spondylartropathieen

SPONDYLARTROPATHIEEN - KLINIEK EN ETIOPATHOGENESE
R. Westhovens, A. Boonen - Dienst Reumatologie, Universitaire Ziekenhuizen K.U.Leuven
Overgenomen uit Tijdschr. voor Geneeskunde 1996; 11: 729-34
Samenvatting
Sinds de zeventiger jaren onderscheidt men binnen de inflammatoire reumatische
aandoeningen het concept “spondylartropathie”. Deze ziekte-entiteit omvat ankyloserende
spondylitis, artritis psoriatica, artritis geassocieerd aan inflammatoir darmlijden, de reactieve
artritiden, een subgroep van de juveniele chronische artritiden en de ongedifferentieerde
spondylartropathieën. Deze aandoeningen onderscheiden zich door typische articulaire (axiale
gewrichtsaantasting, enthesopathie, oligo-artritis) en extra-articulaire verschijnselen
(huidaantasting, darmlijden, uveitis, reumafactor negativiteit, associatie aan HLA-B27).
De verschillende classificatie-criteria worden besproken.
In de etiopathogenese is de inflammatoire aard van de aandoening duidelijk maar de juiste
mechanismen zijn nog niet opgeklaard. De meest aanvaarde hypothese is dat tolerantie wordt
verbroken door een T8-cel gemedieerde reactie op een antigeen, afkomstig van enterogene
bacteriën en aangeboden door een HLA-B27-positieve antigeen presenterende cel.
Inleiding
De niet-reumatoloog heeft het vaak moeilijk bij de diagnostiek van inflammatoir reumatische aandoeningen en hun indeling in aparte entiteiten. De diagnosen “seropositieve
reumatoïde artritis” (RA) en “ankyloserende pelvispondylitis” (meer bepaald de naam “ziekte
van Bechterew”) zijn meestal wel ingeburgerd.
Wat echter te beginnen met "seronegatieve poly-artritis" door velen gebruikt als een
benaming voor heel wat verschillende ziekte-entiteiten waarbij de minderheid inderdaad RA is
met negatieve reumafactor. De ziekte van Bechterew wordt daarenboven door velen vaak
verkeerdelijk gebruikt als benaming voor heel wat ziektebeelden waar de axiale, progressieve
ankylosering niet of nauwelijks aanwezig is, maar waar naast een min of meer ernstige sacroiliitis of spondylitis heel wat extra-articulaire verschijnselen gevonden worden en daarenboven
heel frequent het HLA-B27 antigen aanwezig is. Sommigen gebruiken die benaming zelfs
verkeerdelijk wanneer men een HLA-B27 positiviteit vindt bij aandoeningen als dactylitis,
enthesopathie en soms zelfs wanneer er HLA-B27 positiviteit is zonder aanwijzingen voor
inflammatoir gewrichtslijden.
Het concept spondylartropathie is eigenlijk ontstaan in 1974 naar het werk van Moll: het
groepeert zowel de ankyloserende pelvispondylitis, de reactieve artritiden met het syndroom van
Reiter, de psoriatische artropathieën, de reumatische aandoeningen geassocieerd aan een
chronisch inflammatoir darmlijden, een subgroep van de juveniele chronische artritiden en meer
recent ook de entiteit ongedifferentieerde spondylartropathie. Van de minder frequente
aandoeningen als ziekte van Behçet, ziekte van Whipple, Sapho syndroom... is het niet volledig
duidelijk of ze in dit concept passen.
De gemeenschappelijke kenmerken die deze groep van spondylartropathieën duidelijk
onderscheidt van bijvoorbeeld RA zijn de axiale inflammatie met aantasting van sacro-iliacale
gewrichten en spondylitis, enthesopathie, asymmetrische artritis van vooral de onderste
ledematen, familiaal voorkomen, gemeenschappelijke extra-articulaire manifestaties ter hoogte
van de huid, het gastro-intestinaal stelsel, het urogenitaal of ter hoogte van de ogen, reumafactor
negativiteit en HLA-B27 positiviteit.
Seronegativiteit voor reumafactor geeft soms aanleiding tot de naam “seronegatief reuma”
hetgeen echter verwarring schept ten overstaan van de reumafactor negatieve reumatoïde artritis
en dus best vermeden wordt. “Seronegatieve poly-artritis” of “seronegatieve oligo-artritis” als
louter beschrijvende term kan verder gebruikt worden, maar impliceert geen bepaalde ziekteentiteit.
