In negatieve selectie worden T-cellen die aan het

Immunologie 1
Hoofdstuk 1: Overview of the immune system
Het immuun systeem is ontstaan om multi cellulaire organismen te beschermen tegen pathogenen. Het systeem is
zo groot en vaak in circulaire routes dat het moeilijk is om te weten waar te beginnen. Elementen van het immuun
systeem zorgen voor een gezond homeostase binnen het lichaam.
Immuniteit is de staat van bescherming tegen infecties. De eerst bekende vaccinatie ontstond in China (1716)
waarbij smallpox gedroogd werd en daarna geïnhaleerd. De eerste echte test was later in 1798 toen Edward Jenner
cowpox in een 8 jarig jongentje spoot die daarna immuun was voor smallpox.
Louis Pasteur vond uit dat oude/verzwakte bacteriën niet zijn kippen meer doodde maar alleen ziek maakte.
Deze kippen waren later immuun geworden voor cholera. Hij noemde dit een “vaccine” van het Latijnse woord koe,
in herdenking van Jenner.
Pasteur probeerde dit met Anthrax, door de bacteriën te verwarmen en in te spuiten in schapen en daarna
verse Anthrax in the spuiten. De gevaccineerde schapen gingen niet dood. Dit was de geboorte van immunologie.
Kudde immuniteit is als veel mensen uit een grote groep immuun zijn voor bepaalde pathogenen zodat deze groep
als buffer dient.
Pasteur vond de vaccinatie uit maar wist niet hoe het werkte. Van Behring en Kitaso demonstreerde dat
bloedplasma immuniteit over kon brengen. Ze zagen ook dat cellen bepaalde bacteriën opaten, ze noemde deze
cellen Fagocyten.
In het bloed kunnen immunoglobines pathogenen ophopen en toxines neutraliseren. De oplosbare deeltjes heten
antilichamen. Het toedienen van immunoglobines is passieve immuniteit omdat de persoon niet zelf de immuun
reacties maakt. Actieve immuniteit is wanneer de persoon zelf een immuun reactie maakt.
Lymfocyten zijn de cellen die zowel humorale als cellulaire immunologische reacties maken. Er zijn 2 soorten
lymfocyten T-lymfocyten en B-lymfocyten. De T-lymfocyten rijpen uit in de thymus en de B-lymfocyten in de Bursa
(van vogels), beenmerg in mensen.
Een deeltje dat herkend wordt als slecht heet een antigeen. B-cellen hebben heel veel soorten bindings plaatsen
voor antigenen. Wanneer een antigeen bindt zal de B-cel alleen dit type nog maar maken en uitscheiden in het
bloed. Dit is de clonal selection theory.
Organismen die ziekten veroorzaken zijn pathogenen en het proces van ziek maken heet pathogenese. Voor de mens
zijn er 4 groepen pathogenen:
- virussen;
- schimmels;
- parasieten;
- bacteriën.
Onderdelen van pathogenen die niet gevonden worden in zoogdieren heten PAMP’s, Pathogen Associated
Molecular Patterns. Dit zijn structuren die groepen pathogenen identificeren.
Witte bloedcellen hebben vaak PRR’s, Pattern Recognition Sides die deze PAMPs herkennen. In B-cellen
heet het deel dat antigenen herkent een B-cel receptor. De oplosbare variant heet een antilichaam. In T-cellen heet
dit de T-cel receptor. Doordat er oneindig veel PRRs ontstaan in cellen moet het lichaam ervoor zorgen dat het
zichzelf niet aanvalt. Dit heet tolerantie, de discriminatie tussen zelf en niet-zelf.
Wanneer B- of T-cellen gemaakt worden, worden deze getest op het discrimineren van zelf/niet-zelf. Wanneer een
cel de zelf aanvalt wordt deze niet tot uiting gebracht. Een consequentie hiervan is wel dat kankercellen soms niet
herkent worden.
