Sublinguale immunotherapie en meldingen van bijwerkingen bij Lareb

o v e r z i c h t s a r t i k e l e n
Huisartseneditie
Sublinguale immunotherapie en
meldingen van bijwerkingen
bij Lareb
Auteurs
A.M.H. Bijl en E.P. van Puijenbroek
Trefwoorden
bijwerkingen, inhalatieallergie, Lareb, sublinguale immunotherapie
Samenvatting
De effectiviteit van sublinguale immunotherapie met allergeenextract is nog onvoldoende
aangetoond. Alhoewel uit klinische studies een
hoge mate van veiligheid blijkt, zijn in de literatuur enkele casussen beschreven van bijwerkingen buiten de gecontroleerde omstandigheden.
Ook bij gebruik in de dagelijkse (huisartsen)
praktijk in Nederland kunnen bijwerkingen
optreden, zoals blijkt uit meldingen bij het
Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. In dit
artikel worden de kenmerken van deze meldingen besproken.
Inleiding
ligheidsreacties. Dit risico is aanvaardbaar gemaakt
door strenge voorzorgsmaatregelen en nacontroles
te handhaven. Zo dient de patiënt na elke injectie een half uur geobserveerd te worden.2 Daarnaast zijn de beschikbare allergeenextracten steeds
veiliger geworden.
Sinds een aantal jaren is er een nieuwe methode
beschikbaar om patiënten te desensibiliseren door
blootstelling aan het allergeenextract via de orale,
sublinguale route. Het allergeen wordt in druppels of oplostablet toegediend en enige tijd onder
de tong gehouden, waarna het wordt doorgeslikt.
Het grote voordeel van de sublinguale immunotherapie (SLIT), los van de afwezigheid van injecties,
is dat deze veel minder bijwerkingen kent en derhalve in de thuissituatie kan worden gebruikt.3 In
Nederland zijn beschikbaar: Oralgen®, SLITone®
(voorheen ALK oral), Novo Helisen Oraal ®, Sublivac Best®, Staloral ® en Grazax®.
In de afgelopen jaren ontving het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb diverse meldingen betreffende SLIT. In dit artikel wordt een overzicht
gegeven van de aard van de bijwerkingen in deze
meldingen, met een bespreking van de literatuur.
Voor de oorzakelijke behandeling van inhalatieallergieën wordt al sinds het begin van de 20e eeuw gebruik gemaakt van desensibilisatie door middel van
subcutane toediening van allergeenextracten.1 Subcutane immunotherapie (SCIT) wordt nog steeds
toegepast bij patiënten met een aangetoonde IgEgemediëerde allergie die het betreffende allergeen
niet kunnen vermijden en onvoldoende reageren
op farmacotherapie. Er bestaat een contraïndicatie
voor onder andere instabiel astma, zwangerschap en
ernstige hart- en vaatziekten of gebruik van bètablokkers, vanwege het risico op ernstige bijwerkingen, waaronder anafylaxie.2
Bij SCIT wordt na een opdoseerfase met wekelijkse
injecties de onderhoudsdosis bereikt. Voor een optimaal effect dient deze onderhoudsbehandeling met
een maandelijkse injectie gedurende 2 tot 3 jaar te
worden voortgezet. Dit leidt tot veranderingen in
het immuunsysteem waarvan het precieze mechanisme niet duidelijk is. Veelal worden de subcutane
toedieningen (met name in de opdoseerfase) gegeven in gespecialiseerde (poli)klinieken, omdat er een
potentieel hoog risico bestaat op ernstige overgevoe-
(Ned Tijdschr Allergie Huisartseneditie 2009;4:1:8-11)
nederlands tijdschrift voor allergie - huisartseneditie
vol. 4 nr. 1 - 2009
8
o v e r z i c h t s a r t i k e l e n
Huisartseneditie
Tabel 1: Bijwerkingen op sublinguale immunotherapie, ingedeeld naar orgaanklasse
waarin de symptomen optraden.
