Gynaecomastie en infertiliteit bij een man met een niet

casuïstische mededelingen
Gynaecomastie en infertiliteit bij een man met een niet-palpabele
leydigceltumor
J.E.van de Riet, M.Oelke, F.van der Veen en H.Visser
Een 35-jarige man en zijn partner werden verwezen voor een behandeling met intracytoplasmatische
sperma-injectie (ICSI) vanwege secundaire infertiliteit op basis van ernstige oligoasthenoteratospermie.
Drie jaar daarvóór presenteerde patiënt zich elders met links unilaterale gynaecomastie. Een jaar later
werd de hypertrofische klierschijf geëxcideerd. Histologisch onderzoek toonde geen maligniteit. Enige
tijd later kreeg patiënt gynaecomastie aan de andere zijde. Wederom werden er geen afwijkingen gevonden. Omdat patiënt klachtenvrij was, werd besloten af te wachten. Het paar werd naar ons centrum
verwezen voor de ICSI-behandeling. De patiënt had nog steeds unilaterale gynaecomastie. Afgezien van
de ernstige oligoasthenoteratospermie had hij een verhoogde oestrogeenspiegel. Echografisch onderzoek van het scrotum liet een verdachte afwijking in de rechter testikel zien van 17 mm diameter. Na
unilaterale orchidectomie bleek het te gaan om een benigne leydigceltumor, waarvoor geen adjuvante
behandeling noodzakelijk was. Vier maanden na de operatie verminderde de gynaecomastie, normaliseerde de oestrogeenspiegel en verbeterden de semenparameters. Patiënten met een ernstig verminderde spermakwaliteit of gynaecomastie hebben een verhoogd risico op een testistumor. Bij dergelijke
patiënten zijn, afgezien van anamnese en lichamelijk onderzoek van mammae en testes, hormonale
screening en scrotale echografie geïndiceerd om een eventueel niet-palpabel neoplasma op het spoor te
komen.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1839-43
Gynaecomastie is een goedaardige proliferatieve aandoening van het borstweefsel bij mannen en dient te worden
onderscheiden van een toegenomen hoeveelheid vetweefsel
in de mannelijke borst zoals gezien wordt bij adipositas.
Tijdens de puberteit treedt een tijdelijke gynaecomastie bij
40-65% van alle mannen op.1
In de pathofysiologie van gynaecomastie staat een relatieve toename van vrije oestrogenen centraal. Ook wordt een
verlaagde testosteron-oestrogeenratio beschreven bij patiënten met gynaecomastie.2 Bij 25% van de patiënten wordt
geen oorzakelijke factor gevonden, bij 10-20% gaat het om
een bijwerking van medicatie en bij de overige patiënten
blijkt een ander onderliggend lijden de oorzaak. Dat is bij
3% een interstitiële tumor of een sertoli- of granulosaceltumor van de testis.3
Bij ongeveer 2% van de patiënten met gynaecomastie
wordt een leydigceltumor gevonden. Van deze tumoren is
10% maligne en 3% wordt bilateraal aangetroffen.4 5 Ongeveer 80% van de patiënten met een leydigceltumor heeft
hormonale afwijkingen in het serum, vooral verhoogde concentraties van oestrogeen en oestradiol en een verlaagde
Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, Postbus
22.660, 1100 DD Amsterdam.
Centrum voor Voortplantingsgeneeskunde: hr.J.E.van de Riet, assistentgeneeskundige; hr.prof.dr.F.van der Veen en hr.H.Visser, gynaecologen.
Afd. Urologie: hr.M.Oelke, uroloog.
Correspondentieadres: hr.J.E.van de Riet ([email protected]).
concentratie van testosteron. Echter, de concentraties van
de testistumormarkers β-humaanchoriongonadotrofine
(β-HCG), α-foetoproteïne, lactaatdehydrogenase (LDH) en
placentair alkalische fosfatase (PLAP) liggen altijd in het referentiegebied. Sommige patiënten met een leydigceltumor
hebben bij de initiële presentatie alleen een gynaecomastie;
een scrotale tumor wordt soms pas na maanden echografisch zichtbaar.6
Bij mannen met fertiliteitsproblemen worden vaker testiculaire afwijkingen gevonden dan in de algemene mannelijke populatie.7 De meeste van die afwijkingen kunnen worden vastgesteld door middel van echografisch onderzoek.