Hoe een spondylartropathie diagnosticeren?
Reumatische aandoeningen hebben vaak verschillende en elkaar overlappende presentatievormen waarvoor dan bovendien vaak geen duidelijk etiopathogenetisch mechanisme
gekend is. Daarom gebeurt de classificatie en ook de diagnose vaak op basis van een combinatie
van klinische, laboratorium- en radiologische gegevens, in tegenstelling tot bijvoorbeeld
bepaalde infectieziekten met gekende kiemen. Een dergelijk geheel van gegevens noemt men
“criteria”. Deze laatste zijn niet alleen nodig voor de classificatie en diagnostiek maar ook voor
het bepalen bijvoorbeeld van de ziekte-activiteit, de prognose en uiteindelijke afloop. Een
frequent misverstand is het gebruik, veelal door clinici, van classificatiecriteria om een diagnose
bij een individuele patiënt te stellen. Classificatiecriteria zijn gemaakt voor communicatie en
hun voornaamste vereisten zijn dat zij het goed moeten doen in patiëntengroepen met reeds
gevorderde ziekte. Zij moeten specifiek zijn. Diagnostische criteria daarentegen moeten het
goed doen bij de individuele patiënt in het beginstadium van de aandoening en dus een grote
sensitiviteit hebben.
Wat betreft de spondylartropathieën kwamen de eerste criteriasets tot stand voor
ankyloserende spondylitis. Deze aandoening werd vooral in de jaren 50 herkend en verschilt van
RA in hoofdzakelijk 2 klinische aspecten: de axiale aantasting en de progressieve ankylosering.
Deze criteriasets werden uitgewerkt in 1963 en 1966 en werden respectievelijk de “Rome” en
“New York criteria” genoemd naar de stad waar ze tot stand kwamen. Zeer veel waarde werd bij
deze criteria toegekend aan de radiologische afwijkingen, hetgeen aanleiding gaf tot heel wat
discussie omtrent de juiste aard van radiologische afwijkingen zeker in het vroegtijdig stadium.
Om deze reden zijn de criteria moeilijk toepasbaar als vroege diagnosemiddelen, aangezien de
radiologische afwijkingen in deze aandoeningen meestal laat optreden.
Daarenboven groeide er in de jaren 70 het besef dat extraspinale articulaire en ook extraarticulaire afwijkingen zeer frequent waren bij ankyloserende spondylitis en soms zelfs de aandoening domineerden. Ze werden daarenboven soms gevonden zonder de typische axiale
aantasting. Zo kwam, zoals vermeld, het concept spondylartropathie tot stand, waarvan de
ankyloserende pelvispondylitis slechts het tipje van de ijsberg is. Deze spondylartropathieën
omvatten, zoals hoger vermeld, meerdere aandoeningen en de symptomen van deze ziekten
komen soms simultaan maar ook dikwijls na elkaar voor. Zo consulteert de patiënt met een
voorgeschiedenis van uveitis wegens voorbijgaande inflammatoire rugpijn en dactylitis terwijl
hij 2 jaar nadien een typische psoriasis ontwikkelt. Oogaantasting, enthesopathie, etc. komen
daarenboven voor bij heel wat van deze ziekte-entiteiten als Reiter syndroom, artropathie
geassocieerd aan inflammatoire darmziekten, juveniele chronische artritis, ... Psoriasis komt
bijvoorbeeld ook frequenter voor bij de artritiden geassocieerd aan inflammatoir darmlijden.
Er ontstond zo behoefte aan criteria die toelaten inzicht te krijgen in de voornaamste
klinische aspecten bij deze patiënten en daartoe werden de zogenaamde “Amor criteria” (1990)
en “ESSG criteria” (1991) ontworpen.
a)
De Amor criteria zijn gedistilleerd uit een drietal studies met 1376 patiënten, en halen een
sensitiviteit van 90% en een specificiteit van 86,6% (zie tabel 1). Ze laten toe de theorie en
de praktijk te toetsen en maken het mogelijk aandoeningen die tot dan niet classificeerbaar
waren, te classificeren als spondylartropathie. Om te weten of zij als een diagnosemiddel
2
kunnen gebruikt worden, zou men de positieve en negatieve predictieve waarden in een
multicenterstudie moeten bepalen.
