Medicatie na bariatrische heelkunde

Medicatie pre- versus postbariatrische heelkunde
The same or not the same?
Apr. Liesbeth Decoutere
Apr. Astrid Van Eijgen
Clinicamp 2016
Inleiding
 Obesitas: BMI > 30kg/m2
 Wereldwijd: 500 miljoen
 België: 22,1% bevolking
 Co-morbiditeiten









Diabetes type II
Hypertensie, CAD
Hypercholesterolemie
Obstructief slaapapnoe, astma
Reflux oesofagitis
Depressie
Degeneratief gewrichtlijden
Cholelithiase, leververvetting
Onregelmatige menstruatie, onvruchtbaarheid
2

Top 10: PPI, vitaminen, statines, ACE-I, antidiabetica,
antidepressiva, inhalatietherapie, betablokkers, orale
anticonceptie, analgetica
3
Focus: Roux-en-Y gastric bypass
4
5
Gewenste gevolgen
 Nauwe opening van nieuwe maagpouch naar dunne
darm + kleine maagpouch:
= trage maaglediging
= verzadiging
 Geen duodenum + prox. jejunum voor absorptie
= daling opname macro- en microelementen
Vermagering + reductie comorbiditeit
6
Vanuit farmaceutisch perspectief
 Geneesmiddelenabsorptie:
 Efficaciteit???
 Deficiëntie vitaminen, sporenelementen,
mineralen
 Drugs to avoid!
7
De absorptie van
geneesmiddelen
Biologische beschikbaarheid
 Percentage van toegediend GM wat
bloedbaan bereikt
 Voor parenterale producten: 100%
 Voor orale preparaten:
 Beïnvloedbaar!
9
Factoren
1. Desintegratie & oplosbaarheid
2. Passieve diffusie
3. Actief transport
4. Pre-metabolisme
5. Absorptieoppervlakte
10
1. Desintegratie en oplosbaarheid
11
1. Desintegratie en oplosbaarheid
 = eerste stap GM-absorptie
 = snelheidsbepalende stap
 Na gastric bypass:
 ↓ maagzuur
 ↑ pH (1.2 → 6.8)
 ↓ gastric mixing
 Oplosbaarheid: vaak pH afhankelijk
12
1. Desintegratie en oplosbaarheid
 Vermijden druk op anastomose site
 Richtlijn: geneesmiddel niet groter dan een
potloodgom
Jacob et al. Anti-obesity drug development and discovery. Vol 1. 2011
13
14
Key point 1: ‘de potloodgom’
 Toediening van vloeibare GM
 Sorbitol/suiker-vrij (diarree, dumping) ~ siropen 
 Pletten/openen tabletten/capsules
 Zeker tot 3-8 weken na chirurgie
 Niet toegelaten voor elk GM: www.pletmedicatie.be
 Geen enteric coated/filmcoated tabletten
15
Miller, A. D., and K. M. Smith. "Medication and Nutrient Administration Considerations After Bariatric Surgery." Am J Health-Syst Pharm. 63 (2006): 1852.
Padwal, R., D. Brocks, and A. M. Sharma. "A Systematic Review of Drug Absorption Following Bariatric Surgery and its Theoretical Implications." Obesity Reviews. (2009).
2. Passieve diffusie
 Idealiter: lipofiel + ongeladen
 Factoren:
 Concentratie
 pH
 Ionisatietoestand
16
2. Passieve diffusie
 Henderson-Hasselbalch
 pK = pH van GM waar 50% geïoniseerd is en
50% niet
 pK laag voor zwakke zuren – hoog voor
zwakke basen
17
3. Transport
Uptake
Efflux
PepT1: jejunum
PGP: jejunum < colon
HPT1: dunne & dikke darm
MRP2: jejunum
18
Smith A et al. Pharmacokinetic Considerations in Roux-en-Y Gastric Bypass Patients. Am J Health Syst Pharm. 2011;68(23):2241-2247
4. Pre-metabolisme
 Ter hoogte van dunne darm
 Vb. CYP-enzymen
 Implicatie na gastric bypass ?