In dit artikel beschrijven wij een patiënt met gynaecomastie en verminderde spermakwaliteit bij wie de diagnose
‘testistumor’ pas laat werd gesteld.
ziektegeschiedenis
Patiënt A, een 35-jarige man, en zijn partner werden verwezen voor een behandeling met intracytoplasmatische
sperma-injectie (ICSI) vanwege 3 jaar bestaande secundaire
infertiliteit op basis van een ernstige mannelijke factor (oligoasthenoteratospermie). De partner van patiënt was een
gezonde, 35-jarige vrouw bij wie 12 jaar eerder een ongewenste zwangerschap van haar huidige partner werd afgebroken. In de daaropvolgende jaren had zij onder andere
orale anticonceptie en condooms als contraceptiemiddel
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 19 augustus;150(33)
1839
figuur 1. Rechtszijdige gynaecomastie bij patiënt A met een
verhoogde serumspiegel van oestradiol.
gebruikt. Zij heeft een blanco medische voorgeschiedenis.
Haar menstruele cyclus was regelmatig en ovulatoir. Oriënterend fertiliteitsonderzoek leverde geen fertiliteitsbelemmerende factoren op.
Patiënt had een blanco andrologische voorgeschiedenis.
De sexarche vond plaats op 17-jarige leeftijd. Hij had een ongestoorde libido en geen erectieproblemen. Hij rookte 15-20
sigaretten per dag, dronk 10-15 glazen wijn per week en gebruikte geen medicatie. Zijn lichaamslengte was 1,72 m en
zijn lichaamsgewicht 74 kg.
Patiënt had zich 3 jaar eerder bij zijn huisarts gemeld
wegens pijnklachten en een toegenomen omvang van zijn
linker mamma. Daarop kreeg hij een antibioticakuur voorgeschreven want de huisarts dacht aan een infectie. Omdat
de klachten persisteerden, werd hij verwezen naar een
chirurg. Bij lichamelijk onderzoek bleek de linker mamma
diffuus vergroot; er was geen tepeluitvloed. Echografie van
de linker mamma toonde hypertrofie van het klierweefsel.
Bij palpatie waren de testikels beiderzijds niet-afwijkend.
Besloten werd af te wachten. Een jaar later meldde patiënt
zich opnieuw met een onveranderde enkelzijdige gynaecomastie. Zonder aanvullende diagnostiek werd nu de hypertrofische klierschijf geëxcideerd. Histologisch onderzoek
toonde geen maligniteit. Weer een jaar later presenteerde
patiënt zich met het beeld van gynaecomastie van de rechter
mamma.
Echografisch onderzoek toonde hetzelfde beeld als 2
jaar geleden; hypertrofie van het klierweefsel in de rechter
mamma, en ook in de linker mamma werd nog enigszins
hypertrofisch klierweefsel gezien. Hormonale screening
figuur 2. Transscrotaal echogram van de rechter testikel van patiënt A. Duidelijk zichtbaar is een solitair, scherp afgrensbaar, bolvormig hypo-echogeen gebied met een diameter van 17 mm.
1840
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 19 augustus;150(33)
tubuli seminiferi
figuur 3. Histopathologisch beeld van de rechter testikel van patiënt A: circumscripte tumor die door een kapsel afgegrensd is van het
pre-existente testisweefsel. Het testisweefsel toont tubuli seminiferi bekleed met sertolicellen; spermatogenese ontbreekt vrijwel geheel
(HE-kleuring, circa 25 maal vergroot).
leverde de volgende resultaten op (referentiewaarden tussen haakjes): thyroïdstimulerend hormoon (TSH): 1,3 mU/l
(0,30-4,50); vrij T4: 14,9 pmol/l (10,0-23,0); luteïniserend
hormoon (LH): 3 U/l (2,0-9,0); follikelstimulerend hormoon (FSH): 2 U/l (2,0-18,0); prolactine: 0,23 mg/l (0-0,37);
testosteron: 11,0 nmol/l (9,0-28,0). De leverfuncties waren
ongestoord. De testikels werden niet opnieuw onderzocht.
Aangezien patiënt op dat moment weinig klachten ondervond, werd besloten voorlopig af te zien van chirurgische
behandeling.
