Overzicht nieuwe ontwikkelingen Duchenne onderzoek

Overzicht van ontwikkelingen in therapie
onderzoek voor Duchenne
18 april 2015
Outline
• Focus op nieuwe ontwikkelingen
• Veel meer gaande (www.treat-nmd.eu)
• Vragen [email protected]
• TREAT-NMD overzicht:
Annemieke Aartsma-Rus
Overzicht
• Nieuwe ontwikkelingen voor:
• Verbeteren spierkwaliteit
• Corticosteroiden
• HDAC remmers
• Tadalafil
• Myostatine remmers
• Utrofine opregulatie
• Exon skippen
• Ataluren/Translarna
Annemieke Aartsma-Rus
Genen en eiwitten
• Eiwitten zijn bouwstenen van ons lichaam
• Genen bevatten blauwdruk voor eiwit
Fout in Gen
Fout in RNA kopie
Fout in eiwit
Annemieke Aartsma-Rus
Dystrofine
Dystrofine
Annemieke Aartsma-Rus
Duchenne: geen functioneel dystrofine
Annemieke Aartsma-Rus
Geen functioneel dystrofine
Spierschade
Herstel
Minder bloedtoevoer
Ontsteking
Oxidatieve stress
Fibrose
Verlies van spierweefsel
Verlies van spierfunctie
Annemieke Aartsma-Rus
Teveel Ca2+
“Generatoren”
beschadigd
Verbeteren spierkwaliteit
Spierschade
Herstel
Minder bloedtoevoer
Ontsteking
Oxidatieve stress
Fibrose
Verlies van spierweefsel
Verlies van spierfunctie
Annemieke Aartsma-Rus
Teveel Ca2+
“Generatoren”
beschadigd
Ontstekingsremmers
• Prednison en deflazacort meest gebruikt
• Positieve effecten maar ook bijwerkingen
• Behandeling niet gestandardiseerd: FOR-DMD
Alternatieve ontstekingsremmers ontwikkeld
• Zelfde effecten maar minder bijwerkingen
• VBP15 (ReveraGen)
• Nu getest in gezonde vrijwilligers
• Plannen voor fase 2 in Duchenne
Annemieke Aartsma-Rus
nNOS en dystrofine
Bloedvaten wijder
Meer bloedtoevoer
Dystrofine
Annemieke Aartsma-Rus
nNOS
NO
NO
NO
nNOS zonder dystrofine
Bloedvaten niet wijder
Minder bloedtoevoer  schade
nNOS activatie op verkeerde plek
Oxidatieve stress  Fibrose
nNOS
NO
NO
NO
Annemieke Aartsma-Rus
Bloedvatverwijders
PDE5-remmers (bv. sildenafil and tadalafil)
• PDE enzymen remmen NO productie
• Remmer remmen: langer effect van verwijding
Sildenafil (viagra)
• Positieve effecten in muis
• Mogelijk schadelijk voor hart in mens!
Tadalafil
• Veelbelovend in Becker patienten
• Studie in DMD patienten gaande (wereldwijd)
Annemieke Aartsma-Rus
Myostatine remmen
• Myostatine remt spiergroei
• Dieren/mensen zonder myostatine: super gespierd
• Remmen myostatine  grotere spieren
• Compenseren voor spierverlies bij DMD patienten?
Annemieke Aartsma-Rus
Myostatine remming
Myostatine-receptor antilichaam (Accelleron)
• Veelbelovend in gezonde vrijwilligers
• Studie in Duchenne vroegtijdig gestopt
• Bijwerkingen (antilichaam niet specifiek genoeg)
Myostatine antilichaam (Pfizer)
• Veelbelovend in gezonde vrijwilligers (meer spier)
• Studie in Duchenne patienten begonnen in US
• Binnenkort ook in Europa
Annemieke Aartsma-Rus
HDAC remmers
•
•
•
•
DNA heeft een ‘geheugen’
Onthoudt welke genen zijn gebruikt
Bij Duchenne: Spiergenen  Fibrosegenen
HDAC remmers maken veranderingen ongedaan
(bv givinostat)
• Weefsel meer geneigd spiereiwitten te maken
• Studie in Italie (20 patienten)
• Lijkt fibrose te remmen
• Spierfunctie? (kleine studie)
• Grotere studie voorbereid voor eind 2015 (Italie)
Annemieke Aartsma-Rus
Utrofine opregulatie
Zenuw
Spier
Dystrofine
Annemieke Aartsma-Rus
Utrofine
Utrofine opregulatie
• SMNT C1100 getest in gezonde vrijwilligers
• Nieuwe formulering: genoeg opname met maaltijd
• Test in 12 DMD patiënten (oplopende dosering)
• Veilig
• 2 patiënten opname voldoende (dieet invloed?)
