen 30-62% in verschillende series [Van Breemen 2007 349]
Onderhoudstherapie wordt gestart bij klinisch manifeste insulten. Er zijn geen vergelijkende onderzoeken naar effectiviteit en
bijwerkingen van verschillende anti-epileptica bij gliomen [Kerrigan 2011 170]. In kleine studies naar met name het effect van de
nieuwere anti-epileptica worden vaak zeer heterogene patiëntengroepen beschreven. Bij de behandeling van epilepsie bij
patiënten met een hersentumor hebben anti-epileptica die het cytochroom P450-co-enzymsysteem induceren (carbamazepine,
fenobarbital, fenytoïne, oxcarbazepine en topiramaat) niet de voorkeur vanwege de interactie tussen anti-epileptica,
chemotherapeutica en andere comedicatie, bijvoorbeeld dexamethason [Brodie 2013 33]. Het ligt daarnaast voor de hand te
kiezen voor een eerste-keus middel bij de behandeling van partiële epilepsie [Vecht 2014 363].
Voor een beschrijving van de beschikbare literatuur ten aanzien van individuele anti-epileptica bij neuro-oncologische patiënten
wordt verwezen naar de Richtlijn Epilepsie.
De beschikbare literatuur geeft geen ondersteuning voor het profylactisch gebruik van anti-epileptica bij gliomen, terwijl er wel
een verhoogd risico bestaat op het optreden van bijwerkingen [Tremont-Lukats 2008 343].
Een prospectieve gerandomiseerde trial naar het gebruik van perioperatieve profylaxe met fenytoïne toont geen significante
risico-reductie door het profylactisch gebruik van een adequate dosering fenytoïne in de postoperatieve periode bij patiënten met
een supratentorieel glioom of metastase [Wu 2013 391]. De algehele incidentie van insulten - ook in de controlegroep - was 8% in
de eerste 30 dagen na operatie. De studie bleek van onvoldoende power om een significant verschil tussen de groepen te
kunnen aantonen.
Conclusies:
Hoewel epileptische insulten frequent voorkomen bij patiënten met een glioom, zijn er geen gerandomiseerde studies die de
keuze voor een bepaald anti-epilepticum ondersteunen.
Het is aannemelijk dat profylactisch gebruik van fenytoïne bij patiënten die niet eerder een insult gehad hebben, niet tot
significante risico-reductie leidt, wel tot ongewenste bijwerkingen.
Tremont-Lukats 2008 343
Overwegingen:
Er zijn geen studies zijn die het gebruik van een specifiek anti-epilepticum ondersteunen. Het frequent gebruik van comedicatie
met potentiele interactie met anti-epileptica door patiënten met een glioom, is een reden om bij voorkeur te kiezen voor niet05/04/15
Gliomen (3.0)
50
Richtlijn: Gliomen (3.0)
enzym-inducerende anti-epileptica.
Invloed van anti-epileptica op de behandeling
Uitgangsvraag
Wat is de invloed van anti-epileptica op de (chemotherapeutische) behandeling?
Aanbevelingen:
De werkgroep is van mening dat het voorschrijven van enzym-inducerende anti-epileptica als fenytoïne, carbamazepine,
oxcarbazepine en topiramaat niet gewenst is bij patiënten die worden behandeld voor een glioom.
De werkgroep is van mening dat er nog onvoldoende data zijn om een behandeladvies te baseren op de aanwijzingen dat het
gebruik van valproaat in combinatie met temozolomide de overleving positief zou kunnen beïnvloeden.
Literatuurbespreking:
Er zijn interacties beschreven tussen anti-epileptica en chemotherapeutica, gebaseerd op het gedeelde cytochroom
P450-metabolisme. Enzym-inducerende anti-epileptica als fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine geven verlaging van de
spiegels van sommige chemotherapeutica en tevens een verhoogd metabolisme van corticosteroïden en verdienen dus niet de
voorkeur tijdens chemotherapeutische behandeling [Brodie 2013 33, Oberndorfer 2005 233].
Valproaat heeft een complexe invloed op de tumorcelproliferatie, waarbij theoretisch zowel stopzetten van de celcyclus als
tumorproliferatie op kan treden. Preklinisch onderzoek toont een remmend effect van valproaat aan op DNA-repair
mechanismen. Hierdoor kan het cytotoxische effect van chemotherapie of radiotherapie versterkt worden. Er worden in vitro
geen aanwijzingen gevonden voor een remmend effect van valproaat op het cytotoxisch effect van temozolomide [Chen 2012 55,
Ryu 2012286, Van Nifterik 2012 361, Berendsen 2012 15].
In een retrospectieve analyse naar het gebruik van anti-epileptica bij patiënten met een glioblastoom die tussen 2000 en 2002
deelnamen aan een studie waarin radiotherapie werd vergeleken met chemoradiotherapie, hadden patiënten in de
chemoradiatie-groep die werden behandeld met valproaat monotherapie een significant betere mediane overleving (17
maanden, versus 14 maanden bij patiënten zonder anti-epileptica of alleen enzym inducerende anti-epileptica) [Weller 2011 380].
In de groep die alleen behandeld werd met radiotherapie werd geen significant verschil gevonden in overleving. Wel trad bij het
gebruik van valproaat in combinatie met temozolomide vaker trombocytopenie, neutropenie en leukopenie op [Weller 2011 380,
Simo 2012313].
Ook in andere retrospectieve studies zijn er aanwijzingen dat valproaat de overleving positief zou kunnen beïnvloeden. Er zijn
echter geen gerandomiseerde trials die deze bevindingen bevestigen [Tsai 2012 345, Guthrie 2013121, Kerkhof 2013169].
Conclusies:
Er zijn aanwijzingen dat valproaat de overleving van patiënten met een glioblastoom positief zou kunnen beïnvloeden.
Weller 2011380, Simo 2013313, Tsai 2012345, Guthrie 2013121, Kerkhof 2013169
Er zijn geen prospectieve gerandomiseerde onderzoeken die de invloed van specifieke anti-epileptica op de
chemotherapeutische behandeling beschrijven.
Medicatie in de terminale fase
Uitgangsvraag
Wat zijn effectieve medicamenteuze interventies om bij een patiënt met een glioom in de terminale fase (met tekenen van
intracraniële drukverhoging), de volgende klachten te verminderen: 1. hoofdpijnklachten 2. onrust 3. insulten
Aanbevelingen:
De werkgroep is van mening dat bij patiënten in de terminale fase:
• hoofdpijnklachten behandeld kunnen worden met een combinatie van corticosteroïden (bij voorkeur eenmaal daags
gedoseerd) en opioïden. Als er sprake is van een gedaald bewustzijn kan overwogen worden de toediening van
corticosteroïden te staken.
• onrust en agitatie bestreden kunnen worden met neuroleptica en sedativa.
• de behandeling met anti-epileptica zo lang als mogelijk gecontinueerd dient te worden, zo nodig in rectale, buccale,
subcutane of intranasale toedieningsvorm. Clonazepam subcutaan (m.b.v. een pompje of in bolussen) sublinguaal of
buccaal in doseringen van 2-4 mg per dag lijkt een bruikbaar alternatief als de reguliere anti-epileptica ten gevolge van
slikstoornissen niet meer ingenomen kunnen worden.
• het vroegtijdig starten van begeleiding en het geven van voorlichting over het palliatieve traject raadzaam is om de
beslissingen ten aanzien van het levenseinde te vergemakkelijken voor zowel patiënt als naasten.
Literatuurbespreking:
Uit enkele retrospectieve studies blijkt dat de meest voorkomende symptomen bij patiënten in de terminale fase
05/04/15
Gliomen (3.0)
51
Richtlijn: Gliomen (3.0)
bewustzijnsdaling, dysfagie, toename van focale uitvalsverschijnselen, communicatieve problemen, insulten, incontinentie,
hoofdpijn, progressieve cognitieve stoornissen en onrust of verwardheid zijn. Bewustzijnsdaling en dysfagie gaan vaak samen
en treden met name in de laatste week voor overlijden op. Hierdoor wordt de inname van medicatie bemoeilijkt [Sizoo 2010 314,
Walbert 2014372, Sizoo 2014316].
Corticosteroïden verminderen klachten van hoofdpijn en de symptomen veroorzaakt door oedeem [Ryan 2012 285]. Er zijn geen
onderbouwde richtlijnen ten aanzien van de dosering en de behandelduur in de terminale fase. Als het ophogen van de dosis
dexamethason niet binnen enkele dagen effectief is, dan is continueren van een hogere dosis niet zinvol en wordt teruggegaan
naar de eerdere dosering. Bij slikstoornissen kan dexamethason in gelijke dosering subcutaan worden toegediend. Het
continueren van corticosteroïden wanneer inname niet meer mogelijk is door gedaald bewustzijn, lijkt niet zinvol.
Er zijn geen prospectieve studies naar het gebruik van analgetica bij patiënten met een glioom in de terminale fase. Opioïden
worden in de terminale fase het meest frequent toegepast en kunnen subcutaan worden toegediend. Terughoudendheid ten
aanzien van het gelijktijdig gebruik van corticosteroïden en NSAID's is op zijn plaats vanwege het risico op darmperforaties.
Onrust en agitatie in de terminale fase komen frequent voor bij patiënten met een glioom. Dit wordt behandeld met neuroleptica
of sedativa, er zijn geen prospectieve studies naar het effect van deze behandelingen.
Er zijn geen prospectieve studies naar het gebruik van anti-epileptica in de terminale fase. Omdat ruim een derde van de
glioompatiënten in de laatste week insulten doormaakt, lijkt het waardevol de behandeling met anti-epileptica ook bij
slikstoornissen of bewustzijnsdaling te continueren [Sizoo 2010 314, Walbert 2014372]. In de thuissituatie wordt bij voorkeur
gekozen voor non-invasieve toediening. Rectale toediening van carbamazepine, levetiracetam, natriumvalproaat en fenobarbital
is mogelijk, maar preparaten moeten soms door de apotheker speciaal bereid worden. Clonazepam buccaal of sublinguaal is
een goed alternatief. Vaak wordt gestart met een dosis van 1-2 mg en een onderhoudsdosering van 2-4 mg per dag. Insulten
kunnen gecoupeerd worden met diazepam rectioles, midazolam intranasaal of subcutaan of clonazepam buccaal.
In de terminale fase zijn patiënten door cognitieve stoornissen, fatische stoornissen of bewustzijnsstoornissen vaak niet meer
actief betrokken in de beslissingen rondom het levenseinde. Het is aannemelijk dat het vroegtijdig starten van begeleiding en het
geven van voorlichting over het palliatieve traject de beslissingen ten aanzien van het levenseinde kunnen vergemakkelijken en
de kwaliteit van leven kunnen vergroten [Sizoo 2012 315, Walbert 2014372].
Conclusies:
Er zijn geen prospectieve gerandomiseerde onderzoeken naar de beste behandeling van de frequent voorkomende symptomen
hoofdpijn, onrust en insulten in de terminale fase.
Het is aannemelijk dat corticosteroïden hoofdpijn en symptomen veroorzaakt door oedeem verminderen.
Ryan 2012285
De werkgroep is van mening dat opioïden geschikte analgetica zijn in de terminale fase mede vanwege de mogelijkheid tot
subcutane toediening.
De werkgroep is van mening dat onrust en agitatie in de terminale fase bestreden kan worden met neuroleptica of seditiva.
Er zijn aanwijzingen dat een aanzienlijk deel van de patiënten in de laatste week van het leven een epileptisch insult doormaakt,
daarom lijkt doorbehandelen met anti-epileptica ook bij dysfagie en bewustzijnsdaling zinvol.
Sizoo 2010314, Walbert 2014372
Het is aannemelijk dat het vroegtijdig starten van begeleiding en het geven van voorlichting over het palliatieve traject de
beslissingen ten aanzien van het levenseinde kunnen vergemakkelijken en de kwaliteit van leven kunnen vergroten.
Sizoo 2012315, Walbert 2014372
05/04/15
Gliomen (3.0)
52
Cognitie, revalidatie en begeleiding
Literatuurbespreking:
Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom
op de subhoofdstuk- en/of paragraaftitel.
Revalidatie en begeleiding
Uitgangsvraag
Welke vormen van revalidatie en begeleiding zijn effectief om cognitieve klachten, vermoeidheid en stemmingsstoornissen te
voorkomen/verminderen bij patiënten met een glioom?
Aanbevelingen:
Overweeg om patiënten met een laaggradig en anaplastisch glioom een revalidatieprogramma aan te bieden, dat erop is gericht
de cognitieve klachten en symptomen te verbeteren.
Literatuurbespreking:
Ten aanzien van de beantwoording van bovenstaande uitgangsvraag zijn gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT's) of
gecontroleerde klinische trials schaars. Een Cochrane review [Khan 2013 171] vond op grond van 12 observationele studies 'very
low level' evidentie voor de effectiviteit van een multidisciplinair revalidatieprogramma op de verbetering van de functionele
status en kwaliteit van leven van patiënten met primaire hersentumoren. Hoewel recent de effectiviteit van cognitieve revalidatie
bij een heterogene groep patiënten (gliomen en meningeomen) met primaire hersentumoren binnen een RCT is aangetoond
[Zucchella 2013409], evalueerde slechts één RCT de effecten van een revalidatieprogramma op het cognitief functioneren van
glioompatiënten [Gehring 2009 108]. Binnen dit onderzoek werden 140 patiënten met een laaggradig of anaplastisch glioom
gerandomiseerd in een cognitief revalidatieprogramma of een wachtlijstgroep. De interventie bestond uit een computertraining
gericht op herstellen van cognitieve vaardigheden gecombineerd met een face-to-face training gericht op compensatoire
vaardigheden voor beperkingen in aandachts-, geheugen- en executieve functies. De compensatietraining bestond uit zes
sessies psycho-educatie, met zowel didactische als praktische elementen. Deelnemers kregen een neuropsychologisch
onderzoek en vulden vragenlijsten in bij de start van de studie, na voltooiing van de interventie en na 6 maanden.
Direct na de interventie hadden de patiënten in de interventiegroep minder cognitieve klachten dan de patiënten in de
controlegroep (p = 0,001), maar werd er geen verschil gevonden in cognitieve prestaties. Zes maanden na de interventie waren
de aandachtsfuncties en het verbaal geheugen beter in de experimentele groep dan in de controlegroep (respectievelijk p =
0,004, p = 0,009), maar er werd geen verschil meer gevonden in cognitieve klachten. De interventie had geen significant effect
op de kwaliteit van leven, wel rapporteerden patiënten in de experimentele groep na zes maanden minder
vermoeidheidsklachten (p = 0,044).
Kwaliteit van het bewijs
Het risico op bias is hoog. Er is vooral een hoog risico op bias door de (onvermijdelijke) afwezigheid van blindering van de
patiënten, terwijl de uitkomsten van het vragenlijstonderzoek subjectief zijn. Er is ook geen vermelding van allocation
concealment. Hierdoor zijn de effecten van de zelf-gerapporteerde uitkomstmaten weinig betrouwbaar.
Zoeken en selecteren
In bijlage 9 vindt u de uitkomsten van het literatuuronderzoek voor de vraag: ‘Welke vormen van revalidatie en begeleiding zijn
effectief om cognitieve klachten, vermoeidheid en stemmingsstoornissen te voorkomen/verminderen bij patiënten met een
glioom?'
Conclusies:
Voor patiënten met een laaggradig en anaplastisch glioom is er bewijs van lage kwaliteit dat direct na het volgen van een
revalidatieprogramma de cognitieve klachten verminderen.
Gehring 2009108
Voor patiënten met een laaggradig en anaplastisch glioom is er bewijs van lage kwaliteit dat zes maanden na het volgen van een
revalidatieprogramma de aandacht, verbaal geheugen en vermoeidheid verbeteren.
Gehring 2009108
Signalering en behandeling cognitieve en emotionele gevolgen
Uitgangsvraag
Op welke wijze dienen de cognitieve en emotionele gevolgen van de tumor en/of behandeling te worden gesignaleerd en
behandeld?
Aanbevelingen:
• Alle glioompatiënten en directe naasten dienen standaard en structureel gescreend te worden op lichamelijke,
cognitieve, emotionele en gedragsmatige beperkingen.
05/04/15
Gliomen (3.0)
53
Richtlijn: Gliomen (3.0)
• Alle glioompatiënten en directe naasten dienen standaard en structureel gescreend te worden op de behoefte aan
psychosociale zorg en zo nodig worden doorverwezen.
• De werkgroep adviseert om bij het in kaart brengen van de gevolgen van de tumor en/of behandeling gebruik te maken
van de Signaleringslijst Volwassenen met Niet-Aangeboren Hersenletsel en de Richtlijn Detecteren behoefte
psychosociale zorg.
• De werkgroep adviseert om voor het maken van een eerste inschatting van de belasting van de mantelzorger de
screeningsvragenlijst ‘Ervaren druk door informele zorg' (EDIZ) te gebruiken die is opgenomen in de richtlijn
mantelzorg op www.oncoline.nl. De werkgroep is van mening dat verwijzen naar een revalidatiearts, psycholoog of
klinisch neuropsycholoog zinvol is voor glioompatiënten die hinder ervaren van fysieke en/of cognitieve en emotionele
veranderingen waardoor zij beperkt worden in hun dagelijks leven of bij hun maatschappelijke participatie. Voor de
behandeling wordt verwezen naar de volgende richtlijnen:
♦ Richtlijn Neuropsychiatrische gevolgen van niet-aangeboren hersenletsel
♦ Richtlijn Niet-aangeboren Hersenletsel en arbeidsparticipatie
• Er wordt geadviseerd bij de behandeling van vermoeidheidsklachten non-farmacologische interventies toe te passen,
zoals deze onder meer beschreven staan in de Richtlijn Vermoeidheid bij kanker.
• Er wordt geadviseerd om bij de behandeling van angststoornissen en depressie gebruik te maken van de
multidisciplinaire evidence-based GGZ-richtlijnen voor de diagnostiek en behandeling van patiënten met psychische
stoornissen.
• Er wordt geadviseerd bij overbelasting van de informele zorgverleners van hooggradig glioompatiënten,
psychologische interventies toe te passen die het mentaal functioneren en gevoelens van controle van informele
zorgverleners stabiliseert of verbetert.
Literatuurbespreking:
Cognitieve beperkingen
Glioompatiënten worden geconfronteerd met serieuze bedreigingen voor hun kwaliteit van leven [Liu 2009 203]. De draaglast is
hoog en het gevoel van onvermogen is aanzienlijk, vooral bij patiënten met hooggradige gliomen of bij een recidief van de tumor.
Ongeveer 80% van de glioompatiënten heeft cognitieve beperkingen [Giordana 2006 111]. Deze beperkingen kunnen veroorzaakt
worden door de tumor zelf of samenhangen met de medische behandeling, waaronder radiotherapie, chirurgie, en anti-epileptica
[Taphoorn 2004341]. De cognitieve beperkingen kunnen veroorzaakt worden door corticale laesies, maar kunnen door de vele
corticaal-subcorticale verbindingen ook de oorzaak zijn van subcorticale schade of schade aan cerebellaire structuren. Patiënten
met een tumor in de dominante (linker) hemisfeer, hebben vaak meer in het oog springende cognitieve stoornissen dan
patiënten met een tumor in de niet-dominante hemisfeer.
Beperkingen komen voor in verschillende cognitieve domeinen, maar voornamelijk in de aandachts- en concentratiefuncties, het
geheugen en de executieve functies [Taphoorn 2004 341]. Hoewel deze beperkingen relatief mild kunnen zijn, kunnen cognitieve
beperkingen wel interfereren met het dagelijks leven, zoals werk, sociale- en gezinssituaties.
Relevant voor de screening van glioompatiënten is de Signaleringslijst Volwassenen met Niet-Aangeboren Hersenletsel. Aan de
hand van deze vragenlijst, die is ontwikkeld voor patiënten met cerebrale schade die niet veroorzaakt is door hersentumoren,
kunnen veranderingen in emotie, cognitie en gedrag in kaart worden gebracht. Deze signaleringslijst kan ook gebruikt worden ter
signalering van dergelijke veranderingen bij glioompatiënten. Een geschikt moment voor afname ligt in de subacute fase binnen
drie maanden na de diagnose en/of behandeling. Een aanvullend neuropsychologisch onderzoek is zinvol, indien sprake is van
een onduidelijk beeld of om onderscheid te maken tussen een depressie en cognitieve problematiek.
Voor wat betreft cognitieve revalidatiemogelijkheden, lijken programma's, die overwegend zijn ontwikkeld voor patiënten met
traumatisch hersenletsel en cerebrovasculaire schade, ook bruikbaar te zijn voor neuro-oncologische patiënten [Formica
2011102]. Ten aanzien van de mogelijkheden om cognitieve beperkingen te behandelen is het onderzoek van het door ZonMw
gefinancierde consortium Cognitieve Revalidatie relevant. Dit consortium heeft in een aantal onderzoeksprojecten
behandelingen van cognitieve stoornissen op effectiviteit geëvalueerd en dit heeft geresulteerd in de Richtlijn Cognitieve
revalidatie bij Niet-Aangeboren Hersenletsel. De richtlijnen, ontwikkeld voor verschillende cognitieve stoornissen en gebaseerd
zijn op de resultaten van onderzoek van dit consortium, zijn vooral toepasbaar in de settings die hebben deelgenomen aan de
effectevaluaties (dit zijn revalidatieafdelingen, zowel binnen de revalidatiecentra als binnen het verpleeghuis en het ziekenhuis).
Echter, ook andere settings waar patiënten met niet-aangeboren hersenletsel behandeld worden, kunnen baat hebben bij deze
richtlijnen. Verschillende evidence-based behandelprotocollen zijn digitaal beschikbaar en kunnen worden gedownload. Hierbij is
het nadrukkelijk van belang dat de deskundigheid van de zorgverlener van dien aard moet zijn, dat toepassing van de richtlijnen
en gebruik van de protocollen verantwoord kan gebeuren.
Cognitieve klachten
De cognitieve klachten die patiënten rapporteren komen vaak niet overeen met de resultaten van het neuropsychologische
onderzoek [Janda 2007 153]. Patiënten met een depressieve stemming kunnen hun cognitieve mogelijkheden onderschatten en
de cognitieve klachten die zij uiten zijn vaak een weergave van angstige of depressieve gevoelens of worden veroorzaakt door
vermoeidheidsklachten in plaats van cognitieve beperkingen [Hermelink 2010 134,Taphooorn 2004 341]. Het hebben van
vermoeidheidsklachten en/of een depressie kunnen cognitieve klachten dus versterken.
Om te kunnen beoordelen of verwijzing naar een revalidatiearts, psycholoog of klinisch neuropsycholoog zinvol is voor een
individuele patiënt, is het van belang dat de gevolgen van het glioom en/of de behandeling goed in kaart worden gebracht.
In aanvulling op de Signaleringslijst Volwassenen met Niet-Aangeboren Hersenletsel dienen volgens de Kwaliteitscriteria
neuro-oncologie, patiënten standaard gescreend te worden op de behoefte aan psychosociale zorg en zo nodig te worden
doorverwezen. Screening vindt op meerdere ziekte- of behandelingsrelevante momenten in het zorgproces bij voorkeur plaats
met de Lastmeter. De patiënt wordt geïnformeerd over de mogelijkheid voor psychosociale ondersteuning in het ziekenhuis of in
de eigen omgeving van de patiënt en deze wordt op indicatie en in overleg doorverwezen naar gespecialiseerde aanbieders van
psychosociale zorg. De follow-up frequentie wordt bepaald in overleg en op indicatie en is bekend bij patiënt en naasten. De
werkwijze en frequentie van de follow-up staan beschreven in het dossier.
Bij het inschatten van de aard van de eventuele doorverwijzing kunnen onderstaande richtlijnen met betrekking tot
05/04/15
Gliomen (3.0)
54
Richtlijn: Gliomen (3.0)
neuropsychiatrische symptomen en gevolgen van hersenletsel voor de arbeidsparticipatie, die verschenen zijn voor patiënten
met hersenletsel, ook voor glioompatiënten bruikbaar zijn.
Richtlijn Neuropsychiatrische gevolgen van niet-aangeboren hersenletsel, CBO en Nederlandse Vereniging voor
Revalidatieartsen, 2007.
Richtlijn Niet-aangeboren Hersenletsel en arbeidsparticipatie, CBO 2012.
Vermoeidheid
Vermoeidheid is één van de meest voorkomende en meest ingrijpende symptomen bij glioompatiënten [Lovely 1999]. Het is het
symptoom met de grootste invloed op de kwaliteit van leven en het dagelijks functioneren van patiënten en hun naasten [Wefel
2008]. Uit resultaten van een kleine studie bleek dat van alle geteste variabelen vermoeidheid de sterkste relatie had met
kwaliteit van leven bij patiënten met een laaggradig glioom [Gustafsson 2006 120].De meest gerapporteerde klachten zijn
overmatige slaperigheid, lethargie, concentratieproblemen en onhandigheid [Pelletier 2002 253]. Bij 80% van de glioompatiënten
die behandeld worden met radiotherapie is er sprake van vermoeidheid. Vermoeidheid blijkt echter ook na behandeling, waarbij
geen radiotherapie is gebruikt, te blijven bestaan, naar schatting bij 40% van de glioompatiënten [Struik 2008].
De behandeling van vermoeidheid bij gliomen is moeilijk, omdat er nog weinig bekend is over de pathofysiologie en er vaak
meerdere factoren tegelijkertijd een rol spelen. De enige dubbelblinde RCT waarbinnen onderzocht werd of een farmacologische
behandeling met modafinil beter was dan placebo in de behandeling van vermoeidheid, cognitief functioneren en kwaliteit van
leven liet zien dat modafinil niet effectiever was dan placebo [Boele 2013 22]. Een wegens moeizame inclusie voortijdig
beëindigde open-label RCT [Gehring 2012 107] vond naast inconsistente effecten van methylfenidaat en modafinil op cognitie
enige gunstige effecten op zelf-gerapporteerde vermoeidheid, stemming en kwaliteit van leven. Voor wat betreft de
zelf-gerapporteerde uitkomsten waren er geen verschillen in de tijd tussen de condities.
Gezien het ontbreken van consistente effecten en de beperkte bereidheid van patiënten om medicatie te gebruiken voor
vermoeidheidsklachten dienen non-farmacologische interventies overwogen te worden. Binnen de oncologische zorg is de
Richtlijn Vermoeidheid bij kanker verschenen. Hierin wordt ook aandacht besteed aan non-farmacologische interventies gericht
op onder meer het helpen vinden van een balans tussen inspanning en rust, het aanbieden van fysieke trainingsprogramma's,
ontspanningstherapie en psychosociale ondersteuning.
