richtlijnen voor osteoporosepro- fylaxe bij corticosteroïdgebruik

r i c h t l i j n e n
e n
p r o t o c o l l e n
R ichtlijnen voor osteoporosepro f yl a xe bij cor ticosteroïdgebruik
Auteur
P.L.A. van Daele
Tr e f w o o r d e n bisfosfonaten, calcium, corticosteroïden, osteoporose, profylaxe, vitamine D
Samenvatting
Chronisch gebruik van corticosteroïden leidt
tot een duidelijke afname van de botmassa met
daarbij een toegenomen risico op het krijgen
van fracturen. Het ontstaan van osteoporose
bij corticosteroïdgebruik is multifactorieel. Bij
langdurig gebruik van hogere doseringen corticosteroïden (>7,5 mg prednison) wordt aanbe-
volen osteoporoseprofylaxe te overwegen. De
uitslag van een Dual Energy X-ray Absorptiometry kan, indien een verlaagde waarde wordt
gevonden, een extra argument zijn om behandeling te starten. Daarbij wordt op dit moment
geadviseerd om een combinatie van calcium,
vitamine D en bisfosfonaten te geven.
Inleiding
in de eerste maanden van het gebruik. Gedurende
het eerste jaar van corticosteroïdgebruik gaat zo’n 4
tot 8% van het bot verloren (normaal 1 tot 2%). Na
het staken van de therapie kan de botmassa gedeeltelijk herstellen.6 Ofschoon een dosis waarbij geen
botverlies optreedt nooit is vastgesteld, wordt in de
internationale literatuur een dosis van 7,5 mg prednisolonequivalent per dag als relatief veilige grens
aangehouden. Toch wordt ook bij lagere doseringen
een toename van fracturen gevonden.5 Of ook normaal gedoseerde inhalatie, of intranasale of topisch
toegepaste steroïden nadelig zijn voor het skelet, valt
nog te bezien.7,8
De bovenstaande gegevens hebben met name betrekking op volwassenen. Ook bij kinderen hebben corticosteroïden een negatief effect op het skelet. Anders
dan bij volwassenen zijn bij kinderen geen richtlijnen
voorhanden als het gaat om corticosteroïdgeïnduceerde osteoporose en osteoporoseprofylaxe.
Corticosteroïden worden als behandeling voor diverse ziektebeelden voorgeschreven. Veelal gaat het
daarbij om chronische aandoeningen, zoals reumatische ziekten of chronisch obstructief longlijden.
Bij allergie is langdurig gebruik van corticosteroïden meestal niet nodig, maar bij chronische urticaria kan het soms zinvol zijn gedurende langere tijd
prednison voor te schrijven.1
De prevalentie van chronisch gebruik (gedefinieerd
als een gebruik langer dan 3 maanden) van orale
corticosteroïden (voor alle oorzaken) wordt geschat
rond de 0,5% te liggen en neemt duidelijk toe met
de leeftijd.2 Vrouwen gebruiken vaker corticosteroïden dan mannen.
Het gebruik van corticosteroïden kent vele bijwerkingen, waaronder osteoporose met als uiteindelijk gevolg het optreden van fracturen (zie Figuur 1).3-5 Een
afname van de botmassa ontstaat snel na het starten
van de corticosteroïden en is dosisafhankelijk.
Botmassa wordt in het algemeen gemeten met
behulp van Dual Energy X-ray Absorptiometry
(DEXA) en uitgedrukt als Z- en T-score. Bij de Zscore wordt de botmineraaldichtheid van een patiënt
vergeleken met zijn of haar leeftijdsgenoten. Bij de
T-score wordt de botmineraaldichtheid vergeleken
met de piekbotmassa. De piekbotmassa is de botmineraaldichtheid die op jongvolwassen leeftijd wordt
bereikt. Het grootste verlies van botmassa treedt op
136
VOL. 8 nr. 4 - 2008
(Ned Tijdschr Allergie 2008;8:136-9)
Pathofysiologie van corticosteroïdgeïnduceerde osteoporose
Botverlies treedt aanvankelijk met name op in het
zogenoemde trabeculaire botweefsel dat zich onder
andere bevindt in de wervellichamen en het femur.