Orgaansysteem waarin de
bijwerking optrad
Aantal
reacties
huid en onderhuid
23
maag-darmstelsel
22
zenuwstelsel
15
respiratoirsysteem en thorax
13
immuunsyteem
9
toedieningsplaats en lichaam
algemeen
9
psychiatrie
7
hart
6
diagnostische bevindingen
5
infecties
4
oog
4
bewegingsapparaat
3
metabolisme en voeding
2
neoplasmata
1
bloed en lymfatisch-systeem
1
totaal
124
Meldingen
De Larebdatabank bevatte op 1 november 2008 41
meldingen van in totaal 124 bijwerkingen op SLIT.
Op een melding uit 1993 en een uit 1996 na, werden de meldingen pas vanaf 2001 ontvangen. Van
deze meldingen waren er 14 afkomstig van huisartsen (34%), 12 van specialisten (29%), 10 van apothekers (24%) en 5 van gebruikers (12%). Van deze
meldingen zijn er 7 als ernstige bijwerking gemeld,
dat wil zeggen dat zij geleid hebben tot ziekenhuisopname of potentieel levensbedreigende situaties. In
deze groep van ernstige meldingen werden ondermeer anafylactische reacties, angio-oedeem, stridor,
gewichtstoename met perifeer oedeem, bradycardie
en een uitgebreid onwelbevinden met diverse symptomen zonder duidelijk oorzakelijk verband gemeld.
Bij geen enkele melding was de afloop fataal.
Per melding werden soms meerdere bijwerkingen
gerapporteerd. Bijwerkingen kunnen worden ingedeeld op basis van het orgaansysteem waarin zij
optreden. Het merendeel trad op in de huid: 23 bijwerkingen waren hier gelokaliseerd (19%). Verder
waren er vooral bijwerkingen in het maagdarmkanaal (18%), het zenuwstelsel (12%) en de luchtwegen (10%). In Tabel 1 wordt een overzicht gegeven
9
vol. 4 nr. 1 - 2009
van de gemelde bijwerkingen per orgaansysteem.
Angio-oedeem, dat in totaal 6 keer werd gemeld, is
ondergebracht in het orgaansysteem huid en subcutane weefsels, ook als dit voornamelijk in de mond
of de lippen was gelokaliseerd. In andere gevallen
werd meer specifiek zwelling van de slijmvliezen of
van de mondbodem gerapporteerd.
De gemelde reacties zijn onder te verdelen in reacties
met klachten van algemene aard en klachten die zouden kunnen berusten op een allergische reactie. Algemene klachten die meer dan 1 keer gemeld werden
zijn wazig zien, hoofdpijn, spierpijn, duizeligheid,
psychische klachten en vermoeidheid. Voorbeelden
van mogelijk allergische reacties zijn: lokale zwelling
van de mond, keel en aangezicht; pijn of zwelling
van de slokdarm, buikpijn, darmkrampen. Ook kortademigheid, piepen en druk op de borst; eczeem,
urticaria, jeuk en jeukende ogen zijn genoemd. Vier
mogelijke anafylactische reacties zijn gemeld. Bij 1
hiervan is de tijdsrelatie niet passend (uren na inname) en van een andere melding ontbreekt aanvullende informatie over het klinische beeld.
Een latentietijd tussen inname van het geneesmiddel en het ontstaan van klachten is in 29 van de 41
meldingen bekend, bij 10 meldingen (34% van de
meldingen met bekende latentie) traden klachten op
binnen een uur na toediening. Bij een groot deel van
de meldingen waren de bijwerkingen aanleiding om
de therapie te staken. Van de bijwerkingen van allergische aard is bij de meeste meldingen aangegeven
dat ze na staken van de behandeling verdwenen.
Discussie
Het exacte werkingsmechanisme van SLIT is, evenals van SCIT, niet bekend. Waarschijnlijk treedt bij
orale toediening van allergenen immunotolerantie
op als gevolg van contact tussen hoge doses van
het allergeen en antigeenpresenterende cellen in de
mondmucosa, waarna transport van het allergeen
volgt naar lokale lymfeklieren. Hier vindt inductie
plaats van suppressor-T-lymfocyten, waardoor het
immuunsysteem minder allergisch reageert.4 Door
activatie van lokale mestcellen in de sublinguale
mucosa kan echter histamine worden vrijgemaakt
en kunnen allergische klachten ontstaan.
