Ontstoken bloedvaatjes

.
Nummer 1, 23 februari 2007
Ontstoken bloedvaatjes
UMCG test nieuwe middelen tegen de ziekte van Wegener
De ziekte van Wegener is een auto-immuunziekte waarbij enzymen uit witte bloedcellen de wanden van
kleine bloedvaatjes aantasten. In het bloed van deze patiënten kunnen zeer specifieke auto-antistoffen
worden aangetoond. Een agressieve medicamenteuze therapie kan de ontsteking onderdrukken, maar
bij meer dan de helft van de patiënten komt de ziekte desondanks weer terug. Binnen Nederland is
Groningen het expertisecentrum op het gebied van deze auto-immune vasculitis of vaatontsteking.
Soms manifesteert de ziekte zich acuut. Patiënten hoesten bloed op, moeten worden beademd en hun nieren laten
hen in de steek. “Maar bij de meeste patiënten met de ziekte van Wegener begint de ziekte sluimerend,” zegt
internist-nefroloog dr. Coen Stegeman. “Langzaam ontstaan ontstekingen in kleine bloedvaatjes, vooral in de
bovenste luchtwegen en in de nieren. Patiënten voelen zich lamlottig, hebben gewichtsklachten en last van een
verstopte neus, neusbloedingen, oorontstekingen en kortademigheid. Vaak hebben ze ook bloed en eiwit in de
urine, een teken dat de functie van hun nieren achteruitgaat.” Toch kan het nog tot een jaar duren, voordat de
diagnose wordt gesteld. “De symptomen kunnen ook wijzen op een infectie, een reumatische aandoening of op
kanker.”
De ziekte van Wegener komt betrekkelijk weinig voor en dan nog vooral bij mensen tussen de 60 en 75 jaar, even
vaak bij mannen als bij vrouwen. “In Groningen hebben we momenteel tussen de 250 en 300 patiënten uit heel
Nederland onder behandeling,” zegt prof. Cees Kallenberg, hoogleraar Klinische immunologie. “Het UMCG is hét
expertisecentrum op het gebied van deze en nauw verwante aandoeningen.”
Auto-immuunziekte
Bij een vermoeden dat het om de ziekte van Wegener gaat, wordt bloed van de patiënt getest op de aanwezigheid
van bepaalde antistoffen. “Deze anti-neutrofiele cytoplasmatische antistoffen (ANCA’s) zijn heel specifiek voor deze
aandoening,” zegt prof. Piet Limburg, hoogleraar Medische immunologie, die in het UMCG de scepter zwaait over
het diagnostische én het researchlaboratorium. “Wie deze antistoffen in zijn bloed heeft, lijdt vrijwel zeker aan de
ziekte van Wegener.” De uiteindelijke diagnose wordt gesteld via weefselonderzoek.
Al ruim twintig jaar is bekend dat de ziekte van Wegener een auto-immuunziekte is. In 1985 toonde prof. Fokko van
der Woude als eerste aan dat patiënten met deze ziekte antistoffen tegen lichaamseigen eiwitten maakten. Deze
auto-antistoffen zijn gericht tegen enzymen in bepaalde witte bloedcellen, de neutrofiele granulocyten. Vooral het
enzym proteïnase-3 wordt slachtoffer. “Deze ontdekking vestigde direct de naam van Groningen op het gebied van
deze vaataandoening,” aldus Limburg: “De bepaling van deze ANCA’s is nog altijd standaard in alle laboratoria ter
wereld.”
De oorzaak van het ontstaan van deze auto-antistoffen is nog altijd onbekend. Ze spelen evenwel een centrale rol in
het ziektebeeld. Kallenberg: “Het idee is dat deze antistoffen zich binden aan het proteïnase-3 op de buitenkant van
geactiveerde neutrofiele granulocyten. Door die binding storten deze witte bloedcellen allerlei schadelijke enzymen
en zuurstofradicalen uit. Deze stoffen brengen schade aan de wand van kleine bloedvaatjes toe, waardoor deze
verstopt raken. Voor weefsels en organen betekent dat minder zuurstof en voedingsstoffen en uiteindelijk versterf.