Stemmingsstoornissen
Neuropsychiatrische problemen kunnen ontstaan door het ziekteproces zelf en door de behandeling van neurologische
symptomen; zo kan het gebruik van hoge doses corticosteroïden resulteren in restverschijnselen zoals een labiel affect of
gedragsveranderingen [Pelletier 2002 253]. De primaire symptomen van een depressie zijn bij glioompatiënten moeilijk te
onderscheiden van de gevolgen van de tumor of de medische behandeling [Rooney 2011 282]. Daadwerkelijke klinische
depressie komt echter regelmatig voor wanneer de gezondheidstoestand vermindert. Van alle kankerpatiënten hebben patiënten
met een glioom de grootste kans op psychiatrische symptomen, waarbij de prevalentie van depressie bij glioompatiënten wordt
geschat op 6-28% [Rooney 2011 282]. De negatieve gemoedstoestand is geassocieerd met de neurologische uitval en wordt
versterkt door comorbide psychosociale problemen zoals reactieve depressie, verlies van werk, financiële problemen en
echtelijke conflicten [Pelletier 2002 253].
Cognitieve beperkingen en vermoeidheidsklachten kunnen het beroepsmatig- en sociaal functioneren verder beperken en leiden
tot gevoelens van frustratie en controleverlies, die een voedingsbodem zijn voor depressieve klachten [Sohlberg 2001]. Een
groot deel van de patiënten spreekt hierover niet met zijn of haar behandelend arts, omdat ze deze te druk of onvoldoende
toegerust achten om hierin begeleiding te bieden [Wefel 2011 376].
Het cognitief functioneren is gecorreleerd met toenemende vermoeidheid en depressie [Liu 2009 203]. Er is dan ook vaak sprake
van een multifactorieel beeld, waarbij bij één patiënt sprake is van zowel depressie als van vermoeidheid en cognitieve
beperkingen. Bij onderzoek naar specifieke symptoomclusters bij glioompatiënten vormen depressie, vermoeidheid, verstoring
van de slaap en cognitieve beperkingen een cluster dat 29% van de variantie van kwaliteit van leven verklaart. Daarnaast
vormen depressie, vermoeidheid, verstoring van slaap, cognitieve beperkingen en pijn een cluster dat 62% van de functionele
status van de patiënt verklaart [Liu 2009 203].
Bij de behandeling van angststoornissen en depressie kan gebruik worden gemaakt van de multidisciplinaire evidence-based
richtlijnen voor de diagnostiek en behandeling van patiënten met psychische stoornissen. Deze richtlijnen zijn ontwikkeld onder
auspiciën van de Landelijke Stuurgroep Multidisciplinaire Richtlijnontwikkeling in de GGZ en/of het Trimbos-instituut.
Partners
Net als bij andere ziektes heeft de diagnose van een glioom grote impact op het leven van de patiënt [Gupta 2011 119].
Aangezien glioompatiënten naast fysieke symptomen ook worden geconfronteerd met veranderingen in cognitie, stemming en
persoonlijkheid hebben zij meer ondersteuning nodig van hun omgeving dan patiënten met een tumor waarbij de hersenen niet
zijn betrokken. Inherent aan de problematiek van glioompatiënten is de mogelijkheid dat door de ernst van de cognitieve
stoornissen niet de patiënt degene is die de hulpvraag uit, maar zijn omgeving. In de meeste gevallen is de partner de primaire
informele zorgverlener [Boele 2013 23]. Het verzorgen van een glioompatiënt heeft, in vergelijking met de verzorging van andere
kankerpatiënten, door de veranderingen van gedrag en cognitie een grotere invloed op het welbevinden van een informele
zorgverlener [Boele 2013 23, Schubart 2008303].
Patiënten en hun zorgverleners worden geconfronteerd met de taak de diagnose en behandeling te begrijpen en veranderingen
bij de patiënt te identificeren en hiermee om te leren gaan [Gupta 2011 119]. Sommige patiënten zullen na behandeling al snel
compleet hersteld zijn; er is echter een groot deel van de patiënten dat steun en zorg nodig heeft in de jaren die daarop volgen
[Janda 2007153. Deze zorg wordt over het algemeen gegeven door partners en naaste familie. De stress die met de verzorging
gepaard gaat, is aanzienlijk en heeft een significant negatieve invloed op het welzijn van de informele zorgverlener zelf [Janda
2007153]. Bij 10% van de informele zorgverleners is sprake van een depressieve stemming [Janda 2006 152] en met name
informele zorgverleners van hooggradig glioompatiënten lijken in de acute fase van de ziekte het meeste risico te lopen [Boele
201323]. Daarnaast is er sowieso sprake van toenemende symptomen van angst, psychosomatische problemen, beperkingen
van activiteiten, huwelijksproblemen en slechtere fysieke gezondheid bij informele zorgverleners van kankerpatiënten [Weitzner
1999377.Een recente RCT [Boele 2013 23] laat zien dat psychologische interventies het mentaal functioneren en gevoelens van
controle van informele zorgverleners van patiënten met hooggradig gliomen kan stabiliseren of verbeteren. Voor het maken van
05/04/15
Gliomen (3.0)
55
Richtlijn: Gliomen (3.0)
een eerste inschatting van de belasting van de mantelzorger is de screeningsvragenlijst ‘Ervaren druk door informele zorg'
(EDIZ) ontwikkeld die is opgenomen in de richtlijn mantelzorg op www.oncoline.nl/.
Conclusies:
Cognitieve beperkingen
• Cognitieve revalidatieprogramma's ontwikkeld voor patiënten met niet-aangeboren hersenletsel, lijken ook bruikbaar
voor glioompatiënten [Cicerone 2011].
• De werkgroep is van mening dat instrumenten ontwikkeld om veranderingen in emotie, cognitie en gedrag in kaart te
brengen bij patiënten met niet aangeboren hersenletsel, mogelijk ook bruikbaar zijn bij glioompatiënten.
• De werkgroep is van mening dat de verschillende digitaal beschikbare evidence-based behandelprotocollen voor
cognitieve stoornissen bij patiënten met niet-aangeboren hersenletsel, zinvol kunnen zijn voor glioompatiënten.
Cognitieve klachten
• Er is vaak een beperkte samenhang tussen cognitieve klachten en cognitieve beperkingen zoals deze gevonden
worden in het neuropsychologisch onderzoek [Aaronson 2011, Boele 2014, Klein 2011].
• Klachten over vermoeidheid en klachten van depressieve aard kunnen cognitieve klachten versterken [Cull 1996].
• De werkgroep is van mening dat instrumenten ontwikkeld om bovengenoemde klachten in kaart te brengen bij
patiënten met niet aangeboren hersenletsel bruikbaar zijn bij glioompatiënten.
Vermoeidheid
• Vermoeidheid is één van de meest voorkomende en meest ingrijpende symptomen bij glioompatiënten [Lovely 1999].
• Farmacologische behandeling van vermoeidheid met modafinil is niet effectiever dan een placebo [Boele 2013 23].
Stemmingsstoornissen
• Van alle oncologische patiënten hebben patiënten met een glioom de grootste kans op psychiatrische symptomen
[Rooney 2011282].
• Er is vaak sprake van een multifactorieel beeld, waarbij bij één patiënt sprake is van zowel depressie als van
vermoeidheid en cognitieve beperkingen [Taphoorn 2004 341].
• De werkgroep is van mening dat verschillende digitaal beschikbare evidence-based behandelprotocollen voor
patiënten met psychische stoornissen zinvol kunnen zijn voor glioompatiënten.
Partners
• De begeleiding van en zorg voor glioompatiënten heeft, in vergelijking met de begeleiding van en zorg voor andere
kankerpatiënten, door de veranderingen van gedrag en cognitie een grotere invloed op het welbevinden van een
informele zorgverlener [Boele 2013 23, Schubart 2008303].
• Er zijn aanwijzingen dat psychologische interventies het mentaal functioneren en de gevoelens van controle van
informele zorgverleners van patiënten met hooggradig gliomen stabiliseren of verbeteren [Boele 2013 23].
Voorlichting
Uitgangsvraag
Welke voorlichting dienen de patiënt met gliomen en zijn naasten/omgeving (inclusief huisarts) te ontvangen?
Aanbevelingen:
De werkgroep is van mening dat de Kwaliteitscriteria neuro-oncologie gevolgd dienen te worden:
• De patiënt ontvangt de PA-diagnose van de hoofdbehandelaar volgens de richtlijn slechtnieuwsgesprek.
• Door de hoofdbehandelaar en/of verpleegkundige/verpleegkundig specialist neuro-oncologie wordt uitleg gegeven
over: de ziekte/behandeling, de mogelijke gevolgen hiervan op cognitief, lichamelijk en sociaal gebied en de laatste
levensfase.
• In de dialoog tussen hulpverlener en patiënt moeten alle facetten van de mogelijke behandelingsopties, zoals de te
verwachten uitkomsten en lasten voor de patiënt, aan de orde komen. Daarnaast is het raadzaam dat de hulpverlener
zich op de hoogte stelt van de angsten, visie en prioriteiten van de patiënt.
• De huisarts is op de hoogte van de diagnose en het behandelplan.
• De hoofdbehandelaar draagt zorg voor een schriftelijk overdracht naar de huisarts in alle fasen van het
behandelproces. Indien er geen behandeling (meer) aan de patiënt gegeven kan worden en de zorg overgaat op het
bestrijden van symptomen in de laatste levensfase, draagt de hoofdbehandelaar de zorg over aan de huisarts.
• Met patiënten worden eventuele alternatieve therapieën besproken. Zorgverleners dienen hier specifiek naar te
vragen.
• Mondelinge voorlichting wordt ondersteund door schriftelijk of online voorlichtingsmateriaal (bijvoorbeeld van
www.hersentumor.nl/).
05/04/15
Gliomen (3.0)
56
Richtlijn: Gliomen (3.0)
Literatuurbespreking:
Het doel van het geven van voorlichting is het informeren van de patiënt en zijn naasten over de diagnose en de gevolgen die dit
heeft op het dagelijks leven van zowel de patiënt als zijn omgeving. Deze voorlichting moet opzettelijk en doelbewust gegeven
worden. De kennis kan de patiënt en naasten helpen om zelfstandig en bewust, zoveel mogelijk overeenkomstig zijn eigen
belang en welzijn, beslissingen te nemen [Van den Ban 1985 7]. Er is beperkte literatuur beschikbaar waaruit een uitspraak
gedaan kan worden over specifieke behoeften van patiënten met een kwaadaardige hersentumor ten aanzien van
communicatie, informatie en begeleiding. De beschikbare data zijn verkregen uit observationele studies met kleine aantallen
patiënten met een hersentumor. Veelal zijn het ook patiënten met de meest maligne hersentumoren. Deze vooral kwalitatieve
studies dateren van (ver) voor 2000 en zijn veelal uitgevoerd in de Verenigde Staten of Engeland.
Een systematische review uit 2003 [Davies 71] en uit 2011 [Madsen 207] bevat aanwijzingen dat patiënten vooral behoefte hebben
aan gesprekken met een arts en een gespecialiseerd verpleegkundige waarin aandacht is voor de individuele patiënt en van
diens naasten. De zorgverleners moeten de tijd nemen voor een zorgvuldig voorbereid gesprek. Patiënten vragen om informatie
op maat, aangepast aan de eigen copingstijl [Davies 1997 72]. Ten aanzien van de diagnose benoemen patiënten dat de hoop ze
niet ontnomen mag worden. Patiënten zijn zich ervan bewust dat de prognose somber is maar dat dit niet steeds benadrukt hoeft
te worden. Patiënten zijn kritisch of het ziekenhuis deze ondersteuning wel kan bieden [Davies 1997 72].
Patiënten, maar vooral ook naasten, zoeken contact binnen lotgenotengroepen om ervaringen te delen en om te leren omgaan
met de ziektelast en met veranderingen binnen het gezin [Leavitt 1996]. Vooral naasten ervaren de zorglast als erg zwaar. De
mantelzorgers worden extra belast als de patiënt te maken krijgt met persoonlijkheidsveranderingen. Er ontstaat afstand tussen
partners en het verdriet neemt toe [Salander 1996 289]. In de lotgenotengroepen wordt door de naasten openlijk gesproken over
het omgaan met gedragsveranderingen zonder dat de patiënt hierbij aanwezig is. Ze vinden hierbij duidelijk steun van de
lotgenoten [Horowitz 1996 142].
Een inventarisatie onder patiënten in Nederland beschrijft dat, indien de diagnose hersentumor wordt gesteld, de behandelend
arts met de patiënt het behandelplan bespreekt en de vervolgstappen in de behandeling en begeleiding. ‘Shared decision
making' is hierbij het uitgangspunt [Kwaliteitscriteria cerebraal 2011 189]. In het gehele zorgtraject geven patiënten aan dat ze niet
zozeer behoefte hebben aan standaard routinecontroles, maar dat de behoefte groter is aan meer individueel gefocuste zorg.
Qua medische behandeling heeft een groot deel van de patiënten voldoende aan advies van het multidisciplinaire
behandelteam; maar een deel van de patiënten zoekt naar alternatieve genezingen [Verhoef 1999 366]. Niet altijd wordt dit met de
behandelend arts in het ziekenhuis besproken. Het is niet aangetoond welke wijze van informatie het meest ondersteunend is
voor patiënten maar het is aannemelijk dat de spanning van, en tijdens een slechtnieuwsgesprek ertoe bijdraagt dat niet alle
informatie wordt opgenomen(zie Richtlijn Handreiking slecht-nieuws gesprek). Het is daarom belangrijk dat de mondelinge
informatie ondersteund wordt met schriftelijk informatie. Patiëntenfolders zijn hierbij belangrijk, maar uiteraard ook informatie op
het internet, zoals op www.hersentumor.nl. Er is tevens uitgebreide informatie beschikbaar van de diverse ziekenhuizen, maar
ook van patiëntenverenigingen. Hiermee kunnen patiënten worden geïnformeerd over de operatie, de bestraling of de
behandeling met chemotherapie. Voor lotgenotencontact, informatie en belangenbehartiging kunnen patiënten terecht bij een
patiëntenvereniging. Voor patiënten met hersentumoren is dat Vereniging Cerebraal, een patiëntenvereniging voor mensen die
getroffen zijn door hersenletsel.
Conclusies:
Er zijn aanwijzingen dat patiënten vooral behoefte hebben aan gesprekken met arts en gespecialiseerd verpleegkundige waarin
aandacht is voor de individuele patiënt en van diens naasten.
Davies 200271, Madsen 2011207
Er zijn aanwijzingen dat patiënten behoefte hebben aan zorg op maat, aangepast aan zijn of haar copingstijl.
Davies 199772
Er zijn aanwijzingen dat naasten van patiënten de zorg voor hun zieke partner met een hersentumor als bijzonder zwaar
ervaren. De gedragsverandering die met de ziekte gepaard gaat is hierbij van grote invloed.
Salander 1996289
Er zijn aanwijzingen dat patiënten en naastenbehoefte hebben aan begeleiding in het ziekenhuis van artsen en
verpleegkundigen. Tevens zoeken ze steun bij lotgenoten.
Horowitz 1996142
Overwegingen:
Er is geen literatuur beschikbaar van waaruit een uitspraak gedaan kan worden over specifieke behoeften van patiënten met een
kwaadaardige hersentumor ten aanzien van communicatie, informatie en begeleiding. De literatuur die voorhanden is niet van
recente data. De studies zijn vooral in de Verenigde Staten en Engeland verricht. De laatste tien jaar is er in de Nederlandse
ziekenhuizen veel veranderd aan de zorg voor patiënten met hersentumoren. Vrijwel alle academische ziekenhuis en de grote
perifere ziekenhuizen in Nederland waar neuro-oncologie een aandachtsgebied is, hebben een gespecialiseerd
verpleegkundige/verpleegkundig specialist binnen de keten, die op basis van specifieke deskundigheid betrokken is bij de zorg
voor deze complexe patiëntengroep. Daarnaast vervult de verpleegkundige de functie van casemanager en is zij mede
verantwoordelijk voor de juiste logistiek in het gehele ziekteproces van de patiënt.
Rol verpleegkundige/verpleegkundig specialist
Uitgangsvraag
Wat is de rol van de verpleegkundige/verpleegkundig specialist bij de behandeling van patiënten met gliomen?
05/04/15
Gliomen (3.0)
57
Richtlijn: Gliomen (3.0)
Aanbevelingen:
De werkgroep is van mening dat de kwaliteitscriteria neuro-oncologie gevolgd dienen te worden:
• Patiënten met een glioom weten wie de inhoudelijk eindverantwoordelijke (hoofdbehandelaar) is, wie het
aanspreekpunt en wie de zorgcoördinator is, tijdens alle fasen van de ziekte (diagnose-, behandeltraject, follow-up en
palliatieve/ terminale fase).
• Binnen het behandelteam is er een gespecialiseerd verpleegkundige/verpleegkundig specialist neuro-oncologie.
• De verpleegkundige/verpleegkundig specialist neuro-oncologie of de hoofdbehandelaar is het aanspreekpunt voor
patiënten en zijn/haar naasten in alle fasen van de ziekte.
• De verpleegkundige/verpleegkundig specialist neuro-oncologie kan vragen van de patiënt over behandeling/
ziekte/problemen adequaat beantwoorden, hetzij op basis van eigen kennis, hetzij door de benodigde informatie bij
anderen na te vragen.
• Patiënten ontvangen schriftelijk gegevens over bereikbaarheid van de verpleegkundige/verpleegkundig specialist
neuro-oncologie.
• Patiënten weten bij wie ze terecht kunnen met (acute) problemen, binnen en buiten kantooruren.
• De verpleegkundige/verpleegkundig specialist neuro-oncologie heeft structureel een eigen spreekuur op de polikliniek,
waar patiënten/naasten terecht kunnen voor advies/informatie aangaande hun ziekte.
• Follow-up frequentie indien medische behandeling afgesloten is, wordt bepaald in overleg met patiënt en naasten.
Literatuurbespreking:
Voorlichting en begeleiding over de gevolgen van de ziekte en behandeling is bij uitstek het terrein van een gespecialiseerd
verpleegkundige of verpleegkundig specialist met neuro-oncologie als aandachtsgebied. Voor patiënten is het niet noodzakelijk
dat alleen de arts de rol van voorlichter op zich neemt. Mits duidelijk is wie welke rol vervuld is hier een grote ruimte voor een
gespecialiseerd verpleegkundige [Laurant 2009 194].
Binnen de neuro-oncologie wordt de rol van een gespecialiseerd verpleegkundige aanbevolen [James 1994 151, Leavitt 1996198].
Een telefonisch spreekuur heeft zijn dienst al bewezen [Sardell 2001 297]. Mantelzorgers maken ruim twee keer zoveel gebruik
van telefonische zorg als patiënten zelf. De vragen betreffen vooral het opnieuw informatie verstrekken, vragen over symptomen
van de ziekte, en emotionele ondersteuning [Curren 2001 66]. De beste de zorg lijkt echter een combinatie van medisch en
(gespecialiseerde) verpleegkundige zorg [Davies 1996 70]. Patiënten en naasten beschrijven de rol van de verpleegkundige als
een actief kameraadschap door het gehele ziekteproces. Belangrijke pijlers zijn bereikbaarheid, een proactieve rol, flexibele
ondersteuning en professionaliteit en tevens een persoonlijke benadering [Spetz 2005 325, Clarke 200361].
Conclusies:
Er zijn aanwijzingen dat de gespecialiseerde verpleegkundige zorg een belangrijke rol heeft in de neuro-oncologische keten. De
gespecialiseerde verpleegkundige richt zich in de zorg en begeleiding op de patiënt met een hersentumor maar ook op de
naasten.
Laurant 2009194, James 1994151, Leavitt 1996198, Sardell 2001297, Davies 199670, Spetz 2005325, Clarke 200361
Overwegingen:
In 2012 is het Beroepsprofiel voor de verpleegkundig specialist vastgesteld [Beroepsprofiel verpleegkundig specialist V&V 2020,
201216]. Hierin staat nauwkeurig beschreven wat de functie inhoudt en waar de taken uit kunnen bestaan. De inhoud sluit goed
aan bij de wensen van patiënten en hun naasten ten aanzien van de zorg en begeleiding in het zorg- en behandelproces.
Kernprincipes zijn:
• De verpleegkundig specialist gaat eigen behandelrelaties aan binnen het aandachtsgebied waarin zij deskundig is.
• Vanuit de zorgvraag van de patiënt integreert de verpleegkundig specialist ‘cure en care' met als doel de bevordering
van de continuïteit en kwaliteit van de verpleegkundige zorg en de medische behandeling, het vermogen tot
zelfmanagement van de patiënt en de kwaliteit van leven
Vrijwel alle academische ziekenhuizen en de grote perifere ziekenhuizen in Nederland waar neuro-oncologie een
aandachtsgebied is, hebben een gespecialiseerd verpleegkundige/ verpleegkundig specialist binnen de keten die op basis van
specifieke deskundigheid betrokken is bij de zorg voor deze complexe patiënten groep. Daarnaast vervult de verpleegkundige de
functie van casemanager en is zij mede verantwoordelijk voor de juiste logistiek in het gehele ziekteproces van de patiënt.
05/04/15
Gliomen (3.0)
58
Follow-up
Literatuurbespreking:
Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt u in de linkerkolom
op de subhoofdstuk- en/of paragraaftitel.
Onderscheiden tumorprogressie en therapie-effect
Uitgangsvraag
Welke diagnostische techniek (MRI, PET, CT perfusie, SPECT) is het beste in staat om bij patiënten met gliomen
tumorprogressie en therapie-effect (pseudoprogressie danwel radionecrose) van elkaar te onderscheiden teneinde een optimale
behandelingsstrategie te kunnen kiezen?
Aanbevelingen:
De werkgroep is van mening dat patiënten vervolgd dienen te worden met T1 MRI zonder en met contrast in drie richtingen,
aangevuld met T2/FLAIR beeldvorming. Indien hiermee in de follow-up twijfel ontstaat over tumorprogressie of therapie-effect
(pseudoprogressie dan wel radionecrose), kan worden overwogen de specificiteit voor het aantonen van tumorprogressie te
verhogen middels aanvullende MRI-series (zoals perfusie-MRI-wegingen of spectroscopie), Tc-MIBI-, Thallium-, of GBA-SPECT
en of C-MET-, F-DOPA-, of FET-PET. Het beloop in de tijd, beoordeeld middels normale follow-up of eventueel met een
vervroegde controle-MRI-scan, kan ook waardevolle informatie verschaffen. Gezien het beperkt beschikbare bewijs, is zowel het
vervolgen als de aanvullende diagnostiek een keuze die per patiënt gemaakt kan worden. Bij blijvende twijfel met name bij een
symptomatische patiënt valt reoperatie te overwegen voor diagnostiek en eventueel symptoombestrijding.
Literatuurbespreking:
We selecteerden vijf systematische reviews, welke in totaal 62 studies includeerden. Bijkomend werden 17 artikelen (16 studies)
geselecteerd. Van deze 16 studies is er nog mogelijke overlap tussen de twee studies van Karunanithi en tussen de drie studies
van Santra. Het is om die reden onmogelijk het totaal aantal patiënten correct te berekenen, maar uitgaande van de
gerapporteerde patiëntenaantallen werden in de oorspronkelijke studies maximaal 831 patiënten ingesloten (mediaan 40,
minimum 30, maximum 93). In de volgende studies werden ook patiënten met graad I-gliomen opgenomen: [Karunanithi
2013a164] (3,7% van de populatie), [Karunanithi 2013b 165] (6%), [Khangembam 2013 172] (1,9%), [Santra 2011a 294] (9%), [Santra
2011b295] (4,8%), [Santra 2012 296] (10%).
De studies die in de systematische reviews werden geïncludeerd en de bijkomende oorspronkelijke studies die door ons werden
geïdentificeerd hadden allemaal belangrijke methodologische tekortkomingen. Slechts een studie kreeg een A2-niveau van
evidence [Chung 2013 59], alle andere studies kregen een B. De belangrijkste redenen voor dit lage niveau van evidence zijn de
kleine patiëntenpopulaties en het gebruik van meerdere referentiestandaarden waarbij in vele gevallen ook de indextest werd
gebruikt als referentiestandaard tijdens follow-up (incorporation bias).
MRI (Magnetic Resonance Imaging)
De sensitiviteit van contrast-enhanced-MRI was 92,3-96,7% en de specificiteit 24,1-48,3% in vier studies [Karunanithi 2013b 165,
Khangembam 2013 172, Santra 2011b295 en Santra 2012296]. In de studies van Khangembam en Santra werd de accuratesse ook
berekend voor subgroepen naar glioomtype. Er werden geen duidelijke verschillen teruggevonden op basis van de
95%-betrouwbaarheidsintervallen. Arterial spin-labeled beelden hadden een sensitiviteit van 88% en een specificiteit van 89%,
en dynamic susceptibility contrast-enhanced cerebral bloodvolume beelden een sensitiviteit van 86% en specificiteit van 70%
[Ozsunar 2010242]. Daarnaast kunnen Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance (DCE MR) (T1) perfusie opnames
worden gebruikt [Chung 2013 59].
Vijf studies evalueerden de accuratesse van verschillende afkappunten voor MRI-beelden [Barajas 2009 8, Chung 201359, Fink
201297, Ozsunar 2010242, Xu 2010394/2011395]. De afwezigheid van 95%- betrouwbaarheidsintervallen of statistische toetsing
maakt dat we geen duidelijke uitspraken kunnen doen over eventuele verschillen; de sensitiviteit varieert van 71%-95,7% en de
specificiteit van 40%-90,0%.
Een bepaald MRI-patroon suggestief voor recurrence (solid enhancement with distinct margins or focally enhancing nodules)
had een sensitiviteit van 85% en een specificiteit van 33% [Reddy 2013 275]. Tenslotte kwam in een studie alleen subependymale
aankleuring naar voren als significant teken van progressie, sensitiviteit was 38,1% en de specificiteit 93,3% [Young 2011 405].
De systematische review van Deng includeerde zeven studies voor perfusie-MRI en vond een sensitiviteit van 88% en een
specificiteit van 85%.
Hollingworth includeerde vier studies voor MRI-spectroscopie en rapporteerde een sensitiviteit tussen 64-89% en een
specificiteit tussen 82-89%.