In de literatuur zijn veel studies beschreven waarin
vooral de werkzaamheid van SLIT is onderzocht,
het optreden van bijwerkingen wordt vaak wel,
maar niet altijd meegenomen in de studieresultaten. In een recente studie bij Nederlandse kinderen
van 6-18 jaar met graspollen allergische rinitis in
de huisartsenpraktijk bleek geen significant verschil
nederlands tijdschrift voor allergie - huisartseneditie
Huisartseneditie
Aanwijzingen voor de praktijk
1.Sublinguale immunotherapie is gebruiksvriendelijk en heeft het imago veilig te zijn, desondanks
zijn bij Lareb 41 meldingen ontvangen van bijwerkingen.
2. Bij 34% van de meldingen met een bekende latentie betrof de latentietijd minder dan een uur.
3.Lokale bijwerkingen in mond en keel zijn bekende, te verwachten bijwerkingen. Ze worden wel als
hinderlijk ervaren en zijn reden om te melden bij Lareb.
4.In sommige gevallen waren de bijwerkingen aanleiding om de therapie te staken.
tussen graspollen-SLIT en placebo voor wat betreft
symptoomscore, wel voor wat betreft bijwerkingen.
Er traden vooral lokale klachten op in de mond en
keel.3
Uit een meta-analyse van een groot aantal studies
zijn geen ernstige bijwerkingen gebleken.5 Een Britse
studie bij 186 volwassenen in de huisartsenpraktijk
concludeert weliswaar dat SLIT een veilige behandeling is, maar uit de resultaten blijkt dat 70% van
de behandelden minimaal milde klachten had tegenover 44% bij placebo. Tevens waren 7 patiënten in de
SLIT-groep zelf gestopt met de behandeling vanwege
bijwerkingen en werd bij 4 van hen de behandeling
door de arts gestaakt wegens systemische bijwerkingen zoals kortademigheid en een dichte keel.6
In een klein aantal studies is primair naar de veiligheid van SLIT gekeken. Zo zijn in een studie met een
sublinguale allergeentablet 198 patiënten gedurende
3 jaar gevolgd. Hierbij werden 17 bijwerkingen gezien bij 7% van de patiënten, voornamelijk oedeem
van de lippen, rinitis, maag-darmklachten en urticaria.7 Een onderzoek bij 126 jonge kinderen liet 9
bijwerkingen zien in 7 patiëntjes, te weten jeuk in de
mond, buikpijn en diarree.8 De onderzoekers stellen
dat deze bijwerkingen, alhoewel mild en lokaal, soms
toch aanleiding zijn om met de therapie te stoppen.9
Dit is in overeenstemming met onze bevindingen.
Opvallend is dat, in tegenstelling tot onze meldingen, bijwerkingen in de huid zoals eczeem, uitslag
en jeuk niet frequent worden beschreven. Ook zijn
bij Lareb enkele bijwerkingen gemeld die niet als
zeer mild te duiden zijn of die duidelijk op afstand
van de toedieningsplaats optraden, zoals kortademigheid en urticaria. Uit vrijwel alle publicaties
blijkt dat bijwerkingen vooral optreden in de fase
van doseringsopbouw, dit is in de meldingen bij La-
reb helaas niet altijd expliciet aangegeven.10
Middelen voor SLIT worden de laatste jaren veel
voorgeschreven naar aanleiding van positieve resultaten van effectiviteitsstudies, naast hun evidente
gebruiksvriendelijkheid. Inmiddels is er veel kritiek
op de methodologie van deze studies, de effectiviteit
is nog onvoldoende bewezen.11 Van de in Nederland
beschikbare producten voor SLIT is alleen Grazax®
geregistreerd, met registratiedossier.12 Van de overige producten is productinformatie alleen beschikbaar als patiëntenbijsluiter en via de website van de
fabrikant.
