bijlage - Qualenica

Magistraal
Farmaceutisch Tijdschrift voor België
Lotion met hydrochinon-tretinoïne
A. Vandael1 en J. Plaizier-Vercammen1
MeSH-termen
Hydroquinone; Tretinoin; Drug
Compounding; Administration,
Topical; Drug Stability.
Trefwoorden
Hydrochinon, tretinoïne, magistrale
bereiding, lotion, fysische stabiliteit.
Samenvatting
De waargenomen neerslag in een lotion
die 4% hydrochinon en 0,03% tretinoïne
bevat, wordt geëvalueerd. Om beide
activa in oplossing te brengen, wordt
naast 10% propyleenglycol, de alcoholconcentratie systematisch gewijzigd. Uit
de resultaten blijkt dat minimum 54ml
ethanol 96° vereist is om beide activa op
te lossen. Er wordt ook aangetoond dat
het toevoegen van 0,2% vitamine C,
als antioxidans, noodzakelijk is om
verkleuring van de lotion, wegens de
aanwezigheid van hydrochinon, te
vermijden in functie van de bewaartijd.
Abstract
The observed precipitation in a lotion
containing 4% of hydrochinon and
0,03% of tretinoine is evaluated.
To dissolve both actives, 10%
propyleneglycol is used and the
alcohol concentration varied. From
the results it is demonstrated that at
least 54ml of ethanol 96° is necessary
to dissolve both actives. It is also
demonstrated that the addition of
0,2% of vitamin C, as antioxidant,
is necessary to avoid coloration of
the lotion, as a function of time, due
to the presence of hydrochinon.
1. Inleiding en
probleemstelling
In het volgend recept (Tabel 1) uit de
receptuur helpdesk Qualenica, meldt
men een probleem, nl. de vorming
van een gele neerslag, en de vraag
hoe dit probleem op te lossen [1] . Er
wordt met behulp van co-solventen
naar de juiste combinatie gezocht
om de neerslag te voorkomen.
2. Theoretische gegevens
2.1. Hydrochinon
Hydrochinon (Figuur 1) komt voor
als fijne witte naalden. Het is
oplosbaar in water en in alcohol en
goed oplosbaar in glycerine [2,3] .
Hydrochinon is gekend als depigmen­
terend middel. Het vermindert de
melaninesynthese in de huid door
inhibitie van de omzetting van dopa
naar melanine en meer specifiek door
inhibitie van het enzyme tyrosinase dat
nodig is voor de vorming van dopa [3,4] .
Hydrochinon wordt gebruikt bij de
behandeling van post-inflammatoire
hyperpigmentatie of hyperpigmentatie,
veroorzaakt tijdens de zwangerschap
of bij gebruik van orale conceptiva [3] .
Een voorbeeld hiervan is melasma
of zwangerschapsmasker [4] .
Hydrochinon wordt vaak
gecombineerd met tretinoïne of
met een corticosteroïde omdat de
depigmenterende activiteit van
hydrochinon niet zo sterk is [3] .
Ook is er geweten dat hydrochinon
zeer oxidatiegevoelig is. Binnen
enkele uren is er een verkleuring
waar te nemen van lichtgeel naar
donkerbruin. Hierdoor is het
gebruik van een antioxidans, zoals
vitamine C, zeker aan te raden [3] .
1. Farmaceutisch Instituut, VUB,
Laarbeeklaan 103, 1090 Brussel
18
Farmaceutisch Tijdschrift – 94 ste jaargang nr. 3 september 2014
2.2. Tretinoïne
Tretinoïne (Figuur 2) is een geel of
licht oranje kristallijn poeder. Het
Tretinoïne wordt gebruikt ter
behandeling van ernstige vormen
van acne vulgaris en van acute
promyelocytaire leukemie. Het kan
tevens ook gebruikt worden tegen
huidveroudering en ter behandeling
van huidbeschadiging na blootstellen
aan zonlicht. Ten slotte versterkt
het ook het depigmenterend effect
van hydrochinon [3] . Het is voor
deze laatste eigenschap, dat het
aanwezig is in dit besproken recept.
