Microalbumine en eGFR als risicomerker nierfunctie- R. Gan

Albuminurie en GFR als risicomerkers voor
nierfunctie achteruitgang
Ron Gansevoort, MD PhD
Coordinator PREVEND Study
Department of Nephrology
University Medical Center
Groningen
The Netherlands
Aantal patiënten in dialyse neemt toe
2,500,000
1,490,000
426,000
1990
Lysaght, J Am Soc Nephrol, 2002
2000
2010
Gezondheidszorg kosten in de VS
Totaal Medicare verzekerden
19%
Chronisch Nierfalen
Diabetes
41.3%
48.1%
Hartfalen
Dialyse / Transplantatie
Alan Collins, USRDS database
7.8%
Waarom neemt het aantal patiënten
in dialyse toe ?
(1. Patiënten starten dialyse op hogere rest nierfunctie)
(2. Niertransplantaat falen wordt een belangrijke reden om te
herstarten met dialyse)
3. Meer ouderen worden tegenwoordig “toegestaan” te starten
met dialyse, EN er is een verouderende bevolking
4. Patiënten met meer co-morbiditeit worden “toegestaan” te
starten met dialyse, EN tegenwoordig “overleven” patiënten
hun co-morbiditeit
Oorzaken van eind stadium nierfalen
- Nederland Aandeel (%)
40
35
30
25
20
15
10
5
0
1974-78
nk
n
er
U
O
th
n
ow
2
D
M
1
M
D
PN
/T
dn
At
IN
ey
he
ro
di
se
sc
as
le
ro
e
sis
re
la
te
d
ki
tic
ys
C
G
lo
m
er
ul
on
ep
h
rit
is
2000-04
Gansevoort et al, Kidney Int 2004
RENINE: registry for RRT in The Netherlands
Incidenctie dialyse behoefte (%)
Hoe effectief is
nierfunctie beschermende behandeling ?
N=
N=
p=0.002
30
20
Placebo
Losartan
10
0
33
0
12
24
36
Follow-up (maanden)
762
751
715
714
Brenner et al, N Eng J Med 2002
610
625
39
347
375
48
42
69
RENAAL Study, n=1513, DM2 nephropathy
Het nut van vroege versus late interventie
eGFR
90
60
Normale veroudering
Nierziekte
Vroege interventie
30
10
Late interventie
Dialyse
noodzakelijk
0
Follow-up (jaren)
Het natuurlijk beloop van nierfunctie
- Patienten met diabetes mellitus -
Nierfunctie (mL/min)
150
Hyperfiltratie
125
Normale nierfunctie
100
75
50
Nierfalen
25
Albuminurie (mg/24hr)
0
10.000
3.000
Macro-albuminurie
1.000
300
Micro-albuminurie
100
30
Normo-albuminurie
10
Duur van diabetes (jaren)
K/DOQI stadiering van nierfalen
- Om renaal EN cardiovasculair risico in te kunnen schatten Geschatte
prevalentie
USA
Geschatte
prevalentie
Nederland
Noodzakelijk
3.3 %
1.3 %
60 - 89
Noodzakelijk
3.0 %
3.8 %
3
30 - 59
Niet noodzakelijk
4.3 %
5.3 %
4
15 - 29
Niet noodzakelijk
0.2 %
0.1 %
5
< 15 of dialyse
Niet noodzakelijk
0.2 %
0.1 %
11.0 %
10.6 %
eGFR
Microalbuminurie
(ml/min/1/73 m2)
(>30 mg/d)
1
> 90
2
Stadium
Totaal
K/DOQI Guidelines
Am J Kidney Dis 2003
Coresh et al; Am J Kidney Dis 2004
De Zeeuw et al; Kidney Int 2005
eGFR geassocieerd met mortaliteit en CV events
- De algemene bevolking -
Adjusted Hazard Ratio *
7
Cardiovasculaire
events
All cause
mortaliteit
6
5
4
3
2
1
<1
5
-3
0
15
-4
5
30
-6
0
45
>6
0
<1
5
-3
0
15
-4
5
30
-6
0
45
>6
0
0
GFR (mL/min/1.73m2)
* Adjusted for age, sex, social status, blood pressure, dyslipidemia, diabetes, history
of CV events, other co-morbidity, and serum abumin
Go et al, New Eng J Med 2004
Kayser-Permanente Study; n=1.120.295
Afname in nierfunctie met ouder worden