Conclusie
Op dit moment kan geconcludeerd worden dat zowel uit de literatuur als uit de meldingen bij Lareb
blijkt dat SLIT bijwerkingen kent en dat deze reden kunnen zijn de behandeling te staken. Bij Lareb
werden bijwerkingen van de huid en van het maagdarmkanaal het meest frequent gemeld. Het betreft
hier vooral lokale reacties in de mond-keelholte en
de slokdarm. Van SCIT is bekend dat bijwerkingen
vooral optreden bij patiënten die (relatieve) contraindicaties hebben en bij doseerfouten en bij blootstelling aan allergeen, bijvoorbeeld in het pollenseizoen. Omdat van het merendeel van de producten
voor SLIT officiële productinformatie ontbreekt,
is informatie over doseringsvoorschriften -en met
name aanpassing hiervan- en over bijwerkingen en
contra-indicaties beperkt beschikbaar. Aangezien
de meeste ervaring met SLIT is opgedaan in studies
met een selectie van patiënten onder gecontroleerde
omstandigheden en met intensieve begeleiding, is
het van belang dat artsen en apothekers alert blijven
op bijwerkingen bij toepassing van SLIT in de praktijk. U kunt uw bevindingen melden bij Lareb; in
nederlands tijdschrift voor allergie - huisartseneditie
vol. 4 nr. 1 - 2009
10
o v e r z i c h t s a r t i k e l e n
Huisartseneditie
het kader van de nieuwe geneesmiddelenwet wordt
eerdaags een praktische handleiding gepubliceerd
over het melden van bijwerkingen.
Een lokale bijwerking van sublinguale immunotherapie.
Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150:1632-4.
10. Gidaro GB, Marcucci F, Sensi L, Incorvaia C, Frati F,
Ciprandi G. The safety of sublingual-swallow immuno-
Referenties
therapy: an analysis of published studies. Clin Exp Allergy
1. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ. Allergen immuno-
2005;35:565-71.
therapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. A WHO
11. Hoeks SBE, de Groot H, Hoekstra MO. Sublinguale im-
position paper. J Allergy Clin Immunol 1998;102:558-62.
munotherapie bij kinderen met astma of rinoconjunctivitis:
2. Nederlandse Vereniging voor Allergologie. Immuno-
onvoldoende evidence door matige kwaliteit van de ver-
therapie in de eerste lijn. Consensusprotocol Nederlandse
richte studies; een systematisch literatuuroverzicht. Ned
Vereniging voor Allergologie
Tijdschr Geneesk 2008;152:261-8.
3. Roder E, Berger MY, Hop WC, Bernsen RM, De Groot H,
12. Grazax®. Te raadplegen op: www.cbg-meb.nl (bekeken
Gerth van Wijk R. Sublingual immunotherapy with grass
op 16 januari 2009).
pollen is not effective in symptomatic youngsters in primary care. J Allergy Clin Immunol 2007;119:892-8.
Dit artikel is eerder verschenen in het Pharmaceutisch
4. Akdis CA, Barlan IB, Bahceciler N, Akdis M. Immuno-
Weekblad (Pharm Weekbl 2008;143:41-43).
logical mechanisms of sublingual immunotherapy. Allergy
2006;61 (suppl.81):11-4.
5. Wilson DR, Torres LI, Durham SR. Sublingual immuno-
Correspondentieadres
therapy for allergic rhinitis. Cochrane Database Syst Rev
2003;2:CD002893.
Mw. drs. A.M.H. Bijl, internist-allergoloog
6. Smith H, White P, Annila I, Poole J, Andre C, Frew A.
Dhr. dr. E.P. van Puijenbroek, huisarts
Randomized controlled trial of high-dose sublingual immunotherapy to treat seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin
Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb
Immunol 2004;114:831-7.
Gousbloemvallei 7
7. Lombardi C, Gargioni S, Melchiorre A, Tiri A, Falagiani
5237 MH ’s-Hertogenbosch
P, Canonica GW, et al. Safety of sublingual immunotherapy
Tel.: 073 646 97 00
with monomeric allergoid in adults: multicenter post-mar-
E-mail: [email protected]
keting surveillance study. Allergy 2001;56:989-92.
8. Di Rienzo V, Pagani A, Parmiani S, Passalacqua G, Ca-
Correspondentie graag richten aan de tweede auteur.
nonica GW. Post-marketing surveillance study on the safety of sublingual immunotherapy in pediatric patients. Al-
Belangenconflict: geen gemeld.
lergy 1999;54:1110-3.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
9. Aarnoudse AL, Van den Berge H, Bijl AMH, Stricker BCH.
11
vol. 4 nr. 1 - 2009
nederlands tijdschrift voor allergie - huisartseneditie