Tabel 1: Amor criteria (1)
Punten
A Actuele of vroegere klinische tekens
1. Nachtelijke lumbale of dorsale pijn en/of lumbale of dorsale ochtendstijfheid
1
2. Asymmetrische oligo-artritis
2
3. Pijn in de bilstreek of pijn in de bilstreek afwisselend links en rechts
1
4. Worstvormige zwelling van teen of vinger
2
5. Hielpijn of elke andere enthesopathie
2
6. Iritis
2
7. Niet-gonokokken urethritis of cervicitis minder dan een maand vóór het begin
1
van een artritis
8. Diarree minder dan een maand vóór het begin van artritis
1
9. Aanwezigheid of antecedenten van psoriasis en/of balanitis en/of chronische
2
enterocolitis
B Radiologische tekens
10. Sacro-iliitis (stadium 2 zo bilateraal of stadium 3 indien unilaterale
3
aantasting
C Genetische background
11. Aanwezigheid van het HLA-B27 antigeen en/of familiale antecedenten van
2
pelvispondylitis. Reiter syndroom, psoriasis, uveitis, chronsiche enterocolitis
D Antwoord op behandeling
12. Verbetering binnen 48 uur van de pijn door niet-steroïdale antiflogistica of
2
heroptreden van pijn binnen 48 uur na stop therapie
De patiënt zal beschouwd worden als een spondylartropathie-patiënt als de som van alle punten
van de 12 criteria gelijk is aan 6 of meer
b)
De ESSG criteria (European Spondylarthropathy Study Group) zijn gebaseerd op 403
patiënten en 674 controlepatiënten en vormen vrij eenvoudig toepasbare criteria die een
sensitiviteit zowel als een specificiteit bereiken van 87% (Tabel 2).
Tabel 2: ESSG criteria (3)
INFLAMMATOIRE
of SYNOVITIS
-
WERVELKOLOMPIJN
Asymmetrisch of
dominant ter hoogte van de onderste
ledematen
en
Eén of meer van de volgende:
- Positieve familiale geschiedenis
- Psoriasis
- Inflammatoire darmaandoening
- Urethritis, cervicitis, acute diarree binnen de maand vóór begin artritis
- Pijn in de bilstreek alternerend tussen linker en rechter gluteus regio
- Enthesopathie
- Sacro-iliitis
3
Aandacht dient wel gevestigd op de specifieke kenmerken en vereisten waaraan de variabelen
van deze criteria dienen te voldoen (Tabel 3).
Tabel 3: Specificatie van de variabelen van de Europese Spondylartropathie Studiegroep (ESSG)
criteria (3)
Variabelen
Definitie
Inflammatoire wervelkolompijn Actuele of vroegere symptomen van wervelkolompijn in lage
rug, dorsale of cervicale regio met minstens 4 van de volgende
kenmerken: (a) vóór de leeftijd van 45 jaar; (b) insidieus
begin; (c) beterend bij bewegen; (d) geassocieerd met
ochtendstijfheid; (e) minstens 3 maanden durend
Synovitis
Geschiedenis van/of actuele asymmetrische artritis of artritis
dominerend ter hoogte van de onderste ledematen
Familiale geschiedenis
Aanwezigheid bij 1ste graads-verwanten van één van de
volgende aandoeningen: (a) ankyloserende spondylitis; (b)
psoriasis; (c) acute uveitis; (d) reactieve artritis; (e)
inflammatoire darmziekte
Psoriasis
Actuele of vroegere psoriasis gediagnostiseerd door een arts
Inflammatoir darmlijden
Actuele of vroegere ziekte van Crohn of colitis ulcerosa
gediagnostiseerd door een arts en bevestigd door radiografie of
endoscopie
Alternerende pijn ter hoogte van Actuele of vroegere pijn in de bilstreek afwisselend van links
de bilstreek
naar rechts
Enthesopathie
Geschiedenis van of actuele pijn of gevoeligheid bij onderzoek
ter hoogte van insertie van achillespees of fascia plantaris
Acute diarree
Episode van diarree binnen de maand vóór begin van artritis
Urethritis
Niet-gonokokken urethritis of cervicitis binnen de maand vóór
begin van artritis
Sacro-iliitis
Bilaterale graad 2-4 of unilaterale graad 3-4, volgens de
volgende radiologische gradering: 0 = normaal, 1 = mogelijk,
2 = minimaal, 3 = matig, 4 = ankylosis
Zo is de definitie van inflammatoire rugpijn voor de Amor criteria en de ESSG criteria niet
identiek. In de Amor criteria wordt inflammatoire rugpijn gedefinieerd als dorsale of lumbale
pijn verantwoordelijk voor nachtelijk ontwaken en/of ochtendstijfheid. In de ESSG criteria
worden de karakteristieken bepaald door ondermeer Calin, gebruikt. Hierbij moet de lage
rugpijn geleidelijk aan ontstaan, vóór de leeftijd van 40 jaar, minstens 3 maanden aanwezig zijn,
gepaard gaan met ochtendstijfheid en verbeteren dankzij activiteiten. Ook voor andere variabelen
zal het cruciaal zijn de verschillende elementen van een spondylartropathie, zoals hielpijn of
enthesopathie te herkennen. Dit blijft een uitdaging voor de clinicus.