Onbehandeld is het merendeel van de patiënten na een half jaar overleden.”
De binding van de auto-antistoffen aan de granulocyten kan alleen plaatsvinden, wanneer die witte bloedcellen op de
één of andere manier zijn geactiveerd. Bijvoorbeeld door een infectie. In de jaren negentig ontdekte Stegeman dat
.
Staphyllococcus aureus daarin een belangrijke rol speelt. “Deze vooral in de neus voorkomende bacterie is
waarschijnlijk betrokken bij het uitlokken én het onderhouden van de auto-immuunreactie, en daarmee van de
ziekte.”
Toch zegt de hoeveelheid ANCA’s in het bloed maar weinig over de ernst van de ziekte, zegt Stegeman. “Het zegt
veel meer over de kans dat de ziekte terugkomt, nadat die door de behandeling tot rust is gekomen. Een stijging van
de hoeveelheid ANCA’s in het bloed wijst in sterke mate op het opnieuw opvlammen van de ziekte.”
Wellicht kan proefdieronderzoek bij muizen meer inzicht geven in de rol van deze auto-antistoffen in het
ziekteproces. Amerikaans onderzoek heeft laten zien dat het overbrengen van ANCA’s van zieke naar gezonde
muizen ook in die laatste dieren tot een ontsteking in de nieren leidt. “Ook dat onderzoek had een Gronings tintje,”
zegt Kallenberg. “Eén van de onderzoekers was dr. Peter Heeringa die bij mij is gepromoveerd.” Met een Vidisubsidie van de Nederlandse organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek NWO zal Heeringa dit
proefdieronderzoek ook in Groningen van de grond tillen.
Onderdrukken immuunreactie
De behandeling van patiënten met de ziekte van Wegener is helaas nog weinig specifiek. De vaatontstekingen
worden geremd met een hoge dosis prednison, de productie van auto-antistoffen wordt de kop in gedrukt met een
hoge dosis van het celdodende middel cyclofosfamide. Daarnaast krijgen patiënten ook het antibioticum cotrimoxazol. “Met deze drie medicijnen kunnen we de ziekte onder controle krijgen,” aldus Stegeman. “Het gebruik
van cyclofosfamide willen we echter beperken tot een half jaar. Het heeft ernstige bijwerkingen, zoals haaruitval,
infecties, bloedingen in de blaas, een verhoogd risico op tumoren, en het tast de vruchtbaarheid aan.” De laatste
jaren zijn op Gronings initiatief in ons land diverse klinische onderzoeken uitgevoerd naar mogelijke alternatieven
voor cyclofosfamide. Die zijn gedeeltelijk gevonden in het veel mildere azathioprine en, meer recent, mogelijk in
mycofenolaat.
Bij 60 procent van de patiënten met de ziekte van Wegener vlamt de ziekte na behandeling binnen vijf jaar weer op.
“De kans daarop is klein, wanneer na de behandeling geen auto-antistoffen meer in het bloed kunnen worden
aangetoond,” zegt Limburg. “Het opnieuw opvlammen van de aandoening houdt duidelijk verband met een
blijvende aanwezigheid en vooral met een toename van de antistoffen in het bloed.”
“Momenteel zijn we bezig met een studie waarbij aan patiënten die ondanks de medicijnen ANCA’s in hun bloed
houden, langer azathioprine wordt gegeven om een terugkeer van de ziekte te voorkómen”, vertelt Stegeman.
“Geen anderhalf jaar wat nu de standaard is, maar vier jaar.”
De drie genoemde middelen blijven breed werkende afweeronderdrukkende middelen. Interessant is daarom het
door de Amerikaanse National Institutes of Health gefinancierde onderzoek waarbij patiënten in plaats van
cyclofosfamide heel specifieke antistoffen tegen B-lymfocyten krijgen toegediend. Kallenberg: “B-lymfocyten zijn de
fabriekjes waar antistoffen worden gemaakt. Op deze manier wordt de productie van ANCA’s veel specifieker aan
banden gelegd.” Het UMCG is het enige centrum in Europa dat met dit Amerikaanse klinische onderzoek meedoet.
Het vervult de onderzoekers met trots.
Henk Hellema