Enkele maanden later bezocht het paar, zoals gezegd,
een tweedelijnsfertiliteitskliniek wegens een 3 jaar bestaande secundaire infertiliteit. Bij het oriënterend fertiliteitsonderzoek werd oligoasthenoteratospermie vastgesteld en
het paar werd 4 maanden later naar ons centrum verwezen
voor een ICSI-behandeling.
Bij onze evaluatie had patiënt nog steeds unilaterale
gynaecomastie (figuur 1) en werd de ernstige oligoasthenoteratospermie bevestigd: het volume van het ejaculaat was
1,8 ml, het aantal spermatozoën bedroeg 5 × 106/ml, progressief motiel was 20%, normoform 23% en het totaalaantal progressief bewegende spermatozoën per ejaculaat
was 0,56 × 106. Bij palpatie waren beide testikels iets aan de
kleine kant, maar verder zonder afwijkingen. Bij aanvullend
hormonaal onderzoek werd een verhoogde serumconcen-
tratie van oestradiol gevonden van 0,25 nmol/l (referentiewaarde: 0,04-0,13) en een licht verlaagde testosteronconcentratie van 7,5 nmol/l (11-35). De uitslagen van de overige
endocriene parameters waren niet afwijkend.
Scrotale echografie liet in de rechter testikel een 17 mm
grote afwijking zien die bij een maligniteit zou kunnen passen (figuur 2). CT van thorax en abdomen liet geen afwijkingen zien. De tumormarkers β-HCG, LDH en α-foetoproteïne
waren niet-afwijkend. Als waarschijnlijkheidsdiagnose
werd gedacht aan een hormoonproducerende stromaceltumor van de testis, zonder aanwijzingen voor metastasering.
Er werd een unilaterale orchidectomie rechts verricht.
Histologisch onderzoek toonde een benigne leydigceltumor, waarvoor geen adjuvante behandeling noodzakelijk
was (figuur 3). Drie maanden na de operatie was de hypertrofische klierschijf nagenoeg verdwenen en was de oestradiolspiegel genormaliseerd. Na nog een maand waren de
semenparameters licht verbeterd: het totale aantal progressief bewegende spermatozoën per ejaculaat was gestegen
naar 52 × 106, hetgeen een indicatie is voor ivf. Patiënt en
zijn partner wilden niet wachten op een verdere verbetering
van de uitslag van de semenanalyse. In plaats van een ICSIbehandeling volgde een ivf-behandeling. In de eerste cyclus
raakten 24 van de verkregen 26 oöcyten bevrucht. De part-
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 19 augustus;150(33)
1841
ner van patiënt werd in deze cyclus na embryotransfer en in
de daaropvolgende cryocyclus met terugplaatsing van een
ingevroren embryo en hormoonbehandeling echter niet
zwanger. De uitslag van de semenanalyse 11 maanden na de
operatie was nog iets verder verbeterd, maar bleef net onder
de grens voor behandeling met intra-uteriene inseminatie.
De ivf-behandeling werd daarom gecontinueerd.
beschouwing
Deze casus betrof een man met 2 symptomen die het gevolg kunnen zijn van een testistumor, namelijk oligoasthenoteratospermie en gynaecomastie, bij wie de onderliggende aandoening in eerste instantie werd gemist. De
oorzaken van uni- of bilaterale gynaecomastie staan in de
tabel.