• CK lager
• Nieuwe studie
• Gebalanceerd dieet en placebo groep
• Zoeken naar formulering voor betere opname
Annemieke Aartsma-Rus
Exon skippen
Normal
Annemieke Aartsma-Rus
Duchenne
Dystrofine gen
Annemieke Aartsma-Rus
Duchenne: genetische code verstoord
Annemieke Aartsma-Rus
Duchenne: Genetische code verstoord
Exon 46
Exon 47
?
Exon 51
Exon 52
Eiwit vertaling stopt vroegtijdig
Dystrofine niet functioneel
Annemieke Aartsma-Rus
Becker: genetische code behouden
Annemieke Aartsma-Rus
Becker: genetische code behouden
Exon 46
Exon 47
Exon 52
Exon 53
Eiwit vertaling gaat door
Dystrofine deels functioneel
Minder snel ziekteproces
Annemieke Aartsma-Rus
Exon skippen: genetische code herstellen
Annemieke Aartsma-Rus
Exon skip chemie
• Twee soorten AONs in klinische studies
• GSK/Prosensa Biomarin: 2’-O-methyl
phosphorothioate (drisapersen)
• Sarepta: phosphorodiamidate morpholino
oligomers (eteplirsen)
• Exon 51
Annemieke Aartsma-Rus
Sarepta Eteplirsen
• Fase 2a: dosering 0-20 mg/kg (19 patienten) (UK)
• 20 mg/kg niet optimaal
• Fase 2b: 30 en 50 mg/kg (12 patienten)
• Dystrofine positive vezels in alle patienten
• Ziekteverloop 10 patienten lijkt vertraagd
• Nieuwe studies (VS)
• Grotere fase 2b/3 (80 patienten)
• Niet ambulante patienten (40 patienten)
• Plannen studie in zeer jonge patienten (4-6 jaar) (20)
Annemieke Aartsma-Rus
6 minuten looptest
Annemieke Aartsma-Rus
Sarepta andere exonen
• Exon 53 skip studie begonnen in Engeland
• Bereiden exon 45 studie voor
Annemieke Aartsma-Rus
Biomarin drisapersen
• Dosis optimalisatie studie
– 6 mg/kg optimaal
– Extensie studie: ziekte beloop lijkt vertraagd
– Bijwerkingen na langdurige toediening
• Fase 2 studies (jonge patienten)
– Doseringsschema: behandelde patienten beter 6MLT
– 6 vs 3 mg/kg: behandeld (6 mg/kg) betere 6MLT
• Fase 3 studie (jonge en oudere patienten)
– Geen verschil behandeld vs placebo na 1 jaar
Annemieke Aartsma-Rus
Bijwerkingen
• Injectie reacties
• Eiwit in urine(reversibel)
• Verlaging aantal thrombocyten
• Ook gevonden in andere klinische studies met 2’O-methyl phosphorothioate AONs
• Nooit gevonden in muizen
• Injectiereacties niet gevonden bij intraveneuze
toediening
Annemieke Aartsma-Rus
Drisapersen plannen
• Verdere analyse fase 2 en fase 3 studies
– Effect in jongere patienten
– Na 2 jaar effect in oudere patienten
• Versnelde goedkeuring aanvragen bij FDA
• Conditionele goedkeuring aanvragen bij EMA
• Plannen voor herdosering
– Gaande in VS en Belgie/Zweden
– Voor andere sites: een voor een
Annemieke Aartsma-Rus
Biomarin andere exonen
Exon 44
• Doseringstudie afgerond (NL, Italie, Zweden en Belgie)
• Extensie studie begonnen (intraveneus vs onderhuids)
Exon 45 and Exon 53
• Doseringsstudies gaande
• Onderhuids (beide) en intraveneus (exon 45)
Preklinisch werk:
• Exon 55 & exon 52
– AONs geoptimaliseerd
– Toxiciteit studies gaande
• Zeldzame mutaties
Annemieke Aartsma-Rus
Stop codon readthrough
1
79
Annemieke Aartsma-Rus
PTC124/ataluren
PTC
1
79
Cel negeert nieuwe stopsignaal
Volledig eiwit wordt gemaakt
Annemieke Aartsma-Rus
Ataluren (translarna) goedgekeurd!
Lopende patienten >5 jaar
Annemieke Aartsma-Rus
Samenvatting
• Duchenne patienten maken geen dystrofine
• Leidt tot chronische spierschade
• Sommige therapieeen mutatie specifiek
• Veel bekend over Duchenne  Veel onderzoek
gesponsord door DMD ouder organisaties
• Veel mogelijke therapieen in fase 2/3 studies
• Translarna goedgekeurd, nog niet beschikbaar NL
Annemieke Aartsma-Rus