Het immuun systeem bestaat uit het aangeboren (innate) immuun systeem en het adaptieve immuun systeem. Het
innate systeem herkent PAMPs en het adaptieve systeem reageert op kleine moleculaire verschillen. Het adaptieve
immuun systeem is trager en rust vooral op B- en T- cellen.
De twee systemen moeten wel samenwerken, dit gebeurt via oplosbare eiwitten: cytokines en chemokines. Deze
moleculen kunnen allerlei andere cellen aanroepen. Dit effect is een ontstekingsreactie.
In het adaptieve systeem vindt immunologisch geheugen plaats. Als een organisme al eens geïnfecteerd is geweest,
reageert het systeem de 2e keer heftiger en sneller. De eerste keer het de primary respons en de tweede heet
secondary respons.
Het lichaam maakt zelf ook fouten, er zijn 3 categorieën:
- Hypersensitiviteit: Aanvallen op gewone maar niet eigen antigenen.
- Auto-immuun ziekte: Het niet kunnen discrimineren tussen zelf/niet-zelf
- Immuun deficiëntie: Niet genoeg respons naar antigenen.
Hoofdstuk 2: Cells and organs of the immune system
Primaire lymfoïde organen zoals de thymus en het beenmerg reguleren de ontwikkeling van B – en T- cellen.
Secondaire lymfoïde organen zoals de milt, lymfeklieren en bepaalde stukken in de darmen organiseren het
transport van deze cellen.
De gespecialiseerde cellen ontstaan uit 1 soort stamcel, de Hematopoëtische stamcel (HSC). Het proces waardoor
HSC cellen differentiëren in bloedcellen heet hematopoëse. Stamcellen worden gedefinieerd door 2 capaciteiten:
Zelfvernieuwing en de capaciteit dat ze in diverse cellen kunnen differentiëren.
Een HSC dat geïnduceerde hematopoëse ondergaat kan 2 typen cellen worden. Het kan een Common Myeloiderythrocyte Progenitor(CMP) (Gemeenschappelijke myeloïde-erytrocyten voorlopercel) worden, dat daarna weer
een ganulocyt, monocyt of macrofaag wordt. Of het kan een Common Lymphoid Progenitor (CLP) worden dat een BLymfocyt, T-Lymfocyt of Natural Killer cel wordt.
Cellen werden eerder uit elkaar gehaald onder de microscoop met behulp van Staining (kleuring). Hematoxiline bindt
aan basofiele nucleïne zuren en kleurt blauw. Eosine bindt aan eosinofiele eiwitten en kleurt roze.
Granulocyten zijn de eerste lijns verdediging en is onderdeel van het aangeboren immuunsysteem. Hieronder vallen
neutrofielen, basofielen, mast cellen en eosinofielen. Deze cellen hebben een multilobed nucleus.
Neutrofielen zijn de meest voorkomende leukocyten. Deze cellen zweven 7-10 uur in het bloed en gaan
daarna in het weefsel zitten. Leukocytose, de rijs van het aantal neutrofielen in het bloed, wordt gebruikt om een
infectie te identificeren. Ze worden aangetrokken door cytokines waarna ze de bacteriën fagocyteren en andere
eiwitten uitscheiden.
Basofielen zijn niet fagocyterende granulocyten. Die granulen met basofiele eiwitten bevatten. Histamine,
de meest bekende, zorgt voor verzwakking van de spieren en permeabiliteit van rode bloedcellen. Deze cellen
werken vooral bij parasieten.
Mast cellen gaan uit het beenmerg als ongedifferentieerde cel. Deze gaan daarna in weefsel zitten en spelen
een belangrijke rol bij wondheling en allergische reacties.
Eosinofielen zijn fagocyterende cellen die in het weefsel gaat zitten. Deze cellen werken vooral tegen multi
cellulaire parasieten. Ze scheiden ook cytokines uit die het reguleren van B- en T-cellen helpt.
Myeloide progenitors, die monocyten, macrofagen en dendritische cellen maakt, hebben professionele antigeen
presenterende cel functie. Elke APC reageert op pathogenen en scheiden cytokines uit.