In de afgelopen 15 jaar zijn in het Tijdschrift 3 artikelen
verschenen met gynaecomastie als uitgangspunt.8-10 In 1990
publiceerden Jansen et al. over de relatie tussen testistumoren en gynaecomastie.8 In een groep van 224 patiënten met
een testiscarcinoom werd bij 44 gynaecomastie gedocumenteerd. Bij 25 van deze 44 patiënten bleek de gynaecomastie aanwezig op het moment dat het testiscarcinoom
werd vastgesteld; bij 19 patiënten ontwikkelde de gynaecomastie zich mogelijk ten gevolge van de adjuvante behandeling. Onder deze groep bevonden zich 2 patiënten met een
leydigceltumor; de overigen hadden een kiemceltumor. De
auteurs vermelden bovendien dat gynaecomastie voorna-
Oorzaken van unilaterale of bilaterale gynaecomastie
benigne
maligne
idiopathisch
primair mammacarcinoom
van de man
puberteit
gonadaal of extragonadaal
testiscarcinoom
medicatie (cimetidine, spironolacton, β-HCG-producerende kiemoestrogenen LH-RH-analoga)
celtumor (bijvoorbeeld
embryonale-celcarcinoom)
leverinsufficiëntie (bijvoorbeeld
oestrogeenproducerende
door alcohol)
kiemceltumor
cannabisgebruik
(bijvoorbeeld seminoom)
testisatrofie (bijvoorbeeld bij lepra) oestrogeenproducerend
hyperprolactinemie (bijvoorbeeld
stromacelcarcinoom
bij hypofysetumor
(bijvoorbeeld maligne
leydigceltumor)
klinefelter-syndroom
oestrogeenproducerende tumor
(bijvoorbeeld benigne leydigceltumor)
HCG = humaan choriongonadotrofine; LH-RH = luteïniserendhormoon-‘releasing’ hormoon.
1842
melijk aangetroffen werd bij hogere tumorstadia. Het lijkt
derhalve een prognostisch slecht teken bij testiscarcinoom.8
Kort na deze publicatie verscheen in 1991 een artikel
van Asscheman. Hierin beschrijft hij 2 patiënten die zich
primair presenteren met gynaecomastie. Bij beide patiënten
is bij lichamelijk onderzoek een evidente testistumor palpabel. Na orchidectomie blijkt het te gaan om een maligne
teratoom en een leydigceltumor van de testis. De auteur
breekt een lans voor het verrichten van andrologisch onderzoek in de eerste lijn.9
In 2004 beschrijven Walraven et al. 3 patiënten met
gynaecomastie als uiting van een extragonadaal chorioncarcinoom, het syndroom van Klinefelter en een microadenoom van de hypofyse.10 Bij andrologisch lichamelijk onderzoek worden geen testistumoren gevonden.
De incidentie van testistumoren in de algemene populatie bedraagt 1/20.000/jaar. Bij mannen met subfertiel semen
is de incidentie verhoogd tot 1/200/jaar.7 11 Een patiënt-controlestudie van 541 mannen met een testiscarcinoom toonde aan dat infertiele mannen een 2 maal zo groot risico hebben op een testiscarcinoom.12 Dit wordt ook beschreven
voor een Deens cohort van 32.000 mannen die een fertiliteitskliniek bezochten.13 Testistumoren die gevonden worden bij scrotale echografie werden bij ruim de helft van de
patiënten gemist bij het lichamelijk onderzoek.7 14
Opmerkelijk is dan ook dat in nationale noch in internationale richtlijnen voor mannelijke subfertiliteit het routinematig verrichten van scrotale echografie bij mannen met
afwijkende semenparameters wordt aanbevolen. Alleen in
de Nederlandse en Amerikaanse richtlijnen wordt geadviseerd om bij inadequaat uitgevoerd andrologisch lichamelijk onderzoek of bij afwijkende bevindingen echografie van
de testes te verrichten (Nederlandse richtlijn: www.nvog.nl/
files/17_onder_behan_mannesub.pdf; Amerikaanse richtlijn: www.guideline.gov/summary/summary.aspx?doc_id=
2924&nbr=002150&string=infertility; Engelse richtlijn:
www.rcog.org.uk/resources/Public/pdf/Fertility_full.pdf ).15-17
Onze patiënt presenteerde zich met 2 symptomen die allebei het gevolg kunnen zijn van een testistumor, te weten
gynaecomastie en infertiliteit.
conclusie
Bij mannen met gynaecomastie of infertiliteit dient men
naast anamnese en lichamelijk onderzoek van zowel mammae als testes hormonale screening te verrichten en echografie van het scrotum. Indien men de diagnostiek op deze
wijze uitvoert, kan men overbodige chirurgische interventies voorkómen en zal een ernstige en niet-palpabele testistumor niet worden gemist.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 19 augustus;150(33)
J.J.T.H.Roelofs, assistent-geneeskundige pathologie, stelde de histologische afbeelding beschikbaar.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 9 mei 2006
Literatuur
Niewoehner CB, Nuttal FQ. Gynecomastia in a hospitalized male
population. Am J Med. 1984;77:633-8.