- Consequenties voor stadiering nierfalen ? -
PREVEND
Gezonde vrouwen
eGFR (mL/min/1.73m2)
125
100
75
60
50
20
30
40
50
60
70
80
Leeftijd (jaren)
Janssen et al, ASN 2008
Gezond gedefinieerd als afwezig zijn van DM, HT, en nier/hart/vaatlijden
Nierfunctie versus mortaliteits risico
- Eén maat voor alle leeftijden ? -
5
4
Adjusted RR
for
mortality
3
2
1
0
-29
5
1
eGFR
-39
30
-49
40
-59
50
85
+
75
-84
65
-74
55
-64
45
-54
18
-44
Age
Dept. Veteran Affairs (n=2.583,911; follow-up 3.2 yr)
O’Hare et al; JASN 2004
RR for mortality adjusted for age, gender, DM, HF, CAD, CVA, PAD, COPD
Bevolkingsonderzoek op albuminurie
- Studie opzet -
PREVEND
1997
85.421
Alle inwoners van stad Groningen, met leeftijd
28 - 75 jaar, uitgenodigd voor onderzoek
40.856
Positieve respons
- First morning void urine verzonden per post naar centraal lab
- Korte vragenlijst
Inclusie criteria:
- Allen met urine albumine concentratie >10 mg/L
- Random sample met UAC <10 mg/L
Exclusie criteria:
- zwangerschap, insulin gebruik
8.592
Screening op een polikliniek (eens per 3 jaar)
Albuminurie, eGFR, BP, glucose, morbiditeit, mortaliteit etc
Nierfalen versus cardiovasculaire events
- Is het eGFR of albuminuria die voorspelt? -
PREVEND
Gecorrigeerd voor
leeftijd en geslacht
Ruwe data
4
16
14
3
12
10
8
2
6
4
1
2
eGFR <60
eGFR 60-75
eGFR 90-75
eGFR >90
0
UAE >30
UAE 15-30
UAE <15
Brantsma et al, NDT in press
eGFR <60
eGFR 60-75
eGFR 90-75
eGFR >90
0
UAE >30
UAE 15-30
UAE <15
PREVEND screening, n=8,952, follow-up: 8 years
Albuminurie en eGFR als voorspellers van
cardiovasculaire events
Incidentie cardiovasculaire events
Gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht
3
eGFR >60
eGFR <60
3
eGFR >60
eGFR <60
P <0.001
P <0.001
P =0.002
2
2
P =0.007
NS
1
1
0
0
MA-
MA+
MA-
Tonelli et al; BMJ 2006;332:1426
Post MI patients; n=4,098
MA+
NS
MA-
MA+
MA-
Foster et al; Arch Int Med 2007;167:1386
Framingham Offspring; n=2,966
MA+
Albuminurie en eGFR als voorspellers van
cardiovasculaire events
Incidentie cardiovasculaire events in ouderen (>70 jr)
Gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en cardiovasculaire risicofactoren
GFR >75
GFR 60-74
GFR 45-59
GFR <45
9
*
8
7
6
5
*
*
4
NS
3
NS
NS
2
NS
1
0
MA-
MA+
Hallan et al, Arch Int Med 2008
MA-
MA+
MA-
MA+
MA-
MA+
The HUNT study; n=9,709
Bevolkings onderzoek met Dipstick
- Proteinurie en eGFR versus risico op terminaal nierfalen Dipstick proteinurie positief
Dipstick proteinurie negatief
Incidentie terminaal nierfalen per
1000 personen in 7 jaar follow-up
1000
100
10
1.0
0.1
0.01
0
30
60
90
120
eGFR (mL/min)
Iseki et al; Am J Kidney Dis 2004
Screening the general population, n=95.252, follow-up: 7 years
Bevolkingsonderzoek
PREVEND
- Wat is de beste voorspeller van nierfalen ? -
Verandering in eGFR (ml/min/1.73m2)
4
2
0
Gestoorde nierfunctie (n=103)
-2
Algemene bevolking (n=8.592)
-4
Erythrocyturie (n=128)
-6
-8
Macro-albuminurie (n=134)
-10
-12
-14
0
1
2
3
4
5
Follow-up (yr)
Halbesma et al, J Am Soc Nephrol 2006
6
7
Zal screening op albuminurie nuttig zijn ?
