(Lange termijn) behandelingseffecten van antisense

(Lange termijn) behandelingseffecten van
antisense-gemedieerde exon skipping bij DMD
Dr. A. Aartsma, LUMC, Leiden
Bedrag: 211.600 euro
DMD wordt veroorzaakt door fouten in het DNA die de genetische code van het
dystrofine-gen verstoren. Hierdoor wordt geen functioneel dystrofine eiwit
geproduceerd. Exon skipping beoogt het corrigeren van de genetische code. Exon
skipping kan worden ge�duceerd met AONs (antisense oligonucleotiden). Momenteel
wordt exon skipping getest in klinische studies met zeer bemoedigende resultaten. Er is
echter weinig bekend over de potentieel toxische effecten van langdurige behandeling.
Dit project zal gebruik maken van muismodellen om 1) de AON dosering te
optimaliseren en te ontdekken wat het beste onderhoud regimes is en 2) uit te voeren
gedetailleerde analyse van AON behandeling in celculturen afkomstig van pati］ ten
en 3) lange termijn behandeling van muismodellen. Dit zal waardevolle gegevens
opleveren over de veiligheid van de (lange termijn) AON behandeling en zal bijdragen
tot een verdere optimalisering van exon skipping bij patiënten.
Remming van Myostatine draait het ontstaan van spier fibrose om in
DMD spieren
Dr. Zhaobo Li, John Hopkins, USA
Bedrag: 166.706 euro
Bij patiënten met DMD is het ontstaan van spierfibrose de grootste oorzaak van het
afnemen van de spierkracht. De spiercellen worden vervangen door bindweefsel en
vetinfiltraten. Myostatine is een belangrijke regulator van spierfibrose. In dit project
willen de onderzoekers kijken of Myostatine het ontstaan van spierfibrose kan
omkeren tot gewone spiercellen. Hiervoor kijken ze eerst in een muismodel met DMD
en later in menselijke spiercellen.
Histone Acetylases als nieuwe spelers in dystrofische
cardiomyopathie: implicaties voor hartfunctie
Dr. C. Colussi, Milaan, Italië
Bedrag: 50.000 euro
Dit project gaat over de hartfunctie. Men verondersteld dat de geleiding van het hart
verslechterd door de afwezigheid van dystrofine in de hartspier. Het gebrek aan
dystrofine leidt tot structuurverandering van andere cellen. Wat deze
structuurverandering precies is en wat dat voor effect heeft op de geleiding van het
hart en het ontstaan van cardiomyopathie zal in dit project worden onderzocht.
Vervolg van rust roest studie
Dr. I. de Groot, UMCN, Nijmegen, Nederland
Bedrag: 60.000 euro
Dit project is een vervolg op een studie die DPP in 2008 gesponsord heeft. Dit is een
project van training van de benen en armen. Om de resultaten beter uit te werken en
nieuwe methode te ontwikkelen om de effecten van de training goed te kunnen meten
is een vervolgstudie nodig.
De twee nieuwe technieken die worden ontwikkeld zijn: de zes minuten fietstest en 3dimensionale bewegingsregistratie.
Uiteindelijk willen de onderzoekers het mogelijk maken om een trainingsprogramma
op maat te cre ëen voor jongens met DMD.
Verbetering van de efficiency van DMD therapie met nieuwe
multimere AAV
Dr. J. Lubelski, AMT, Amsterdam, Nederland
Bedrag: 145.000 euro
AMT ontwikkelt momenteel een behandeling voor Duchenne spierdystrofie (DMD), die heeft
bewezen DMD in muizen permanent genezen. De behandeling is gebaseerd op het exon
skipping technologie ontwikkeld door Irene Bozzoni van La Sapienza Universiteit in Rome,
Italie. AMT gebruikt adeno-geassocieerde (AAV) virussen als dragers van een exon skipping
molecuul. Deze levert het virus af in de spiercellen, waar dystrofine productie moet worden
hersteld. Een studie in muizen met deze exon skipping technologie bleek de dystrofine
productie te herstellen in alle spieren, ook in de belangrijke spieren van het hart en het
middenrif. Het experiment toonde ook een levenslange behandeling voor deze muizen met
een enkele dosis van de AAV-gebaseerde exon skipping therapie.