Monocyten zijn cellen die pas in het weefsel differentiëren. Ze worden ontstekings monocyten of patrolling
monocyten. Voorbeelden zijn osteoclasten in het bot, mieroglial cellen in zenuwen en alveolare macrofagen in de
longen.
Veel macrofagen hebben receptoren voor antilichamen waardoor fagocytose sneller gaat. Deze molecule heet
opsonine, het bindt aan een antigen en promoot fagocytose. De actie hiervan heet opsoniseren.
Dendritische cellen zijn cellen die gespecialiseerd zijn in het fagocyteren van antigenen en het daarna te
presenteren. De cellen gaan in lymfe klieren zitten en activeren naïve T-cellen.
Folliculaire dendritische cellen worden niet in het beenmerg gemaakt en hebben een andere functie. Deze
cellen maturen vooral de B-cellen.
Lymfoïde cellen zijn de cellen van het humorale immuunsysteem. Deze cellen hebben op hun oppervlakte CD
receptoren. Cluster of Differentiation.
B-cellen zijn lymfoïde cellen uit het beenmerg. Iedere b-cel heeft een specifieke en unieke B-cel receptor en
immunoglobuline voor een bepaald antigen. B-cellen kunnen na contact met antigenen differentiëren in
plasmacellen, deze cellen scheiden binnen een seconde 100-10000 antilichamen uit.
T-cellen worden volwassen in de thymus. Deze cellen herkennen antilichamen en Major Histocompatibility
Complexen(MHC). MHC moleculen zijn glycoproteïnes in het celmembraan. Er bestaan MHC klasse I moleculen, deze
zitten op alle cellen met een nucleus en MHC klasse II die alleen op professionele APC’s zit.
T-cellen worden verdeeld in 2 groepen T- helper cellen en cytotoxische T cellen. Ze kunnen uit elkaar gehaald
worden door de aanwezigheid van CD-4 of CD-8. Th cellen hebben CD-4 en binden aan MHC klasse II. Tc cellen
hebben CD-8 en binden aan MHC klasse I. De ratio van CD-4+ en CD-8+ cellen in het bloed is 2:1, bij HIV ligt dit
anders.
Natural killer cellen hebben geen antigeen specifieke receptor. Deze cellen doden kankercellen en virus
geïnfecteerde cellen. Tumor en virus geïnfecteerde cellen hebben soms geen MHC I, deze worden gedood.
De Thymus waar T cellen volwassen worden ondergaan zowel positieve als negatieve selectie. Positieve selectie
selecteert T-cellen die in staat zijn MHC te kunnen herkennen. Dubbel positieve lymfocyten (CD4+&CD8+) gaan
verder in de thymus cortex. Hier worden de T-cellen gepresenteerd met zelf-antigenen op het thymus epitheel.
Alleen de T-cellen die op de juiste manier binden, niet te sterk/zwak, krijgen een “overleef” signaal. De rest van de
cellen gaat dood omdat ze geen overleef signaal krijgen. Dubbel positieve cellen worden CD4+ of CD8+ zullen
uiteindelijk single positief worden door welke MHC ze het beste binden. Wanneer een T-cel het beste bind aan MHC
klasse I wordt het een CD8+ cel en reguleert het CD4 naar beneden. De cellen kunnen nu door naar negatieve
selectie.
In negatieve selectie worden T-cellen die aan het zelf binden verwijderd en de goede doorgelaten. Negatieve
selectie gebeurt in de medulla van de thymus. Wanneer ze daar zijn presenteren de thymus medullaire epitheel
cellen zelf antigenen. Wanneer een T-cel het zelf bindt krijgt de cel een apoptose signaal waarna de cel dood gaat.
In lymfeklieren komen de T-cellen binnen via de hoog endothele venulen. De T-cellen die binnen komen gaan langs
alle cellen die op dat moment in de klier zitten. Wanneer de cellen een antigeen tegenkomen blijven ze daar een
paar dagen zitten en vermenigvuldigen ze. CD8 cellen krijgen de mogelijkheid om de target cellen te doden en CD4
cellen differentiëren in cellen die macrofagen, CD8 cellen en B-cellen kunnen activeren.