CT (Computed Tomography)
Er was een studie beschikbaar naar de accuratesse van perfusie-CT, met een sensitiviteit van 81,5% en een specificiteit van
81,8-90% voor twee verschillende parameters (rCBV 1,5 en PS 2,5) [Jain 2011 148].
SPECT (Single-Photon Emission Computed Tomography)
De diagnostische accuratesse van SPECT werd gerapporteerd in twee systematische reviews [Cheng 2011 56, Vos 2007370] en
in drie oorspronkelijke studies [Karunanithi 2013a 164, Santra 2011a294, Santra 2011b295].
De sensitiviteit en specificiteit van Tc-MIBI-SPECT (Technetium Methoxyisobutylisonitrile SPECT) was respectievelijk 89,8% en
91,9% op basis van een meta-analyse van zes studies [Cheng 2011 56].
De systematische review van Vos voerde geen meta-analyse uit omwille van de belangrijke heterogeniteit, en rapporteerde voor
05/04/15
Gliomen (3.0)
59
Richtlijn: Gliomen (3.0)
201TI
(Thallium)-SPECT een sensitiviteit tussen 43-100% en een specificiteit tussen 25-100%.
Een primaire prospectieve studie vond voor SPECT-CT een sensitiviteit van 86,4% en een specificiteit van 62,5% [Karunanithi
2013a164]. Het hanteren van verschillende afkapwaarden resulteerde in lagere sensitiviteit en hogere specificiteit: T/S
(tumour/striatum) ratio van 0,83 sensitiviteit 75%, specificiteit 86%; T/NP (tumour/nasopharynx) ratio 0,2 sensitiviteit 50%,
specificiteit 95%.
Tenslotte werd GHA (glucoheptonate)-SPECT geëvalueerd in twee studies met een sterk vermoeden van gedeeltelijke overlap
in de patiëntenpopulatie [Santra 2011a 294, Santra 2011b295]. In deze studies werd een sensitiviteit van 84,7%-86,5% en
specificiteit van 96,8-96,5% gerapporteerd.
PET (Positron Emission Tomography)
Er waren twee systematische reviews met resultaten over PET [Deng 2013 77, Nihashi 2013229]. Deng vond voor C-MET
(Methionine)-PET een gepoolde sensitiviteit en specificiteit van 87% en 81,3% op basis van elf studies, Nihashi heeft voor
C-MET-PET geen meta-analyse uitgevoerd en vond een sensitiviteit van 55-80% en een specificiteit van 70-100% op basis van
zeven studies. Voor enkel hooggradige gliomen leek de sensitiviteit iets hoger (70%).
Nihashi vond voor FDG-PET een gepoolde sensitiviteit van 77% en een gepoolde specificiteit van 78%, met vergelijkbare
accuratesse bij enkel hooggradige gliomen. Bijkomend werd voor FDG-PET een sensitiviteit van 81% en een specificiteit van
90% gevonden in een primaire diagnostische studie [Ozsunar 2010 242].
FLT/FET-PET werd gerapporteerd in een oorspronkelijke studie [Jeong 2010 158] voor verschillende afkapwaarden, variërend met
een sensitiviteit van 81,8-91,3% en een specificiteit van 87,5-100%.
PET/CT
Twee studies evalueerden F-DOPA (Fluorodopa) PET/CT [Karunanithi 2013a 164, Karunanithi 2013b 165], waarbij er mogelijke een
overlap is tussen deze studies. De sensitiviteit was 100% in beide studies, de specificiteit 87,5% en 88,9% respectievelijk. In de
eerste studie werden ook nog verschillende afkappunten geanalyseerd, resulterend in een onveranderde sensitiviteit (87,5%) en
een specificiteit variërend tussen 95,4-100%.
N-ammonia-PET/CT had in een studie een sensitiviteit van 82,6% en een specificiteit van 86,2%; verschillende afkapwaarden
resulteerden in een sensitiviteit variërend tussen 65,2-73,9% en een specificiteit tussen 82,8-89,7% [Khangembam 2013 172].
Er was een oorspronkelijke studie voor C-MET-PET/CT welke een sensitiviteit van 96,4% en een specificiteit van 87,5%
rapporteerde [Li 2012 202].
Voor FDG (Fludeoxyglucose)-PET/CT waren drie studies beschikbaar [Li 2012 202, Santra 2011a294, Santra 2012296], maar deze
twee rapporteren identieke resultaten en zijn vermoedelijk gebaseerd op dezelfde patiënten [Santra 2011a, Santra 2012].
Hierdoor zijn er slechts twee in plaats vandrie sets van resultaten beschikbaar: de sensitiviteit is46,4% en 69,5%, de specificiteit
is 100% en 96,8%.
Conclusies:
Het is aannemelijk dat contrast-enhanced-MR een sensitiviteit van 71-97% en een specificiteit van 24-90% heeft voor de
detectie van tumorprogressie (versus radionecrose/pseudoprogressie).
Niveau 2: B Karunanithi 2013 164, Khangembam 2013 172, Santra 2011b295, Santra 2012296, Ozsunar 2010242, Barajas 20098,
Chung 201359, Fink 201297, Xu 2010394, Xu 2011395
Het is aannemelijk dat perfusie-MR een sensitiviteit van 88% en een specificiteit van 85% heeft.
Niveau 2: B Deng 2013 77
Het is aannemelijk dat MR-spectroscopie een sensitiviteit van 64-89% en een specificiteit van 82-89% heeft.
Niveau 2: : B Hollingworth 2006 139
Er zijn aanwijzingen dat perfusie-CT een sensitiviteit van 82% en een specificiteit van 82-90% heeft.
Niveau 3: B Jain 2011 148
Het is aannemelijk dat Tc-MIBI-SPECT een sensitiviteit van 90% en een specificiteit van 92% heeft.
Niveau 2: B Cheng 2011 56
Het is aannemelijk dat 201TI-SPECT een sensitiviteit van 40-100% en een specificiteit van 25-100% heeft.
Niveau 2: B Vos 2007 370
Er zijn aanwijzingen dat SPECT/CT een sensitiviteit van 86% en een specificiteit van 63% heeft.
Niveau 3: B Karunanithi 2013a 164
Het is aannemelijk dat GHA-SPECT een sensitiviteit van 85-86% en een specificiteit van 97% heeft.
Niveau 2: B Santra 2011a/b 294 295
Het is aannemelijk dat C-MET-PET een sensitiviteit van 55-87% en een specificiteit van 70-100% heeft.
Niveau 2: : B Deng 2013 77, Nihashi 2013229
Het is aannemelijk dat FDG-PET een sensitiviteit van 77% en een specificiteit van 78% heeft op basis van een meta-analyse
[Nihashi] en een sensitiviteit van 81% en een specificiteit van 90% op basis van een bijkomende oorspronkelijke studie
[Ozsunar].
Niveau 2: B Nihashi 2013 229, Ozsunar 2010242
Er zijn aanwijzingen dat FLT/FET-PET een sensitiviteit van 82-91% en een specificiteit van 88-100% heeft.
Niveau 3: B Jeong 2010 158
05/04/15
Gliomen (3.0)
60
Richtlijn: Gliomen (3.0)
Het is aannemelijk dat F-DOPA-PET/CT een sensitiviteit van 100% en een specificiteit va 88-89% heeft.
Niveau 2: B Kanunanithi 2013a/b 164 165
Er zijn aanwijzingen dat N-ammonia-PET/CT een sensitiviteit van 83% en een specificiteit van 86%
heeft.
Niveau 3: B Khangembam 2013 172
Er zijn aanwijzingen dat C-MET PET/CT een sensitiviteit van 96% en een specificiteit van 88% heeft.
Niveau 3: B Li 2012 202
Het is aannemelijk dat FDG-PET/CT een sensitiviteit van 40-70% en een specificiteit van 97-100% heeft.
Niveau 2: B Li 2012 202, Santra 2011a294, Santra 2012296
Bovenstaande conclusies zijn in onderstaande tabel 1 schematisch weergegeven.
Tabel 1. Differentiëren tussen tumorprogressie en therapie-effect
Voor de diagnose van
recurrence
Het is aannemelijk dat de
sensitiviteit en de
specificiteit....
(Niveau 2)
Test
Sens (%)
Spec (%) Studies
Tc-MIBI-SPECT
201TI-SPECT
GHA-SPECT
C-MET PET/CT
90
40-100
85-86
55-96
92
25-100
97
70-100
FDG PET/CT
40-81
78-100
F-DOPA PET/CT
Contrast-enhanced
MR
100
71-97
88-89
24-90
88
64-89
86
82-91
83
82
85
82-89
63
88-100
86
82-90
Perfusie MR
MR spectroscopie
Er zijn aanwijzingen dat dat de SPECT/CT
sensitiviteit en de
FLT/FET PET
specificiteit.......
N-ammonia PET/CT
(Niveau 3)
Perfusie CT
Cheng 201156
Vos 2007370
Santra 2011a/b294 295
Deng 201377, Nihashi 2013229, Li
2012202
Nihashi 2013229, Ozsunar
2010242, Li 2012202, Santra
2011a294, Santra 2012296
Kanunanithi 2013a/b 164 165
Karunanithi 2013 164,
Khangembam 2013 172, Santra
2011b295, Santra 2012296,
Ozsunar 2010242, Barajas 20098,
Chung 201359, Fink 201297, Xu
2010/2011394 395
Deng 201377
Hollingworth 2006 139
Karunanithi 2013a 164
Jeong 2010158
Khangembam 2013 172
Jain 2011148
Overwegingen:
Bij een aanzienlijk deel (30-50%) van de patiënten die met radiotherapie, eventueel gecombineerd met chemotherapie,
behandeld wordt voor een primaire hersentumor, zal vroeg of laat in het follow-up traject, op beeldvorming onzekerheid optreden
of er sprake is van tumorprogressie of therapie-effect (pseudoprogressie dan wel radionecrose) [Taal 2008 334, Brandes 200828,
Fink 201197]. In de literatuur wordt de term pseudoprogressie meestal gereserveerd voor de initiële post-behandeling scans; de
term radionecrose wordt vaak later in de follow-up gebruikt. Meestal zal deze twijfel ontstaan door toename in volume van de
laesie, nieuwe en/of toegenomen aankleuring zichtbaar na toediening van contrast op de follow-up-MRI binnen het volume van
de hersenen dat tot hoge dosis bestraald is. Het huidige literatuuronderzoek laat zien dat een eerste post-behandeling-MRI vaak
niet conclusieve beelden laat zien met aankleuring die meer oorzaken kan hebben (sensitiviteit hoog, specificiteit laag). In de
praktijk wordt de eerste MRI na behandeling dan ook gebruikt als een uitgangsscan, en wordt een al dan niet versnelde
opvolgende MRI scan gebruikt om meer duidelijkheid te verkrijgen. Bij blijvende twijfel staat een scala aan aanvullende
technieken, zoals aanvullende MRI-technieken (perfusie, spectroscopie), PET (C-MET-PET, F-DOPA-PET, FET-PET) en
SPECT (Tc-MIBI, Tl,GBA-SPECT) ter beschikking. Gezien echter de matige kwaliteit van de beschikbare literatuur en de overlap
in specificiteit van de verschillende methodes kan geen voorkeur uitgesproken worden voor een daarvan. Een belangrijke
overweging in de keuze voor aanvullende beeldvorming is de ervaring met een van deze specifieke onderzoeken binnen het
centrum. Ook bij deze aanvullende onderzoeken zal echter enige onzekerheid blijven bestaan over de aard van de progressieve
afwijkingen. Men moet zich realiseren dat de kans op pseudoprogressie het grootste is in de eerste drie maanden na de
bestraling en afname in de tijd nadien, past derhalve bij pseudoprogressie. Indien twijfel blijft bestaan kan, met name in geval
van klinische verschijnselen van de aankleurende laesie, besloten worden tot reoperatie voor een definitieve diagnose en tevens
symptoombestrijding. De a-priori kans op pseudoprogressie/radionecrose, die het grootste is in de eerste drie maanden na de
bestraling of chemoradiatie en na hogere bestralingsdoses (>50 Gy), dient te worden meegenomen in deze overweging.
05/04/15
Gliomen (3.0)
61
Richtlijn: Gliomen (3.0)
Radiologische follow-up tijdens behandeling
Uitgangsvraag
Met welke frequentie dient radiologische follow-up plaats te vinden tijdens behandeling bij het glioblastoom?
Aanbevelingen:
De werkgroep is van mening dat, zeker indien een (experimentele) vervolgbehandeling tot de mogelijkheden behoort,
MRI-beeldvorming op gezette tijden de meest voor de hand liggende strategie is. In overleg met de patiënt kan hier van worden
afgezien en op klinische indicatie beeldvorming worden verricht.
Literatuurbespreking:
De direct postoperatieve MRI wordt in de module Postoperatieve scan besproken. In deze module zal alleen worden ingegaan
op de MRI-beeldvorming tijdens chemo-radiotherapie behandeling. Er zijn geen publicaties gevonden waarin de invloed van het
moment en de frequentie van MRI-beeldvorming tijdens de behandeling op het ziektebeloop of de prognose wordt onderzocht.
In de oorspronkelijke studie waarin de toegevoegde waarde van gelijktijdig en adjuvant temozolomide chemotherapie bij het
glioblastoom werd aangetoond, EORTC-studie-26981, werd MRI-beeldvorming verricht vier weken na de radiotherapie, evenals
na de derde en na de zesde adjuvante kuur [Stupp 2005 331]. Een MRI met name in de eerste drie maanden na de
(chemo)radiotherapie levert vaak moeilijk interpreteerbare beelden op met 20-30% pseudoprogressie als gevolg van de
behandeling [Wen 2010 382, Van den Bent 2011 359, Vogelbaum 2012 368]. Zie ook de evidence based module Onderscheiden
tumorprogressie en therapie-effect. Deze pseudoprogressie is zichtbaar als aankleuring op een T1-gewogen opname na
contrast en is moeilijk met zekerheid te onderscheiden van werkelijke tumorprogressie. Alleen wanneer er binnen de eerste drie
maanden na bestraling een nieuwe aankleurende laesie is buiten het bestralingsveld kan met zekerheid gesteld worden dat er
sprake is van progressie. Het doel van de MRI vier weken na de radiotherapie is dan ook voornamelijk om een uitgangswaarde
te hebben waarmee vervolgscans kunnen worden vergeleken. Een andere mogelijkheid is om de eerste MRI na de
chemoradiotherapie behandeling pas laat te maken bijvoorbeeld na drie adjuvante kuren of zelfs na beëindiging van de gehele
behandeling. Het risico van deze strategie is dat een recidief pas wordt vastgesteld wanneer klinische achteruitgang is
opgetreden met verslechtering van de conditie en daarmee een slechtere uitgangssituatie voor (experimentele)
vervolgbehandeling. Net als bij het nieuw gediagnostiseerd glioom is ook bij patiënten met een recidief glioom een slechtere
performancestatus bij aanvang van de recidiefbehandeling een prognostisch ongunstige factor [Wong 1999 390, Park 2010249].
Conclusies:
De werkgroep is van mening dat er geen bewijs is voor een specifieke strategie ten aanzien van het maken van vervolgscans
tijdens gecombineerde chemoradiatiebehandeling, maar dat de enige onderzochte strategie MRI-beeldvorming is vier weken na
(chemo-)radiotherapie en na de derde en zesde adjuvante kuur.
Stupp 2005332
Overwegingen:
Omdat MRI-beeldvorming tijdens chemoradiotherapie behandeling verwarrende uitkomsten kan opleveren, zal voorafgaand aan
het verrichten van deze beeldvorming het doel en de consequentie hiervan bij de behandelaren alsmede de patiënt en diens
naasten duidelijk moeten zijn. Een MRI-scan met moeilijk te interpreteren beelden kan onrust veroorzaken bij patiënt en familie.
Echter, wanneer de eerste scan pas na de zesde adjuvante kuur gemaakt wordt, worden patiënten potentieel langer dan nodig
blootgesteld aan ineffectieve chemotherapie.
Steeds zal de onrust, veroorzaakt door een potentieel moeilijk interpreteerbare MRI kort na de bestraling, moeten worden
afgewogen tegen het voordeel van op een vroeger tijdstip vaststellen van een recidief met potentieel een betere uitgangssituatie
voor (experimentele) vervolgbehandeling evenals het tijdig staken van ineffectieve chemotherapie.
Postoperatieve scan
Uitgangsvraag
Wat is het moment waarop de eerste postoperatieve scan moet worden gemaakt bij patiënten met een
laaggradig/anaplastisch/glioblastoom?
Aanbevelingen:
De werkgroep is van mening dat een vroege postoperatieve MRI (<72uur) voor zowel laag- als hooggradige tumoren zinvol kan
zijn. Er is echter geen bewijs dat het weglaten van deze vroege postoperatieve MRI nadelige prognostische consequenties heeft.
Daarom is het wel of niet maken van een direct postoperatieve MRI een keuze die in samenspraak tussen de verschillende
behandelaars gemaakt dient te worden.
Literatuurbespreking:
In de RANO-richtlijnen [Wen 2010 382, Van den Bent 2011 359, Vogelbaum 2012 368] wordt aangeraden de eerste postoperatieve
scan bij laag- en hooggradige gliomen zo vroeg mogelijk en in ieder geval binnen 72 uur na de operatie te maken om resttumor
en operatie-effecten zoals ischemie (zichtbaar als diffusierestrictie) en contusie vast te kunnen stellen. Als de MRI-scan later
wordt gemaakt kunnen postoperatieve effecten zorgen voor aankleuring op T1-gewogen MRI-opnames na contrast die niet te
onderscheiden is van rest- of recidieftumor [Cairncross 2013 41, Zaidi 2014408]. Voor glioblastoom en anaplastisch glioom (met
05/04/15
Gliomen (3.0)
62
Richtlijn: Gliomen (3.0)
aankleuring) kan deze MRI tevens dienen als uitgangs-MRI voor de mate van resttumor. Bij laaggradige tumoren en
anaplastisch glioom zonder aankleuring is het volgens de RANO-richtlijn raadzaam de uitgangs-MRI voor T2-gewogen beelden
later dan twaalf weken na de operatie plaats te laten vinden [Wen 2010 382, Van den Bent 2011 359, Vogelbaum 2012 368]. Bij een
eerdere MRI-scan kan er nog postoperatief oedeem aanwezig zijn die niet te onderscheiden is van resttumor. Echter ook voor
laaggradige tumoren kan worden overwogen om een vroege MRI te maken korter dan 72 uur na de operatie. Het eventuele
effect van een vroege postoperatieve MRI op behandelkeuzes en patiënten-uitkomstmaten is niet bekend. Voor de interpretatie
van veranderingen op MRI bij verdere follow-up met MRI-beeldvorming is de uitgangs-MRI-scan wel van belang.
Gezien de rol van de (rest)aankleuring bij de afweging om een MRI-scan vroeg (<48-72uur) of laat (>12 weken) na de operatie
te maken zal bij hooggradige gliomen het moment van de MRI-scan afhangen van de wel/niet aanwezige aankleuring. Als er
aankleuring aanwezig is, lijkt het het meest logisch om ook bij deze hooggradige gliomen de postoperatieve MRI binnen
48-72uur na de operatie te maken [Van den Bent 2013 354, Cairncross 2013 41].Er is discussie over de waarde van deze direct
postoperatieve MRI omdat er ook al vroeg aankleuring aanwezig kan zijn, bijvoorbeeld door operatieve manipulatie en
bloed-hersenbarrière verstoring [Zaidi 2014 408]. Wel is de aanwezigheid van aankleuring op een vroege postoperatieve scan een
prognostische factor [Smets 2013 318, Albert 19944, Ekinci 200390]. Er zijn geen vergelijkende studies gedaan waarbij de
prognostische waarde is vergeleken tussen de vaak gehanteerde <48uur of <72uur postoperatieve MRI's [Albert 1994 4, Ekinci
200390].
Conclusies:
Het is aannemelijk dat op een vroege postoperatieve MRI-scan de mate van tumorresectie kan worden vastgesteld bij
aankleurende gliomen.
Van den Bent 2013 354, Cairncross 2013 41, Zaidi 2014408, Smets 2013318, Albert 19944, Ekinci 200390
Het is aannemelijk dat een vroege postoperatieve MRI-scan als uitgangsscan kan dienen voor verdere follow-up MRI's bij
aankleurende gliomen.
Van den Bent 2013 354, Cairncross 2013 41, Zaidi 2014408, Smets 2013318, Albert 19944, Ekinci 200390
Er zijn aanwijzingen dat een vroege postoperatieve MRI het meest betrouwbaar is zo vroeg mogelijk na de operatie en in ieder
geval binnen 72 uur.
Zaidi 2014408, Smets 2013318, Albert 19944, Ekinci 200390
Het is niet bekend of het wel of niet maken van een direct postoperatieve MRI tot verschillen leidt in behandeling en/of
overleving.
Zaidi 2014408, Smets 2013318, Albert 19944, Ekinci 2003 90
Radiologische follow-up na afronden behandeling
Uitgangsvraag
Met welke frequentie dient radiologische follow-up plaats te vinden na afronden van de behandeling bij het
laaggradig/anaplastisch/glioblastoom?
Aanbevelingen:
De werkgroep is van mening dat radiologische follow-up bij patiënten met een glioom alleen moet worden verricht wanneer er
klinische en/of therapeutische consequenties zijn.
Het doel van radiologische follow-up is het in een vroeg stadium opsporen van tumorgroei en daarmee de mogelijkheid voor en
de slagingskans van vervolgbehandeling al dan niet in studieverband te optimaliseren.
De werkgroep is van mening dat de volgende radiologische follow-up frequentie gehanteerd kan worden:
• patiënten met een glioblastoom (WHO graad IV): drie tot zes maanden
• patiënten met een anaplastisch glioom (WHO graad III): drie tot zes maanden
• patiënten met een laaggradig glioom (WHO graad II): zes tot twaalf maanden
De werkgroep is van mening dat mede gezien het ontbreken van wetenschappelijk bewijs, tumorfactoren en patiëntgerelateerde
factoren een rol spelen in het komen tot een optimale follow-up frequentie voor de individuele patiënt binnen de hierboven
genoemde grenzen.
Literatuurbespreking:
Er zijn voor zowel laag- als hooggradige gliomen geen studies waarin verschillende frequenties van radiologische follow-up
worden vergeleken.
In de studie van Stupp [Stupp 2005 331],die de standaardbehandeling van het glioblastoom herdefinieerde, werd een follow-up
frequentie van drie maanden aangehouden. Twee trials bij anaplastische oligodendrogliomen [Van den Bent 2013 351, Cairncross
201341] hanteerden verschillende follow-up frequenties. In de studie van Van den Bent werd elke drie maanden een MRI of CT
verricht. In de studie van Cairncross wordt geen precieze follow-up frequentie genoemd, maar beschreven als variabel en
oplopend qua interval, naarmate de overleving langer werd. Na vijf jaar werd een MRI of CT jaarlijks gemaakt of alleen ‘wanneer
nodig'. Bij deze twee studies waren de progressie vrije overleving (PFS) en de totale overleving (OS) vergelijkbaar. Wick
onderzocht bij patiënten met een anaplastische astrocytoom de volgorde van behandeling (radiotherapie gevolgd door
chemotherapie en andersom) daarbij werd de frequentie en methode van follow-up niet beschreven [Wick 2009 386, Wick
05/04/15
Gliomen (3.0)
63
Richtlijn: Gliomen (3.0)
2012387].
Bij laaggradige tumoren is in studies en beschreven series de gehanteerde follow-up frequentie variabel (zes tot twaalf
maanden) óf niet gerapporteerd.
Conclusies:
De werkgroep is van mening dat op basis van de literatuur geen uitspraak kan worden gedaan over de optimale frequentie van
radiologische follow-up voor patiënten met hoog- en laaggradige gliomen. In een aantal klinische trials is de methode en
frequentie van follow-up duidelijk beschreven [Stupp 2005 331, Van den Bent 2013 354]. In de overige trials is de frequentie van
follow-up variabel óf niet beschreven.
Overwegingen:
De optimale radiologische follow-up frequentie bij patiënten met een laag- of hooggradig glioom zal van verschillende factoren
afhankelijk zijn. Bij het ontbreken van vergelijkende studies of series in de literatuur zullen klinische en/of patiëntgerelateerde
argumenten een grote rol spelen. Zo kan grootte en lokatie van (rest)tumor belangrijk zijn en kan ook de wens van de patiënt
meegewogen worden. Daarnaast kan kosteneffectiviteit een argument zijn in de besluitvorming over follow-up frequentie.
Geplande follow-up zal in het algemeen alleen plaatsvinden als er behandelmogelijkheden of klinische consequenties bestaan
bij aantonen van recidief tumor, tumorgroei of radiologische kenmerken van dedifferentiatie naar hogere gradering. Het doel van
de follow-up is om voorgenoemde events in een vroeg stadium op te sporen, vóór de patiënt (ernstige) neurologische
uitvalsverschijnselen vertoont. De mogelijkheid voor en de slagingskans van een vervolgbehandeling of behandeling in
studieverband is namelijk sterk afhankelijk van de performance status van de patiënt.
In hoeverre de hoge follow-up frequentie in de studies van Stupp en Van den Bent daadwerkelijk heeft bijgedragen aan de
overlevingswinst van respectievelijk patiënten met een glioblastoom en een AO is niet duidelijk. Het vroeg opsporen van
recidieftumor of tumorgroei heeft mogelijk wel geleid tot het eerder of vaker starten van een vervolgbehandeling.