Het ontstaan van botverlies bij corticosteroïdgebruik is multifactorieel (zie Tabel 1)9, maar komt
overwegend neer op een tweetal mechanismen:
een verminderde botaanmaak door remming van
N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e
2,8
2,7
2,6
2,5
2,4
2,3
2,2
2,1
2,0
1,9
1,8
1,7
1,6
1,5
1,4
1,3
1,2
1,1
Tabel 1. Mechanismen die leiden tot
botverlies bij corticosteroïdgebruik.9
aangepast risico op het krijgen
van een niet-wervelfractuur
Snelle afname botformatie
Toename botresorptie
Verminderde opname calcium via de darm
Toegenomen excretie van calcium via
de urine
Secundaire hyperparathyreoïdie
Afname spiermassa
Afname botmatrix
0
5
10
15
20
gemiddelde dagelijkse dosis corticosteroïden (mg)
25
Onderdrukking gonaden
Onderdrukking secretie androgenen
Inactiviteit door onderliggende ziekte
Figuur 1. Fracturen als gevolg van chronisch corticosteroïdgebruik.4 Op de x-as staat de gemiddelde dagelijkse
dosis corticosteroïden gedurende het chronische gebruik.
Op de y-as staat het aangepaste risico op het krijgen van
een niet-wervelfractuur. Deze figuur is met toestemming
van Oxford University Press overgenomen uit referentie 4.
aanmaak en overleving van osteoblasten enerzijds
en een toegenomen botafbraak tengevolge van stimulatie van de osteoclasten aan de andere zijde.10
Corticosteroïden hebben daarnaast een invloed op
de productie van diverse groeifactoren. Ze remmen
de absorptie van calcium in de darm en bevorderen de excretie van calcium via de nier. Verder is er,
door onder andere een direct katabool effect op de
spiercellen, een negatieve invloed op de spiermassa
wat verder bijdraagt aan het ontstaan van botverlies.
Spierkracht zorgt namelijk voor belasting van het
skelet wat bijdraagt aan botopbouw.
Preventie van corticosteroïdgeïnduceerde
osteoporose
Teneinde botverlies gedurende corticosteroïdgebruik tegen te gaan en fracturen te voorkomen, zijn
diverse preventieve maatregelen ontwikkeld die ook
in de praktijk effectief blijken te zijn. Met name het
geven van bisfosfonaten blijkt de afname van botmassa te kunnen beperken en daarmee een reductie
te geven van het aantal vertebrale fracturen.11-15 Bisfosfonaten werken via remming van de osteoclasten.
Overigens lijkt het effect van bisfosfonaten op botmassa in de wervelkolom meer uitgesproken te zijn
dan in het femur.16 Er zijn meerdere bisfosfonaten in
Nederland op de markt met wisselende doseringen
en doseringsintervallen.
Calcium- en vitamine D-suppletie worden aanbe-
VOL. 8 nr. 4 - 2008
volen, met name indien er een beperkte consumptie
is. Van suppletie zijn wel gunstige effecten aangetoond op de botmassa, maar het effect op de fractuurfrequentie is niet duidelijk.17 Aanbevolen wordt
om desalniettemin ten minste 1.000 tot 1.500 mg
calcium per dag te nemen en 400 tot 800 E vitamine D.18 Bepaling van calciumspiegels draagt in
het algemeen weinig bij aan de beslissing wel of niet
suppletietherapie te geven. Calciumspiegels blijven
ook bij een geringe calciumconsumptie gewoonlijk
binnen het normale bereik. Een verlaagde vitamine
D-spiegel in het serum is een extra argument om vitamine D-suppletie te geven, maar ook bij normale
vitamine D-spiegels wordt suppletie aanbevolen.
Andere middelen blijken ook een gunstig effect te
hebben. Teriparatide (synthetisch PTH)-behandeling leidde bijvoorbeeld in een recente studie tot een
grotere toename van de botmassa dan behandeling
met alendroninezuur (een bisfosfonaat). Teriparatide
heeft voornamelijk een stimulerende werking op de
osteoblasten. In de bovengenoemde studie werden
ook minder wervelfracturen gevonden in de met teriparatide behandelde groep. Er was evenwel geen
significant verschil in het aantal niet-wervelfracturen.19 Gelet op de kostprijs is teriparatide vooralsnog geen eerste keus bij corticosteroïdgeïnduceerde
osteoporose.
Van strontiumranelaat, een middel dat zowel de osteoclasten remt als de osteoblasten stimuleert, zijn bij
corticosteroïdgeïnduceerde osteoporose geen data uit
dubbelblinde gerandomiseerde studies over effectiviteit voorhanden. Dit geldt ook voor raloxifeen, een
selectieve oestrogeenreceptormodulator die door zijn
oestrogene werking op het bot de botresorptie remt.
