Is epigenetica een revolutie in Is epigenetica een

Is epigenetica een revolutie in
evolutie?
Leuven 2013 Prof. Dr. Wim Vanden Berghe - PPES
Overzicht
1.
2.
3.
4
4.
5.
6.
Paradigma wijziging van genetica naar
epigenetica
DOHD “Je bent wat je (grootmoeder) eet (at)”
Epigenetische effecten van chemische
blootstelling
Epigenetische effecten van infecties,
infecties parasieten
Epigenetische effecten van stress
Epigenetische stamceltherapie
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
Mendel en Darwin: grondleggers van het concept van erfelijkheid
G. Mendel
1822-1884
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
Darwin versus Lamarck: random evolutie of adaptieve evolutie?
Darwin: “survival of the fittest” van genetische varianten
Larmack: omgevingsfactoren sturen genetische variatie
1 Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
1.
Watson & crick: DNA dubbele helix als basis voor erfelijke epigenetische informatie
Dogma:
DNA =
Recipee
book of life
Watson-Crick
Opheldering
Structuur DNA
Dubbele helix
1953
1 Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
1.
Weinig mutaties/SNPs geïdentificeerd die complexe ziektes kunnen verklare
Human genome project- the Human HapMap project
Biologische complexiteit lijkt niet bepaald door aantal genen
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
Aantal genen, aantal bp correleert niet met complexiteit van organisme
25000 genes
25000 genes
35000 genes
1 Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
1.
Eeneiige tweelingen vertonen een verschillend profiel van chronische ziekte
(bvb RA,
(bvb.
RA colitis
colitis, diabetes,
diabetes multiple sclerosis,
sclerosis kanker)
1 Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
1.
Voor slechts 5-10% van de kankergevallen is een genetische oorzaak bekend
Pharm Res. 2008 September; 25(9): 2097–2116.
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
Ofschoon cellen beschikken over identiek DNA zijn ze verschillend gedifferent
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
Voeding stuurt ontwikkeling van genetisch identieke larven tot werkster of queen
Epigenetic
p ge et c p
plasticity
ast c ty o
of quee
queen a
and
d worker
o e a
ants
ts a
and
d honeybee
o eybee
Queen = genetically identical with worker
Different size – metabolism – lifecycle (aging)
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
Organismen kunnen fenotypisch verschillen ofschoon genetisch identiek
Different stages lifecycle = different phenotype but genetically identical
1 Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
1.
Genomische imprinting


Enkel fertilisatie van een mannelijke en vrouwelijke
chromosoomset geeft aanleiding tot een leefbaar
embryo
Parentale oorsprong van chromosomen is gemerkt als
vrouwelijk of mannelijk
1 Paradigma
1.
P
di
wijziging
ij i i van genetica
ti naar epigenetica
i
ti
Genetische mutaties leiden tot verschillende fenotypes afhankelijk van
de overerving van de mutatie via vader of moeder

Prader Willi syndrome:
Prader-Willi
growth and development disorder
Both are caused by the same
5- to 6-Mb deletion in 15q11 -q13
Angelman syndrome:
neurobehavioural disorder