Tabel 1: Recept met hydrochinon en tretinoïne [1]
R/
4g
Hydrochinon
Tretinoïne
0,03g
Propyleenglycol
10ml
Vitamine C
0,2g
Magistraal
is praktisch onoplosbaar in water
en slecht oplosbaar in alcohol [3] .
Ethanol 96°
100ml
Aqua purificata aa ad
Figuur 1: Hydrochinon [2]
Tretinoïne is zeer vatbaar voor
fotodegradatie. Daarom is het belangrijk
het af te schermen van het licht [7] .
Ook is tretinoïne zeer oxidatiegevoelig
en thermisch onstabiel. Om deze
degradatie te vermijden wordt
het antioxidant, vitamine C,
toegevoegd [7] .
Bij orale inname is tretinoïne
teratogeen. Het product is een van
de sterkste teratogeenwerkende
retinoïden en deze toxiciteit kan
niet zomaar genegeerd worden.
Opname via de huid is nagenoeg
onbestaande. Na jaren van gebruik
van tretinoïnecrème door vrouwen
zijn er geen gevallen van aangeboren
afwijkingen bekend. Niettemin
wordt de cutane toepassing tijdens
de zwangerschap ontraden [5] .
Het Therapeutisch Magistraal
Formularium, 2e uitgave [6] vermeldt
uitdrukkelijk dat tretinoïne niet
mag gebruikt of gemanipuleerd
worden door vrouwen die zwanger
zijn of plannen zwanger te worden.
Het is ook tegenaangewezen voor
moeders die borstvoeding geven.
Figuur 2: Structuurformule van tretinoïne [2]
H3C
CH3
CH3
CH3
O
OH
CH3
2.3. Andere hulpstoffen
De andere grondstoffen die
voorkomen in het recept dienen
als co-solvent om het oplossend
vermogen te verhogen, zodat een
oplossing kan bereid worden.
Farmaceutisch Tijdschrift – 94 ste jaargang nr. 3 september 2014
19
Magistraal
Farmaceutisch Tijdschrift voor België
3. Materialen en methoden
3.1. Materialen
De gebruikte materialen zijn
samengevat in Tabel 2.
3.2. Methoden
Bij de uitvoering van dit recept
mag niet met metalen gewerkt
worden. Immers metaalsporen
kunnen de oxidatie van tretinoïne
katalyseren [5] en de bereiding
gebeurt best buiten invloed van licht.
Ook het dragen van handschoenen
en mondmasker is verplicht [5] .
Het recept wordt als dusdanig bereid:
1. Eerst wordt er een trituratie
bereid van tretinoïne: los 100mg
tretinoïne op in 40ml ethanol 96°.
Hierdoor wordt een 0,25% m/V
tretinoïne oplossing bekomen.
2. Pipetteer in een flesje van 100ml
12ml van de 0,25% m/V tretinoïne
oplossing en 33ml ethanol 96°.
3. Los hierin hydrochinon op.
Vitamine C wordt in een deel
van de waterfase opgelost
(circa 20ml) en bij 2 gevoegd.
4. Voeg 10ml propyleenglycol
toe aan 3 en meng.
5. Leng verder aan met aqua
purificata tot 100ml en meng.
Tabel 2: Materialen
Hydrochinon
Fagron, Waregem, België
Tretinoïne
Certa, Eigenbrakel, België
Vitamine C
Certa, Eigenbrakel, België
Propyleenglycol
Fagron, Waregem, België
Ethanol 96°(gedenatureerd)
Centrale magazijnen VUB
MilliQ-water
Zelf bereid
4. Resultaten en bespreking
Vóór het toevoegen van water is alles
opgelost. Van zodra water wordt
toegevoegd, bekomt men een neerslag
van tretinoïne. Het watergehalte moet
dus verlaagd worden om tretinoïne in
oplossing te houden. Daarom wordt
er een reeks bereidingen gemaakt
waarbij het watergehalte systematisch
verhoogd wordt totdat er een neerslag
bekomen wordt, vertrekkend van
een hoge concentratie alcohol. De
hoeveelheid propyleenglycol wordt
constant gehouden. De verschillende
bereidingen worden in één keer
gemaakt zodat detectie van eventuele
neerslagen op latere tijdstippen
mogelijk is.