In 2002 is vanuit het CBO een richtlijn omtrent os-
N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e
137
r i c h t l i j n e n
e n
p r o t o c o l l e n
start corticosteroïden
dosis <7,5 mg PE
dosis >7,5 en <15 mg PE
leefstijladviezen
premenopauzale vrouw
of man <70 jaar
postmenopauzale vrouw
of man >70 jaar
DEXA-scan
start bisfosfonaat +
leefstijladviezen
Z-score >-1,0 of
T-score >-2,5
Z-score <-1,0 of
T-score <-2,5
leefstijladviezen
start bisfosfonaat +
leefstijladviezen
dosis >15 mg PE
start bisfosfonaat + leefstijladviezen
Schema 1. Stroomschema ten aanzien van osteoporoseprofylaxe bij corticosteroïdgebruik. PE=prednisonequivalent, dat
wil zeggen het aantal mg corticosteroïden omgerekend naar een equivalente dosering prednison. DEXA=Dual Energy
X-ray Absorptiometry. Leefstijladviezen: voldoende beweging, voldoende calcium- en vitamine D-consumptie.
teoporose uitgegeven.20 In deze richtlijn wordt ook
een hoofdstuk gewijd aan corticosteroïdgeïnduceerde osteoporose. Daarbij wordt ten aanzien van de
profylaxe een aantal bruikbare richtlijnen gegeven
(zie ook Schema 1).
Aanbevolen wordt om in ieder geval maatregelen
als voldoende lichaamsbeweging en voldoende calciuminname te adviseren. Daarnaast beveelt de
commissie aan om bij alle patiënten die behandeld
gaan worden met 15 mg prednison (equivalent) of
meer per dag en bij wie verwacht wordt dat deze
behandeling langer dan 3 maanden gaat duren, zo
snel mogelijk te starten met een bisfosfonaat. Bij
postmenopauzale vrouwen en mannen ouder dan
70 jaar wordt als aanbeveling gegeven een bisfosfonaat reeds te starten vanaf een dosis van 7,5 mg. Bij
premenopauzale vrouwen en mannen jonger dan
70 jaar zou dan een botmineraaldichtheidsmeting
moeten worden verricht die moet worden gevolgd
door (profylactische) behandeling met een bisfosfonaat, indien de botmineraaldichtheid een Z-score laat zien die lager is dan -1 of een T-score die
lager is dan -2,5. Herhaling van een DEXA-meting
na bijvoorbeeld 1 jaar lijkt zinvol bij patiënten bij
wie aanvankelijk nog geen indicatie is voor behandeling en bij wie corticosteroïden gedurende langere tijd worden doorgegeven. Herhaling van een
meting als patiënten reeds worden behandeld met
bisfosfonaten wordt niet aangeraden. Behandeling
met bisfosfonaten (en calcium en vitamine D) zou
moeten worden gecontinueerd zolang de behandeling met corticosteroïden wordt doorgegeven. Bij
patiënten met een verhoogd risico op osteoporose
138
VOL. 8 nr. 4 - 2008
en fracturen zou de behandeling langer moeten
worden gecontinueerd.
Conclusie
Bij chronisch gebruik van hogere doseringen corticosteroïden dient osteoporoseprofylaxe nadrukkelijk te worden overwogen teneinde fracturen te
voorkomen. Naast de dosis spelen leeftijd, geslacht
en een eventuele uitslag van een DEXA-meting een
rol in de beslissing tot behandeling.
Referenties
1. Kaplan AP. Clinical practice. Chronic urticaria and
angioedema. N Engl J Med 2002;346:175-9.
2. Walsh LJ, Wong CA, Pringle M, Tattersfield AE. Use of
oral corticosteroids in the community and the prevention
of secondary osteoporosis: a cross sectional study. BMJ
1996;313:344-6.
3. Van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, Zhang B,
Cooper C. Use of oral corticosteroids and risk of fractures.
June, 2000. J Bone Miner Res 2005;20:1487-94; discussion
1486.
4. Van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, Zhang B,
Cooper C. Oral corticosteroids and fracture risk: relationship to daily and cumulative doses. Rheumatology (Oxford)
2000;39:1383-9.
5. Van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, Zhang B,
Cooper C. Use of oral corticosteroids and risk of fractures.
J Bone Miner Res 2000;15:993-1000.