Parentale imprinting
14
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
Intrede microscopie in 19e eeuw bevestigde epigenese theorie van Aristoteles
Wat drijft de ontwikkeling
ontwikkeling-differentiatie
differentiatie van een embryo
Aristoteles
(384–322 B.C.)
Epigenese:
E
i
O t ikk li van een gedifferentieerd
Ontwikkeling
diff
ti d
organisme uit een ongedifferentieerd embryo
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
Waddington landschap model 1957
Ontwikkeling wordt gestuurd door interacties met omgeving en genproducten
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
Actieve en inactieve chromosoomregio’s kleuren verschillend in de nucleus
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
DNA helix wordt verpakt in chromatine-eiwitten (parelsnoer structuur)
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
Chromatinestructuur zorgt voor 400.000-voudige compressie van DNA
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
Chromatinemodificaties bepalen leesbaarheid/compactheid van DNA
1 Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
1.
3D DNA-conformatie vormt een extra informatielaag: chromatine+DNA-methyla
Definitie epigenetica: Overerfbare veranderingen in fenotype en
genexpressie die optreden zonder wijziging in de DNA-sequentie
1 Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
1.
3D DNA-conformatie vormt een extra informatielaag: chromatine+DNA-methyla
Human epigenome project – ENCODE 2003
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
Epigenetische informatie = reversibel
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
Hoe wordt
epigenetische
Informatie
opgeslagen?
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
Omgevingsfactoren induceren langetermijn effecten via epigenetische veranderinge
Nutrition
Vitamins
Estrogen
Disruptors
Drugs
Herbicides
Pesticides
Epigenetics
Reproductive
Disorders
Cardiovascular
Disorders
Pathology
Growth
Disorders
Pediatric
Disorders
Imprinting
Disorders
Cancer
Inflammatory
Neurological
Disorders
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
Darwin versus Lamarck: random evolutie of adaptieve evolutie?
Neodarwinisme:
ook epigenetische variatie-adaptatie
is onderhevig aan natuurlijke selectie
(niet per definitie voordelig)
Larmack: omgevingsfactoren sturen genetische variatie
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
Epigenetica regelt hoeveelheid eiwitexpressie op specifieke tijdstippen
Make the protein
at the right time
In the correct amount
Undernutrition
Overnutrition
Diet
Food
Endocrine
Disruptors
Make the
Correct protein
Mutations
SNP
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
Een organisme bevat 1 genoom en duizenden epigenomen
Ziektes kunnen ook het gevolg zijn van eiwitproductie in verkeerde hoeveelheden
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
Een organisme bevat 1 genoom en duizenden epigenomen
Genome
Genotype
Genetics
Phenotype
Epigenome
Epigenotype
pg
yp
Epigenetics
1. Paradigma wijziging van genetica naar epigenetica
Veroudering resulteert in accumulatie van epigenetische veranderingen
2. Voeding en plantencomponenten:
“j b
“je
bentt watt je
j ((grootmoeder)
t
d ) eett (at)”
( t)”
Ongezond dieet in Westerse wereld zorgt voor toename van “lifestyle” ziektes
2. Voeding en plantencomponenten:
“je
je bent wat je (grootmoeder) eet (at)”