De bereidingswijze is dezelfde zoals
eerder uitgelegd. Het enige verschil is
dat de hoeveelheid ethanol 96° en het
watergehalte verschillen (zie Tabel 3).
De bereiding met 100% ethanol 96° en
0% aqua purificata wordt niet bereid,
aangezien er een hoeveelheid water
nodig is om vitamine C in op te lossen.
Van de totale hoeveelheid ethanol 96°
is 12ml ethanol 96° afkomstig van de
0,25% tretinoïne oplossing.
Uit deze resultaten (Tabel 3) kan er
afgeleid worden dat er een neerslag
optreedt wanneer er evenveel water
als ethanol 96° gebruikt wordt. Deze
bereiding is dezelfde als het origineel
recept. Maar als er een verhouding van
60% ethanol 96°/40% water (v:v) wordt
gebruikt, naast 10% propyleenglycol,
wordt er geen neerslag meer
waargenomen, ook niet in functie
van de bewaartijd. Er mag dus niet
meer dan 36ml water toegevoegd
worden om een heldere oplossing
te bekomen.
Tabel 3: Hydrochinon tretinoïne lotions met 10% propyleenglycol en verschillende concentraties aan alcohol en water (v:v)
Solventmengsels
10ml propyleenglycol + 81ml ethanol 96° (waarvan 12ml ethanol 96° afkomstig
van de 0,25% m/V alcoholische tretinoïne oplossing)
Verhouding ethanol 96°/ water
(volume %)
Neerslag
~90/10
Nee
~80/20
Nee
~70/30
Nee
~60/40
Nee
~50/50
Ja
+ ad 100ml met aqua purificata (= ~9ml water)
10ml propyleenglycol + 72ml ethanol 96° (waarvan 12ml ethanol 96° afkomstig
van de 0,25% m/V alcoholische tretinoïne oplossing)
+ ad 100ml met aqua purificata (= ~18ml water)
10ml propyleenglycol + 63ml ethanol 96° (waarvan 12ml ethanol 96° afkomstig
van de 0,25% m/V alcoholische tretinoïne oplossing)
+ ad 100ml met aqua purificata (= ~27ml water)
10ml propyleenglycol + 54ml ethanol 96° (waarvan 12ml ethanol 96° afkomstig
van de 0,25% m/V alcoholische tretinoïne oplossing)
+ ad 100ml met aqua purificata (= ~36ml water)
10ml propyleenglycol + 45ml ethanol 96° (waarvan 12ml ethanol 96° afkomstig
van de 0,25% m/V alcoholische tretinoïne oplossing)
+ ad 100ml met aqua purificata (= ~45ml water)
20
Farmaceutisch Tijdschrift – 94 ste jaargang nr. 3 september 2014
In de eerder gemaakte flesjes
(zie Tabel 3) waarin vitamine
C aanwezig is, treedt er geen
bruinverkleuring op. Het blijft wel
belangrijk om de lotion met vitamine
C, te bewaren in een donkere fles,
aangezien tretinoïne lichtgevoelig is.
De concentraties van beide activa
in het voorgeschreven recept
zijn normaal voor hydrochinon
maar eerder laag gedoseerd voor
tretinoïne. In de literatuur vinden
we voor deze beide combinaties van
activa respectievelijk concentraties
van 2% tot 5% voor hydrochinon en
0,05% tot 0,1% voor tretinoïne [8, 9, 10] .
Indien bij voorschrijven de
concentratie van beide activa zou
wijzigen, zal dit bij verhogen van de
hydrochinon concentratie normaal
geen oplosbaarheidsproblemen
opleveren. Immers hydrochinon is
goed oplosbaar in beide solventen.
Bij verhoging van de tretinoïneconcentratie echter, zal de
hoeveelheid alcohol, die nodig is om
tretinoïne op te lossen experimenteel
moeten uitgetest worden.
De concentratie van alcohol zal in
ieder geval moeten verhoogd worden,
maar kan dan nog aanleiding geven
voor oplosbaarheidsproblemen, daar
tretinöine ook slecht oplosbaar is
in alcohol.