PREVEND
Control
Macroalb
Erythroc
Nierfalen
8.592
134
128
103
Bekend bij HA
25%
20%
27%
RR
152/83
129/75
142/79
RR<130/80*
18%
53%
30%
Gebruik van ACEi
21%
9%
28%
2.6
NA
3.4
N
Adj. CV mortaliteit
1
Halbesma et al; J Am Soc Nephrol 2006
*Target RR according kDOQI guidelines
Bevolkingsonderzoek op albuminurie
- Een voorspeller van nierfunctie achteruitgang ? -
PREVEND
Slope of renal function decline (ml/min/year)
4887
0-15
913
15-30
675
64
30-150 150-300
69
>300
=N
= UAE class
0
-0,2
Crude
-0,4
Adjusted for age and sex
-0,6
Adjusted for age, sex, BP,
BPLD, lipids, LLD, glucose
and CV history
-0,8
-1
-1,2
-1,4
-1,6
-1,8
-2
Van de Velde et al; submitted
N=6,894
Albuminurie vs optreden terminaal nierfalen
PREVEND
- 8 jaar follow-up -
UAC (mg/L)
<20
20-100
100-200
>200
Van de Velde et al; submitted
N=40.856 PREVEND population
coupled to national RRT registry: n=47 de novo RRT
PREVEND
Percentage dialyse patiënten geidentificeerd
per albuminurie klasse
Noodzaak voor dialyse
tijdens follow-up
Baseline albuminurie klasse
Normo
92,1%
43%
Micro
23%
56%
34%
7.9%
Macro
7,2%
0,7%
Van de Velde; submitted
n=40,856 of which ESRD 47 during FU
PREVEND
Albuminurie voorspelt effectiviteit van
antihypertensiva in voorkomen CV events
PREVEND cohort
(n = 8592)
Pharmacy data available
(n = 8296)
BP ≥140 and/or ≥90 mmHg without
CVD history (n = 1770)
Blood pressure lowering drug use
before baseline screening?
No BPLDs
(n = 1185)
BPLDs
(n = 585)
Blood pressure lowering
drugs after baseline
screening?
Non-users
(n = 420)
Starters
(n = 765)
Boersma et al, Br J Clin Pharmacol 2008
Albuminurie voorspelt effectiviteit van
antihypertensiva in voorkomen CV events
PREVEND
Absoluut risico op CV event (%)
P < 0.05
30
Non-users
25
20
P = 0.11
Starters
18.6
P = 0.80
P = 0.87
15
10.7
24.6
12.6
12.0
10.1
10
7.2
6.6
5
0
All
N = 420 765
UAE < 15
mg/d
UAE ≥ 15
mg/d
291 320
129 445
N=1185 subjects with HT and no use of AHT
UAE ≥ 30
mg/d
65
258
Boersma et al, Br J Clin Pharmacol 2008
“Geisoleerde microalbuminurie”
Het effect van ACE remmers
10
Placebo
5
ACEi
(fosinopril)
P=0.09
0
0
CV morbiditeit en mortaliteit (%)
PREVEND IT
10
20
30
Follow-up (maanden)
Asselbergs et al; Circulation 2004
Risico
Reductie
40%
NNT
38
40
In personen met
UAE > 50 mg/d
NNT 19*
“Geisoleerde microalbuminurie”
PREVEND IT
Kosten-effectiviteit van screening en behandeling
Kosten effectiviteit
(kosten per gewonnen levensjaar)
Probability
< €20,000
UAE 15-300 mg/d
16,700
0.60
UAE 30-300 mg/d
12,100
0.72
UAE 50-300 mg/d
7,000
0.91
Leeftijd <50 + UAE 15-300
23,900
0.42
Leeftiid >50 + UAE 15-300
13,400
0.62
Atthobari et al for the PREVEND IT Study Group, Clin Therapeut 2006;28:432-44
Is het verandering in bloeddruk of verandering in
albuminurie die belangrijk is ?