19
5. Absorptieoppervlakte
 Intestinale lengte ↓:
 Implicatie voor GM met hoofdplaats van absorptie maag,
duodenum of proximale jejeunum
 Contacttijd met mucosa ↓ – microvilli grotendeels
gebypassed – thv colon weinig GMabsorptie
 Transittijd daalt (retard-EC-filmcoated preparaat 212u tijd nodig voor absorptie)
Malone, Margaret. "Altered Drug Disposition in Obesity and After Bariatric Surgery." Nutr Clin Pract. 18 (2003): 131.
Miller, A. D et al. "Medication and Nutrient Administration Considerations After Bariatric Surgery." Am J Health-Syst
Pharm. 63 (2006): 1852.
Padwal RD et al. "A Systematic Review of Drug Absorption Following Bariatric Surgery and its Theoretical
Implications." Obesity Reviews. (2009.
20
Key point 2: ‘geen verlengde vrijstelling’
De opnametijd van retardpreparaten is langer
dan de transittijd:
switch naar immediate release in meerdere
giften
21
5. Absorptieoppervlakte
 Minder contact galzouten met lipofiele GM:
implicaties voor enterohepatische circulatie
22
Malone, Margaret. "Altered Drug Disposition in Obesity and After Bariatric Surgery." Nutr Clin Pract. 18 (2003): 131.
Miller, A. D et al. "Medication and Nutrient Administration Considerations After Bariatric Surgery." Am J Health-Syst Pharm. 63 (2006): 1852.
Padwal RD et al. "A Systematic Review of Drug Absorption Following Bariatric Surgery and its Theoretical Implications." Obesity Reviews. (2009.
Key point 3
Zoek een alternatief voor orale anticonceptie
gezien verbreken enterohepatische
recirculatie
+
verhoogde vruchtbaarheid post-op
23
Mineralen – vitaminen sporenelementen
Meest voorkomende deficiënties na RYGB
Waaraan denken jullie?
 Vetoplosbare vitamines (ADEK): Vitamine D!
 Calcium
 Ijzer
 Vitamine B12
 Foliumzuur
 Thiamine
.
25
Aanbevelingen ter preventie van deficiëntie
Substantie
Multivitaminepreparaat,
bij voorkeur
kauwtablet
Aanbeveling Jacob et al: “minimal daily
nutritional supplementation for patients
with RYGB”
1-2 x/dag po
Bevat minstens:
Foliumzuur: 400µg
Vitamine B1: 1.2 mg
Biotine: 30µg
Ijzer: 18mg (+vitamine C)
Vitamine K: 120µg (M), 90µg (V)
Zinc: 11mg (M), 8mg (V)
Vitamine B12
1-2 x/dag po
Bevat minstens:
Foliumzuur: 400µg
Koper: 2mg
Vitamine B1
Biotine
Ijzer
1200 – 2000 mg/dag
Calcium (citraat)
Vitamine D
AACE/TOS/ASMBS Guidelines 2009 en 2013,
“early postoperative care”
400-800 E/dag
2000 E/dag bij “long limb RYGB”
1000µg /dag po
OF 1000 µg /week IM
OF 3000µg om de 6 m IM
(OF 500µg /week intranasaal)
Minstens 3000 E/dag, te titreren tot 25hydroxyvitamin-D > 30ng/ml
350µg /dag po
OF 1000 µg /maand IM
OF 1000-3000µg om de 6-12 m IM
(OF 500µg /week intranasaal)
Zoveel als nodig (po, sl, sc, im) tot binnen range
normale waarden
Ijzer (Fe2+)
Proteïnen
Premenopauzale V: 40-65 mg/dag
Anderen: 18-27mg/dag
+ Vitamine C
40-65 mg/dag in via voeding + via supplement
Minstens 60 gram/dag
Tot 1.5 g/kg ideal body Weight per dag
26
27
Multivitaminepreparaat
 Ter preventie van algemene tekorten:
iedereen 1x/dag
 Bij voorkeur kauwtablet (-> potloodgom)
 Diverse preparaten op de markt, niet allemaal
even compleet
 Meest compleet volgens richtlijnen:
 Barinutrics Multi 1x/dag, (WLS forte, buitenland)
 Tolerantie niet steeds optimaal
28
Calcium




Daling opname calcium in afwezigheid van zuur
Opname vnl thv duodenum en prox. jejunum
25-50% deficiëntie na GB -> Osteoporose
Aanbeveling: 1200-2000 elementair calcium/dag
 Substitutie onontbeerlijk en levenslang bij iedereen:
 zo snel mogelijk starten: DAG 3 POST-OP
 Is de vorm belangrijk?