05/04/15
Gliomen (3.0)
64
Referenties
1 - Agarwal S
Agarwal S, Sharma MC, Jha P, et al. Comparative study of IDH1 mutations in gliomas by immunohistochemistry and DNA
sequencing. Neuro-oncology 2013;15(6):718-26. [link]
2 - Ahmadi R
Ahmadi R, Dictus C, Hartmann C, et al. Long-term outcome and survival of surgically treated supratentorial low-grade glioma in
adult patients. Acta neurochirurgica 2009;151(11):1359-65. [link]
3 - Ahmadi R
Ahmadi R, Stockhammer F, Becker N, et al. No prognostic value of IDH1 mutations in a series of 100 WHO grade II
astrocytomas. Journal of neuro-oncology 2012;109(1):15-22. [link]
4 - Albert FK
Albert FK, Forsting M, Sartor K et al. Early postoperative magnetic resonance imaging after resection of malignant glioma:
objective evaluation of residual tumor and its influence on regrowth and prognosis. Neurosurgery. 1994 Jan;34(1):45-60;
discussion 60-1. [link]
5 - Amichetti M
Amichetti M, Amelio D. A Review of the Role of Re-Irradiation in Recurrent High-Grade Glioma (HGG). Cancers
2011;3(4):4061-89. [link]
6 - Babu R
Babu R, Adamson DC. Rindopepimut: an evidence-based review of its therapeutic potential in the treatment of EGFRvIII-positive
glioblastoma. Core evidence 2012;7:93-103. [link]
7 - Ban
Ban, A.W. van de. Voorlichting en voorlichtingskunde 1985 [link]
8 - Barajas
Barajas, R.F., Jr. et al., Differentiation of recurrent glioblastoma multiforme from radiation necrosis after external beam radiation
therapy with dynamic susceptibility-weighted contrast-enhanced perfusion MR imaging. Radiology, 2009. 253(2): p. 486-96. [link]
9 - Barone DG
Barone DG, Lawrie TA, Hart MG. Image guided surgery for the resection of brain tumours. The Cochrane database of systematic
reviews 2014;1:CD009685. [link]
10 - Barratt A
Barratt A, Trevena L, Davey HM, et al. Use of decision aids to support informed choices about screening. Bmj
2004;329(7464):507-10. [link]
11 - Batchelor TT
Batchelor TT, Mulholland P, Neyns B, et al. Phase III randomized trial comparing the efficacy of cediranib as monotherapy, and
in combination with lomustine, versus lomustine alone in patients with recurrent glioblastoma. Journal of clinical oncology :
official journal of the American Society of Clinical Oncology 2013;31(26):3212-8. [link]
12 - Bauchet L
Bauchet L, Mathieu-Daude H, Fabbro-Peray P, et al. Oncological patterns of care and outcome for 952 patients with newly
diagnosed glioblastoma in 2004. Neuro-oncology 2010;12(7):725-35. [link]
13 - Bauchet L
Bauchet L, Zouaoui S, Darlix A, et al. Assessment and treatment relevance in elderly glioblastoma patients. Neuro-oncology
2014;16(11):1459-68. [link]
14 - Baumert BG MW
Baumert BG MW, Ryan G et al. Temozolomide chemotherapy versus radiotherapy in molecularly characterized (1p loss)
low-grade glioma: A randomized phase III intergroup study by the EORTC/NCIC-CTG/TROG/MRC-CTU (EORTC 22033-26033).
Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2013;31(Abstract 2007).
15 - Berendsen S
Berendsen S, Broekman M, Seute T et al.(2012). Valproic acid for the treatment of malignant gliomas: review of the preclinical
rationale and published clinical results. Expert Opin Investig Drugs, 21(9):1391-415 [link]
16 - Beroepsprofiel verpleegkundig specialist
Beroepsprofiel verpleegkundig specialist V&V 2020, 2012 [link]
17 - Bianco Ade M
Bianco Ade M, Miura FK, Clara C, et al. Low-grade astrocytoma: surgical outcomes in eloquent versus non-eloquent brain areas.
Arquivos de neuro-psiquiatria 2013;71(1):31-4. [link]
05/04/15
Gliomen (3.0)
65
Richtlijn: Gliomen (3.0)
18 - Bleehen NM
Bleehen NM, Stenning SP. A Medical Research Council trial of two radiotherapy doses in the treatment of grades 3 and 4
astrocytoma. The Medical Research Council Brain Tumour Working Party. British journal of cancer 1991;64(4):769-74. [link]
19 - Bleehen NM
Bleehen NM, Wiltshire CR, Plowman PN, et al. A randomized study of misonidazole and radiotherapy for grade 3 and 4 cerebral
astrocytoma. British journal of cancer 1981;43(4):436-42. [link]
20 - Bloch O
Bloch O, Han SJ, Cha S, et al. Impact of extent of resection for recurrent glioblastoma on overall survival: clinical article. Journal
of neurosurgery 2012;117(6):1032-8. [link]
21 - Bock HC
Bock HC, Puchner MJ, Lohmann F, et al. First-line treatment of malignant glioma with carmustine implants followed by
concomitant radiochemotherapy: a multicenter experience. Neurosurgical review 2010;33(4):441-9. [link]
22 - Boele FW
Boele FW, Hoeben W, Hilverda K, et al. Enhancing quality of life and mastery of informal caregivers of high-grade glioma
patients: a randomized controlled trial. Journal of neuro-oncology 2013;111(3):303-11. [link]
23 - Boele
Boele, F. W., Douw, L., de Groot, M., van Thuijl, H. F., Cleijne, W., Heimans, J. J., et al. (2013). The effect of modafinil on
fatigue, cognitivefunctioning, andmood in primarybrain tumor patients: a multicenter randomizedcontrolled trial. Neuro Oncol,
15(10), 1420-1428. [link]
24 - Boele
Boele, F. W., Heimans, J. J., Aaronson, N. K., Taphoorn, M. J., Postma, T. J., Reijneveld, J. C., et al. (2013).
Health-relatedquality of life of significant others of patientswithmalignant CNS versus non-CNS tumors: a comparativestudy. J
Neurooncol, 115(1), 87-94. [link]
25 - Boots-Sprenger SH
Boots-Sprenger SH, Sijben A, Rijntjes J, et al. Significance of complete 1p/19q co-deletion, IDH1 mutation and MGMT promoter
methylation in gliomas: use with caution. Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of
Pathology, Inc 2013;26(7):922-9. [link]
26 - Brada M
Brada M, Stenning S, Gabe R, et al. Temozolomide versus procarbazine, lomustine, and vincristine in recurrent high-grade
glioma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2010;28(30):4601-8. [link]
27 - Brada M
Brada M, Viviers L, Abson C, et al. Phase II study of primary temozolomide chemotherapy in patients with WHO grade II
gliomas. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2003;14(12):1715-21. [link]
28 - Brandes AA
Brandes AA, Franceschi E, Tosoni A et al. MGMT promoter methylation status can predict the incidence and outcome of
pseudoprogression after concomitant radiochemotherapy in newly diagnosed glioblastoma patients. J Clin Oncol
2008;26(13):2192-2197. [link]
29 - Brandes AA
Brandes AA, Tosoni A, Cavallo G, et al. Correlations between O6-methylguanine DNA methyltransferase promoter methylation
status, 1p and 19q deletions, and response to temozolomide in anaplastic and recurrent oligodendroglioma: a prospective
GICNO study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2006;24(29):4746-53.
[link]
30 - Brandes AA
Brandes AA, Tosoni A, Cavallo G, et al. Correlations between O6-methylguanine DNA methyltransferase promoter methylation
status, 1p and 19q deletions, and response to temozolomide in anaplastic and recurrent oligodendroglioma: a prospective
GICNO study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2006;24(29):4746-53.
[link]
31 - Brandes AA
Brandes AA, Tosoni A, Vastola F, et al. Efficacy and feasibility of standard procarbazine, lomustine, and vincristine
chemotherapy in anaplastic oligodendroglioma and oligoastrocytoma recurrent after radiotherapy. A Phase II study. Cancer
2004;101(9):2079-85. [link]
32 - Bregy A
Bregy A, Shah AH, Diaz MV, et al. The role of Gliadel wafers in the treatment of high-grade gliomas. Expert review of anticancer
therapy 2013;13(12):1453-61. [link]
33 - Brodie MJ
Brodie MJ, Mintzer S, Pack AM et al. (2013) Enzyme induction with antiepileptic drugs: Cause for concern? Epilepsia
54(1):11-27 [link]
05/04/15
Gliomen (3.0)
66
Richtlijn: Gliomen (3.0)
34 - Brodie MJ
Brodie MJ, Mintzer S, Pack AM et al.(2013) Enzyme induction with antiepileptic drugs: Cause for concern? Epilepsia 54(1):11-27
[link]
35 - Brown PD
Brown PD, Maurer MJ, Rummans TA, et al. A prospective study of quality of life in adults with newly diagnosed high-grade
gliomas: the impact of the extent of resection on quality of life and survival. Neurosurgery 2005;57(3):495-504; discussion
495-504. [link]
36 - Buckner JC PS
Buckner JC PS, Shaw EG. Phase III study of radiation therapy (RT) with or without procarbazine, CCNU, and vincristine (PCV)
in low-grade glioma: RTOG 9802 with Alliance, ECOG, and SWOG. . Journal of clinical oncology : official journal of the American
Society of Clinical Oncology 2014;32(5s).
37 - Buckner JC
Buckner JC, Gesme D, O'Fallon JR et al. Phase II trial of procarbazine, lomustine, and vincristine as initial therapy for patients
with low-grade oligodendroglioma or oligoastrocytoma: efficacy and associations with chromosomal abnormalities. J Clin Oncol
2003;21(2):251-255
38 - Buckner JC
Buckner JC, Pugh SL, Shaw EG. Phase III study of radiation therapy (RT) with or without procarbazine, CCNU, and vincristine
(PCV) in low-grade glioma: RTOG 9802 with Alliance, ECOG, and SWOG. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 2000)
39 - Butowski N
Butowski N, Chang SM, Junck L, et al. A phase II clinical trial of poly-ICLC with radiation for adult patients with newly diagnosed
supratentorial glioblastoma: a North American Brain Tumor Consortium (NABTC01-05). Journal of neuro-oncology
2009;91(2):175-82. [link]
40 - Butowski N
Butowski N, Wong ET, Mehta MP, et al. A roundtable discussion on the clinical challenges and options for the treatment of
glioblastoma: introducing a novel modality, TTFields. Seminars in oncology 2013;40(6):S2-4. [link]
41 - Cairncross G
Cairncross G, Wang M, Shaw E, et al. Phase III trial of chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma: long-term results of
RTOG 9402. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2013;31(3):337-43. [link]
42 - Cairncross JG
Cairncross JG, Wang M, Jenkins RB, et al. Benefit from procarbazine, lomustine, and vincristine in oligodendroglial tumors is
associated with mutation of IDH. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology
2014;32(8):783-90. [link]
43 - Capelle L
Capelle L, Fontaine D, Mandonnet E, et al. Spontaneous and therapeutic prognostic factors in adult hemispheric World Health
Organization Grade II gliomas: a series of 1097 cases: clinical article. Journal of neurosurgery 2013;118(6):1157-68. [link]
44 - Capper D
Capper D, Zentgraf H, Balss J, et al. Monoclonal antibody specific for IDH1 R132H mutation. Acta neuropathologica
2009;118(5):599-601. [link]
45 - Central Brain Tumor Registry
Central Brain Tumor Registry of the United States. Statistical Report: Primary Brain Tumors in the United States, 1998-2002.
2005 [cited 2006]. [link]
46 - Chaichana KL
Chaichana KL, Chaichana KK, Olivi A et al. Surgical outcomes for older patients with glioblastoma multiforme: preoperative
factors associated with decreased survival. Clinical article. J Neurosurg 2011;114(3):587-594. [link]
47 - Chaichana KL
Chaichana KL, Chaichana KK, Olivi A, et al. Surgical outcomes for older patients with glioblastoma multiforme: preoperative
factors associated with decreased survival. Clinical article. Journal of neurosurgery 2011;114(3):587-94. [link]
48 - Chaichana KL
Chaichana KL, Jusue-Torres I, Navarro-Ramirez R, et al. Establishing percent resection and residual volume thresholds affecting
survival and recurrence for patients with newly diagnosed intracranial glioblastoma. Neuro-oncology 2014;16(1):113-22. [link]
49 - Chamberlain MC
Chamberlain MC. Salvage chemotherapy with CPT-11 for recurrent glioblastoma multiforme. Journal of neuro-oncology
2002;56(2):183-8. [link]
50 - Chan JL
Chan JL, Lee SW, Fraass BA, et al. Survival and failure patterns of high-grade gliomas after three-dimensional conformal
05/04/15
Gliomen (3.0)
67
Richtlijn: Gliomen (3.0)
radiotherapy. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2002;20(6):1635-42. [link]
51 - Chang EF
Chang EF, Smith JS, Chang SM, et al. Preoperative prognostic classification system for hemispheric low-grade gliomas in
adults. Journal of neurosurgery 2008;109(5):817-24. [link]
52 - Chang SM
Chang SM, Parney IF, McDermott M, et al. Perioperative complications and neurological outcomes of first and second
craniotomies among patients enrolled in the Glioma Outcome Project. Journal of neurosurgery 2003;98(6):1175-81. [link]
53 - Chen S
Chen S, Tanaka S, Giannini Cet al. Gliomatosis cerebri: clinical characteristics, management, and outcomes. J Neurooncol.
2013 Apr;112(2):267-75. doi: 10.1007/s11060-013-1058-x. Epub 2013 Jan 23. PubMed PMID: 23341100; PubMed Central
PMCID: PMC3907195. [link]
54 - Chen Y
Chen Y, Hu F, Zhou Y, et al. MGMT promoter methylation and glioblastoma prognosis: a systematic review and meta-analysis.
Archives of medical research 2013;44(4):281-90. [link]
55 - Chen Y
Chen Y, Tsai YH, Tseng SH (2012) Valproic acid affected the survival and invasiveness of human glioma cells through diverse
mechanisms. J Neurooncol 109:23-33 [link]
56 - Cheng
Cheng, X. et al., A meta-analysis of 99mTc-MIBI SPECT for detection of recurrent glioma after radiation therapy. J Clin Neurosci,
2011. 18(3): p. 307-12. [link]
57 - Chinot OL
Chinot OL, Honore S, Dufour H, et al. Safety and efficacy of temozolomide in patients with recurrent anaplastic
oligodendrogliomas after standard radiotherapy and chemotherapy. Journal of clinical oncology : official journal of the American
Society of Clinical Oncology 2001;19(9):2449-55. [link]
58 - Chinot OL
Chinot OL, Wick W, Mason W, et al. Bevacizumab plus radiotherapy-temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. The New
England journal of medicine 2014;370(8):709-22. [link]
59 - Chung
Chung, W.J. et al., Recurrent glioblastoma: Optimum area under the curve method derived from dynamic contrast-enhanced
T1-weighted perfusion MR imaging. Radiology, 2013. 269(2): p. 561-568. [link]
60 - Clarke JL
Clarke JL, Ennis MM, Yung WK, et al. Is surgery at progression a prognostic marker for improved 6-month progression-free
survival or overall survival for patients with recurrent glioblastoma? Neuro-oncology 2011;13(10):1118-24. [link]
61 - Clarke
Clarke. A. (2003) A rol of the neuro-oncology nurse specialist in managing glioma patients. Cancer Nursing Practice
2003;2,21-25 [link]
62 - Claus EB
Claus EB, Horlacher A, Hsu L, et al. Survival rates in patients with low-grade glioma after intraoperative magnetic resonance
image guidance. Cancer 2005;103(6):1227-33. [link]
63 - Colman H
Colman H, Aldape K. Molecular predictors in glioblastoma: toward personalized therapy. Archives of neurology
2008;65(7):877-83. [link]
64 - Combs SE
Combs SE, Gutwein S, Thilmann C, et al. Stereotactically guided fractionated re-irradiation in recurrent glioblastoma multiforme.
Journal of neuro-oncology 2005;74(2):167-71. [link]
65 - Curran Jr Wj
Curran Jr Wj, Scott CB, Horton J et al. Recursive partitioning analysis of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology
Group malignant glioma trials. J Natl Cancer Inst 1993; 85:704-710. [link]
66 - Curren
Curren, JR., (2001) Support needs of brain tumour patients and their carers: the place of a telephone service. Int. J. Palliat Nurs,
7, 589-598 [link]
67 - Daigle K
Daigle K, Fortin D, Mathieu D, et al. Effects of surgical resection on the evolution of quality of life in newly diagnosed patients
with glioblastoma: a report on 19 patients surviving to follow-up. Current medical research and opinion 2013;29(10):1307-13.
[link]
05/04/15
Gliomen (3.0)
68
Richtlijn: Gliomen (3.0)
68 - Dandois V
Dandois V, Rommel D, Renard L, et al. Substitution of 11C-methionine PET by perfusion MRI during the follow-up of treated
high-grade gliomas: preliminary results in clinical practice. Journal of neuroradiology Journal de neuroradiologie
2010;37(2):89-97. [link]
69 - Davies AM
Davies AM, Weinberg U, Palti Y. Tumor treating fields: a new frontier in cancer therapy. Annals of the New York Academy of
Sciences 2013;1291:86-95. [link]
70 - Davies
Davies, E., Clarke, C., Hopkins, A., (1996). Malignant cerebral glioma ll. Perspective of patients and relatives on the value of
radiotherapy. BMJ 313, 1512-1516 [link]
71 - Davies
Davies, E., Higginson, I. Communication, information and support for adults with malignant cerebral glioma: a systematic
literature review.Support Care Cancer (2003) 11:21–29 DOI 10.1007/s00520-002-0392-x. [link]
72 - Davies
Davies, E., Hopkins, A., (1997). Good practice in the management of adults with malignant cerebral glioma: clinical guidelines.
Br. J Neurosurg 11,318-330 [link]
73 - De Bonis P
De Bonis P, Anile C, Pompucci A, et al. Safety and efficacy of Gliadel wafers for newly diagnosed and recurrent glioblastoma.
Acta neurochirurgica 2012;154(8):1371-8. [link]
74 - De Bonis P
De Bonis P, Fiorentino A, Anile C, et al. The impact of repeated surgery and adjuvant therapy on survival for patients with
recurrent glioblastoma. Clinical neurology and neurosurgery 2013;115(7):883-6. [link]
75 - De Vos FY
De Vos FY, Gijtenbeek JM, Bleeker-Rovers CP, et al. Pneumocystis jirovecii pneumonia prophylaxis during temozolomide
treatment for high-grade gliomas. Critical reviews in oncology/hematology 2013;85(3):373-82. [link]
76 - De Witt Hamer PC
De Witt Hamer PC, Robles SG, Zwinderman AH, et al. Impact of intraoperative stimulation brain mapping on glioma surgery
outcome: a meta-analysis. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology
2012;30(20):2559-65. [link]
77 - Deng
Deng, S.M. et al., Detection of glioma recurrence by 11C-methionine positron emission tomography and dynamic susceptibility
contrast-enhanced magnetic resonance imaging: a meta-analysis. Nucl Med Commun, 2013. 34(8): p. 758-66. [link]
78 - Desjardins A
Desjardins A, Reardon DA, Coan A, et al. Bevacizumab and daily temozolomide for recurrent glioblastoma. Cancer
2012;118(5):1302-12. [link]
79 - Deutsch MB
Deutsch MB, Panageas KS, Lassman AB et al. (2013) Steroid management in newly diagnosed glioblastoma. J Neurooncol
113:111-116 [link]
80 - DI Cristofori A
DI Cristofori A, Carrabba G, Lanfranchi G, et al. Continuous tamoxifen and dose-dense temozolomide in recurrent glioblastoma.
Anticancer research 2013;33(8):3383-9. [link]
81 - Dietrich J
Dietrich J, RAo K, Pastorino S et al(2011) Corticosteroids in brain cancer patients: benefits and pitfalls. Expert Rev Clin
Pharmacol 4(2):233-242 [link]
82 - Douw L
Douw L, Klein M, Fagel SS, et al. Cognitive and radiological effects of radiotherapy in patients with low-grade glioma: long-term
follow-up. The Lancet Neurology 2009;8(9):810-8. [link]
83 - Dresemann G
Dresemann G, Weller M, Rosenthal MA, et al. Imatinib in combination with hydroxyurea versus hydroxyurea alone as oral
therapy in patients with progressive pretreated glioblastoma resistant to standard dose temozolomide. Journal of neuro-oncology
2010;96(3):393-402. [link]
84 - Dubbink HJ
Dubbink HJ, Taal W, van Marion R, et al. IDH1 mutations in low-grade astrocytomas predict survival but not response to
temozolomide. Neurology 2009;73(21):1792-5. [link]
05/04/15
Gliomen (3.0)
69
Richtlijn: Gliomen (3.0)
85 - Duffau H
Duffau H. Awake surgery for incidental WHO grade II gliomas involving eloquent areas. Acta neurochirurgica
2012;154(4):575-84; discussion 84. [link]
86 - Dutzmann S
Dutzmann S, Gessler F, Bink A, et al. Risk of ischemia in glioma surgery: comparison of first and repeat procedures. Journal of
neuro-oncology 2012;107(3):599-607. [link]
87 - Dziurzynski K
Dziurzynski K, Blas-Boria D, Suki D, et al. Butterfly glioblastomas: a retrospective review and qualitative assessment of
outcomes. Journal of neuro-oncology 2012;109(3):555-63. [link]
88 - Easaw J
Easaw J.C. et al. Canadian recommendations for treatment of recurrent or progressive glioblastoma multiforme. Current
Oncology-2011 Jun;18(3):e126-136. [link]
89 - Effect of NovoTTF-100A
Effect of NovoTTF-100A together with temozolomide in newly diagnosed glioblastoma multiforme (GBM). ClinicalTrials.gov
Identifier NTC00916409.
90 - Ekinci G1
Ekinci G1, Akpinar IN, Baltacio?lu F et al. Early-postoperative magnetic resonance imaging in glial tumors: prediction of tumor
regrowth and recurrence.Eur J Radiol. 2003 Feb;45(2):99-107. [link]
91 - Ellingson BM
Ellingson BM, Kim HJ, Woodworth DC, et al. Recurrent glioblastoma treated with bevacizumab: contrast-enhanced T1-weighted
subtraction maps improve tumor delineation and aid prediction of survival in a multicenter clinical trial. Radiology
2014;271(1):200-10. [link]
92 - Erdem-Eraslan L
Erdem-Eraslan L, Gravendeel LA, de Rooi J, et al. Intrinsic molecular subtypes of glioma are prognostic and predict benefit from
adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in combination with other prognostic factors in anaplastic
oligodendroglial brain tumors: a report from EORTC study 26951. Journal of clinical oncology : official journal of the American
Society of Clinical Oncology 2013;31(3):328-36. [link]
93 - Ewelt C
Ewelt C, Goeppert M, Rapp M, et al. Glioblastoma multiforme of the elderly: the prognostic effect of resection on survival.
Journal of neuro-oncology 2011;103(3):611-8. [link]
94 - Eyre HJ
Eyre HJ, Crowley JJ, Townsend JJ, et al. A randomized trial of radiotherapy versus radiotherapy plus CCNU for incompletely
resected low-grade gliomas: a Southwest Oncology Group study. Journal of neurosurgery 1993;78(6):909-14. [link]
95 - Filippini G
Filippini G, Falcone C, Boiardi A, et al. Prognostic factors for survival in 676 consecutive patients with newly diagnosed primary
glioblastoma. Neuro-oncology 2008;10(1):79-87. [link]
96 - Fink J
Fink J, Born D et al, Pseudoprogression: relevance with respect to treatment of high-grade glioma, Curr Treat Opt Oncol (2011)
[link]
97 - Fink
Fink, J.R. et al., Comparison of 3 Tesla proton MR spectroscopy, MR perfusion and MR diffusion for distinguishing glioma
recurrence from posttreatment effects. J. Magn. Reson. Imaging, 2012. 35(1): p. 56-63. [link]
98 - Fiorentino A
Fiorentino A, Caivano R, Pedicini P, et al. Clinical target volume definition for glioblastoma radiotherapy planning: magnetic
resonance imaging and computed tomography. Clinical & translational oncology : official publication of the Federation of Spanish
Oncology Societies and of the National Cancer Institute of Mexico 2013;15(9):754-8. [link]
99 - Fiorica F
Fiorica F, Berretta M, Colosimo C et al. Glioblastoma in elderly patients: safety and efficacy of adjuvant radiotherapy with
concomitant temozolomide. Arch Gerontol Geriatr 2010;51(1):31-35. [link]
100 - Fogh SE
Fogh SE, Andrews DW, Glass J, et al. Hypofractionated stereotactic radiation therapy: an effective therapy for recurrent
high-grade gliomas. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology
2010;28(18):3048-53. [link]
101 - Fokas E
Fokas E, Wacker U, Gross MW, et al. Hypofractionated stereotactic reirradiation of recurrent glioblastomas : a beneficial
treatment option after high-dose radiotherapy? Strahlentherapie und Onkologie : Organ der Deutschen Rontgengesellschaft [et
05/04/15
Gliomen (3.0)
70
Richtlijn: Gliomen (3.0)
al] 2009;185(4):235-40. [link]
102 - Formica
Formica, V., Del Monte, G., Giacchetti, I., Grenga, I., Giaquinto, S., Fini, M., et al. (2011). Rehabilitation in neuro-oncology: a
meta-analysis of published data and a mono-institutionalexperience. Integr Cancer Ther, 10(2), 119-126. [link]
103 - Friedman HS
Friedman HS, Prados MD, Wen PY, et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma.
Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2009;27(28):4733-40. [link]
104 - Galanis E
Galanis E, Anderson SK, Lafky JM, et al. Phase II study of bevacizumab in combination with sorafenib in recurrent glioblastoma
(N0776): a north central cancer treatment group trial. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for
Cancer Research 2013;19(17):4816-23. [link]
105 - Gallego Perez-Larraya J
Gallego Perez-Larraya J, Ducray F, Chinot O et al. Temozolomide in elderly patients with newly diagnosed glioblastoma and
poor performance status: an ANOCEF phase II trial. J Clin Oncol 2011;29(22):3050-3055. [link]
106 - Gannett DE
Gannett DE, Wisbeck WM, Silbergeld DL, et al. The role of postoperative irradiation in the treatment of oligodendroglioma.
International journal of radiation oncology, biology, physics 1994;30(3):567-73. [link]
107 - Gehring
Gehring, K., Patwardhan, S. Y., Collins, R., Groves, M. D., Etzel, C. J., Meyers, C. A., et al. (2012). A randomized trial on the
efficacy of methylphenidateand modafinil for improvingcognitivefunctioningandsymptoms in patientswith a primarybrain tumor. J
Neurooncol, 107(1), 165-174. [link]
108 - Gehring
Gehring, K., Sitskoorn, M. M., Gundy et al. (2009). Cognitive rehabilitation in patients with gliomas: a randomized, controlled trial.
J ClinOncol, 27(22), 3712-3722. [link]
109 - Gilbert MR
Gilbert MR, Dignam JJ, Armstrong TS, et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. The New
England journal of medicine 2014;370(8):699-708. [link]
110 - Gilbert MR
Gilbert MR, Wang M, Aldape KD et al. Dose-Dense Temozolomide for Newly Diagnosed Glioblastoma: A Randomized Phase III
Clinical Trial. J Clin Oncol 2013;31(32):4085-4091. [link]
111 - Giordana
Giordana, M. T., & Clara, E. (2006). Functional rehabilitation and braintumour patients. A review of outcome. NeurolSci, 27(4),
240-244. [link]
112 - Glas M
Glas M, Bähr O, Felsberg Jet al.; Neuro-Oncology Group of the German Cancer Society. NOA-05 phase 2 trial of procarbazine
and lomustine therapy in gliomatosiscerebri. Ann Neurol. 2011 Sep;70(3):445-53. doi: 10.1002/ana.22478. Epub 2011 Jun 27.