5,0
4,5
4,0
3,5
3,0
RR for ESRD 2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
g
g
m
m
H
g
m
m
H
5
>1
-1
5
to
0
+1
5
m
m
H
m
m
H
5
to
%
0
0%
0
-3
>+
1
to
to
0%
0
+3
0
0%
Eijkelkamp et al; JASN 2007
3
>-
Delta SBP
3
>+
g
0,0
Delta Albuminuria
RENAAL Study, n=1513, DM2 nephropathy
Conclusies
1. Optreden van terminaal nierfalen is een groeiend probleem
2. Screening op alleen eGFR geeft een matige risico stratificatie
3. Screening op albuminurie:
- identificeert de patiënten met hoge kans op nierfunctie
achteruitgang en op het optreden van cardiovasculaire events
- maakt vroege interventie mogelijk
- screening gevolgd door behandeling lijkt kosten-effectief
4. Het effect van bloeddrukverlagende behandeling lijkt afhankelijk
van albuminurie status voor start behandeling
5. In de toekomst moeten we renoprotectieve behandeling wellicht
gaan titreren op afname in albuminurie i.p.v. op afname bloeddruk
Het PREVEND onderzoek: A joint effort
PREVEND
Nephrology
R Gansevoort
P de Jong
G Navis
S Pinto-Sietsma
J Verhave
A Brantsma
N Halbesma
M van de Velde
A Ozyilmaz
Cardiology
D v Veldhuisen
H Hillege
F Asselbergs
C Geluk
K Daman
Clin. pharmacol.
D de Zeeuw
W van Gilst
G Diercks
J Brinkman
L de Rotte
Vascular medicine
R Gans
S Bakker
E Stuveling
L Oterdoom
Endocrinology
B Wolffenbuttel
R Dullaart
S Borggreve
A Roos
Pharm. Epidem.
L de Jong-vd Berg
M Postma
T Monster
J Atthobari
C Boersma
Medical genetics
G te Meerman
G ter Steege
M Zuurman
Clinical epidemiology
D Grobbee (Utrecht)
R Stolk
D Janssen
Geriatric med.
J Slaets
G Izaks
Hematology
J van der Meer
B Mahmoodi
Others
Y de Kluizenaar (TNO Delft)
A Bello (Dept Nephrology, Sheffield Hospital, UK)
B Kawar (Dept Nephrology, Sheffield Hospital, UK)
Cystatin C better than creatinine in
estimating GFR ?
GFR estimates
MDRD formule
sCystatine
sCyst+age+sex
sCyst+sCreat
+age+sex
N
Bias
P30
Bias
P30
Bias
P30
Bias
P30
3418
0.3%
85%
0.7%
81%
0.1%
83%
0.1%
89%
<40
666
-0.8%
83%
2.7%
80%
-2.0%
80%
-2.2%
88%
40-65
2152
0.6%
85%
1.3%
82%
1.0%
84%
1.0%
90%
>65
600
0.1%
87%
-3.5%
79%
-0.3%
82%
-0.9%
89%
Male
1261
0.7%
86%
3.5%
84%
0.3%
84%
0.6%
91%
Female
2157
-0.4%
83%
-5.8%
76%
-0.1%
81%
-0.6%
87%
Overall
Age
Gender
Stevens LA et al, AJKD 2008
Pooled analysis of 4 cohort studies, with true GFR measurement
by iothalamate based on which GFR equation formulas were designed
Cystatin C better than creatinine in
predicting outcome in the elderly ?