Kanker, diabetes, CVD… epigenetische lifestyle
ziektes?
DNA-methylatie veranderingen in kanker
DNA-methylatie veranderingen in CV
DNA-methylatie veranderingen in diabetes
2. Voeding en plantencomponenten:
“je
j bent wat jje (g
(grootmoeder)) eet ((at)”
)
2. Voeding en plantencomponenten:
“j b
“je
bentt watt jje ((grootmoeder)
t
d ) eett ((at)”
t)”
Ongezond dieet in Westerse wereld zorgt voor toename van “lifestyle” ziektes
2. Voeding en plantencomponenten:
“j b
“je
bentt watt je
j ((grootmoeder)
t
d ) eett (at)”
( t)”
Kanker incidenties variëren geografisch & met dieetgewoontes
2. Voeding en plantencomponenten:
“j b
“je
bentt watt jje ((grootmoeder)
t
d ) eett ((at)”
t)”
Specifieke voedingsstoffen induceren epigenetische veranderingen tijdens ontwikke
A
Agouti
ti model:
d l R.
R Waterland
W t l d and
d R.
R Jirtle
Ji tl
http://www.youtube.com/watch?v=Xjq5eEslJhw&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=wFsxVkuChdU&feature=related
Maternal Supplements
With Genistein
Zinc methionine
Betaine choline,
Folate
a B12
Lower risk of cancer,
diabetes, obesity
y , CVD
and prolonged life
Agouti mouse model : Soy diet induces transgenerational changes in DNA
methylation which protect 2 unexposed generations to obesity & cancer
2. Voeding en plantencomponenten:
“j b
“je
bentt watt jje ((grootmoeder)
t
d ) eett ((at)”
t)”
Specifieke voedingsstoffen induceren epigenetische veranderingen tijdens ontwikke
2. Voeding en plantencomponenten:
“j b
“je
bentt watt jje ((grootmoeder)
t
d ) eett ((at)”
t)”
Specifieke voedingsstoffen induceren epigenetische veranderingen tijdens ontwikke
GENE ON
GENE OF
Vanden Berghe et al. Pharmacol. Res. 20
2. Voeding en plantencomponenten:
“j b
“je
bentt watt jje ((grootmoeder)
t
d ) eett ((at)”
t)”
Koninginnebrij (royal jelly met polyfenolen) bepalend voor ontwikkeling tot koninginnebij & agin
Epigenetic
p ge et c p
plasticity
ast c ty o
of quee
queen a
and
d worker
o e a
ants
ts a
and
d honeybee
o eybee
Queen = genetically identical with worker
Different size – metabolism – lifecycle (aging)
2. Voeding en plantencomponenten:
“je
je bent wat je (grootmoeder) eet (at)”
(at)
Timing van blootstelling is cruciaal : epigenetische plasticiteit is maximaal
tijdens embryogenese, pre/neonataal tot pubertijd
2. Voeding en plantencomponenten:
“je
je bent wat je (grootmoeder) eet (at)”
(at)
Timing van blootstelling is cruciaal : epigenetische plasticiteit is maximaal
tijdens embryogenese, pre/neonataal tot pubertijd
2. Voeding en plantencomponenten:
“je
je bent wat je (grootmoeder) eet (at)”
(at)
Nature versus nurture – DOHD “developomental origin of health & disease”
D t hH
Dutch
Hunger Wi
Winter
t 1944
Impaired glucose tolerance, hypercholesterolaemia, raised blood pressure and
higher rates of obesity, cardiovascular disease in adulthood and progeny
O k li study
Overkalix
t d Sweden,
S d
19th century
t
BBC Movie “The ghost in your genes” : http://www.youtube.com/watch?v=Q6cQSR3mPm
2. Voeding en plantencomponenten:
“je
je bent wat je (grootmoeder) eet (at)”
(at)
Nature versus nurture – DoHaD “developomental origin of health & disease”
3 Epigenetische impact van chemische blootstelling
3.
Nature versus nurture – DoHaD “developomental origin of health & disease”
Mori C.,
C
Acta Anat. Nippon.
76: 361-368 (2001)
Dioxins
PCBs
Concentration of
chemicals including
man-made and
natural in umbilical
cords/cord blood
from newborns in
Japan
p
DDT
DDE
HCH
Chlordane
HCB
Endosulfan
Bisphenol A
Phytoestrogens
y
g
10-14
10-12
10-10
10-8 (g/g-wet tissue
or g/ml)
3 Epigenetische impact van chemische blootstelling
3.
47
IVF vs genomische imprintingsziektes
Increased risk for imprinting disorders:
Prader Willi & Angelman Syndrome
3 Epigenetische impact van chemische blootstelling
3.
Epigenetische impact van medicatie (chronisch gebruik)
3 Epigenetische impact van chemische blootstelling
3.
Is toename asthma te verklaren via epigenetische effecten in utero?
Prescott S. & Saffery R., Clin. Epigenet. (2011)
3 Epigenetische impact van chemische blootstelling
3.
Nature versus nurture – DoHaD “developomental origin of health & disease”
4 Epigenetische impact van blootstelling aan infecties
4.
Nature versus nurture – DoHaD “developomental origin of health & disease”
4 Epigenetische impact van blootstelling aan infecties
4.
Virussen, bacteriën, parasieten manipuleren je epigenoom
5 Epigenetische impact van stress
5.
53
Stress – relax toestand programmeert hormoonrespons in hersenen
Hormoonspiegel
g bepaalt epigenetische
g
stress programmering
g
g van nakomelingen
g
5 Epigenetische impact van stress
5.
Stress – relax toestand programmeert hormoonrespons in hersenen
Hormoonspiegel
g bepaalt epigenetische
g
stress programmering
g
g van nakomelingen
g
Toekomst: epigenetica in phsychiatrie, verslaving,
gedrag
6 Epigenetische in stamceltherapie
6.
Transdifferentiatie van gedifferentieerde cellen naar andere celtypes
Vragen?