Nu dit werkt willen ze het ook toepasbaar maken voor patiënten. Echter zal hiervoor de
productie enorm omhoog moeten en voor elke mutatie een rAAV worden geproduceerd. In dit
project zullen ze de rAAV productie optimaliseren om voldoende hoeveelheden van
therapeutisch product te kunnen verkrijgen en de potentie van een rAAV vergroten zodat er
met minder vector toch een groot therapeutisch voordeel mogelijk is.
Onsterfelijk maken van DMD myoblasten en fibroblasten: het maken
van een cellulair instrument voor de ontwikkeling van therapeutische
behandelingen voor de DMD wetenschappelijke gemeenschap
Mouly, Parijs, Frankrijk
Bedrag: 22.500 euro
Om nieuwe therapieën te ontwikkelen zijn testmodellen nodig. Hiervoor kunnen diermodellen
worden gebruikt maar die zijn duur en kosten veel tijd. Cellijnen zijn makkelijk te manipuleren
en genereren snelle resultaten van de potentieële behandelingen voordat deze in de mens
kunnen worden getest. Helaas hebben cellijnen van patiëntten een beperkte levensduur,
waardoor ze moeilijk te gebruiken zijn voor onderzoek.
In dit project willen de onderzoekers cellijnen creëren die wel geschikt zijn voor onderzoek.
De DMD geproduceerd cellijnen zullen worden toegezonden aan alle wetenschappers die
geïnteresseerd zijn in het ontwikkelen van nieuwe strategieën ter behandeling van DMD.
Daarnaast zullen ook bedrijven gebruik kunnen maken van de cellijnen om therapeutische
strategieën te beoordelen.
Onderzoek naar de gunstige effecten van tamoxifen in de
dystrofische spier
Ruegg, Geneve, Zwitserland
Bedrag: 127.100 euro
In dit project willen de onderzoekers kijken of het bestaande medicijn voor borstkanker,
tamoxifen, de spieren van DMD pati］ ten gunstig kan be�vloeden. Graag zouden ze een
klinische test willen doen met tamoxifen. Alvorens dit mogelijk is moeten ze het
werkingsmechanismen van tamoxifen op de dystrofische spier bestuderen. Dit zal gebeuren
door het meten van oestrogeen-receptor expressie en te bepalen wat de spier beschermende
effecten van tamoxifen zijn.
Kaakfunctie bij jongens met Duchenne spierdystrofie
Dr. M. Steenks, UMCN, Nijmegen, Nederland
Bedrag: 74.550 euro
Problemen met voeding en kauwen worden vaak gemeld door
patiënten met Duchenne. Bij DMD patiënten is de onderkaakfunctie vaak verminderd, dit
heeft een impact op de kwaliteit van het kauwen, mondhygiene en tandheelkundige
zorg. Deze studie wil kijken of trainen van de onderkaak door middel van kauwgom
kauwen: de kaakfunctie, bijtkracht en het kauwvermogen verbeterd.
Beeldvorming van de hersenen en cognitie bij jongens met DMD
Prof. dr. J. Verschuuren, LUMC, Leiden, Nederland
Bedrag: 172.000 euro
Zoals bekend zorgt de afwezigheid van dystrofine voor zwakte in de spieren bij DMD.
Dystrofine is ook aanwezig in de hersenen, maar de rol daar is niet duidelijk. Een grote
groep (30-40%) van de jongens met DMD is bekend met cognitieve stoornissen of
leerproblemen. Een mogelijke verklaring hiervoor is de afwezigheid van dystrofine in de
hersenen. Het is belangrijk om de achtergrond en de oorzaken van cognitieve
problemen bij DMD te begrijpen. Daarvoor zal in deze studie door middel van MRI
worden gekeken naar structurele en metabolische hersenafwijkingen om de cognitieve
stoornissen bij DMD te verklaren. Jongens met DMD met verschillende IQ’s zullen
deelnemen aan MRI onderzoek van de hersenen en cognitieve testen. Er zal een
vergelijking worden gemaakt met gezonde jongens. De resultaten zijn van essentieel
belang voor toekomstige klinische studies, zodat ook het effect van nieuwe
behandelingen op de cognitieve hersenfuncties en gedrag kunnen worden onderzocht.