5. Besluit
Referenties
Om zowel tretinoïne als hydrochinon op
te lossen in de lotion, moet er minimum
54ml ethanol 96° aanwezig zijn in
de lotion in aanwezigheid van 10ml
propyleenglycol en aangelengd met
aqua purificata tot 100ml. Tevens moet
er vitamine C bijgevoegd worden om de
oxidatie en verkleuring van hydrochinon
te beletten.
[1] Receptuur Helpdesk Qualenica,
beschikbaar via
www.qualenica.be/vraagbox.
Dankbetuiging
We wensen apothekers Isabelle De Wulf
en Joris Maesschalck van de Dienst
Wetenschappelijke Projecten van APB
te danken voor de prettige en vlotte
communicatie.
Correspondentie
Prof. Jacqueline Plaizier-Vercammen,
Vrije Universiteit Brussel,
Farmaceutisch Instituut,
Laarbeeklaan 103, 109 Brussel.
[email protected]
[email protected]
Foto 1: Ontkleuring hydrochinontretinoïne-oplossing
[2] Martindale: The complete Drug
Reference, online up-to-date
databank, beschikbaar via
http://www.medicinescomplete
op de VUB-bibliotheek Jette en
geraadpleegd in december 2013.
Magistraal
Tijdens het experiment werd
ook nagegaan of er verkleuring
optreedt zonder toevoeging van het
antioxidant vitamine C. Het recept
met de verhouding van 60% ethanol
96°/40% (v:v) water is opnieuw
bereid, maar dan zonder vitamine
C. De samenstelling is als volgt:
hydrochinon 4g, 12ml 0,25% m/V
tretinoïne oplossing, 54ml ethanol
96°, 10ml propyleenglycol en ad
100ml met aqua conservans. Het
werd op dezelfde manier bereid
zoals eerder uitgelegd. Er is geen
verkleuring (zie foto 1) waar te nemen
na enkele uren, maar na 2 weken
bewaartijd, afgeschermd van licht,
wordt er een verkleuring vastgesteld.
De verkleuring is te wijten aan
oxidatie van hydrochinon (+ tretinoïne)
dat optreedt in de afwezigheid van
vitamine C.
[3] Plaizier-Vercammen, J. en
Holvoet, C. (2000). Magistrale
bereiding: Bereiding van een
depigmentatie-crème. Socio
Wetenschappelijk Apothekers
Vereniging, 19, 102-104.
[4] Rendon, M., Berneburg, M.,
Arellano, I., Picardo, M. 2006.
Treatment of melasma.
Journal of the American Academy
of Dermatology, 54 (5 Suppl 2),
S272-281.
[5] Kinget, R. (2004). De verwerking
van gevaarlijke stoffen in de
officina, Farmaceutisch Tijdschrift
voor België, Nr 4, blz 3-6.
[6] Therapeutisch Magistraal
Formularium, 2de uitgave,
http://www.fagg-afmps.be/nl/
binaries/TMF_Apothekers_
Uitgave_2010_tcm290-121400.pdf.
[7] Brisaert, M. en
Plaizier-Vercammen, J.
(2000). Investigation on the
photostability of a tretinoin
lotion and stabilization with
additives. International
Journal of Pharmaceutics, 199,
49-57.
A
B
A. Hydrochinon (4g), 0,25% m/V
tretinoïne-oplossing (12ml),
propyleenglycol (10ml), ethanol 96° (51ml),
aqua purificata (~36ml aqua purificata)
B. Hydrochinon (4g), 0,25% m/V
tretinoïne-oplossing (12ml),
propyleenglycol (10ml), ethanol 96°(51ml),
aqua purificata (~ 36ml aqua purificatia)
en met vitamine C (0,2g)
[8] FNA, Formularium der
Nederlandse Apothekers 2013,
KNMP, Den Haag.
[9] Verschuere A.P., Van Steenkiste M.,
Voorschrift onder de loep:
hydrochinon voor het
depigmenteren van de huid. APB.
Laatste bijwerking: 21 oktober
2010. [10] NRF, Neues Rezeptur
Formularium, Pharmazeutisches
Laboratorium ! Govi-Verlag
Pharmazeutischer Verlag GmbH,
Eschborn; Stand 31.03.2009.
Farmaceutisch Tijdschrift – 94 ste jaargang nr. 3 september 2014
21