Opmerkelijk voor beide criteria sets is de dominante waarde van de klinische articulaire en
extra-articulaire tekens, die ofwel op dat moment zelf aanwezig zijn ofwel via anamnese kunnen
achterhaald worden. Radiologische sacro-ileitis heeft natuurlijk wel een belangrijke waarde, zij
het laattijdig. Bovendien kunnen dankzij deze criteria ook gevallen zonder sacro-ileitis soms als
een spondylartropathie beschouwd worden. Opmerkelijk is ook dat in de ESSG criteria HLAB27 positiviteit zelfs volledig verdwenen is als variabele, vermits de toevoeging van deze test de
sensitiviteit en specificiteit van de criteria nauwelijks beïnvloeden. Alhoewel de associatie van
HLA-B27 met de meeste spondylartropathieën zeer hoog voorkomt, is het als screeningselement
onvoldoende (cfr. aanwezigheid in 6 tot 14% van de normale bevolking).
4
De Amor en ESSG criteria zijn vergelijkbaar in sensitiviteit en specificiteit indien
toegepast op eenzelfde patiëntengroep.
Opvallend is dat voor zeer beginnende vormen (minder of gelijk aan 1 jaar) de sensitiviteit
van de ESSG criteria vrij laag is (68%) en deze criteria in de vroege gevallen dus moeilijk als
diagnosemiddel kunnen gebruikt worden. Meer nog voor classificatie van patiënten die
verwezen worden naar reumatologische centra, gelden deze classificatie criteria perfect, maar
voor bevolkingsstudies is hun gebruik zeker betwistbaar.
Het concept spondylartropathie is nuttig om patiënten met een waaier van articulaire en
extra-articulaire verschijnselen te classificeren om van daaruit verder onderzoek te doen naar
genetische background en etiopathogenese van deze aandoeningen.
Niets verhindert ons verder namen te gebruiken als “Reiter syndroom” (triade van artritis,
urethritis en uveitis) maar het vaststellen van een soms onvolledig Reiter syndroom en het
mogelijk optreden van het Reiter syndroom in aansluiting op een urogenitale infectie of een
darminfectie stelt problemen. Niets belet ons om bij een infectieuze anamnese kort vóór artritis
en bij isolatie van bepaalde kiemen of serologisch bewijs van een specifieke recente infectie, te
blijven spreken van post-Yersinia reactieve artritis, post-Shigella of Salmonella reactieve artritis,
Campylobacter of Chlamydia reactieve artritis. Maar hoe frequent gebeurt het niet dat men
anamnestisch bijna 100% zeker is van een reactieve artritis en er maar niet in slagen een
etiologisch agens te weerhouden. Veel infecties met hoger beschreven micro-organismen geven
trouwens bij de meeste personen geen artritis. Bij de klassieke ankyloserende spondylitis, die
men vroeger zonder discussie “Morbus Bechterew” noemde, vindt men bij routine coloscopisch
onderzoek soms toch inflammatoire darmletsels; andere researchgegevens pleiten, volgens
sommigen, voor een mogelijke rol van Klebsiella in de etiopathogenese van ankyloserende
pelvispondylitis. Zolang omtrent bovengenoemde bedenkingen niet meer duidelijkheid ontstaat,
blijft het interessant om vanuit het concept “spondylartropathie" een open klinische en
etiopathogenetische kijk te behouden op een boeiende verzameling ziekteverschijnselen.