De MALT (mucosa-associated lymphoid tissue), is het lymfoide orgaan rond organen in het lichaam. In de MALT
bevinden zich B- en T-cellen, macrofagen en plasma cellen. Hier bevinden zich ook M-cellen, epitheel cellen die
expres antigenen doorlaten voor controle.
Hoofdstuk 5: Innate immunity
Het aangeboren, innate, immuun systeem bestaat uit barrières zowel chemisch als fysiek en het cellulaire innate
systeem. De eerste barrières zijn epitheel cellen en mucosa membranen. Chemische barrières zijn vloeibare
oplossingen met een bepaald pH zoals maagzuur. Als een pathogeen hier doorheen komt is er een immuun reactie
van het aangeboren systeem. Deze cellen herkennen bepaalde moleculaire eigenschappen van pathogenen. Andere
receptoren roepen cellen aan en vloeistoffen, hierdoor ontstaat een ontsteking.
Op de huid zitten eiwitten die de groei van micro-organismen tegengaan. Lysozymen in de mucosa zijn enzymen die
peptidoglycan van grampositieve bacteriën afbreekt. De meest gevonden antimicrobiële peptiden in mensen zijn αen β- defensinen Cathelicidine. Als pathogenen de eerste barrières door komen zijn er eiwitten en membraam
receptoren die deze herkennen. Dit geeft een signaal af naar fagocyterende cellen.
Fagocyten herkennen microben door bepaalde Pathogen-Associated Molecular Patterns(PAMPs). Dit zijn onderdelen
van bijvoorbeeld de celwand of membraan eiwitten/koolhydraten. De receptoren die deze PAMPs herkennen is de
Pattern Recognition Receptors (PRRs). De gefagocyteerde micro organismen worden vernietigd door reactieve
zuurstof groepen of reactieve stikstof groepen die intracellulaire componenten kapot maken. De componenten van
cellen die doodgaan worden ook herkent door PRRs maar deze patronen zijn Damage-Associated Molecular Patterns
(DAMPs).
De eerst PRRs die waren gevonden zijn de Toll-like receptoren(TLRs). TLRs kunnen veel herkennen zoals PAMPs van
virussen, bacteriën, schimmels en parasieten en DAMPs van beschadigde cellen en weefsel. TLRs zijn membraam
eiwitten dat allemaal hetzelfde extracellulaire element hebben dat Leucine-Rich Repeats (LRRs) heet. Meerdere LRRs
maken een hoefijzer vorm.
Onderzoeken hebben laten zien dat alle TLRs een component delen en dat is het
transcriptiefactor NF-κB. NF-κB induceert meerdere aangeboren en onstekings genen van
bijvoorbeeld defensinen, enzymen zoals iNOS (inducable nitricoxide synthase) en cytokines
zoals TNF-α. Belangrijk is de aanmaak van interferonen IFNs-α en –β.
Activatie van de interferon regulatoire factoren (IRFs) is essentieel om transcriptie van IFN-α en
–β te induceren. Er zijn meerdere pathways waaruit de TLRs kunnen induceren.
De tweede PRRs gevonden zijn C-type lectine receptoren(CLRs). CLRs zijn receptoren die op het
plasma membraam zitten van monocyten, macrofagen, dendritische cellen, neutrofielen, Bcellen en T-cellen. CLR reageren met koolhydraten (carbohydrates) van pathogenen en
sommige allergenen(pindas en huisstofmijt). CLRs hebben meerdere functies sommigen niet
gelijk aan de TLR bijvoorbeeld de bevordering van fagocytose en alle andere routes activeren transcriptie factoren.
De Retinoic acid-inducible gene-I-like receptors (RLRs) zijn opgeloste PRRs dat zich bevinden in het cytosol van
meerdere cel typen, deze receptoren spelen een belangrijke rol bij virale infecties.