2 Foppiani L, Bernasconi D, del Monte P, Marugo A, Toncini C, Marugo
M. Leydig cell tumour-induced bilateral gynaecomastia in a young
man: endocrine abnormalities. Andrologia. 2005;37:36-9.
3 Braunstein GD. Gynecomastia. N Engl J Med. 1993;328:490-5.
4 Bowers SP, Pearlman NW, McIntyre jr RC, Finlayson CA, Huerd S.
Cost-effective management of gynecomastia. Am J Surg. 1998;176:
638-41.
5 Conkey DS, Howard GC, Grigor KM, McLaren DB, Kerr GR. Testicular sex cord-stromal tumours: the Edinburgh experience 1988-2002,
and a review of the literature. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2005;17:
322-7.
6 Corrie D, Norbeck JG, Thompson IM, Rodriquez F, Teague JL,
Rounder JB, et al. Ultrasound detection of bilateral Leydig cell tumors
in palpable normal testes. J Urol. 1987;137:747-8.
7 Pierik FH, Dohle GR, Muiswinkel JM van, Vreeburg JT, Weber RF. Is
routine scrotal ultrasound advantageous in infertile men? J Urol.
1999;162:1618-20.
8 Jansen EP, Wagener DJ, Oosterhof GO. Gynaecomastie bij testistumoren. Ned Tijdschr Geneeskd. 1990;134:1745-8.
9 Asscheman H. Gynaecomastie: het lot van de patiënt ‘ligt in uw hand’.
Ned Tijdschr Geneeskd. 1991;135:2465-7.
10 Walraven M, Wilmink HJ, Boer LM de, Muller AF. Drie patiënten met
gynaecomastie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:809-13.
11 Behre HM, Kliesch S, Schadel F, Nieschlag E. Clinical relevance of
scrotal and transrectal ultrasonography in andrological patients. Int
J Androl. 1995;18 Suppl 2:27-31.
12 Moller H, Skakkebaek NE. Risk of testicular cancer in subfertile men:
case-control study. BMJ. 1999;318:559-62.
13 Jacobsen R, Bostofte E, Engholm G, Hansen J, Olsen JH, Skakkebaek
NE, et al. Risk of testicular cancer in men with abnormal semen
characteristics: cohort study. BMJ. 2000;321:789-92.
14 Carmignani L, Godda F, Mancini M, Gazzano G, Nerva F, Rocco F,
et al. Detection of testicular ultrasonographic lesions in severe male
infertility. J Urol. 2004;172:1045-7.
15 Onderzoek en behandeling van mannelijke subfertiliteit [Richtlijn
nummer 17]. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en
Gynaecologie; 1999.
16 Report on optimal evaluation of the infertile male. Rockville: National Guideline Clearinghouse; 2001.
17 Fertility assessment and treatment for people with fertility problems.
Londen: Royal College of Obstetricians and Gynaecologistst; 2004.
1
Abstract
Gynaecomastia and severe male infertility as symptoms of a nonpalpable Leydig cell tumour. – A 35-year-old man and his partner were referred
for intracytoplasmic sperm injection treatment (ICSI) because of secondary infertility due to severe oligoasthenoteratospermia. Three years earlier he had presented elsewhere with left unilateral gynaecomastia. A
hypertrophic mammary gland had been excised one year later. Histopathological investigation showed benign hypertrophy. One year later he
developed gynaecomastia on the other side. Physical examination and
incomplete hormonal screening showed no abnormalities. The couple
were referred to our tertiary clinic for ICSI treatment. The patient still had
unilateral gynaecomastia. Hormonal screening showed not only severe
oligoasthenoteratospermia, but also an elevated serum oestrogen level.
Scrotal ultrasound revealed a 17 mm mass in his right testicle. Subsequently unilateral orchidectomy was performed. Histology showed a
benign Leydig cell tumour for which no further therapy was required.
Four months after surgery the gynaecomastia diminished, oestrogen
levels became normal and improvement in semen parameters followed.
Patients with severe male infertility or gynaecomastia are at a higher risk
of developing a testicular neoplasm. Besides history taking, physical
examination of breasts and testicles, hormonal screening and scrotal
sonography should be performed as some testicular neoplasms are not
apparent on palpation.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1839-43
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 19 augustus;150(33)
1843