PubMed PMID: 21710625. [link]
113 - Gorlia T
Gorlia T, Delattre JY, Brandes AA, et al. New clinical, pathological and molecular prognostic models and calculators in patients
with locally diagnosed anaplastic oligodendroglioma or oligoastrocytoma. A prognostic factor analysis of European Organisation
for Research and Treatment of Cancer Brain Tumour Group Study 26951. European journal of cancer 2013;49(16):3477-85.
[link]
114 - Gorlia T
Gorlia T, Delattre JY, Brandes AA, et al. New clinical, pathological and molecular prognostic models and calculators in patients
with locally diagnosed anaplastic oligodendroglioma or oligoastrocytoma. A prognostic factor analysis of European Organisation
for Research and Treatment of Cancer Brain Tumour Group Study 26951. European journal of cancer 2013;49(16):3477-85.
[link]
115 - Graus F
Graus F, Bruna J, Pardo J, et al. Patterns of care and outcome for patients with glioblastoma diagnosed during 2008-2010 in
Spain. Neuro-oncology 2013;15(6):797-805. [link]
116 - Griffin CA
Griffin CA, Burger P, Morsberger L, et al. Identification of der(1;19)(q10;p10) in five oligodendrogliomas suggests mechanism of
concurrent 1p and 19q loss. Journal of neuropathology and experimental neurology 2006;65(10):988-94. [link]
117 - Grossman SA
Grossman SA, Ye X, Chamberlain M, et al. Talampanel with standard radiation and temozolomide in patients with newly
diagnosed glioblastoma: a multicenter phase II trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of
05/04/15
Gliomen (3.0)
71
Richtlijn: Gliomen (3.0)
Clinical Oncology 2009;27(25):4155-61. [link]
118 - Groves MD
Groves MD, Puduvalli VK, Gilbert MR, et al. Two phase II trials of temozolomide with interferon-alpha2b (pegylated and
non-pegylated) in patients with recurrent glioblastoma multiforme. British journal of cancer 2009;101(4):615-20. [link]
119 - Gupta
Gupta, S. R. G. (2011). Role of support groups and caregivers in neuro-oncology. In S. M. Chang, A. Guha, H. B. Newton & M.
A. Vogelbaum (Eds.), Principles and practice of neuron-oncology: A multidisciplinary approach (pp. 316-319). New York: Demos
Medical Publishing.
120 - Gustafsson
Gustafsson, M., Edvardsson, T., & Ahlstrom, G. (2006). The relationship between function, quality of life and coping in
patientswith low-grade gliomas. Support Care Cancer, 14(12), 1205-1212. [link]
121 - Guthrie GD
Guthrie GD, Eljamel S (2013) Impact of particular antiepileptic drugs on the survival of patients with glioblastoma multiforme. J
Neurosurg 118:859-865 [link]
122 - Guyotat J
Guyotat J, Signorelli F, Frappaz D, et al. Is reoperation for recurrence of glioblastoma justified? Oncology reports
2000;7(4):899-904. [link]
123 - Habets EJ
Habets EJ, Taphoorn MJ, Nederend S, et al. Health-related quality of life and cognitive functioning in long-term anaplastic
oligodendroglioma and oligoastrocytoma survivors. Journal of neuro-oncology 2014;116(1):161-8. [link]
124 - Hart MG
Hart MG, Grant R, Garside R, et al. Chemotherapy wafers for high grade glioma. The Cochrane database of systematic reviews
2011(3):CD007294. [link]
125 - Hartmann C
Hartmann C, Hentschel B, Tatagiba M, et al. Molecular markers in low-grade gliomas: predictive or prognostic? Clinical cancer
research : an official journal of the American Association for Cancer Research 2011;17(13):4588-99. [link]
126 - Hartmann C
Hartmann C, Hentschel B, Wick W, et al. Patients with IDH1 wild type anaplastic astrocytomas exhibit worse prognosis than
IDH1-mutated glioblastomas, and IDH1 mutation status accounts for the unfavorable prognostic effect of higher age: implications
for classification of gliomas. Acta neuropathologica 2010;120(6):707-18. [link]
127 - Hartmann C
Hartmann C, Meyer J, Balss J, et al. Type and frequency of IDH1 and IDH2 mutations are related to astrocytic and
oligodendroglial differentiation and age: a study of 1,010 diffuse gliomas. Acta neuropathologica 2009;118(4):469-74. [link]
128 - Hassaneen W
Hassaneen W, Levine NB, Suki D, et al. Multiple craniotomies in the management of multifocal and multicentric glioblastoma.
Clinical article. Journal of neurosurgery 2011;114(3):576-84. [link]
129 - Hasselbalch B
Hasselbalch B, Lassen U, Hansen S, et al. Cetuximab, bevacizumab, and irinotecan for patients with primary glioblastoma and
progression after radiation therapy and temozolomide: a phase II trial. Neuro-oncology 2010;12(5):508-16. [link]
130 - Hau P
Hau P, Koch D, Hundsberger T, et al. Safety and feasibility of long-term temozolomide treatment in patients with high-grade
glioma. Neurology 2007;68(9):688-90. [link]
131 - Haywood K
Haywood K, Marshall S, Fitzpatrick R. Patient participation in the consultation process: a structured review of intervention
strategies. Patient education and counseling 2006;63(1-2):12-23. [link]
132 - Hegi ME
Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. The New England
journal of medicine 2005;352(10):997-1003. [link]
133 - Henke G
Henke G, Paulsen F, Steinbach JP, et al. Hypofractionated reirradiation for recurrent malignant glioma. Strahlentherapie und
Onkologie : Organ der Deutschen Rontgengesellschaft [et al] 2009;185(2):113-9. [link]
134 - Hermelink
Hermelink, K., Kuchenhoff, H., Untch, M., Bauerfeind, I., Lux, M. P., Buhner, M., et al. (2010). Two different sides of
'chemobrain': determinants andnondeterminants of self-perceivedcognitivedysfunction in a prospective, randomized, multicenter
study. Psychooncology, 19(12), 1321-1328. [link]
05/04/15
Gliomen (3.0)
72
Richtlijn: Gliomen (3.0)
135 - Hingorani M
Hingorani M, Colley WP, Dixit S, et al. Hypofractionated radiotherapy for glioblastoma: strategy for poor-risk patients or hope for
the future? The British journal of radiology 2012;85(1017):e770-81. [link]
136 - Ho VK
Ho VK, Reijneveld JC, Enting RH, et al. Changing incidence and improved survival of gliomas. European journal of cancer
2014;50(13):2309-18. [link]
137 - Ho VKY
Ho VKY, Gijtenbeek JMM. (2014). Gliomen. In: Siesling S, Sonke G, De Raaf A, Jansen M. Kankerzorg in beeld. Utrecht: IKNL.
[link]
138 - Hoang-Xuan K
Hoang-Xuan K, Capelle L, Kujas M et al. Temozolomide as initial treatment for adults with low-grade oligodendrogliomas or
oligoastrocytomas and correlation with chromosome 1p deletions. J Clin Oncol 2004;22(15):3133-3138.
139 - Hollingworth
Hollingworth, W. et al., A systematic literature review of magnetic resonance spectroscopy for the characterization of brain
tumors. AJNR Am J Neuroradiol, 2006. 27(7): p. 1404-11. [link]
140 - Hong B
Hong B, Wiese B, Bremer M, et al. Multiple microsurgical resections for repeated recurrence of glioblastoma multiforme.
American journal of clinical oncology 2013;36(3):261-8. [link]
141 - Hoover JM
Hoover JM, Nwojo M, Puffer R, et al. Surgical outcomes in recurrent glioma: clinical article. Journal of neurosurgery
2013;118(6):1224-31. [link]
142 - Horowitz
Horowitz, S., Passik, SD., Malkin, MG. (1996). 'In sickness and in Health': a group intervention for spouses caring for patients
with braintumors. J Psychosoc Oncol 2014, 43-56 [link]
143 - Houben MP
Houben MP, Aben KK, Teepen JL, et al. Stable incidence of childhood and adult glioma in The Netherlands, 1989-2003. Acta
oncologica 2006;45(3):272-9. [link]
144 - Ichimura K
Ichimura K, Pearson DM, Kocialkowski S, et al. IDH1 mutations are present in the majority of common adult gliomas but rare in
primary glioblastomas. Neuro-oncology 2009;11(4):341-7. [link]
145 - Ius T
Ius T, Isola M, Budai R, et al. Low-grade glioma surgery in eloquent areas: volumetric analysis of extent of resection and its
impact on overall survival. A single-institution experience in 190 patients: clinical article. Journal of neurosurgery
2012;117(6):1039-52. [link]
146 - Ius T
Ius T, Isola M, Budai R, et al. Low-grade glioma surgery in eloquent areas: volumetric analysis of extent of resection and its
impact on overall survival. A single-institution experience in 190 patients: clinical article. Journal of neurosurgery
2012;117(6):1039-52. [link]
147 - Jackson RJ
Jackson RJ, Fuller GN, Abi-Said D, et al. Limitations of stereotactic biopsy in the initial management of gliomas. Neuro-oncology
2001;3(3):193-200. [link]
148 - Jain
Jain, R. et al., Permeability estimates in histopathology-proved treatment-induced necrosis using perfusion CT: can these add to
other perfusion parameters in differentiating from recurrent/progressive tumors? AJNR Am J Neuroradiol, 2011. 32(4): p. 658-63.
[link]
149 - Jakola AS
Jakola AS, Myrmel KS, Kloster R, et al. Comparison of a strategy favoring early surgical resection vs a strategy favoring watchful
waiting in low-grade gliomas. Jama 2012;308(18):1881-8. [link]
150 - Jakola AS
Jakola AS, Unsgard G, Myrmel KS, et al. Surgical strategy in grade II astrocytoma: a population-based analysis of survival and
morbidity with a strategy of early resection as compared to watchful waiting. Acta neurochirurgica 2013;155(12):2227-35. [link]
151 - James
James, ND. Guerrero, D., Brada, M., (1994) Who should follow-up cancer patients? Nurse specialist based out-patients care and
the introduction of a phone clinic system Clin Oncol (R Coll Radiol) 6, 283-287 [link]
05/04/15
Gliomen (3.0)
73
Richtlijn: Gliomen (3.0)
152 - Janda
Janda, M., Eakin, E. G., Bailey, L., Walker, D., & Troy, K. (2006). Supportive care needs of people with braintumours and their
carers. Support Care Cancer, 14(11), 1094-1103. [link]
153 - Janda
Janda, M., Steginga, S., Langbecker, D., Dunn, J., Walker, D., & Eakin, E. (2007). Quality of life among patients with a brain
tumor and their carers. J PsychosomRes, 63(6), 617-623. [link]
154 - Jansen J
Jansen J, van Weert J, van der Meulen N, et al. Recall in older cancer patients: measuring memory for medical information. The
Gerontologist 2008;48(2):149-57. [link]
155 - Jansen J
Jansen J, van Weert JC, de Groot J, et al. Emotional and informational patient cues: the impact of nurses' responses on recall.
Patient education and counseling 2010;79(2):218-24. [link]
156 - Jansen J
Jansen J, van Weert JC, de Groot J, et al. Emotional and informational patient cues: the impact of nurses' responses on recall.
Patient education and counseling 2010;79(2):218-24. [link]
157 - Jenkins RB
Jenkins RB, Blair H, Ballman KV, et al. A t(1;19)(q10;p10) mediates the combined deletions of 1p and 19q and predicts a better
prognosis of patients with oligodendroglioma. Cancer research 2006;66(20):9852-61. [link]
158 - Jeong
Jeong, S.Y. et al., 3'-Deoxy-3'- 18F fluorothymidine and O-(2- 18F fluoroethyl)-L-tyrosine PET in patients with suspicious
recurrence of glioma after multimodal treatment: Initial results of a retrospective comparative study. Nucl. Med. Mol. Imaging,
2010. 44(1): p. 45-54. [link]
159 - Jeremic B
Jeremic B, Shibamoto Y, Grujicic D, et al. Hyperfractionated radiation therapy for incompletely resected supratentorial low-grade
glioma. A phase II study. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology
1998;49(1):49-54. [link]
160 - Jung TY
Jung TY, Jung S, Moon JH, et al. Early prognostic factors related to progression and malignant transformation of low-grade
gliomas. Clinical neurology and neurosurgery 2011;113(9):752-7. [link]
161 - Juratli TA
Juratli TA, Kirsch M, Geiger K, et al. The prognostic value of IDH mutations and MGMT promoter status in secondary high-grade
gliomas. Journal of neuro-oncology 2012;110(3):325-33. [link]
162 - Juratli TA
Juratli TA, Kirsch M, Robel K, et al. IDH mutations as an early and consistent marker in low-grade astrocytomas WHO grade II
and their consecutive secondary high-grade gliomas. Journal of neuro-oncology 2012;108(3):403-10. [link]
163 - Karim AB
Karim AB, Maat B, Hatlevoll R, et al. A randomized trial on dose-response in radiation therapy of low-grade cerebral glioma:
European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Study 22844. International journal of radiation
oncology, biology, physics 1996;36(3):549-56. [link]
164 - Karunanithi
Karunanithi, S. et al., Comparative diagnostic accuracy of contrast-enhanced MRI and 18F-FDOPA PET-CT in recurrent glioma.
Eur. Radiol., 2013. 23(9): p. 2628-2635. [link]
165 - Karunanithi
Karunanithi, S. et al., Prospective comparison of 99mTc-GH SPECT/CT and 18F-FDOPA PET/CT for detection of recurrent
glioma: A pilot study. Clin. Nucl. Med., 2013. [link]
166 - Keime-Guibert F
Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L et al. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med
2007;356(15):1527-1535. [link]
167 - Keles GE
Keles GE, Chang EF, Lamborn KR, et al. Volumetric extent of resection and residual contrast enhancement on initial surgery as
predictors of outcome in adult patients with hemispheric anaplastic astrocytoma. Journal of neurosurgery 2006;105(1):34-40.
[link]
168 - Kelly PJ
Kelly PJ. Gliomas: Survival, origin and early detection. Surgical neurology international 2010;1:96. [link]
05/04/15
Gliomen (3.0)
74
Richtlijn: Gliomen (3.0)
169 - Kerkhof M
Kerkhof M, Dielemans JC, van Breemen MS et al.(2013) Effect of valproic acid on seizure control and on survival in patients with
glioblastoma multiforme. Neuro Oncol 15(7):961-967 [link]
170 - Kerrigan S
Kerrigan S, Grant R (2011) Antiepileptic drugs for treating seizures in adults with brain tumours. Cochrane Database Syst Rev
(8), CD008586 [link]
171 - Khan
Khan, F., Amatya, B., Ng, L., Drummond, K., &Olver, J. (2013). Multidisciplinary rehabilitation after primar ybrain tumour
treatment. Cochrane Database Syst Rev, 1, CD009509. [link]
172 - Khangembam
Khangembam, B.C. et al., 13N-Ammonia PET/CT for detection of recurrent glioma: A prospective comparison with
contrast-enhanced MRI. Nucl. Med. Commun., 2013. 34(11): p. 1046-1054. [link]
173 - Kiebert GM
Kiebert GM, Curran D, Aaronson NK, et al. Quality of life after radiation therapy of cerebral low-grade gliomas of the adult:
results of a randomised phase III trial on dose response (EORTC trial 22844). EORTC Radiotherapy Co-operative Group.
European journal of cancer 1998;34(12):1902-9. [link]
174 - Kim YH
Kim YH, Nobusawa S, Mittelbronn M, et al. Molecular classification of low-grade diffuse gliomas. The American journal of
pathology 2010;177(6):2708-14. [link]
175 - Klein M
Klein M, Heimans JJ, Aaronson NK, et al. Effect of radiotherapy and other treatment-related factors on mid-term to long-term
cognitive sequelae in low-grade gliomas: a comparative study. Lancet 2002;360(9343):1361-8. [link]
176 - Klein M
Klein M, Heimans JJ. The measurement of cognitive functioning in low-grade glioma patients after radiotherapy. Journal of
clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2004;22(5):966-7; author reply 7-8. [link]
177 - Klein M
Klein M. Neurocognitive functioning in adult WHO grade II gliomas: impact of old and new treatment modalities. Neuro-oncology
2012;14 Suppl 4:iv17-24. [link]
178 - Kondziolka D
Kondziolka D, Lunsford LD, Martinez AJ. Unreliability of contemporary neurodiagnostic imaging in evaluating suspected adult
supratentorial (low-grade) astrocytoma. Journal of neurosurgery 1993;79(4):533-6. [link]
179 - Kong DS
Kong DS, Kim ST, Lee JIet al.Kim JH & Nam DH 2010 Impact of adjuvant chemotherapy for gliomatosis cerebri. BMC cancer 10
424-2407-10-424 [link]
180 - Kongkham PN
Kongkham PN, Knifed E, Tamber MS, et al. Complications in 622 cases of frame-based stereotactic biopsy, a decreasing
procedure. The Canadian journal of neurological sciences Le journal canadien des sciences neurologiques 2008;35(1):79-84.
[link]
181 - Kotsarini C
Kotsarini C, Griffiths PD, Wilkinson ID et al. (2010) A systematic review of the literature on the effects of dexamethasone on the
brain from in vivo human based studies: implications for physiological brain imaging of patients with intracranial tumors.
Neurosurgery 67:1799-1815 [link]
182 - Kouwenhoven MC
Kouwenhoven MC, Kros JM, French PJ, et al. 1p/19q loss within oligodendroglioma is predictive for response to first line
temozolomide but not to salvage treatment. European journal of cancer 2006;42(15):2499-503. [link]
183 - Kristiansen K
Kristiansen K, Hagen S, Kollevold T, et al. Combined modality therapy of operated astrocytomas grade III and IV. Confirmation
of the value of postoperative irradiation and lack of potentiation of bleomycin on survival time: a prospective multicenter trial of
the Scandinavian Glioblastoma Study Group. Cancer 1981;47(4):649-52. [link]
184 - Kristiansen K
Kristiansen K, Hagen S, Kollevold T, et al. Combined modality therapy of operated astrocytomas grade III and IV. Confirmation
of the value of postoperative irradiation and lack of potentiation of bleomycin on survival time: a prospective multicenter trial of
the Scandinavian Glioblastoma Study Group. Cancer 1981;47(4):649-52. [link]
185 - Kuhnhenn J
Kuhnhenn J, Kowalski T, Steenken S, et al. Procarbazine, carmustine, and vincristine (PBV) for chemotherapy pre-treated
patients with recurrent glioblastoma: a single-institution analysis. Journal of neuro-oncology 2012;109(2):433-8. [link]
05/04/15
Gliomen (3.0)
75
Richtlijn: Gliomen (3.0)
186 - Kunwar S
Kunwar S, Chang S, Westphal M, et al. Phase III randomized trial of CED of IL13-PE38QQR vs Gliadel wafers for recurrent
glioblastoma. Neuro-oncology 2010;12(8):871-81. [link]
187 - Kunz M
Kunz M, Thon N, Eigenbrod S, et al. Hot spots in dynamic (18)FET-PET delineate malignant tumor parts within suspected WHO
grade II gliomas. Neuro-oncology 2011;13(3):307-16. [link]
188 - Kwaliteitscriteria
Kwaliteitscriteria neuro-oncologie: Diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een glioom. Landelijke Werkgroep
Neuro-Oncologie (LWNO) december 2013. [link]
189 - Kwaliteitscriteria
Kwaliteitscriteria, V. Kwaliteitscriteria voor de zorg, vanuit het perspectief van mensen met een hersentumor. Vereniging
Cerebraal. Maart 2011. [link]
190 - Lacroix M
Lacroix M, Abi-Said D, Fourney DR, et al. A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent
of resection, and survival. Journal of neurosurgery 2001;95(2):190-8. [link]
191 - Laperriere N
Laperriere N, Zuraw L, Cairncross G, et al. Radiotherapy for newly diagnosed malignant glioma in adults: a systematic review.
Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology 2002;64(3):259-73. [link]
192 - Laperriere NJ et al
Laperriere NJ et al. Randomizedstudy of brachytherapy in the initial management of patients with malignant astrocytoma. 1998
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998;41:1005-11.
193 - Lassen U
Lassen U, Sorensen M, Gaziel TB, et al. Phase II study of bevacizumab and temsirolimus combination therapy for recurrent
glioblastoma multiforme. Anticancer research 2013;33(4):1657-60. [link]
194 - Laurant M
Laurant M, Reeves D, Hermens R et al.Substitution of doctors by nurses in primary care. Cochrane Database syst. Review.
2005 Apr 18;(2):CD001271 [link]
195 - Law M
Law M, Yang S, Wang H, et al. Glioma grading: sensitivity, specificity, and predictive values of perfusion MR imaging and proton
MR spectroscopic imaging compared with conventional MR imaging. AJNR American journal of neuroradiology
2003;24(10):1989-98. [link]
196 - Law M
Law M, Young RJ, Babb JS, et al. Gliomas: predicting time to progression or survival with cerebral blood volume measurements
at dynamic susceptibility-weighted contrast-enhanced perfusion MR imaging. Radiology 2008;247(2):490-8. [link]
197 - Laws ER
Laws ER, Jr., Taylor WF, Clifton MB, et al. Neurosurgical management of low-grade astrocytoma of the cerebral hemispheres.
Journal of neurosurgery 1984;61(4):665-73. [link]
198 - Leavitt
Leavitt, MB., Lamb, SA., Voss, BS. (1996). Brain Tumour Support Group: content themes and mechanisms of support. Oncol
Nurs Rorum 23, 1247-1256 [link]
199 - Lebrun C
Lebrun C, Fontaine D, Bourg V, et al. Treatment of newly diagnosed symptomatic pure low-grade oligodendrogliomas with PCV
chemotherapy. European journal of neurology : the official journal of the European Federation of Neurological Societies
2007;14(4):391-8. [link]
200 - Levin N
Levin N, Gomori JM & Siegal T 2004 Chemotherapy as initial treatment in gliomatosis cerebri: results with temozolomide.
Neurology 63 354-356. [link]
201 - Levin N
Levin N, Lavon I, Zelikovitsh B, et al. Progressive low-grade oligodendrogliomas: response to temozolomide and correlation
between genetic profile and O6-methylguanine DNA methyltransferase protein expression. Cancer 2006;106(8):1759-65. [link]
202 - Li
Li, D.L. et al., 11C-methionine and 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/CT in the evaluation of patients with
suspected primary and residual/recurrent gliomas. Chin. Med. J., 2012. 125(1): p. 91-96. [link]
05/04/15
Gliomen (3.0)
76
Richtlijn: Gliomen (3.0)
203 - Liu
Liu, R., Page, M., Solheim, K., Fox, S., & Chang, S. M. (2009). Quality of life in adults with brain tumors: current knowledge and
future directions. Neuro Oncol, 11(3), 330-339. [link]
204 - Louis DN
Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta
neuropathologica 2007;114(2):97-109. [link]
205 - Louis DN
Louis DN, Perry A, Burger P, et al. International Society Of Neuropathology--Haarlem consensus guidelines for nervous system
tumor classification and grading. Brain pathology 2014;24(5):429-35. [link]
206 - Louis E
Louis E, Keime-Guibert F, Delattre JY & Sanson M 2003 Dramatic response to chemotherapy in oligodendroglial gliomatosis
cerebri. Neurology 60 151 [link]
207 - Madsen K.
Madsen K., Poulsen H.S. (2011). Needs for everyday life support for brain tumour patients’ relatives: systematic literature
review.European Journal of Cancer Care 20, 33–43 [link]
208 - Malmstrom A
Malmstrom A, Gronberg BH, Marosi C et al. Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated
radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol
2012;13(9):916-926. [link]
209 - Mandl ES
Mandl ES, Dirven CM, Buis DR, et al. Repeated surgery for glioblastoma multiforme: only in combination with other salvage
therapy. Surgical neurology 2008;69(5):506-9; discussion 9. [link]
210 - Marantidou A
Marantidou A, Levy C, Duquesne A et al. (2010) Steroid requirements during radiotherapy for malignant gliomas. J Neurooncol
100:89-94 [link]
211 - Mattox AK
Mattox AK, Lark AL, Adamson DC. Marked response of gliomatosiscerebri to temozolomide and whole brain radiotherapy.
ClinNeurolNeurosurg. 2012 May;114(4):299-306. doi: 10.1016/j.clineuro.2012.01.030. Epub 2012 Feb 17. Review. PubMed
PMID: 22341931. [link]
212 - McAleese JJ
McAleese JJ, Stenning SP, Ashley S et al. Hypofractionated radiotherapy for poor prognosis malignant glioma: matched pair
survival analysis with MRC controls. Radiother Oncol 2003;67(2):177-182. [link]
213 - McDonald MW
McDonald MW, Shu HK, Curran WJ, Jr., et al. Pattern of failure after limited margin radiotherapy and temozolomide for
glioblastoma. International journal of radiation oncology, biology, physics 2011;79(1):130-6. [link]
214 - McGirt MJ
McGirt MJ, Chaichana KL, Attenello FJ, et al. Extent of surgical resection is independently associated with survival in patients
with hemispheric infiltrating low-grade gliomas. Neurosurgery 2008;63(4):700-7; author reply 7-8. [link]
215 - McGirt MJ
McGirt MJ, Chaichana KL, Gathinji M, et al. Independent association of extent of resection with survival in patients with
malignant brain astrocytoma. Journal of neurosurgery 2009;110(1):156-62. [link]
216 - McGirt MJ
McGirt MJ, Woodworth GF, Coon AL, et al. Independent predictors of morbidity after image-guided stereotactic brain biopsy: a
risk assessment of 270 cases. Journal of neurosurgery 2005;102(5):897-901. [link]
217 - Meyer FB
Meyer FB, Bates LM, Goerss SJ, et al. Awake craniotomy for aggressive resection of primary gliomas located in eloquent brain.