Etiopathogenese van de spondylartropathieën
De etiopathogenese van de spondylartropathieën is niet gekend. De inflammatoire aard
van de aandoening is echter duidelijk. De inflammatie van deze aandoeningen heeft
daarenboven originele kenmerken:
- de voornaamste lokalisatie is ter hoogte van de entesis;
- de inflammatie heeft een vasculair karakter, hetgeen de gevoeligheid voor NSAID verklaart;
- de calcificatie of ossificatie parallel met of na de inflammatie is uniek.
Het "3-moleculair complex" zou centraal staan in de pathogenese en dit complex wordt gevormd
door :
1.
een klasse I HLA molecule nl. HLA-B27 op de antigeen presenterende cel;
2.
een antigeen (afkomstig van een darmpathogeen ?);
3.
T-cellen met hun T-cel receptoren.
HLA-B27
Dat er een associatie is met HLA-B27 in de spondylartropathieën is iedereen bekend. Men
dient echter voor ogen te houden dat waar de prevalentie van spondylartropathieën ±0,2% van de
totale bevolking moet zijn, dit slechts 2% is bij HLA-B27 positieve individuen. Prevalentie van
spondylartropathieën bij de eerste graadsverwanten van HLA-B27 positieve spondylartropathiepatiënten is ongeveer 20%.
HLA-B27 negatieve spondylartropathiepatiënten verschillen van HLA-B27 positieve door
soms wat later begin van de ziekte, minder frequent acute anterior uveitis en veelvuldiger
verwikkelingen als psoriasis en inflammatoire darmaandoeningen. Daarenboven is er minder
5
vaak familiale aggregatie en ook de klassieke “bamboo spine” wordt bij HLA-B27 patiënten
minder frequent gevonden.
HLA-B27 zou een genetische merker kunnen zijn die nauw gekoppeld is aan het causale
gen. Er zijn hoe langer hoe meer aanwijzingen dat de HLA-B27 molecule een directe rol speelt
in de etiopathogenese. Hiervoor pleit onder andere dat van de 7 bekende HLA-B27 allelen er 4
geassocieerd zijn met ankyloserende spondylitis en dat deze 4 van de andere verschillen door
mutaties in dat deel van de molecule dat de HLA-B27 specificiteit bepaalt. De HLA-B27
molecule zou met sommige bacteriën een ongewone structurele epitoop gemeenschappelijk
kunnen hebben. Bacteriële infecties zouden een antistoffen respons kunnen veroorzaken die een
kruisreactie vertoont op de HLA-B27 molecule.
Tot op heden kan zeker weerhouden worden dat de meest typische eigenschap van HLAB27 dezelfde is als voor alle MHC klasse I allelen met name de mogelijkheid een unieke set van
antigene peptiden te presenteren aan cytotoxische T-cellen. Een definitie van deze zelf-reactieve
T-cel en ook de antigenen bestaat niet, zodat men moet speculeren hoe de tolerantie gebroken
wordt.
Bacteriële trigger : de darm en de spondylartropathieën
Acute gastro-enteritis met intracellulaire Gram-negatieve bacteriën als Yersinia, Salmonella, Shigella e.a. kunnen aanleiding geven tot reactieve artritis. Na jejuno-ileale bypass operaties
voor morbide obesitas is een artritis-dermatitis syndroom beschreven. Ileocoloscopische studies
tonen ileum- en coloninflammatie aan bij 30 tot 60% van de patiënten met spondylartropathieën.
Bij patiënten met een korte artritisduur zijn de afwijkingen eerder gelijkend op deze
geobserveerd bij acute bacteriële enteritis.
Bij diegenen met een meer chronische
spondylartropathie lijken deze letsels meer op deze gevonden in ongeveer één vierde van de
gevallen bij Crohn patiënten. De veronderstelling kan naar voor geschoven dat darminfectie
aanleiding geeft tot darminflammatie; deze zou op haar beurt verantwoordelijk zijn voor de
toegenomen absorptie van bacteriële produkten of antigenen die bijdragen tot de ontwikkeling
van artritis of spondylitis. In contrast met een acute Chlamydia getriggerde reactieve artritis
heeft verlengd antibioticagebruik bij patiënten met acute enterogene reactieve artritis geen
invloed op het verloop van de artritis zodat de darmpathogenen blijkbaar niet in een zich verder
delende vorm blijven bestaan bij hun gastheer.