 Geen calciumcarbonaat, wel calciumcitraat =
zuuronafhankelijke opname: Kauwtablet BariNutrics
Calciumcitraat 2-3x/dag (500mg elementair calcium en 500IE
vit D/ tablet), evt. calciumcarbonaat in bruistablet (gedeeltelijke
citraat-omzetting)
 Niet gelijktijdig met ijzer!
.
*Sakhaee K, Bh. Meta-analysis of calcium bioavailability: a comparison of calcium citrate with calcium carbonate. Am J
Ther. 1999; 6:313–21
29
Vetoplosbare vitamines (ADEK): vnl. vitamine D





50% van ptn. ontwikkelt vit D deficiëntie
~60% reeds tekort voor operatie – corrigeren!
 Doel: > 30ng/ml
Metabolic bone disease: osteoporose
Start vitamine D (+calcium) post-op bij iedereen
Essentiële aanvulling: Vit D > ADH – 1000IE/-6000IE/dag
~ vervat in Barinutrics Multi + calcium of aan de hand van
D-cure 25.000 IE/week
 Routine screening op vit D
 Routine screening op vit A: optioneel (begin, na 3 en na 6
maanden)
 Routine screening op vit E en K: onvoldoende evidentie
*Slater GH et al. Serum fat-soluble vitamin deficiency and abnormal calcium metabolism after malabsorptive bariatric surgery.
J Gastrointest Surg. 2004; 8:48–55.
*Ducloux R et al. Vitamin D deficiency before bariatric surgery: should supplement intake be routinely prescribed?
.
Obes Surg. 2011;21:556–560
* Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline
* Sawaya R et al. curr drug metab 2012 november;13(9):1345-1355
30
Redenen voor ijzertekort?
Ijzer
 Minder vleesconsumptie
 Minder HCL-productie: zet Fe3+ om in Fe2+ (enkel 2waardig ijzer wordt opgenomen)
 Plaats van absorptie: duodenum en prox. jejunum
 Extra substitutie bij premenopauzale vrouwen en ptn. met
VG ulcera:
 Ijzer in Fe2+ vorm én oplosbaar (+ Vitamine C)
 Supplement van 40-65 mg elementair ijzer
 Voorstel: Ijzergluconaat, sulfaat, fumaraat en Ijzerbisglycinaat
= Fe2+
 Geen vertraagde vrijstelling!
 Voorstel: Losferron bruistablet (80mg Fe2+) of Barinutrics
ijzer (28mg Fe2+)
.
*Kushner RF. Micronutrient deficiencies and bariatric surgery. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2006; 13:405–411.
*Davies DJ, Baxter JM, Baxter JN. Nutritional deficiencies after bariatric surgery. Obes Surg. 2007;17:1150–1158.
31
Foliumzuur
 Deficiëntie <-> megaloblastaire anemie
 POST-OP: 400µg/dag, vervat in multivitaminepreparaat
 Bij anemie: + foliumzuur, ijzer en vitamine B12
.
*.
32
Vitamine B12 (cyanocobalamine)
 Minder IF door daling productie = minder opname
 1 patiënt op 3 ontwikkelt deficiëntie, typisch laattijdig
 Soms irreversibele neuropathie: monitoring
 500-1000mcg vitamine B12 per dag oraal in geval van
deficiëntie of 1mg IM, niet routinematig
 Opties: Barinutrics Multi (500mcg vit. B12), Barinutrics
vitamine B12 1mg + IF, magistrale bereiding
cyanocobalamine 1mg of IM
.
*Rhode BM et al. Vitamin B-12 deficiency after gastric surgery for obesity. Am J Clin Nutr. 1996; 63(1):103–9.
* Marcuard SP et al. Absence of luminal intrinsic factor after gastric bypass surgery for morbid obesity. Dig Dis Sci. 1989;
34:1238–1242
33
Vitamine B1 (Thiamine)
 Deficiëntie <--> Wernicke encefalopathie, spier- en
gewrichtspijn, perifere neuropathie
 Typisch: na periode van ernstig braken, sterk
verminderde intake
 Verwerkt in multivitaminepreparaat
34
*.