Mayo Clinic proceedings 2001;76(7):677-87. [link]
218 - Minniti G
Minniti G, Arcella A, Scaringi C, et al. Chemoradiation for anaplastic oligodendrogliomas: clinical outcomes and prognostic value
of molecular markers. Journal of neuro-oncology 2014;116(2):275-82. [link]
219 - Minniti G
Minniti G, Scaringi C, Arcella A, et al. IDH1 mutation and MGMT methylation status predict survival in patients with anaplastic
astrocytoma treated with temozolomide-based chemoradiotherapy. Journal of neuro-oncology 2014;118(2):377-83. [link]
220 - Mirimanoff RO
Mirimanoff RO, Gorlia T, Mason W, et al. Radiotherapy and temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: recursive
05/04/15
Gliomen (3.0)
77
Richtlijn: Gliomen (3.0)
partitioning analysis of the EORTC 26981/22981-NCIC CE3 phase III randomized trial. Journal of clinical oncology : official
journal of the American Society of Clinical Oncology 2006;24(16):2563-9. [link]
221 - Moiyadi AV
Moiyadi AV, Shetty PM. Surgery for recurrent malignant gliomas: feasibility and perioperative outcomes. Neurology India
2012;60(2):185-90. [link]
222 - Morris Z
Morris Z, Whiteley WN, Longstreth WT, Jr., et al. Incidental findings on brain magnetic resonance imaging: systematic review
and meta-analysis. Bmj 2009;339:b3016. [link]
223 - Mukherjee D
Mukherjee D, Sarmiento JM, Nosova K, et al. Effectiveness of radiotherapy for elderly patients with anaplastic gliomas. Journal
of clinical neuroscience : official journal of the Neurosurgical Society of Australasia 2014;21(5):773-8. [link]
224 - Nakagawa K
Nakagawa K, Aoki Y, Fujimaki T, et al. High-dose conformal radiotherapy influenced the pattern of failure but did not improve
survival in glioblastoma multiforme. International journal of radiation oncology, biology, physics 1998;40(5):1141-9. [link]
225 - National Comprehensive Cancer Network
National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Central Nervous System Cancers. Version
2.2013 http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cns.pdf
226 - Nelson DF
Nelson DF, Diener-West M, Horton J, et al. Combined modality approach to treatment of malignant gliomas--re-evaluation of
RTOG 7401/ECOG 1374 with long-term follow-up: a joint study of the Radiation Therapy Oncology Group and the Eastern
Cooperative Oncology Group. NCI monographs : a publication of the National Cancer Institute 1988(6):279-84. [link]
227 - Neyns B
Neyns B, Tosoni A, Hwu WJ, et al. Dose-dense temozolomide regimens: antitumor activity, toxicity, and immunomodulatory
effects. Cancer 2010;116(12):2868-77. [link]
228 - Nieder C
Nieder C. A thought-provoking retrospective study on survival and toxicity after reirradiation for recurrent high-grade gliomas.
Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2011;29(5):e121; author reply e2-3.
[link]
229 - Nihashi T
Nihashi T, Dahabreh IJ, Terasawa T. Diagnostic accuracy of PET for recurrent glioma diagnosis: a meta-analysis. AJNR
American journal of neuroradiology 2013;34(5):944-50, S1-11. [link]
230 - Nihashi T
Nihashi T, Dahabreh IJ, Terasawa T. PET in the clinical management of glioma: evidence map. AJR American journal of
roentgenology 2013;200(6):W654-60. [link]
231 - Niyazi M
Niyazi M, Siefert A, Schwarz SB, et al. Therapeutic options for recurrent malignant glioma. Radiotherapy and oncology : journal
of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology 2011;98(1):1-14. [link]
232 - North CA
North CA, North RB, Epstein JA, et al. Low-grade cerebral astrocytomas. Survival and quality of life after radiation therapy.
Cancer 1990;66(1):6-14. [link]
233 - Oberndorfer S
Oberndorfer S, Piribauer M, Marosi C et al. (2005) P450 enzyme inducing and non-enzyme inducing antiepileptics in
glioblastoma patients treated with standard chemotherapy.J Neurooncol 72(3):255-60 [link]
234 - O'Connor AM
O'Connor AM, Bennett CL, Stacey D, et al. Decision aids for people facing health treatment or screening decisions. The
Cochrane database of systematic reviews 2009(3):CD001431. [link]
235 - Ohgaki H
Ohgaki H, Kleihues P. Epidemiology and etiology of gliomas. Acta neuropathologica 2005;109(1):93-108. [link]
236 - Olar A
Olar A, Aldape KD. Biomarkers classification and therapeutic decision-making for malignant gliomas. Current treatment options
in oncology 2012;13(4):417-36. [link]
237 - Olson RA
Olson RA, Brastianos PK, Palma DA. Prognostic and predictive value of epigenetic silencing of MGMT in patients with high
grade gliomas: a systematic review and meta-analysis. Journal of neuro-oncology 2011;105(2):325-35. [link]
05/04/15
Gliomen (3.0)
78
Richtlijn: Gliomen (3.0)
238 - Omuro A
Omuro A, Chan TA, Abrey LE, et al. Phase II trial of continuous low-dose temozolomide for patients with recurrent malignant
glioma. Neuro-oncology 2013;15(2):242-50. [link]
239 - Omuro A
Omuro A, DeAngelis LM. Glioblastoma and other malignant gliomas: a clinical review. Jama 2013;310(17):1842-50. [link]
240 - Omuro AM
Omuro AM, Faivre S, Raymond E. Lessons learned in the development of targeted therapy for malignant gliomas. Molecular
cancer therapeutics 2007;6(7):1909-19. [link]
241 - Orringer D
Orringer D, Lau D, Khatri S, et al. Extent of resection in patients with glioblastoma: limiting factors, perception of resectability,
and effect on survival. Journal of neurosurgery 2012;117(5):851-9. [link]
242 - Ozsunar
Ozsunar, Y. et al., Glioma Recurrence Versus Radiation Necrosis?. A Pilot Comparison of Arterial Spin-Labeled, Dynamic
Susceptibility Contrast Enhanced MRI, and FDG-PET Imaging. Acad. Radiol., 2010. 17(3): p. 282-290. [link]
243 - Pace A
Pace A, Vidiri A, Galie E, et al. Temozolomide chemotherapy for progressive low-grade glioma: clinical benefits and radiological
response. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2003;14(12):1722-6. [link]
244 - Pallud J
Pallud J, Audureau E, Blonski M, et al. Epileptic seizures in diffuse low-grade gliomas in adults. Brain 2014;137(Pt 2):449-62.
[link]
245 - Pallud J
Pallud J, Blonski M, Mandonnet E, et al. Velocity of tumor spontaneous expansion predicts long-term outcomes for diffuse
low-grade gliomas. Neuro-oncology 2013;15(5):595-606. [link]
246 - Pallud J
Pallud J, Capelle L, Taillandier L, et al. Prognostic significance of imaging contrast enhancement for WHO grade II gliomas.
Neuro-oncology 2009;11(2):176-82. [link]
247 - Pallud J
Pallud J, Fontaine D, Duffau H, et al. Natural history of incidental World Health Organization grade II gliomas. Annals of
neurology 2010;68(5):727-33. [link]
248 - Pallud J
Pallud J, Taillandier L, Capelle L, et al. Quantitative morphological magnetic resonance imaging follow-up of low-grade glioma: a
plea for systematic measurement of growth rates. Neurosurgery 2012;71(3):729-39; discussion 39-40. [link]
249 - Park JK
Park JK, Hodges T, Arko L, et al. Scale to predict survival after surgery for recurrent glioblastoma multiforme. Journal of clinical
oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2010;28(24):3838-43. [link]
250 - Patil CG
Patil CG, Yi A, Elramsisy A, et al. Prognosis of patients with multifocal glioblastoma: a case-control study. Journal of
neurosurgery 2012;117(4):705-11. [link]
251 - Pauleit D
Pauleit D, Floeth F, Hamacher K et al. O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-tyrosine PET combined with MRI improves the diagnostic
assessment of cerebral gliomas. Brain 2005;128(Pt 3):678-687. [link]
252 - Paulsson AK
Paulsson AK, McMullen KP, Peiffer AM, et al. Limited margins using modern radiotherapy techniques does not increase
marginal failure rate of glioblastoma. American journal of clinical oncology 2014;37(2):177-81. [link]
253 - Pelletier
Pelletier, G., Verhoef, M. J., Khatri, N., & Hagen, N. (2002). Quality of life in brain tumor patients: the relative contributions of
depression, fatigue, emotional distress, and existential issues. J Neurooncol, 57(1), 41-49. [link]
254 - Perkins GH
Perkins GH, Schomer DF, Fuller GN, Allen PK & Maor MH 2003 Gliomatosis cerebri: improved outcome with radiotherapy.
International journal of radiation oncology, biology, physics 56 1137-1146. [link]
255 - Perry A
Perry A, Brat D. Practical Surgical Neuropathology: A Diagnostic Approach. 2010
256 - Perry J
Perry J, Chambers A, Spithoff K, et al. Gliadel wafers in the treatment of malignant glioma: a systematic review. Current
05/04/15
Gliomen (3.0)
79
Richtlijn: Gliomen (3.0)
oncology 2007;14(5):189-94. [link]
257 - Perry JR
Perry JR, Belanger K, Mason WP, et al. Phase II trial of continuous dose-intense temozolomide in recurrent malignant glioma:
RESCUE study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2010;28(12):2051-7.
[link]
258 - Perry JR
Perry JR, Rizek P, Cashman R, et al. Temozolomide rechallenge in recurrent malignant glioma by using a continuous
temozolomide schedule: the "rescue" approach. Cancer 2008;113(8):2152-7. [link]
259 - Philippon JH
Philippon JH, Clemenceau SH, Fauchon FH, et al. Supratentorial low-grade astrocytomas in adults. Neurosurgery
1993;32(4):554-9. [link]
260 - Phuphanich S
Phuphanich S, Wheeler CJ, Rudnick JD, et al. Phase I trial of a multi-epitope-pulsed dendritic cell vaccine for patients with newly
diagnosed glioblastoma. Cancer immunology, immunotherapy : CII 2013;62(1):125-35. [link]
261 - Pignatti F
Pignatti F, van den Bent M, Curran D, et al. Prognostic factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma.
Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2002;20(8):2076-84. [link]
262 - Pinsker M
Pinsker M, Lumenta C. Experiences with reoperation on recurrent glioblastoma multiforme. Zentralblatt fur Neurochirurgie
2001;62(2):43-7. [link]
263 - Potts MB
Potts MB, Smith JS, Molinaro AM, et al. Natural history and surgical management of incidentally discovered low-grade gliomas.
Journal of neurosurgery 2012;116(2):365-72. [link]
264 - Prabhu RS
Prabhu RS, Won M, Shaw EG, et al. Effect of the addition of chemotherapy to radiotherapy on cognitive function in patients with
low-grade glioma: secondary analysis of RTOG 98-02. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of
Clinical Oncology 2014;32(6):535-41. [link]
265 - Puduvalli VK
Puduvalli VK, Hashmi M, McAllister LD, et al. Anaplastic oligodendrogliomas: prognostic factors for tumor recurrence and
survival. Oncology 2003;65(3):259-66. [link]
266 - Puts MT
Puts MT, Santos B, Hardt J et al. An update on a systematic review of the use of geriatric assessment for older adults in
oncology. Ann Oncol 2014;25(2):307-315. [link]
267 - Quant EC
Quant EC, Drappatz J, Wen PY, et al. Recurrent high-grade glioma. Current treatment options in neurology 2010;12(4):321-33.
[link]
268 - Quillien V
Quillien V, Lavenu A, Karayan-Tapon L et al. Comparative assessment of 5 methods (methylation-specific polymerase chain
reaction, MethyLight, pyrosequencing, methylation-sensitive high-resolution melting, and immunohistochemistry) to analyze
O6-methylguanine-DNA-methyltranferase in a series of 100 glioblastoma patients. Cancer 2012;118(17):4201-4211. [link]
269 - Quinn JA
Quinn JA, Reardon DA, Friedman AH, et al. Phase II trial of temozolomide in patients with progressive low-grade glioma. Journal
of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2003;21(4):646-51. [link]
270 - Rajan B
Rajan B, Pickuth D, Ashley S, et al. The management of histologically unverified presumed cerebral gliomas with radiotherapy.
International journal of radiation oncology, biology, physics 1994;28(2):405-13. [link]
271 - Reardon DA
Reardon DA, Egorin MJ, Quinn JA, et al. Phase II study of imatinib mesylate plus hydroxyurea in adults with recurrent
glioblastoma multiforme. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology
2005;23(36):9359-68. [link]
272 - Reardon DA
Reardon DA, Herndon JE, 2nd, Peters KB, et al. Bevacizumab continuation beyond initial bevacizumab progression among
recurrent glioblastoma patients. British journal of cancer 2012;107(9):1481-7. [link]
273 - Reardon DA
Reardon DA, Nabors LB, Stupp R, et al. Cilengitide: an integrin-targeting arginine-glycine-aspartic acid peptide with promising
05/04/15
Gliomen (3.0)
80
Richtlijn: Gliomen (3.0)
activity for glioblastoma multiforme. Expert opinion on investigational drugs 2008;17(8):1225-35. [link]
274 - Recht LD
Recht LD, Lew R, Smith TW. Suspected low-grade glioma: is deferring treatment safe? Annals of neurology 1992;31(4):431-6.
[link]
275 - Reddy
Reddy, K., D. Westerly, and C. Chen, MRI patterns of T1 enhancing radiation necrosis versus tumour recurrence in high-grade
gliomas. J. Med. Imaging Radiat. Oncol., 2013. 57(3): p. 349-355. [link]
276 - Reijneveld JC
Reijneveld JC, Bottomley A, Taphoorn M et. Health Related Quality of Life results from temozolomide chemotherapy vs.
radiotherapy in molecularly characterized (1p loss) low-grade glioma. A randomized phase III Intergroup study by the
EORTC/NCIC-CTG/TROG/MRC-CTU (EORTC22033-26033). World Federation of Neuro-Oncology (WFNO): 2013, abstract.
277 - Reijneveld JC
Reijneveld JC, Sitskoorn MM, Klein M, et al. Cognitive status and quality of life in patients with suspected versus proven
low-grade gliomas. Neurology 2001;56(5):618-23. [link]
278 - Richtlijn Handreiking slecht-nieuws gesprek
Richtlijn Handreiking slecht-nieuws gesprek oktober 2012 [link]
279 - Roa W
Roa W, Brasher PM, Bauman G et al. Abbreviated course of radiation therapy in older patients with glioblastoma multiforme: a
prospective randomized clinical trial. J Clin Oncol 2004;22(9):1583-1588. [link]
280 - Roa W
Roa W, Brasher PM, Bauman G, et al. Abbreviated course of radiation therapy in older patients with glioblastoma multiforme: a
prospective randomized clinical trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology
2004;22(9):1583-8. [link]
281 - Roldan Urgoiti GB
Roldan Urgoiti GB, Singh AD, Easaw JC. Extended adjuvant temozolomide for treatment of newly diagnosed glioblastoma
multiforme. Journal of neuro-oncology 2012;108(1):173-7. [link]
282 - Rooney
Rooney, A. G., Carson, A., & Grant, R. (2011). Depression in cerebral glioma patients: a systematic review of observational
studies. J Natl Cancer Inst, 103(1), 61-76. [link]
283 - Roth P
Roth P, Wick W, Weller M. Anaplastic oligodendroglioma: a new treatment paradigm and current controversies. Current
treatment options in oncology 2013;14(4):505-13. [link]
284 - Rudà R
Rudà R, Bertero L, Sanson M. Gliomatosiscerebri: a review. Curr Treat Options Neurol. 2014 Feb;16(2):273. doi:
10.1007/s11940-013-0273-2. PubMed PMID: 24390814. [link]
285 - Ryan R
Ryan R, Booth S, Price S (2012) Corticosteroid-use in primary and secondary brain tumour patients: a review. J Neuro Oncol
106:449-459 [link]
286 - Ryu CH
Ryu CH, Yoon WS, Park KY et al.(2012) Valproic acid downregulates the expression of MGMT and sentisitizes
Temozolomide-resistant glioma cells. J Biomed Biotech [link]
287 - Sabel M
Sabel M, Giese A. Safety profile of carmustine wafers in malignant glioma: a review of controlled trials and a decade of clinical
experience. Current medical research and opinion 2008;24(11):3239-57. [link]
288 - Sahgal A
Sahgal A, Ironside SA, Perry J, et al. Factors influencing overall survival specific to adult low-grade astrocytoma: a
population-based study. Clinical oncology 2013;25(7):394-9. [link]
289 - Salander
Salander, P., (1996). Brain Tumour as a threat to life and personality: The spouse perspective. J. Psychosoc oncol 14, 1-18 [link]
290 - Salzberg M
Salzberg M, Kirson E, Palti Y, et al. A pilot study with very low-intensity, intermediate-frequency electric fields in patients with
locally advanced and/or metastatic solid tumors. Onkologie 2008;31(7):362-5. [link]
291 - Sanai N
Sanai N, Berger MS. Glioma extent of resection and its impact on patient outcome. Neurosurgery 2008;62(4):753-64; discussion
05/04/15
Gliomen (3.0)
81
Richtlijn: Gliomen (3.0)
264-6. [link]
292 - Sanai N
Sanai N, Polley MY, McDermott MW, et al. An extent of resection threshold for newly diagnosed glioblastomas. Journal of
neurosurgery 2011;115(1):3-8. [link]
293 - Sanson M
Sanson M, Cartalat-Carel S, Taillibert Set al.; ANOCEF group. Initial chemotherapy in gliomatosis cerebri. Neurology. 2004 Jul
27;63(2):270-5. PubMed PMID: 15277619 [link]
294 - Santra
Santra, A. et al., Comparison of glucoheptonate single photon emission computed tomography and contrast-enhanced MRI in
detection of recurrent glioma.Nucl. Med. Commun., 2011. 32(3): p. 206-211. [link]
295 - Santra
Santra, A. et al., Detection of recurrence in glioma: A comparative prospective study between Tc-99m GHA SPECT and F-18
FDG PET/CT. Clin. Nucl. Med., 2011. 36(8): p. 650-655. [link]
296 - Santra
Santra, A. et al., F-18 FDG PET-CT in patients with recurrent glioma: Comparison with contrast enhanced MRI. Eur. J. Radiol.,
2012. 81(3): p. 508-513. [link]
297 - Sardell
Sardell, S., Sharpe, G., Ashley, D.et al. (2001) Evaluation of a nurse -led telephone clinic in the follow-up of patients with
malignant glioma. Clin. oncol (r Coll radiol), 12, 36-41 [link]
298 - Satoer D
Satoer D, Visch-Brink E, Smits M, et al. Long-term evaluation of cognition after glioma surgery in eloquent areas. Journal of
neuro-oncology 2014;116(1):153-60. [link]
299 - Sayin MY
Sayin MY, Kaya B, Bakkal BH, et al. The results of hypofractionated radiotherapy in 31 patients with high-grade gliomas. Medical
oncology 2007;24(4):379-83. [link]
300 - Schmidt F
Schmidt F, Fischer J, Herrlinger U, et al. PCV chemotherapy for recurrent glioblastoma. Neurology 2006;66(4):587-9. [link]
301 - Schomas DA
Schomas DA, Laack NN, Brown PD. Low-grade gliomas in older patients: long-term follow-up from Mayo Clinic. Cancer
2009;115(17):3969-78. [link]
302 - Schomas DA
Schomas DA, Laack NN, Rao RD, et al. Intracranial low-grade gliomas in adults: 30-year experience with long-term follow-up at
Mayo Clinic. Neuro-oncology 2009;11(4):437-45. [link]
303 - Schubart
Schubart, J. R., Kinzie, M. B., & Farace, E. (2008). Caring for the brain tumor patient: family caregiverburdenandunmetneeds.
Neuro Oncol, 10(1), 61-72. [link]
304 - Scott JG
Scott JG, Suh JH, Elson P, et al. Aggressive treatment is appropriate for glioblastoma multiforme patients 70 years old or older:
a retrospective review of 206 cases. Neuro-oncology 2011;13(4):428-36. [link]
305 - Scott JN BP
Scott JN BP, Sevick RJet al. How often are nonenhancing supratentorial gliomas malignant? A population study. . Neurology
2002;59((6)):947-9.
306 - Senft C
Senft C, Bink A, Franz K, et al. Intraoperative MRI guidance and extent of resection in glioma surgery: a randomised, controlled
trial. The Lancet Oncology 2011;12(11):997-1003. [link]
307 - Shah AH
Shah AH, Madhavan K, Heros D, et al. The management of incidental low-grade gliomas using magnetic resonance imaging:
systematic review and optimal treatment paradigm. Neurosurgical focus 2011;31(6):E12. [link]
308 - Shaw E
Shaw E, Arusell R, Scheithauer B, et al. Prospective randomized trial of low- versus high-dose radiation therapy in adults with
supratentorial low-grade glioma: initial report of a North Central Cancer Treatment Group/Radiation Therapy Oncology
Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of
Clinical Oncology 2002;20(9):2267-76. [link]
05/04/15
Gliomen (3.0)
82
Richtlijn: Gliomen (3.0)
309 - Shaw EG
Shaw EG, Berkey B, Coons SW, et al. Recurrence following neurosurgeon-determined gross-total resection of adult
supratentorial low-grade glioma: results of a prospective clinical trial. Journal of neurosurgery 2008;109(5):835-41. [link]
310 - Shaw EG
Shaw EG, Wang M, Coons SW, et al. Randomized trial of radiation therapy plus procarbazine, lomustine, and vincristine
chemotherapy for supratentorial adult low-grade glioma: initial results of RTOG 9802. Journal of clinical oncology : official journal
of the American Society of Clinical Oncology 2012;30(25):3065-70. [link]
311 - Shields LB
Shields LB, Choucair AK. Management of low-grade gliomas: a review of patient-perceived quality of life and neurocognitive
outcome. World neurosurgery 2014;82(1-2):e299-309. [link]
312 - Siesling SS
Siesling SS, G.; De Raaf, A.; Jansen M. . Kankerzorg in beeld 2014. [link]
313 - Simo M
Simo M, Velasco R, Graus F et al.(2013) Impact of antiepileptic drugs on thrombocytopenia in glioblastoma patients treated with
standard chemoradiotherapy. J Neurooncol DOI 10.1007/s11060-012-0836-1 [link]
314 - Sizoo E
Sizoo E, Braam L, Postma TJ et al (2010) Symptoms and problems in the end-of-life phase of high-grade glioma patients. Neuro
Oncol 12:1162-1166 [link]
315 - Sizoo EM
Sizoo EM, Pasman HRW, Buttelo J et al (2012) Decision-making in the end-of-life phase of high-grade glioma patients. Eur J
Cancer 48:226-232 [link]
316 - Sizoo EM
Sizoo EM, Pasman HRW, Dirven L et al (2014) The end-of-life phase of high-grade glioma patients: a systematic review.
Support Care Cancer 22:847-857 [link]
317 - Slotman BJ
Slotman BJ, Kralendonk JH, van Alphen HA, et al. Hypofractionated radiation therapy in patients with glioblastoma multiforme:
results of treatment and impact of prognostic factors. International journal of radiation oncology, biology, physics
1996;34(4):895-8. [link]
318 - Smets T1
Smets T1, Lawson TM, Grandin C et al. Immediate post-operative MRI suggestive of the site and timing of glioblastoma
recurrence after gross total resection: a retrospective longitudinal preliminary study. Eur Radiol. 2013 Jun;23(6):1467-77. doi:
10.1007/s00330-012-2762-1. Epub 2013 Jan 12. [link]
319 - Smith JS
Smith JS, Chang EF, Lamborn KR, et al. Role of extent of resection in the long-term outcome of low-grade hemispheric gliomas.
Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2008;26(8):1338-45. [link]
320 - Soffietti R
Soffietti R, Baumert BG, Bello L, et al. Guidelines on management of low-grade gliomas: report of an EFNS-EANO Task Force.
European journal of neurology : the official journal of the European Federation of Neurological Societies 2010;17(9):1124-33.
[link]
321 - Soffietti R
Soffietti R, Trevisan E, Bertero L, et al. Bevacizumab and fotemustine for recurrent glioblastoma: a phase II study of AINO
(Italian Association of Neuro-Oncology). Journal of neuro-oncology 2014;116(3):533-41. [link]
322 - Sohlberg
Sohlberg, M. M., & Mateer, C. A. (2001). Cognitive rehabilitation: An integrative neuropsychological approach. New York:
Guilford Press.
323 - Solheim O
Solheim O, Gulati S, Jakola AS. Glioblastoma resection: in search of a threshold between worthwhile and futile. Neuro-oncology
2014;16(4):610-1. [link]
324 - Souhami L
Souhami L, Seiferheld W, Brachman D, et al. Randomized comparison of stereotactic radiosurgery followed by conventional
radiotherapy with carmustine to conventional radiotherapy with carmustine for patients with glioblastoma multiforme: report of
Radiation Therapy Oncology Group 93-05 protocol. International journal of radiation oncology, biology, physics
2004;60(3):853-60. [link]
325 - Spetz
Spetz, A., Hendriksson, R., Bergenheim, AT.et al. (2005) A specialist nurse-function in neurooncology: a qualitative study of
possibilities, limitations, and pittfalls. Palliat Support Care, 3 121-130 [link]
05/04/15
Gliomen (3.0)
83
Richtlijn: Gliomen (3.0)
326 - Stege EM
Stege EM, Kros JM, de Bruin HG, et al. Successful treatment of low-grade oligodendroglial tumors with a chemotherapy regimen
of procarbazine, lomustine, and vincristine. Cancer 2005;103(4):802-9. [link]
327 - Stummer W
Stummer W, Pichlmeier U, Meinel T, et al. Fluorescence-guided surgery with 5-aminolevulinic acid for resection of malignant
glioma: a randomised controlled multicentre phase III trial. The Lancet Oncology 2006;7(5):392-401. [link]
328 - Stummer W
Stummer W, Reulen HJ, Meinel T, et al. Extent of resection and survival in glioblastoma multiforme: identification of and
adjustment for bias. Neurosurgery 2008;62(3):564-76; discussion -76. [link]
329 - Stupp R
Stupp R, Hegi ME, Gorlia T, et al. Cilengitide combined with standard treatment for patients with newly diagnosed glioblastoma
with methylated MGMT promoter (CENTRIC EORTC 26071-22072 study): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial.