De laatste type PRR is de Nod-Like Receptor(NLR). NLR is een afkorting van zowel nod-like receptor als nucleotide
oligomerisatie domein/Leucine-rijke repeat-bevattende receptoren. De mens bevat ongeveer 23 NLR genen. De NLRs
worden opgedeeld in drie specifieke groepen:
- NLRCs: Nod-like receptoren met een caspase recruiment domein;
- NLRBs: Nod-like receptoren met baculovirus remmende domeinen;
- NLRPs: Nod-like receptoren die pyrin domeinen bevatten.
Wanneer signaal transductie van PRRs is geactiveerd worden er meerdere eiwitten gemaakt:
- antimicrobiële peptiden als α- en β- defensinen die zorgen voor opsonisatie;
- Type I Inteferonen (IFN- α,β) die ervoor zorgen dat transcriptie begint van eiwitten die replicatie van
virussen remt. Proteïne Kinase R, dat eiwitproductie remt. Een synthetase dat RNase L activeert en virale
mRNA partikels knipt. En Mx eiwitten die virale transcriptie en bouw blokkeert;
- Cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF-α ontstekingseiwitten die zorgen dat immuun cellen geactiveerd worden;
- Chemokines die ervoor zorgen dat er meer immuun cellen aangetrokken worden;
- Enzymen bijvoorbeeld induceerbare zwavelzuur synthethase(iNOS) of de cyclooxygenase 2(COX2).
Wanneer de uiterste barrières zoals de huid en ander epitheel beschadigd is kan het aangeboren immuun systeem
een complexe cascade van gebeurtenissen induceren, een ontstekingsreactie. Deze reactie begint bij het activeren
van macrofagen, dendritische cellen en mast cellen door PRRs om bovenstaande moleculen uit te scheiden. De
ontstekingsreactie werkt op de endotheel cellen van de lokale bloedvaten om de permeabiliteit te vergroten en de
expressie van cell adhesion molecules (CAMs) aan te zetten. Het proces wanneer lymfocyten uit het bloed door een
bloedvat komt heet extravasation, neutrofielen zijn de eerste die bij de ontsteking komen.
Wanneer een persoon een acute ontsteking heeft veranderd het plasma, dit heet het Acute Phase Response(APR).
De eiwitten waarvan de concentratie verhogen heten de Acute Phase Response Proteins (APR proteins).
De eerste cellen die geactiveerd worden zijn Natural Killer (NK) cellen, de cytotoxiciteit van deze cellen verhoogd
door INF-α.
Hoofdstuk 6: The Complement System
Het complement systeem refereert naar een set van serum eiwitten dat samenwerkt met zowel het aangeboren als
adaptieve immuun systeem. Het opsoniseerd bacterie en activeert de ontstekingsreactie en vormt uiteindelijk het
Membrane Attack Complex (MAC). Het complement systeem wordt gemaakt in de lever door middel van
hepatocyten. Complement factoren kunnen geclassificeerd worden in 7 functionele categorieën.
1. Initiator complement components. Deze initiëren complement pathways wanneer ze binden aan specifieke
liganden;
2. Enzymatische mediatoren. Door deze eiwitten activeren onder andere eiwitten in het complement systeem;
3. Membraam-binding of opsonines. Na activatie van de complement cascade delen alle complement factoren
in 2 delen A het kleinste deel en B het grootste deel. ( behalve bij 2 daar is het andersom);
4. Ontstekings versnellers. Verhogen de permeabiliteit van de endotheel cellen en trekken immuun cellen aan.
C3a, C4a en C5a zorgen voor anaphylaxis het zijn anaphylatoxins;
5. Het Membrane Attack Complex maakt een gat in micro-organismen en lyseerd ze;
6. Complement Receptor Proteïnes. Kunnen fagocytose bevorderen of zorgen voor neutrofiele degranulatie.
Deze receptoren hebben altijd een R in de naam CR1, CR2 en C5aR;
7. Regulatory complement componenten. Dit zijn opgeloste of membraam eiwitten, bijvoorbeeld Factor I, dat
C3b kapot maakt.