Aanbevolen dosering bij werkelijke deficiëntie
Substantie
Klinische effecten van een tekort
Aanbevolen dosering door
Jacob. et al
AACE/TOS/ASMBS
Guidelines 2009 + 2013
Bij ernstig tekort: spierzwakte, spierkrampen
Op lange termijn: hyperparathyroidisme en
osteoporose
500mg calcium(citraat) po, 4x/dag
/
Vitamine D
Osteomalacie, hyperparathyroidisme
10.000 E /dag po, 6 weken
400-50.000 E/ dag po vit. D2 of D3
Vitamine A
Nachtblindheid
Vitamine E
Vitaline K
Rash, ataxie
coagulopathie
Calcium
Vitamine B1 /
Thiamine
Vitamine 12 /
Cyanoco-balamine
Ijzer
Foliumzuur
Koper
Zink
Wernicke-Korsakoff encefalopathie
Perifere neuropathie, Beriberi
100.000 E /dag po, 3 dagen
50.000 E /dag po, 14 dagen
400 E /dag po
1mg /dag po
Algemeen:
100mg IV om de 6 uur, 2d
200mg po, 2x/dag, 30d
100mg/dag po
5.000 – 10.00 E /dag po
400 E /dag po
1mg/dag po
Thiamine IV, gevolgd door hoge
dosissen po
Parenteraal vitamine B12 tot binnen
normale range
Anemie, neuropathie
30µg/dag IM, 5-10 dagen
100-200 µg IM 1x/maand
Anemie, vermoeidheid, kortademigheid, malaise
150-300 mg FE2+/dag po, met 500mg 150-300 mg FE2+/dag po, met
vitamine C voor optimale absorptie
vitamine C en foliumzuur
Megaloblastaire anemie, verminderde immuniteit 1600 µg/dag po, 1 jaar
/
Vermoeidheid, anemie, groeiretardatie,
cardiomegalie, hypothermie, verminderde
haarpigmentatie en –keratinisatie
2.4mg/dag IV, 6 dagen,
80mg/dag po, 30 dagen
2 tot 4 mg/dag IV 6 dagen (ernstig)
OF
3 tot 8 mg/dag kopersulfaat ofgluconaat po
Dwerggroei, hypogonadisme, dermatitis, T-cel
immunodeficiëntie
25-50mg po, 3x /dag
35
/
Voorstel routine aanbeveling Post-OP RYGB
 Multivitamine kauwtablet 1x/dag , bij ontslag
 Vb. Barinutrics multi
 Calciumcitraat kauwtablet met vit. D, 3x/dag, bij ontslag
 Vb. Barinutrics calcium
 Premenopauzale vrouwen: ijzer FE2+ 1x/dag
 Vb. Losferron
Kostprijs per dag man: 1,43 euro = 42,9 euro/maand
Kostprijs per dag premenopauzale vrouw: 1,65 euro = 49,5
euro/maand
36
Key point 4
 Vitaminen en mineralen zijn onontbeerlijk –
levenslang – in de juist vorm!
 Het ene vitamine is het andere niet
 Preventie > genezen
 Multi
 Calcium en vitamine D
 Ijzer
37
Drugs to avoid
NSAIDs




Risico op ontwikkeling marginale ulcera
Kleine maagpouch, sterk etsende werking
Strikt te mijden
Alternatief: paracetamol, tramadol, tijdelijk celecoxib
Opm: eveneens geldig voor orale bifosfonaten en
aspirine in primaire preventie
39
Sapala JA, Wood MH, Sapala MA et al. Marginal ulcer after gastric bypass: a prospective 3-year study of
173 patients.Obes Surg. 1998; 8:505-16.25.
Diuretica
 Post-operatief: diarree/braken, malabsorptie
 Risico op dehydratie en ernstige
elektrolytstoornissen, ANI
 Enkel verder op strikte indicatie vb. hartfalen
40
Orale hypoglycemie-inducerende antidiabetica
 Pre-operatief: reeds Modifast dieet – verminderde
intake – kans op hypo’s
 Na operatie drastische reductie calorie-intake:
definitief staken van sulfonylureaderivaten, gliniden,
glitazonen om hypoglycemie te voorkomen
 DPP-4 inhibitoren geen risico op hypo’s, mogelijk wel
vertraagde maaglediging – onderbreking
 GLP-1 analogen - idem
 Enkel verderzetting metformine (kan vermoedelijk na
verloop van tijd afgebouwd worden)
→ Insuline: advies endocrinoloog/diabetesVPK
41
Key point 5
Geneesmiddelen gestopt welke absoluut te
mijden zijn?