The Lancet Oncology 2014;15(10):1100-8. [link]
330 - Stupp R
Stupp R, Hegi ME, Mason WP et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy
alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol
2009;10(5):459-466. [link]
331 - Stupp R
Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl
J Med 2005;352(10):987-996. [link]
332 - Stupp R
Stupp R, Mason WP, Van den Bent MJ et al.; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and
Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant
temozolomide for glioblastoma.N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987-96. [link]
333 - Stupp R
Stupp R, Wong ET, Kanner AA, et al. NovoTTF-100A versus physician's choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a
randomised phase III trial of a novel treatment modality. European journal of cancer 2012;48(14):2192-202. [link]
334 - Taal W
Taal W, Brandsma D, de Bruin HG et al. Incidence of early pseudo-progression in a cohort of malignant glioma patients treated
with chemoirradiation with temozolomide. Cancer 2008;113(2):405-410. [link]
335 - Taal W
Taal W, Oosterkamp HM, Walenkamp AM, et al. Single-agent bevacizumab or lomustine versus a combination of bevacizumab
plus lomustine in patients with recurrent glioblastoma (BELOB trial): a randomised controlled phase 2 trial. The Lancet Oncology
2014;15(9):943-53. [link]
336 - Taillibert S
Taillibert S, Chodkiewicz C, Laigle-Donadey Fet al.Gliomatosiscerebri: a review of 296 cases from the ANOCEF database and
the literature. J Neurooncol. 2006 Jan;76(2):201-5. PubMed PMID: 16200347. [link]
337 - Takahashi Y
Takahashi Y, Nakamura H, Makino K, et al. Prognostic value of isocitrate dehydrogenase 1, O6-methylguanine-DNA
methyltransferase promoter methylation, and 1p19q co-deletion in Japanese malignant glioma patients. World journal of surgical
oncology 2013;11:284. [link]
338 - Takano S
Takano S, Tian W, Matsuda M, et al. Detection of IDH1 mutation in human gliomas: comparison of immunohistochemistry and
sequencing. Brain tumor pathology 2011;28(2):115-23. [link]
339 - Talacchi A
Talacchi A, Santini B, Savazzi S, et al. Cognitive effects of tumour and surgical treatment in glioma patients. Journal of
neuro-oncology 2011;103(3):541-9. [link]
340 - Tanaka S
Tanaka S, Meyer FB, Buckner JC, et al. Presentation, management, and outcome of newly diagnosed glioblastoma in elderly
patients. Journal of neurosurgery 2013;118(4):786-98. [link]
341 - Taphoorn
Taphoorn, M. J., & Klein, M. (2004). Cognitive deficits in adult patients with braintumours. Lancet Neurol, 3(3), 159-168. [link]
342 - Thon N
Thon N, Eigenbrod S, Kreth S, et al. IDH1 mutations in grade II astrocytomas are associated with unfavorable progression-free
survival and prolonged postrecurrence survival. Cancer 2012;118(2):452-60. [link]
05/04/15
Gliomen (3.0)
84
Richtlijn: Gliomen (3.0)
343 - Tremont-Lukats IW
Tremont-Lukats IW, Ratilal BO, Armstrong T et al. (2008) Antiepileptic drugs for preventing seizures in people with brain tumors.
Cochrane Database Syst Rev (2), CD004424. [link]
344 - Triebels VH
Triebels VH, Taphoorn MJ, Brandes AA, et al. Salvage PCV chemotherapy for temozolomide-resistant oligodendrogliomas.
Neurology 2004;63(5):904-6. [link]
345 - Tsai HC
Tsai HC, Wei KC, Tsai CN, Huang YC (2012) Effect of valproic acid on the outcome of glioblastoma multiforme. Br J Neurosurg
26(3):347-54. [link]
346 - Tsitlakidis A
Tsitlakidis A, Foroglou N, Venetis CA, et al. Biopsy versus resection in the management of malignant gliomas: a systematic
review and meta-analysis. Journal of neurosurgery 2010;112(5):1020-32. [link]
347 - Ullrich RT KL
Ullrich RT KL, Brunn A et al. Methyl-L-11C-methionine PET as a diagnostic marker for malignant progression in patients with
glioma. J Nucl Med 2009;50((12)):1962-8.
348 - Valtonen S
Valtonen S, Timonen U, Toivanen P, et al. Interstitial chemotherapy with carmustine-loaded polymers for high-grade gliomas: a
randomized double-blind study. Neurosurgery 1997;41(1):44-8; discussion 8-9. [link]
349 - Van Breemen MS
Van Breemen MS, Wilms EB, Vecht CJ (2007) Epilepsy in patients with brain tumors: epidemiology,mechanisms and
management. Lancet Neurol 6:421-430 [link]
350 - van den Bent MJ
van den Bent MJ, Afra D, de Witte O, et al. Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma
and oligodendroglioma in adults: the EORTC 22845 randomised trial. Lancet 2005;366(9490):985-90. [link]
351 - van den Bent MJ
van den Bent MJ, Brandes AA, Taphoorn MJ, et al. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine chemotherapy in newly
diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term follow-up of EORTC brain tumor group study 26951. Journal of clinical
oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2013;31(3):344-50. [link]
352 - Van den Bent MJ
Van den Bent MJ, Carpentier AF, Brandes AA et al.2006. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine improves
progression-free survival but not overall survival in newly diagnosed anaplastic oligodendrogliomas and oligoastrocytomas: a
randomized European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase III trial. Journal of clinical oncology : official
journal of the American Society of Clinical Oncology 24 2715-2722. [link]
353 - van den Bent MJ
van den Bent MJ, Dubbink HJ, Marie Y, et al. IDH1 and IDH2 mutations are prognostic but not predictive for outcome in
anaplastic oligodendroglial tumors: a report of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor
Group. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 2010;16(5):1597-604. [link]
354 - van den Bent MJ
van den Bent MJ, Erdem-Eraslan L, Idbaih A, et al. MGMT-STP27 methylation status as predictive marker for response to PCV
in anaplastic Oligodendrogliomas and Oligoastrocytomas. A report from EORTC study 26951. Clinical cancer research : an
official journal of the American Association for Cancer Research 2013;19(19):5513-22. [link]
355 - Van den Bent MJ
Van den Bent MJ, Keime-Guibert F, Brandes AA et al. 2001. Temozolomide chemotherapy in recurrent oligodendroglioma.
Neurology 57 340-342. [link]
356 - Van den Bent MJ
Van den Bent MJ, Kros JM, Heimans JJ et al. Response rate and prognostic factors of recurrent oligodendroglioma treated with
procarbazine, CCNU, and vincristine chemotherapy. Dutch Neuro-oncology Group. Neurology 1998;51(4):1140-1145. [link]
357 - van den Bent MJ
van den Bent MJ, Snijders TJ, Bromberg JE. Current treatment of low grade gliomas. Memo 2012;5(3):223-7. [link]
358 - van den Bent MJ
van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Brandes AA, et al. Phase II study of first-line chemotherapy with temozolomide in recurrent
oligodendroglial tumors: the European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group Study 26971.
Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2003;21(13):2525-8. [link]
359 - van den Bent MJ
van den Bent MJ, Wefel JS, Schiff D, et al. Response assessment in neuro-oncology (a report of the RANO group): assessment
05/04/15
Gliomen (3.0)
85
Richtlijn: Gliomen (3.0)
of outcome in trials of diffuse low-grade gliomas. The Lancet Oncology 2011;12(6):583-93. [link]
360 - van der Sanden GA
van der Sanden GA, Schouten LJ, van Dijck JA, et al. Incidence of primary central nervous system cancers in South and East
Netherlands in 1989-1994. Neuroepidemiology 1998;17(5):247-57. [link]
361 - Van Nifterik KA
Van Nifterik KA, Van den Berg J, Slotman BJ (2012) Valproic acid sensitizes human glioma cells for temozolomaide and
?-irradiation. J Neurooncol 107:61-67 [link]
362 - van Veelen ML
van Veelen ML, Avezaat CJ, Kros JM, et al. Supratentorial low grade astrocytoma: prognostic factors, dedifferentiation, and the
issue of early versus late surgery. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry 1998;64(5):581-7. [link]
363 - Vecht CJ
Vecht CJ, Kerkhof M, Duran-Pena A (2014) Seizure prognosis in brain tumors: new insights and evidence-based management.
The Oncologist 19:1-9 [link]
364 - Veeravagu A
Veeravagu A, Jiang B, Ludwig C, et al. Biopsy versus resection for the management of low-grade gliomas. The Cochrane
database of systematic reviews 2013;4:CD009319. [link]
365 - Verhaak RG
Verhaak RG, Hoadley KA, Purdom E, et al. Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma
characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1. Cancer cell 2010;17(1):98-110. [link]
366 - Verhoef
Verhoef, MJ., Hagen, N., Pelletier, G., Forsyth, P., (1999). Alternative therapy use in neurologic disease. Use in brain tumour
patients. Neurology 52, 617-622 [link]
367 - Vlassenbroeck I
Vlassenbroeck I, Califice S, Diserens AC et al. Validation of real-time methylation-specific PCR to determine
O6-methylguanine-DNA methyltransferase gene promoter methylation in glioma. J Mol Diagn 2008;10(4):332-337. [link]
368 - Vogelbaum MA
Vogelbaum MA, Jost S, Aghi MK, et al. Application of novel response/progression measures for surgically delivered therapies for
gliomas: Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) Working Group. Neurosurgery 2012;70(1):234-43; discussion 43-4.
[link]
369 - Vordermark D
Vordermark D, Kolbl O, Ruprecht K, et al. Hypofractionated stereotactic re-irradiation: treatment option in recurrent malignant
glioma. BMC cancer 2005;5:55. [link]
370 - Vos
Vos, M.J. et al., Systematic review of the diagnostic accuracy of 201Tl single photon emission computed tomography in the
detection of recurrent glioma. Nucl Med Commun, 2007. 28(6): p. 431-9. [link]
371 - Vuorinen V
Vuorinen V, Hinkka S, Farkkila M, et al. Debulking or biopsy of malignant glioma in elderly people - a randomised study. Acta
neurochirurgica 2003;145(1):5-10. [link]
372 - Walbert T
Walbert T, Khan M (2014) End-of-life symptoms and care in patients with primary malignant brain tumors: a systematic review. J
Neurooncol 117: 217-224 [link]
373 - Walker MD
Walker MD, Alexander E, Jr., Hunt WE, et al. Evaluation of BCNU and/or radiotherapy in the treatment of anaplastic gliomas. A
cooperative clinical trial. Journal of neurosurgery 1978;49(3):333-43. [link]
374 - Walker MD
Walker MD, Strike TA, Sheline GE. An analysis of dose-effect relationship in the radiotherapy of malignant gliomas. International
journal of radiation oncology, biology, physics 1979;5(10):1725-31. [link]
375 - Wang M
Wang M, Cairncross G, Shaw E, et al. Cognition and quality of life after chemotherapy plus radiotherapy (RT) vs. RT for pure
and mixed anaplastic oligodendrogliomas: radiation therapy oncology group trial 9402. International journal of radiation oncology,
biology, physics 2010;77(3):662-9. [link]
376 - Wefel
Wefel, J. S., Armstrong, T. A., & Kohli, S. (2011). Neuropsychological function and quality of life. In A. D. Norden & D. A.
Reardon (Eds.), Primarycentralnervous system tumors: Pathogenesisandtherapy (pp. 143-161). New York: Springer.
05/04/15
Gliomen (3.0)
86
Richtlijn: Gliomen (3.0)
377 - Weitzner
Weitzner, M. A., Jacobsen, P. B., Wagner, H., Jr., Friedland, J., & Cox, C. (1999). The Caregiver Quality of Life Index-Cancer
(CQOLC) scale: development and validation of an instrument tomeasurequality of life of the family caregiver of patients with
cancer. Qual Life Res, 8(1-2), 55-63. [link]
378 - Weller M
Weller M, Cloughesy T, Perry JR, et al. Standards of care for treatment of recurrent glioblastoma--are we there yet?
Neuro-oncology 2013;15(1):4-27. [link]
379 - Weller M
Weller M, Felsberg J, Hartmann C, et al. Molecular predictors of progression-free and overall survival in patients with newly
diagnosed glioblastoma: a prospective translational study of the German Glioma Network. Journal of clinical oncology : official
journal of the American Society of Clinical Oncology 2009;27(34):5743-50. [link]
380 - Weller M
Weller M, Gorlia T, Cairncross JG (2011) Prolonged survival with valproic acid use in the EORTC/NCIC temozolomide trial for
glioblastoma. Neurology 77(12):1156-64. [link]
381 - Weller M
Weller M, Stupp R, Hegi ME, et al. Personalized care in neuro-oncology coming of age: why we need MGMT and 1p/19q testing
for malignant glioma patients in clinical practice. Neuro-oncology 2012;14 Suppl 4:iv100-8. [link]
382 - Wen PY
Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA, et al. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response
assessment in neuro-oncology working group. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical
Oncology 2010;28(11):1963-72. [link]
383 - Wensing M
Wensing M, Grol R. Patients’ views on health care. A driving force for improvement in disease management. Dis Manag
Outcomes 2000;7:117-25.
384 - Westphal M
Westphal M, Hilt DC, Bortey E, et al. A phase 3 trial of local chemotherapy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers
(Gliadel wafers) in patients with primary malignant glioma. Neuro-oncology 2003;5(2):79-88. [link]
385 - Whittle IR
Whittle IR. What is the place of conservative management for adult supratentorial low-grade glioma? Advances and technical
standards in neurosurgery 2010;35:65-79. [link]
386 - Wick W
Wick W, Hartmann C, Engel C, et al. NOA-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma
with procarbazine, lomustine, and vincristine or temozolomide. Journal of clinical oncology : official journal of the American
Society of Clinical Oncology 2009;27(35):5874-80. [link]
387 - Wick W
Wick W, Platten M, Meisner C et al. Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in
the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13(7):707-715. [link]
388 - Wick W
Wick W, Puduvalli VK, Chamberlain MC, et al. Phase III study of enzastaurin compared with lomustine in the treatment of
recurrent intracranial glioblastoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology
2010;28(7):1168-74. [link]
389 - Willems PW
Willems PW, Taphoorn MJ, Burger H, et al. Effectiveness of neuronavigation in resecting solitary intracerebral
contrast-enhancing tumors: a randomized controlled trial. Journal of neurosurgery 2006;104(3):360-8. [link]
390 - Wong ET
Wong ET, Hess KR, Gleason MJ et al. Outcomes and prognostic factors in recurrent glioma patients enrolled onto phase II
clinical trials. J Clin Oncol 1999;17(8):2572-2578. [link]
391 - Wu AS
Wu AS, Trinh VT, Suki D et al. (2013) A prospectieve randomized trial of perioperative seizure prophylaxis in patients with
intraparenchymal brain tumors. J Neurosurg 118:873-883 [link]
392 - Wu JS
Wu JS, Zhou LF, Tang WJ, et al. Clinical evaluation and follow-up outcome of diffusion tensor imaging-based functional
neuronavigation: a prospective, controlled study in patients with gliomas involving pyramidal tracts. Neurosurgery
2007;61(5):935-48; discussion 48-9. [link]
393 - Xu JF
Xu JF, Fang J, Shen Y, et al. Should we reoperate for recurrent high-grade astrocytoma? Journal of neuro-oncology
05/04/15
Gliomen (3.0)
87
Richtlijn: Gliomen (3.0)
2011;105(2):291-9. [link]
394 - Xu
Xu, J.L. et al., Distinction between postoperative recurrent glioma and radiation injury using MR diffusion tensor imaging.
Neuroradiology, 2010. 52(12): p. 1193-1199. [link]
395 - Xu
Xu, J.L. et al., Distinction between postoperative recurrent glioma and delayed radiation injury using MR perfusion weighted
imaging. J. Med. Imaging Radiat. Oncol., 2011. 55(6): p. 587-594. [link]
396 - Yan H
Yan H, Parsons DW, Jin G, et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. The New England journal of medicine
2009;360(8):765-73. [link]
397 - Yin AA
Yin AA, Cai S, Dong Y et al. A meta-analysis of temozolomide versus radiotherapy in elderly glioblastoma patients. J Neurooncol
2014;116(2):315-324. [link]
398 - Yin AA
Yin AA, Cheng JX, Zhang X, et al. The treatment of glioblastomas: a systematic update on clinical Phase III trials. Critical
reviews in oncology/hematology 2013;87(3):265-82. [link]
399 - Yin AA
Yin AA, Zhang LH, Cheng JX et al. Radiotherapy plus concurrent or sequential temozolomide for glioblastoma in the elderly: a
meta-analysis. PLoS One 2013;8(9):e74242. [link]
400 - Yin AA
Yin AA, Zhang LH, Cheng JX et al. The Predictive but Not Prognostic Value of MGMT Promoter Methylation Status in Elderly
Glioblastoma Patients: A Meta-Analysis. PLoS One 2014;9(1):e85102. [link]
401 - Yip S
Yip S, Miao J, Cahill DP, et al. MSH6 mutations arise in glioblastomas during temozolomide therapy and mediate temozolomide
resistance. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 2009;15(14):4622-9.
[link]
402 - Yordanova YN
Yordanova YN, Moritz-Gasser S, Duffau H. Awake surgery for WHO Grade II gliomas within "noneloquent" areas in the left
dominant hemisphere: toward a "supratotal" resection. Clinical article. Journal of neurosurgery 2011;115(2):232-9. [link]
403 - Yoshii Y
Yoshii Y, Tominaga D, Sugimoto K, et al. Cognitive function of patients with brain tumor in pre- and postoperative stage. Surgical
neurology 2008;69(1):51-61; discussion [link]
404 - Youland RS
Youland RS, Schomas DA, Brown PD, et al. Changes in presentation, treatment, and outcomes of adult low-grade gliomas over
the past fifty years. Neuro-oncology 2013;15(8):1102-10. [link]
405 - Young
Young, R.J. et al., Potential utility of conventional MRI signs in diagnosing pseudoprogression in glioblastoma.Neurology, 2011.
76(22): p. 1918-24. [link]
406 - Yung WK
Yung WK, Albright RE, Olson J, et al. A phase II study of temozolomide vs. procarbazine in patients with glioblastoma multiforme
at first relapse. British journal of cancer 2000;83(5):588-93. [link]
407 - Yung WK
Yung WK, Prados MD, Yaya-Tur R, et al. Multicenter phase II trial of temozolomide in patients with anaplastic astrocytoma or
anaplastic oligoastrocytoma at first relapse. Temodal Brain Tumor Group. Journal of clinical oncology : official journal of the
American Society of Clinical Oncology 1999;17(9):2762-71. [link]
408 - Zaidi HA
Zaidi HA, Chowdhry SA, Wilson DA et al. The dilemma of early postoperative magnetic resonance imaging: when efficiency
compromises accuracy: case report. Neurosurgery. 2014 Mar;74(3):E335-40. doi: 10.1227/NEU.0000000000000191. [link]
409 - Zucchella
Zucchella, C., Capone, A., Codella, V. et al. (2013). Cognitive rehabilitation for early post-surgery inpatients affected by primary
brain tumor: a randomized, controlled trial. J Neurooncol, 114(1), 93-100. [link]
05/04/15
Gliomen (3.0)
88
Bijlagen
1. Autoriserende en betrokken partijen
05/04/15
Gliomen (3.0)
89
De volgende partijen zijn betrokken bij het reviseren van
de richtlijn gliomen:
• Levenmetkanker-beweging (voorheen NFK) / Vereniging Cerebraal
• Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN)
• Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie (NVVN)
• Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)/Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO)
• Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)
• Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)
• Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
• Nederlandse Vereniging voor Neuropsychologie (NVN)
• Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN)
• Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL)
1. Financiering
De revisie van de richtlijn gliomen is met financiële ondersteuning van de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten
(SKMS) tot stand gekomen. De inhoud van de richtlijn is niet beïnvloed door de financierende instantie.
3. Procesbegeleiding en verantwoording
IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de
oncologische en palliatieve zorg. IKNL draagt bij aan het verbeteren van de zorg rond kanker door het verzamelen van
gegevens, het opstellen van richtlijnen, het bewaken van kwaliteit en het faciliteren van samenwerkingsverbanden. Ons doel is
de beste zorg voor iedere patiënt.
IKNL werkt aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast het reviseren van richtlijnen
faciliteert IKNL ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de evaluatie van deze richtlijnen. Een implementatie- en
evaluatieplan wordt gepubliceerd indien de richtlijn geautoriseerd beschikbaar is (naar verwachting april 2014).
De kwaliteit van ontwikkelen, implementeren en evalueren van evidence en consensus based richtlijnen waarborgt IKNL door
aan te sluiten bij de criteria opgesteld in de Richtlijn voor Richtlijnen (maart 2012), AGREE II en de Medisch specialistische
richtlijnen 2.0.
4. Werkgroepleden
Werkgroepleden 2014
Voorzitter
Mw. dr. T. Seute, neuroloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, gemandateerd namens de NVN
Werkgroep
Mw. drs. M.A.B. Bakker-van der Jagt (namens NVRO - Radiotherapeutisch Instituut Friesland)
Mw. S. Bossmann (namens V&VN - Radboudumc Nijmegen)
Mw. dr. J.E.C. Bromberg (namens NVN, Erasmus MC - Daniel den Hoed Oncologisch Centrum)
Mw. dr. A.M.E. Bruynzeel (namens NVRO - VU medisch centrum)
Dhr. dr. W.F.A. Dunnen (namens NVVP - Universitair Medisch Centrum Groningen)
Mw. drs. R.E.M. Fleischeuer (namens NVVP - Stg. Elisabeth Ziekenhuis)
Mw. E. Gortmaker (namens V&VN - Medisch Centrum Haaglanden)
Dhr. dr. Hendrikse (namens NVVR - Universitair Medisch Centrum Utrecht)
Dhr. dr. M. Klein (namens NVN - VU medisch centrum)
Mw. drs. J.H.F. Leemhuis (namens Leven met kanker-beweging (voorheen NFK)
Dhr. J. Moonen (namens Leven met kanker-beweging (voorheen NFK)
Mw. drs. S. Polman (namens NVN - Isala
Mw. dr. M. Smits (namens NVVR - Erasmus MC)
Dhr. dr. A.J.P.E. Vincent (namens NVvN - Erasmus MC)
Dhr. dr. F.Y.F.L. de Vos (namens NVMO - Universitair Medisch Centrum Utrecht)
Mw. dr. A.M.E. Walenkamp (namens NVMO - Universitair Medisch Centrum Groningen)
Mw. drs. H.L. Weide (namens NVRO - Universitair Medisch Centrum Groningen)
Dhr. dr. P.C. de Witt Hamer (namens NVvN - VU Medisch Centrum)
Ondersteuning
Mw. T.T.M. Bluemink-Holkenborg, secretaresse IKNL
Mw. G.H. Schrier, MSc, adviseur richtlijnen IKNL, procesbegeleider
Werkgroepleden 2007
Voorzitter:
Dr. T.J. Postma
Neurologie:
Dr. J.E.C. Bromberg, Erasmus Universitair Medisch Centrum lokatie Daniel den Hoed, Rotterdam (IKR)
Dr. T.J. Postma, VU Medisch Centrum Amsterdam
Dr. M.J.B. Taphoorn, Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag
05/04/15
Gliomen (3.0)
90
Richtlijn: Gliomen (3.0)
Neurochirurgie:
Prof.dr. C.M.F. Dirven, VU Medisch Centrum Amsterdam
Dr. S. Leenstra, AMC Amsterdam
Radiotherapie:
Dr. M. Heesters, Universitair Medisch Centrum Groningen
Dr. R.W.M. van der Maazen, Universitair Medisch Centrum St. Radboud Nijmegen
Medische Oncologie:
Dr. C.J. van Groeningen, VU Medisch Centrum Amsterdam
Prof.dr. R.J. Richel, AMC Amsterdam
Neuropathologie:
Prof.dr.J.M. Kros, Erasmus Universitair Medisch Centrum lokatie Dijkzigt, Rotterdam
Dr. P. Wesseling, Universitair Medisch Centrum St. Radboud Nijmegen
Neuroradiologie:
Dr. G.J. Lycklama à Nijeholt, Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag
5. Samenstelling en onafhankelijkheid werkgroep
Voor het reviseren van de richtlijn gliomen is in juni 2013 een multidisciplinaire werkgroep samengesteld. Deze werkgroep
bestaat uit vertegenwoordigers van alle bij de diagnostiek en behandeling van patiënten met een glioom betrokken medische en
paramedische disciplines, een vertegenwoordiger namens Stichting Cerebraal en medewerkers van Integraal Kankercentrum
Nederland.
Bij het samenstellen van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een
evenredige vertegenwoordiging van de verschillende betrokken verenigingen en instanties, evenals met een spreiding al dan
niet in academische achtergrond. De werkgroepleden waren gemandateerd door hun vereniging.
Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het reviseren van de richtlijn. Een
onafhankelijkheidsverklaring ‘Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling' zoals vastgesteld
door onder meer de KNAW, KNMG, Gezondheidsraad, CBO, NHG en Orde van Medisch Specialisten is door de
werkgroepleden bij aanvang en bij afronding van het traject ingevuld.
De belangenverklaringen vindt u via de volgende twee linken:
• Belangenverklaringen bij aanvang van het traject
• Belangenverklaringen bij afronding van het traject (volgt)
6. Knelpuntenanalyse
De resultaten van de knelpuntenanalyse vindt u via deze link.
7. Uitgangsvragen
Een overzicht van de uitgangsvragen die zijn uitgewerkt in de richtlijn Gliomen vindt u via deze link. Deze uitgangsvragen zijn
geformuleerd naar aanleiding van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse (zie bijlage 6). De werkgroep heeft drie
uitgangsvragen geselecteerd die middels de evidence based methodiek zijn uitgewerkt, waarbij de beschikbaarheid van
literatuur en de verwachte eenduidigheid van conclusies de belangrijkste overwegingen waren bij deze selectie. De overige
geprioriteerde knelpunten zijn uitgewerkt middels de consensus based methodiek, een beschrijving van deze methodieken is
opgenomen in de bijlagen (zie bijlage 8).
8. Methodieken
Bij elke module staat aangegeven volgens welke methodiek deze is uitgewerkt:
• Consensus based methodiek
• Evidence based methodiek (EBRO)
• Evidence based methodiek (GRADE)
Consensus based methodiek
Methode
Elke module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd: de uitgangsvraag en aanbevelingen, de onderbouwing
(samenvatting literatuur, referentielijst, conclusies , de overwegingen en de verantwoording).Consensus based teksten zijn
gebaseerd op evidence. Deze evidence is door de werkgroepleden zelf verzameld en verwerkt. Voor consensus based
richtlijnteksten is er geen systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd en worden de artikelen niet methodologisch beoordeeld.