Er zijn meerdere manieren waardoor het complement systeem geactiveerd kan worden. Alle activaties leiden tot het
delen van C3 in C3a & C3b, C3convertase.
Classical pathway
De klassieke pathway is een deel van het adaptieve immuun systeem omdat het begint met het maken van
antilichaam-antigeen complexen. Als een antilichaam aan een antigen bindt veranderd de confirmatie van het deel
dat niet aan het antigeen bindt. Hier bindt C1 aan, er moeten minstens 2 bindingen zijn aan een antigeen om het
stabiel te maken.
Doordat een antilichaam aan een antigeen bindt ondervindt er een conformationele verandering plaats, een binding
plaats voor C1 wordt gevormd. C1q bindt en veranderd de C1r van vorm en is nu een actieve serine protease enzym
die zijn partner C1r activeerd. Deze twee C1r activeren weer C1s moleculen. C1s heeft twee substraten, C4 en C2. C4
is geactiveerd wanneer C1s een klein fragment hydrolyseerd van C4a. Het C4b fragment bindt covalent aan het
membraam van het doel vlak bij C1 en bind dan aan C2. Wanneer C4b bindt aan het membraam kan C2 geknipt
worden door het C1s enzym, C2b diffundeert weg en C2a bindt aan C4b wat het enzymcomplex C4b2a
(C3convertase) creëert. C4a is een anaphylotoxine. Het membraam gebonden C4b2a complex kan nu C3 knippen in
C3b en C3a.
Lectin pathway
Deze pathway werkt ongeveer hetzelfde als de klassieke maar rust niet op antilichamen maar Mannose-binding
lectine(MBL), dat aan polysachariden op het antigeen bindt. MBL wordt ook in de lever gemaakt. Hierbij wordt
gebruik gemaakt van de MBL-Associated Serine Protease (MASP). Masp kan C2 en C4 knippen dat dan weer C4b2a
kan maken.
Alternatieve pathway
De alternatieve pathway kan geactiveerd worden op drie verschillende manieren. De spontane hydrolisatie van C3
waar aan Factor B koppelt. Factor D kan dan C3(H2O)B knippen in Ba en Bb en vormt C3Bb(vloeibaar C3 converatse).
De geknipte C3b kan dan samenkoppelen met C3bBb om membraam gebonden C3 convertase te maken.
Alle drie de pathways komen neer op het maken van de C5 convertase(klassiek, lectine: C4b2a3b, Alternatief:
C3bBbC3b). Deze knipt C5 in C5a anaphylatoxine en C5b. C5b bindt aan de hydrofiele kant van de fosfolipide bi laag.
C6 bindt aan C5b en C7 bindt aan C6 maar gaat nu naar de hydrofobe kant in het membraam. C8 bindt aan C7 maar
door het hele membraam en C9 maakt een cirkel.
Hoofdstuk 8: The Major Histocompatibility Complex and Antigen Presentation
Er zijn twee hoofdklassen MHC Klasse I en II. Klasse I moleculen zitten op alle cellen met een nucleus en zijn
gespecialiseerd om alles te laten zien wat in het cytosol gemaakt wordt. CD8+ T-cellen herkennen MHC klasse I en
dood de cellen die een intracellulair antigeen laten zien. Klasse II MHC worden alleen gepresenteerd in Antigeen
Presenterende Cellen (APCs) en zijn gespecialiseerd voor antigenen van extracellulaire regio’s, wanneer CD4+ Tcellen er aan binden worden ze geactiveerd en doden ze de extracellulaire aanvaller.
Klasse I MHC
Klasse I MHC bestaat uit 2 polypeptides 3 α-chains 45kDa en één β-microglobuline 12kDa. De β-microglobuline is
gebonden aan de α-chains zonder covalente binding. De Cytotoxische T-cel herkent deze klasse MHC en zal de cel
doden wanneer er een antigeen gevonden word. Deze molecule heeft 1 bindingsplek in het membraam, aan de α3chain. Klasse I MHC bindt peptiden van 8-10 aminozuur residuen.