- NSAIDs
- Orale antidiabetica behalve metformine
- Diuretica behalve op strikte indicatie
42
Conclusie




Geen grootschalige RCT’s
Individueel per GM te bekijken
Enkele basisprincipes: de 5 key’s
Multidisciplinaire benadering
43
Casussen
Casus 1
 Rita 44j, BMI > 35kg/m2
 RVO: Roux-en-Y GB
 VG:
 Reflux
 Slaapapnoe
 Depressie
 AHT
 Atriale tachycardie, VKF
 Rugpijn
45
Casus 1
 Medicatie
Brufen 600mg
ZN
Omeprazole 40mg
1x/dag
Apocard Retard 200mg
1x/dag
Efexor-exel 75mg
1x/dag
Pradaxa 110mg
2x/dag
Amlor 5mg
1x/dag
Meliana-pil
1x/dag
Lorazepam 1mg
1x/dag
46
Casus 1
 Welke geneesmiddelen adviseren we te
stoppen? (+ alternatieven)
 Welke geneesmiddelen adviseren we te
switchen?
 Welke geneesmiddelen adviseren we te
starten?
47
 Voorstel medicatie post-GB
Brufen 600mg
ZN
STOP, gezien hoger risico op maagulcera
Indien pijn: tramadol of paracetamol
Omeprazole 40mg
1x/dag
Continueren tot aantal weken na GB, dan stop gezien refluxprobleem
opgelost.
Apocard 200mg
1x/dag
SWITCH: Retardvorm: switch naar tambocor 2x100mg
Efexor-exel 75mg
1x/dag
STOP, Vertraagde vrijstelling: verminderde opname en efficaciteit ->
Geen gelijkwaardig alternatief. Ander AD?
Pradaxa 110mg
2x/dag
STOP, Capsule nooit openen -> stijging opname, hoger risico
bloedingen. Therapie met VKA? Cardio
Amlor 5mg
1x/dag
Geen probleem. Capsule mag geopend worden.
Losferron
1x/dag
NIEUW: Ijzer substitutie gezien premenopauzaal
Barinutrics
Calciumcitraat
500mg+ vit D 500IU
3x/dag
NIEUW: Preventie deficiëntie en osteoporose
Barinutrics Multi
1x/dag
NIEUW: Substitutie tekorten
Meliana pil
1x/dag
STOP. Inhibite enterohepatische circulatie + verhoogde fertiliteit,
andere anticonceptiemethode
Lorazepam 1mg
1x/dag
Geen probleem. Product bestaat SL of kan geplet worden
48
Casus 2
 Eric, 37 jaar, BMI > 35kg/m2
 RVO: RYGB
 VG:




AHT
Diabetes mellitus met diabetische neuropathie
Jicht
Ziekte van crohn
49
Casus 2
 Medicatie
Cymbalta 60mg
1x/dag
Olmetec Plus 40mg/12,5mg
1x/dag
Glucophage 850mg
3x/dag
Allopurinol 300mg
1x/dag
Humira injectie
1x/14 dagen
Novorapid 24E-20E-20E
3x/dag
Lantus 38E
1x/dag
50
Casus 2
 Hoe zou je omgaan met zijn
diabetesmedicatie vanaf de start van zijn
laag calorie dieet 2 weken voor de operatie,
de dag van de operatie en post-operatief?
 Zijn er ‘drugs to avoid’?
 Nog andere aandachtspunten in verband
met zijn medicatie?
51
Flowchart - Richtlijn
Casus 2: ‘drugs to avoid’
 Diureticum voor AHT:
 Olmetec plus -> olmetec
 Infliximab?
 Tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) inhibitors
are associated with an increased risk of serious skin
and soft tissue infections (SSTI)
 we suggest waiting at least one or two treatment
cycles without drug administration prior to elective
surgery. If infection is a concern or a nonsterile
field may be present, we recommend temporary
discontinuation of such agents for at least two
weeks
Perioperative medication management . www.utdol.com, laatst geraadpleegd 25/04/2016
55
Casus 2: andere aandachtspunten?