Er wordt geen level of evidence toegekend aan de studies en er wordt geen niveau van bewijs toegekend aan de conclusies. De
formulering van de conclusie hangt af van de onderliggende artikelen (zie tabel 1 en 2).
Tabel 1. Formulering van conclusies voor diagnostische interventies
Conclusie gebaseerd op
Formulering
Het is aangetoond dat...
• Eén systematische review die ten minste enkele
diagnostische studies bevat van goede kwaliteit en
05/04/15
Gliomen (3.0)
91
Richtlijn: Gliomen (3.0)
waarbij voldoende rekening wordt gehouden met de
onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests.
• Ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde
diagnostische studies van goede kwaliteit
Goede kwaliteit betreft: vergelijking met referentietest, beschrijving
indextest en onderzochte populatie, voldoende grote serie van
opeenvolgende patiënten, tevoren gedefinieerde afkapwaarden,
blindering van index en referentietest.
Het is aannemelijk dat...
• Ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde
diagnostische studies van matige kwaliteit.
Matige kwaliteit betreft: vergelijking met referentietest, beschrijving
indextest en onderzochte populatie, maar niet alle kenmerken die
bij goede kwaliteit worden genoemd.
Er zijn aanwijzingen dat...
• Eén diagnostische studie (van goede of matige kwaliteit)
of
• Niet vergelijkend onderzoek
De werkgroep is van mening dat...
• Mening van deskundigen (bijvoorbeeld werkgroepleden)
Tabel 2. Formulering van conclusies voor therapeutische interventies
Conclusie gebaseerd op
Formulering
Het is aangetoond dat...
• Eén systematische review die ten minste enkele RCT's
van goede kwaliteit en met voldoende omvang bevat of
• Ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde
RCT's van goede kwaliteit en voldoende omvang.
Het is aannemelijk dat...
• Ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde
RCT's van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of
• Twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken
(niet-gerandomiseerd: vergelijkend cohortonderzoek,
patiënt-controle onderzoek)
Er zijn aanwijzingen dat...
• Eén RCT van goede kwaliteit en voldoende omvang of
• Eén RCT van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of
ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd:
vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle
onderzoek) of
• Niet vergelijkend onderzoek
De werkgroep is van mening dat...
• Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de
werkgroepleden)
Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen'
Naast de conclusies uit de literatuur zijn er andere overwegingen die kunnen meespelen bij het formuleren van de aanbeveling.
Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen' in de richtlijntekst. Hierin wordt de context van de dagelijkse
praktijk beschreven en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk
geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen.
05/04/15
Gliomen (3.0)
92
Richtlijn: Gliomen (3.0)
Checklist ‘Overwegingen'
Eén of meerdere conclusies leiden tot één aanbeveling. Bij consensus based richtlijnen wordt voor de formulering van de
aanbeveling één checklist ‘Overwegingen' ingevuld. Deze checklist en de bijbehorende uitleg kunnen ook worden gebruikt bij het
schrijven van de overwegingen.
Als een bepaald diagnostisch instrument of bepaalde behandeling volgens de conclusies niet werkzaam is, dient geen gebruik
gemaakt te worden van dit diagnostisch instrument of deze behandeling. Overwegingen dragen dan niet bij en worden niet
beschreven.
Items
1. Klinische
Relevantie
2. Veiligheid
3. Patiënten
perspectief
4. Professioneel
perspectief
5. Kosten
effectiviteit
6. Organisatie
7. Maatschappij
A)
Wordt het item
meegewogen in het
opstellen van de
concept aanbeveling?
□ Ja
□ Nee
□ Ja
□ Nee
□ Ja
□ Nee
□ Ja
□ Nee
□ Ja
□ Nee
□ Ja
□ Nee
□ Ja
□ Nee
B)
Indien ja, beschrijving van deze overwegingen.
Deze tekst wordt weergegeven in de richtlijn onder het
tabblad 'overwegingen'.
Uitleg items checklist ‘overwegingen'
1. Klinische relevantie: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek
05/04/15
Gliomen (3.0)
93
Richtlijn: Gliomen (3.0)
• Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie
• Consistentie van het beschikbare bewijs uit de verschillende studies
• Generaliseerbaarheid
• Voorbeeld: een bepaalde behandeling kan een significante verbetering van symptomen geven die patiënten echter niet
als zodanig ervaren, dus klinisch niet relevant
Veiligheidsissues: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek
• Bijwerkingen, risico's of complicaties op korte en lange termijn
• Gebruik bij co-morbiditeit / gelijktijdig gebruik medicatie en/of interventie
• Voorbeeld: fysieke comorbiditeit kan bepaalde behandelingen uitsluiten.
2. Patiëntenperspectief: bepalen door professionals, patiënten en eventueel literatuuronderzoek
• Voorkeuren / te verwachten compliance / te verwachten tevredenheid / kwaliteit van leven
• Voorbeeld: diagnostiek of behandeling waarvoor minder ziekenhuisbezoek nodig is; behandeling die makkelijker toe te
dienen is; behandeling die sneller effect laat zien
3. Professioneel perspectief: bepalen door professionals
• Kennis en ervaring met technieken/therapie
• Risico's die professional loopt bij het toepassen van de interventie / tijdbesparing of het verlies aan tijd door het
invoeren van de interventie
• Houding, normen en waarden van de professional
• Voorbeeld: een nieuwe techniek die nog niet alle professionals beheersen.
4. Kosteneffectiviteit: bepalen door professionals, indien gewenst en mogelijk kosteneffectiviteits-analyse door expert
• Kosteneffectiviteit in verhouding tot bestaande ingrepen/behandelingen voor deze ziekte
5. Organisatorische factoren: bepalen door professionals
• De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen
• De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden / grootte van de verandering in de
organisatie-zorgproces / infrastructuur voor implementatie
• Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden uitgevoerd in verband met
de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan.
6. Maatschappelijke factoren: bepalen door professionals
• Vergoeding door verzekeraars / Industriële belangen / Ethische overwegingen / Juridische overwegingen / Politieke en
strategische consequenties
• Voorbeeld: indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste
behandeling worden aanbevolen.
Checklist formuleren van aanbevelingen
Conclusie
Effect overwegingen
op concept
aanbeveling
Hoge mate van bewijs (het Versterkt concept
is aangetoond/
aanbeveling of is
aannemelijk)
neutraal
Hoge mate van bewijs (het Verzwakt concept
is aangetoond/
aanbeveling
aannemelijk)
Lage mate van bewijs (er Versterkt concept
zijn aanwijzingen/ de
aanbeveling of is
werkgroep is van mening neutraal
dat)
Lage mate van bewijs (er Verzwakt concept
zijn aanwijzingen /de
aanbeveling
werkgroep is van mening
05/04/15
Classificatie
aanbeveling
Formulering aanbeveling
Sterke
aanbeveling
Er dient
Aanbeveling
Er wordt geadviseerd
Aanbeveling
Er wordt geadviseerd
Geen
aanbeveling
Er kan geen aanbeveling worden
gegeven. Optioneel: de werkgroep is
van mening dat
Gliomen (3.0)
94
Richtlijn: Gliomen (3.0)
dat)
Methode voor het formuleren van aanbevelingen
In de praktijk kunnen er per uitgangsvraag meerdere conclusies zijn, met verschillend niveau van bewijs. Indien er meerdere
conclusies bij de uitgangsvraag zijn geformuleerd is het van belang de conclusies te prioriteren. Het niveau van bewijs van de
conclusie die het meest van belang is voor het formuleren van de aanbeveling wordt meegenomen in de checklist ‘formuleren
van aanbevelingen'.
De EBRO-methodiek
Opbouw
Elke module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd: de uitgangsvraag en aanbevelingen, de onderbouwing
(samenvatting literatuur, referentielijst, conclusies en evidence tabellen), de overwegingen en de verantwoording. Voor het
evidence based uitwerken van vragen rondom diagnostische interventies hanteren we de EBRO-methodiek, voor therapeutische
interventies de GRADE methodiek.
De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op
gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek.
Selectie
Aanbevelingen werden gebaseerd op ‘beste evidence' en daarom werd naast selectie op relevantie tevens geselecteerd op
bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op
bewijskracht:
1. Meta-analyses en systematische reviews;
2. Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's);
3. Niet gerandomiseerde gecontroleerde studies (CCT's).
Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek.
Critical appraisal
De geselecteerde artikelen zijn vervolgens beoordeeld op de kwaliteit van het onderzoek door middel van het invullen van de
checklist critical appraisal. Hierbij is het wetenschappelijk bewijs beoordeeld op vertekening (bias) en gegradeerd naar mate van
bewijs. In de laatste kolom van de evidence tabellen wordt een samenvatting gegeven van de critical appraisal (zie bijlage
11/evidence tabellen). De mate van bewijskracht en het niveau van bewijs zijn in de conclusies van de verschillende
hoofdstukken of paragrafen weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop de conclusies zijn gebaseerd, is daarbij vermeld.
Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht
Tabel 1. Diagnostische tests
Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht
A1
A2
05/04/15
Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief
gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond
van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van
diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als
basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge
afhankelijkheid van diagnostische test.
Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd
voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de
test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van
opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik gemaakt zijn van tevoren gedefinieerde
afkapwaarden en de resultaten van de test, en de ‘gouden standaard' moeten onafhankelijk
zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multiple, diagnostische test een rol spelen, is er in
principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast,
bijvoorbeeld met logistische regressie.
Gliomen (3.0)
95
Richtlijn: Gliomen (3.0)
B
C
D
Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en van de
onderzochte populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A1 en A2 staan
genoemd.
Niet-vergelijkend onderzoek
Mening van deskundigen (bijvoorbeeld werkgroepleden)
Tabel 2. Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs
Niveau van
bewijs
1
2
3
4
Conclusie gebaseerd op
Formulering
Eén systematische review (A1) of ten minste 2
onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken
van niveau A1 of A2
Ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde
onderzoeken van niveau B
Eén onderzoek van niveau A2, B of C
Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de
werkgroepleden)
Het is aangetoond dat...
Het is aannemelijk dat...
Er zijn aanwijzingen dat...
De werkgroep is van mening dat...
Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen'
Naast de conclusies uit de literatuur zijn er andere overwegingen die kunnen meespelen bij het formuleren van de aanbeveling.
Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen' in de richtlijntekst. Hierin wordt de context van de dagelijkse
praktijk beschreven en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk
geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen.
`
Figuur 1 Van bewijs naar aanbeveling
Checklist ‘overwegingen'
Eén of meerdere conclusies leiden tot één aanbeveling. Bij evidence based richtlijnen wordt voor de formulering van de
aanbeveling één checklist ‘Overwegingen' ingevuld. Deze checklist en de bijbehorende uitleg kunnen ook worden gebruikt bij het
schrijven van de overwegingen.
Als een bepaald diagnostisch instrument of bepaalde behandeling volgens de conclusies niet werkzaam is, dient geen gebruik
gemaakt te worden van dit diagnostisch instrument of deze behandeling. Overwegingen dragen dan niet bij en worden niet
beschreven
Items
1. Klinische
Relevantie
2. Veiligheid
3. Patiënten
perspectief
4. Professioneel
perspectief
05/04/15
A)
Wordt het item
meegewogen in het
opstellen van de
concept aanbeveling?
□ Ja
□ Nee
□ Ja
□ Nee
□ Ja
□ Nee
□ Ja
□ Nee
B)
Indien ja, beschrijving van deze overwegingen.
Deze tekst wordt weergegeven in de richtlijn onder het
tabblad 'overwegingen'.
Gliomen (3.0)
96
Richtlijn: Gliomen (3.0)
5. Kosten
effectiviteit
6. Organisatie
7. Maatschappij
□ Ja
□ Nee
□ Ja
□ Nee
□ Ja
□ Nee
Uitleg items checklist ‘overwegingen'
1. Klinische relevantie: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek
• Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie
• Consistentie van het beschikbare bewijs uit de verschillende studies
• Generaliseerbaarheid
• Voorbeeld: een bepaalde behandeling kan een significante verbetering van symptomen geven die patiënten echter niet
als zodanig ervaren, dus klinisch niet relevant
2. Veiligheidsissues: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek
• Bijwerkingen, risico's of complicaties op korte en lange termijn
• Gebruik bij co-morbiditeit / gelijktijdig gebruik medicatie en/of interventie
• Voorbeeld: fysieke comorbiditeit kan bepaalde behandelingen uitsluiten.
3. Patiëntenperspectief: bepalen door professionals, patiënten en eventueel literatuuronderzoek
• Voorkeuren / te verwachten compliance / te verwachten tevredenheid / kwaliteit van leven
• Voorbeeld: diagnostiek of behandeling waarvoor minder ziekenhuisbezoek nodig is; behandeling die makkelijker toe te
dienen is; behandeling die sneller effect laat zien
4. Professioneel perspectief: bepalen door professionals
• Kennis en ervaring met technieken/therapie
• Risico's die professional loopt bij het toepassen van de interventie / tijdbesparing of het verlies aan tijd door het
invoeren van de interventie
• Houding, normen en waarden van de professional
• Voorbeeld: een nieuwe techniek die nog niet alle professionals beheersen.
5. Kosteneffectiviteit: bepalen door professionals, indien gewenst en mogelijk kosteneffectiviteits-analyse door expert
• Kosteneffectiviteit in verhouding tot bestaande ingrepen/behandelingen voor deze ziekte
6. Organisatorische factoren: bepalen door professionals
• De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen
• De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden / grootte van de verandering in het
organisatie-zorgproces / infrastructuur voor implementatie
• Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden uitgevoerd in verband met
de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan.
7. Maatschappelijke factoren: bepalen door professionals
• Vergoeding door verzekeraars / Industriële belangen / Ethische overwegingen / Juridische overwegingen / Politieke en
strategische consequenties
05/04/15
Gliomen (3.0)
97
Richtlijn: Gliomen (3.0)
• Voorbeeld: indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste
behandeling worden aanbevolen.
Checklist formuleren van aanbevelingen
Methode voor het formuleren van aanbevelingen
In de praktijk kunnen er per uitgangsvraag meerdere conclusies zijn, met verschillend niveau van bewijs. Indien er meerdere
conclusies bij de uitgangsvraag zijn geformuleerd is het van belang de conclusies te prioriteren. Het niveau van bewijs van de
conclusie die het meest van belang is voor het formuleren van de aanbeveling wordt meegenomen in de checklist ‘formuleren
van aanbevelingen'.
9. Literatuuronderzoek evidence based vragen
Hieronder vindt u linken naar de uitkomsten van het literatuuronderzoek van de drie uitgangsvragen die evidence based zijn
uitgewerkt.
• Vraag 1 is uitgewerkt middels de EBRO-methodiek.
• Vraag 2 en 3 zijn uitgewerkt middels de GRADE-methodiek.
Vraag 1
Welke diagnostische techniek (MRI, PET, CT perfusie, SPECT) is het beste in staat om bij patiënten met gliomen
tumorprogressie en therapie-effect (pseudoprogressie danwel radionecrose) van elkaar te onderscheiden ten einde een optimale
behandelingsstrategie te kunnen kiezen?
Evidence table
Methodology description
Quality appraisal
Vraag 2
Wat is de beste behandelingsstrategie bij een patiënt met een vermoedelijk laaggradig glioom in termen van kwaliteit van leven,
symptoom vrije overleving, progressie vrije overleving, morbiditeit, mortaliteit en totale overleving: resectie versus "watchful
waiting"?
Evidence table
Methodology description
Quality appraisal
Vraag 3
Welke vormen van revalidatie en begeleiding zijn effectief om cognitieve klachten, vermoeidheid en stemmingsstoornissen te
voorkomen/verminderen bij patiënten met een glioom?
Evidence table
Methodology description
Critical appraisal
10. Juridische betekenis van de richtlijnen
De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van
toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt
van de richtlijn wordt afgeweken.Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te
worden. De toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.
11. Actualisatie
Deze richtlijn is goedgekeurd op 15 april 2015. IKNL bewaakt samen met betrokken verenigingen de houdbaarheid van deze en
andere onderdelen van de richtlijn Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.
12. Houderschap richtlijn
De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is
gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren. Integraal
Kankercentrum Nederland draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.
13. MRI-protocol Nederlandse Vereniging voor Radiologie/sectie neuroradiologie
Aanbevelingen van de sectie Neuroradiologie van de Nederlandse Vereniging voor Radiologie voor MRI hersenen t.b.v. de
diagnostiek en follow-up van primaire hersentumoren
De volgende sequenties zijn vereist:
1. Axiale 2D T1w spin echo (SE) of gradiënt echo (GE) sequentie met maximale coupedikte 5 mm, FOV 240 mm, matrix
256 of hoger;
of 3D T1w sequentie met maximale voxelgrootte ± 1 mm 3.
2. Axiale 2D T2w SE of turbo/fast spin echo (TSE/FSE) sequentie met maximale coupedikte 5 mm, FOV 240 mm, matrix
512 of hoger. Voor infratentoriële tumoren: sagittale in plaats van axiale acquisitie.
3. Axiale en coronale/sagittale 2D (SE) T1w sequentie na toediening van Gadolineumhoudend contrast met maximale
coupedikte 5 mm, FOV 240 mm, matrix 256 of hoger;
of 3D T1w sequentie na toediening van Gadolineumhoudend contrast met reconstructies in 3 richtingen.
05/04/15
Gliomen (3.0)
98
Richtlijn: Gliomen (3.0)
De volgende sequenties zijn optioneel:
1. 2D of 3D T2-FLAIR
ten behoeve van het beoordelen van de uitgebreidheid van witte stofafwijkingen; bij verdenking op leptomeningeale
uitbreiding te verrichten na toediening van Gadolineumhoudend contrast.
2. Diffusie gewogen opnamen (DWI) met b=0 s/mm 2 en b=±1000 s/mm 2
ten behoeve van de differentiële diagnostiek tussen 1. abces en necrotische tumor, en 2. tumorinfiltratie/-oedeem en
verse ischemie, m.n. in het postoperatieve stadium.
3. MRI perfusie
ten behoeve van verbeterde diagnose, bepalen van optimale biopsie target, vervolgen van behandeling, differentiële
diagnose tussen tumorprogressie en therapie-effect.
4. MR spectroscopie
ten behoeve van verbeterde diagnose, bepalen van optimale biopsie target, vervolgen van behandeling, differentiële
diagnose tussen tumorprogressie en therapie-effect.
5. Functionele MRI en/of diffusie tensor MRI (DTI)
ten behoeve van het pre-operatief bepalen van de lokalisatie van eloquente cortex en witte stofbanen.
14. Commentaarfase
De commentaren uit de landelijke commentaarfase en de reactie van de werkgroep hierop vindt u hier.
15. Implementatie
Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn.
Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de nieuwe kennis en kunde
opnemen in hun routines van de oncologische en palliatieve zorgpraktijk, inclusief borging daarvan.
Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL een implementatieplan op.
Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie vinden zowel op landelijk als regionaal niveau plaats. Deze
kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme. Informatie hierover is te vinden op
www.iknl.nl/opleidingen.
Het implementatieplan bij deze richtlijn is een belangrijk hulpmiddel om effectief de aanbevelingen uit deze richtlijn te
implementeren voor de verschillende disciplines. Een implementatieplan wordt gepubliceerd indien de richtlijn geautoriseerd
beschikbaar is (naar verwachting april 2014).
16. Evaluatie
Tijdens de ontwikkeling van evidence based richtlijnen worden indicatoren voor de evaluatie van de aanbevelingen in de richtlijn
opgesteld. Met gegevens uit de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) en eventuele andere bronnen registreert IKNL deze
indicatoren. Hiermee kan worden vastgesteld in hoeverre de richtlijn wordt nageleefd. De resultaten van de evaluatie worden
meegenomen in de volgende revisie van de richtlijn. Ook kunnen de resultaten voor een aanpassing van de implementatie, in
lopende trajecten, zorgen.
Een evaluatieplan, met de indicatoren, wordt gepubliceerd indien de richtlijn geautoriseerd beschikbaar is (naar verwachting juni
2015).
17. Verklarende woordenlijst
3DCRT-techniek
3D conformal radiation therapy
ASCO
American Society of Clinical Oncology
FDG-PET
Fluoro Deoxyglucose Positron Emission Tomography
FET-PET
Fluoro-Ethyl-Tyrosine - Positron Emissie Tomografie
HGG
Hooggradig glioom
IMRT
Intensity Modulated Radiotherapy
KPS
Karnofsky performance status
LGG
Laaggradig glioom
MET-PET
Methionine Positron Emission Tomography
MGMT
Methylguanine methyltransferase
MMSE
Mini-mental state examination
MRI
Magnetic Resonance Imaging
OS
Totale overleving
PD
Progressive Disease
PS
Performance Status
PSF
Progressie vrije overleving
RT
Radiotherapie
SPECT
Single-Photon Emission Computed Tomography
Tc-MIBI-SPECT
Technetium Methoxyisobutylisonitrile SPECT
TMZ
Temozolomide
VMAT
Volumetric Modulated Arc Therapy
05/04/15
Gliomen (3.0)
99
Notities
Indeling van bewijs
Uniforme indeling van de literatuur naar mate van bewijs en bepaling van het niveau van het advies:
Tabel 1a Mate van bewijs bij studies betreffende interventies en behandeling
A1
Meta-analyses die ten minste enkele gerandomiseerde onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van
afzonderlijke onderzoeken consistent zijn.
A2
Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit (gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials)
van voldoende omvang en consistentie.
B
Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek
(niet-gerandomiseerd, cohortstudies, case-controlstudies).
C
Niet-vergelijkend onderzoek.
D
De mening van de deskundigen.
Tabel 1b: Mate van bewijs bij diagnostische tests
Onderzoek naar effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goedgedefinieerde
patientengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek
A1
naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis wordt
gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests.
Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij vooraf criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor
een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie: het moet een voldoende
grote serie van opeenvolgende patienten betreffen, er moet gebruik gemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden,
A2
en de resultaten van de test en de gouden standaard moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele
diagnostische tests een rol spelen is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn
aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie.
B
Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en van de onderzochte populatie, maar niet de
kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd.
C
Niet-vergelijkend onderzoek.
D
De mening van de deskundigen.
Tabel 1c: Niveau en formulering van conclusies
Voorbeeld conclusie (C) en advies
(A)
Niveau Niveau van onderzoek moet minstens zijn
1
Ondersteund door ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde
onderzoeken van niveau A.
C: – het is aangetoond datα
A: –men dientα
2
Ondersteund door ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde
onderzoeken van niveau B.
C: –het is aannemelijkα
A: –men zou αmoetenα
3
Niet ondersteund door voldoende onderzoek van niveau A of B
C: –er zijn aanwijzingen datα
A: –men kanα
4
Advies op grond van de mening van de werkgroepleden, niveau D
C, A: –de werkgroep is van mening
datα
Tabel 2: Literatuurclassificatie
Zoekvolgorde van artikelen:
1 meta-analyse van prospectieve RCT’s
2 prospectief onderzoek in RCT
3 prospectief opgezette cohort
a: multicenter-dataverzameling
b: monocenter-dataverzameling
case control studies
4 retrospectieve case pooling
a: multicenter
05/04/15
Gliomen (3.0)
100
Richtlijn: Gliomen (3.0)
b: monocenter
case reports (en kleine aantallen patienten)
expert opinion
Voor artikelen betreffende interventie
A1 systematische reviews die ten minste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de
resultaten van de afzonderlijke onderzoeken consistent zijn;
A2 gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang en
consistentie;
B gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend
onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiëntcontroleonderzoek);
C niet-vergelijkend onderzoek;
D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.
Voor artikelen betreffende diagnostiek
A1 onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed
gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken
testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij
resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden
met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests;
A2 onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te
onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte
klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet
gebruik zijn gemaakt van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de ‘gouden
standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol
spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast,
bijvoorbeeld met logistische regressie;
B vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar niet de
kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd;
C niet-vergelijkend onderzoek;
D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.
Niveau van bewijs voor de evidence based uitgewerkte conclusies
1 ten minste één systematische review (A1) of twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van
niveau A2;
2 ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B;
3 ten minste één onderzoek van niveau A2, B of C;
4 mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.
05/04/15
Gliomen (3.0)
101
Disclaimer
Disclaimer:
De informatie op de website www.oncoline.nl en op afgeleide producten van deze website is met de grootst mogelijke
zorgvuldigheid samengesteld. Het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) sluit iedere aansprakelijkheid voor de opmaak en
de inhoud van de richtlijnen alsmede voor de gevolgen die de toepassing van de richtlijnen in de patiëntenzorg mocht hebben
uit. Het IKNL stelt zich daarentegen wel open voor attendering op (vermeende) fouten in de opmaak of inhoud van de richtlijnen.
Men neme daartoe contact op met de IKNL middels e-mail: [email protected]
Juridische betekenis van richtlijnen
Richtlijnen bevatten aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van
toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt
van de richtlijn wordt afgeweken. Wanneer van een richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te
worden. De toepasbaarheid en de toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende
arts.
Houderschap richtlijn
De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is
gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren. Het IKNL draagt
zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.
Intellectuele eigendomsrechten
De intellectuele eigendomsrechten met betrekking tot de site www.oncoline.nl en afgeleide producten van deze website berusten
bij het IKNL en houder van de richtlijn. Het is de gebruiker van deze site niet toegestaan de inhoud van richtlijnen (gedeeltelijk) te
verveelvoudigen en/of openbaar te maken, zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van het IKNL en houder van de
richtlijn. U kunt een verzoek voor toestemming richten aan het IKNL, Postbus 19079, 3501 DB Utrecht. Het IKNL behandelt dit
verzoek samen met de relevante houder van de richtlijn.
Het is toegestaan een deeplink op te nemen op een andere website naar de website www.oncoline.nl of naar richtlijnen op deze
website. Tevens mag de informatie op deze internetsite wel worden afgedrukt en/of gedownload voor persoonlijk gebruik.
Externe links
De website www.oncoline.nl en afgeleide producten van deze website bevatten links naar websites die door andere partijen dan
het IKNL worden aangeboden. Deze links zijn uitsluitend ter informatie. Het IKNL heeft geen zeggenschap over deze websites
en is niet verantwoordelijk of aansprakelijk voor de daarop aangeboden informatie, producten of diensten.
Bescherming persoonsgegevens
Door gebruikers verstrekte persoonsgegevens ten behoeve van de mailservice of de inlogmogelijkheid van
http://www.oncoline.nl/ zullen door het IKNL vertrouwelijk worden behandeld. Gegevens zullen niet worden verstrekt aan derden.
05/04/15
Gliomen (3.0)
102