6. Laan RF, Van Riel PL, Van de Putte LB, Van Erning LJ,
Van ‘t Hof MA, Lemmens JA. Low-dose prednisone induces
rapid reversible axial bone loss in patients with rheumatoid
arthritis. A randomized, controlled study. Ann Intern Med
N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e
Aanwijzingen voor de praktijk
1. Bij chronisch corticosteroïdgebruik met een dosis van 7,5 mg prednison of meer dient osteoporoseprofylaxe uitdrukkelijk te worden overwogen.
2. Een DEXA-meting om een verlaagde botmassa op te sporen kan helpen bij het besluit profylaxe te
geven.
3. Als profylaxemedicatie wordt op dit moment een combinatie van calcium (1.000 tot 1.500 mg/
dag), vitamine D (400 tot 800 E/dag) en een bisfosfonaat aanbevolen.
1993;119:963-8.
Cochrane Database Syst Rev 2000(2):CD001347.
7. Lau E, Mamdani M, Tu K. Inhaled or systemic cortico-
17. Homik J, Suarez-Almazor ME, Shea B, Cranney A,
steroids and the risk of hospitalization for hip fracture
Wells G, Tugwell P. Calcium and vitamin D for corticoster-
among elderly women. Am J Med 2003;114:142-5.
oid-induced osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev
8. Wong CA, Walsh LJ, Smith CJ, Wisniewski AF,
2000(2):CD000952.
Lewis SA, Hubbard R, et al. Inhaled corticosteroid use
18. Recommendations for the prevention and treatment
and bone-mineral density in patients with asthma. Lancet
of glucocorticoid-induced osteoporosis: 2001 update.
2000;355:1399-403.
American College of Rheumatology Ad Hoc Committee
9. Adler RA, Hochberg MC. Suggested guidelines for
on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum
evaluation and treatment of glucocorticoid-induced osteo-
2001;44:1496-503.
porosis for the Department of Veterans Affairs. Arch Intern
19. Saag KG, Shane E, Boonen S, Marín F, Donley DW,
Med 2003;163:2619-24.
Taylor KA, et al. Teriparatide or alendronate in gluco-
10.
Adachi
JD.
Corticosteroid-induced
osteoporosis.
corticoid-induced
osteoporosis.
N
Engl
J
Med
Am J Med Sci 1997;313:41-9.
2007;357:2028-39.
11. Cauza E, Etemad M, Winkler F, Hanusch-Enserer U,
20. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO.
Partsch G, Noske H, et al. Pamidronate increases bone
Osteoporose. Tweede herziene richtlijn. Alphen aan de
mineral density in women with postmenopausal or steroid-
Rijn: Van Zuiden Communications BV; 2002.
induced osteoporosis. J Clin Pharm Ther 2004;29:431-6.
12. Struijs A, Smals A, De Witte SA, Hackeng WH,
Ontvangen 3 april 2008, geaccepteerd 7 juli 2008.
Mulder H. Acute effects of etidronate on glucocorticoidinduced
bone
degradation.
Rheumatology
(Oxford)
2000;39:523-9.
Correspondentieadres
13. Saag KG, Emkey R, Schnitzer TJ, Brown JP,
Hawkins F, Goemaere S, et al. Alendronate for the preven-
Dhr. dr. P.L.A. van Daele, internist-klinisch
tion and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis.
immunoloog
Glucocorticoid-Induced Osteoporosis Intervention Study
Group. N Engl J Med 1998;339:292-9.
Erasmus MC
14. Reid DM, Adami S, Devogelaer JP, Chines AA.
Afdeling Interne Geneeskunde
Risedronate increases bone density and reduces vertebral
Afdeling Immunologie
fracture risk within one year in men on corticosteroid ther-
’s Gravendijkwal 230
apy. Calcif Tissue Int 2001;69:242-7.
3015 CE Rotterdam
15. Herrala J, Puolijoki H, Liippo K, Raitio M, Impivaara O,
Tel.: 010 703 59 54
Tala E, et al. Clodronate is effective in preventing cortico-
E-mailadres: [email protected]
steroid-induced bone loss among asthmatic patients. Bone
1998;22:577-82.
Belangenconflict: geen gemeld.
16. Homik J, Cranney A, Shea B, Tugwell P, Wells G, Adachi R,
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
et al. Bisphosphonates for steroid induced osteoporosis.
VOL. 8 nr. 4 - 2008
N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e
139