 Cymbalta®: maagsapresistente pellets omdat
duloxetine zuurlabiel is. Vertraagde opname.
Verminderde biologische beschikbaarheid.
 Glucophage grootte > potloodgom: pletten
 Allopurinol: door versnelde weefselafbraak vaak
hyperuricemie -> jicht -> blijven doornemen
(geplet)
Roerig JL et al. A comparison of duloxetine plasma levels in postbariatric surgery patients versus
matched nonsurgical control subjects. J Clin Psychopharmacol. 2013 Aug;33(4):479-84.
http://www.gastricbypass.com/gbfordoctorsonly.htm
56
 Voorstel medicatie post-GB
Cymbalta 60mg
1x/dag
Alternatief zoeken in overleg met endocrinoloog: pregabaline?
Olmetec plus
40/12,5mg
1x/dag
Switch naar Olmetec
Humira Injectie
1x/14d
Herstart 14 dagen post-operatief
Glucophage 850mg
3x/dag
Geen probleem. Tablet mag geplet worden.
Allopurinol 300mg
1x/dag
Geen probleem. Tablet mag geplet worden.
Novorapid
3x/dag
Eenheden in functie van glycemie post-operatief. Overleg endocrinoloog
Lantus
1x/dag
Eenheden in functie van glycemie post-operatief. Overleg endocrinoloog
Barinutrics
Calciumcitraat
500mg+ vit D 500IU
3x/dag
NIEUW: Preventie deficiëntie en osteoporose
Barinutrics Multi
1x/dag
NIEUW: Substitutie tekorten
Fraxiparine 0,6ml
1x/dag
NIEUW: tromboseprofylaxe gedurende 28d
Pantomed 40mg
1x/dag
NIEUW: maagprotectie gedurende 1-3 maanden
57
Casus 3
 Jessie, 26j, BMI > 35kg/m2
 RVO: RYGB
 VG:
 Schildklierlijden
 Rugklachten
 Vitamine D deficiëntie
58
Casus 3
 Medicatie
Asaflow 80mg
1x/dag
Contramal retard 50mg
2x/dag
Dafalgan 1g forte
3x/dag
L-thyroxine 150mcg
1x/dag
Pantomed 40mg
1x/dag
D-cure 25.000IE
1x/2 weken
59
Casus 3
 Welke mogelijke farmacologische
problemen doen zich voor?
60
Casus 3
 Grootte GM?
 Dafalgan Forte 1g -> Dafalgan Bruis 1g
 Vertraagde vrijstelling?
 Contramal retard 2x/d -> Contramal druppels 4x/d
 Drugs to avoid?
 Aspirine in primaire preventie: stop mogelijk?
 Zoniet: EC -> Aspegic 100mg zakje
 Vitaminen, mineralen, sporenelementen?
 Start Barinutrics Multi, Calcium, ijzer + stop D-cure
 Monitoring?
 L-thyroxine: enterohepatische recirculatie!
 Opvolging TSH spiegels! Therapiefalen mogelijk!
61
 Voorstel medicatie post-GB
Asaflow
1x/dag
Stop indien primaire preventie? Overleg huisarts.
Contramal Retard
50mg
2x/dag
Switch naar Contramal druppels 4x/dag
Dafalgan Forte 1g
4x/dag
Switch naar Dafalgan Bruis 4x1g. Laten uitbruisen.
L-thyroxine 150mcg
1x/dag
Strikt nuchtere inname: niet met ijzer en calcium!
D-cure 25.000IE
1x/14d
Stop: vervat in Barinutrics Multi en calcium
Barinutrics Ijzer
1x/dag
NIEUW: preventie ferriprieve anemie
Barinutrics
Calciumcitraat
500mg+ vit D 500IU
2x/dag
NIEUW: Preventie deficiëntie en osteoporose
Barinutrics Multi
1x/dag
NIEUW: Substitutie tekorten
Fraxiparine 0,6ml
1x/dag
NIEUW: tromboseprofylaxe gedurende 28d
Pantomed 40mg
1x/dag
Maagprotectie gedurende 1-3 maanden, erna stop
62
63