De micro-organismen gekend als veroorzaker van reactieve artritis hebben een drietal
kenmerken gemeen: ze zijn alle intracellulaire micro-organismen, tasten de mucosa aan en
hebben lipopolysaccharide als een essentieel deel van hun buitenste membraan.
Terwijl in het jejuno-ileale bypass syndroom immuuncomplexen beschreven worden die
bacteriële antigenen bevatten, vindt men in reactieve entero-artritis hoge en persisterende IgA en
secretoire IgA antistoffen, hetgeen mogelijk wijst op de blijvende aanwezigheid van microbiële
antigenen in de mucosa ofwel door een verminderde eliminatie ofwel door een verhoogde
blootstelling. Ook antigene structuren van het triggerende micro-organisme zijn aangetroffen in
gewrichtsvocht en synovium van patiënten met reactieve artritis. Een verminderde respons van
perifeer bloed mononucleairen tegenover een verhoogde respons van deze cellen in synoviaal
vocht op bacteriële antigenen wijst op een lokale activatie van de immuunrespons in het synovium. Volgens de theorie van Ebringer speelt Klebsiella een rol in de pathogenese van
ankyloserende pelvispondylitis (frequentie van positieve Klebsiella coproculturen verhoogd,
hoger IgA respons ten overstaan van Klebsiella etc.....)
Al deze bovengenoemde argumenten suggeren althans een gedeeltelijke rol voor bacteriële
antigenen structuren in de etiopathogenese; de rol van de darm lijkt voor de hand te liggen.
Gelet op zijn antibacterieel effect lijkt een potentiële rol voor sulfasalazine in de
behandeling erin te bestaan een vermindering van enterobacteriën te veroorzaken in de darm.
Daarnaast is er de anti-inflammatoire activiteit, enerzijds met een directe invloed op het
6
ontstoken gewricht maar ook anderzijds met anti-inflammatoire activiteit op de darmmucosa met
verminderde darmpermeabiliteit.
Immuunrespons: de T-cel
Synoviale immuunrespons specifiek voor het triggerend bacterieel antigeen is gemedieerd
door synoviale T-cellen in reactie tegen fragmenten van antigenen die in het gewricht gevonden
worden. Gezien het een MHC klasse I gemedieerde reactie is, kan verwacht worden dat er
hoofdzakelijk proliferatie van T8-cellen ten voordele van T4-cel proliferatie zal zijn hetgeen ook
experimenteel bevestigd kon worden. Hierbij past ook de observatie van de toegenomen
frequentie van b.v. artritis psoriatica bij HIV-patiënten waar een T4-cel defect bestaat.
Humorale immuunrespons speelt slechts een ondergeschikte rol. Het analyseren van de
cellulaire immuunrespons biedtt misschien in de toekomst mogelijkheden voor immunologische
therapieën of vaccinaties voor deze soms invaliderende chronische aandoeningen.
Literatuur (Nuttige additioneel te raadplegen literatuur)
1. AMOR B, DOUGADOS M,
MIJIYAWA M:
Critères de classification des
spondylarthropathies. Revue du Rhumatisme, 57 (2), 85, 1990.
2. DOUGADOS M: Editorial: How to diagnose spondylarthropathy. Clinical and Experimental
Rheumatology, 11, 1, 1993.
3. DOUGADOS M, VAN DER LINDEN S, JUKLIN R, et al: The European
spondylarthropathy study group preliminary criteria for the classification of
spondylarthropathy. Arthritis and Rheumatism 34, 1218, 1991.
4. KAHN MA, ed: Rheumatic disease clinics of North America. Vol. 18, n1, Feb. 1992, W.B.
Saunders Company.
5. KATZ JN, LIANG MH: Classification criteria revisited. Arthritis and Rheumatism 34 (10),
1228, 1991.
6. MIELANTS H, VEYS E, ed. Spondylarthropathies. Involvement of the gut. Excerpta
Medica, Amsterdam, New York, Oxford, 1987.
7. RIGBY AS, WOOD PHN: Observations on diagnostic criteria for ankylosing spondylitis.
Clinical and Experimental Rheumatology 11, 5, 1993.
7