De peptides gemaakt in de cel worden eerst naar het Endoplasmatisch Riticulum vervoerd waar ze dan inwerken op
MHC moleculen, endogene route. Bij MHC I moeten de peptiden die binden aan specifieke regels voldoen voor de C
en de N terminus op de juiste plek, dit heet Anchor Residues (anker residuen).
Klasse II MHC
Klasse II MHC bestaat ook uit 2 polypeptides maar uit 2 α-chains 33kDa en 2 β-chains 28kDa. De α1- en β1- chains
binden met elkaar met niet covalente bindingen. MHC klasse II moleculen bindt aan peptiden van 13-18 aminozuur
residuen.
Peptides die worden laten zien in MHC II zijn extracellulaire moleculen, dit is de exogene route. Vaak opgenomen
door fagocytose or receptor gemedieerde endocytose. Klasse II MHC wordt alleen op APC cellen geuit, de APC cellen
kunnen naïeve Th cellen activeren.
Er zijn veel verschillende soorten MHC
moleculen binnen een populatie door allel
varianten, dit heet Polymorfisme. Alle MHC
moleculen kunnen veel soorten antigenen
binden, dus zonder onderscheid.
De MHC is een collectie van genen op chromosoom 6 bij mensen (17 bij muizen). De MHC verwijst naar Human
Leukocyte Antigen (HLA) complex in mensen. MHC wordt co-dominant geuit, dit betekend dat van zowel het moeder
als vader allel MHC wordt afgeschreven.
Het haplotype van de APC moet hetzelfde zijn als dat van de T-cel anders herkennen ze elkaar niet, dit heet Self-MHC
restriction.
Intracellulaire eiwitten worden afgebroken door cotosolaire proteolytische systemen. Deze bestaan vaak uit 14
subunits en lijkt op een ton. Wanneer een ubiquitine aan een eiwit bindt wordt deze vaak afgebroken. Om eiwitten
te laten zien op MHC wordt dit ook gebruikt, het eiwit dat knipt heet de immunoproteasoom. Dit proteasoom wordt
geïnduceerd door Inteferon-γ en TNF-α.
Om peptiden naar de ruwe endoplasmatisch riticulum (RER) te transporteren wordt het Transporter associated with
Antigen Processing (TAP) gebruikt. Het TAP eiwit is een heterodimeer van TAP-1 en TAP-2 en gaat door het
membraam van de RER heen. De optimale lengte voor peptiden in MHC I is 9 aminozuren. De eiwitten worden
geknipt tot de juiste lengte in het ER door het Endoplasmatisch Riticulum Amino-Peptidase (ERAP).
Om in de exogene route te zorgen dat klasse II MHC niet bindt aan een peptide die voor MHC I is wordt er een
Invariant Chain op geplaatst. Wanneer de clip op het MHC zit wordt deze langzaam aan gedegradeerd totdat er een
klein stukje overblijft, de CLass II-associated Invariant chain Protein (CLIP).
In sommige gevallen is het handig om wat eigenlijk op klasse II hoort te laten zien op klasse I, dit heet crosspresentation. Wanneer een antigeen van klasse II naar I is gegaan en een CTL (cytotoxic T lymphocyte (CD8+)
activeert heet dit Cross-Priming. Wanneer tolerantie naar dit antigeen geïnduceerd wordt heet dit Cross-Tollerance.
Twee theorieën voor cross-presentatie zijn voorgesteld. De eerste theorie is dat de cellen een speciaal antigeenverwerkingseiwit bevatten die het antigeen aan MHC I koppelt. De tweede theorie beschrijft gespecialiseerde
endocytose eiwitten dat ingenomen antigenen direct naar een organel als een fagosoom of endosoom worden
gestuurd, waar dan weer de peptides op MHC I geplaatst worden.
Door cross-presentatie kunnen virussen door APCs worden gefagocyteerd en kunnen cytotoxische T cellen
geactiveerd worden om direct een virus geïnfecteerde cel te doden.