Creatinine
Shlipak et al, Ann Int Med 2006
eGFR (MDRD)
Cystatin C
CHS Study, n=3.659, with age ≥ 65 yr and eGFR ≥ 60 ml/min*1.73m2
.3
Cystatin C
.2
Adjusted Annual Cardiovascular Mortality Rate (%)
.01
Density
.015
.02
Cystatin C better than creatinine in
predicting outcome ?
30
.1
0
0
.005
Creatinine
45
60
75
90
105
120
Estimated Glomerular Filtration Rate (mL/min/1.73m2)
Astor et al, ASN 2007
NHANES, N=21.747, N=680 with CV death
*Adjusted for age, race, sext, prevalent CHD, BP, antihypertensive medication,
DM, smoking, BMI, LDL en HDL cholesterol, triglyceriden and CRP
ESRD Risk Stratification in CKD
- One size for all ages ? -
21
18
15
Incidence RRT
per 1000
persons years
12
9
6
3
0
-29
5
1
eGFR
O’Hare et al; JASN 2007;18:2758-65
-60
45
85
+
75
-84
65
-74
55
-64
45
-54
18
-44
Age
Dept. Veteran Affairs (n=209,622; follow-up 3.2 jr)
Causes of treated ESRD in The Netherlands
- The population aged  60 yrs -
Adjusted incidence rate (pmp)
Adjusted incidence rate (pmp)
100
100
90
90
80
80
70
70
60
60
50
50
40
40
30
GN
20
DM 1
PN/IN
10
0
RVD
Unknown
30
DM 2
20
10
0
1964
1972
1980
Gansevoort et al; Kidney Int 2004
1988
1996
2004
1964
1972
1980
1988
1996
2004
Causes of treated ESRD in The Netherlands
- The population aged < 60 yrs -
Adjusted incidence rate (pmp)
Adjusted incidence rate (pmp)
10
10
9
9
8
8
7
GN
7
6
6
5
5
RVD
4
Unknown
DM 1
4
3
3
PN/IN
2
2
1
1
0
0
1964
1972
1980
Gansevoort et al; Kidney Int 2004
1988
1996
2004
1964
DM 2
1972
1980
1988
1996
2004
PREVEND
Albuminuria predicts efficacy of
antihypertensives in preventing CV events
P < 0.001
Relative risk for CV event (%)
1
P < 0.01
0.87
0,8
P < 0.001
P=0.06
P = 0.14
0,6
0.58
0.56
0.55
0.44
0,4
P<0.001
0.42
0.37
0.33
0.31
0,2
0
Unadjusted
UAE < 15 mg/day
N=1185 subjects with HT and no use of AHT
Adjusted
UAE ≥ 15 mg/day
Adjusted (incl propensity score)
UAE ≥ 30 mg/day
Boersma et al, Br J Clin Pharmacol 2008
“Geisoleerde microalbuminurie”
Baseline karaktersitieken
PREVEND IT
Placebo (n=429)
Fosinopril (n=425)
51.5 ± 11.4
51.0 ± 12.1
Mannelijk geslacht
63.9 %
66.1 %
Roken,
31.2 %
34.4 %
34.4 %
36.0 %
18.6 %
14.6 %
5.7 ± 1.0
5.8 ± 1.0
SBP, mmHg
130 ± 17.9
129 ± 17.1
DBP, mmHg
76 ± 9.7
76 ± 9.7
Voorgeschiedenis met HVZ
2.3%
4.0 %
Cardiovasculaire medicatie
5.8 %
3.8 %
21.7 (15.2- 39.6)
23.7 (16.9- 44.5)
Leeftijd, jaren
gestopt
nog rokend
Obesitas (BMI > 30 kg/m2)
Cholesterol, mmol/l
Albuminurie, mg/24h *
Asselbergs et al; Circulation 2004
* Uitgedrukt als mediaan (interquartielen range)
Prevalence of albuminuria
- The general non-diabetic population -
PREVEND
Macro-albuminuria
>200 mg/l
Micro-albuminuria
0.7%
20-200 mg/l
7.2%
High-normal
albuminuria
10-20 mg/l
16.6%
n=40,856
Hillege et al; J Int Med 2001;249:519-526
Normal
0-10mg/l
75%
PREVEND
Microalbuminuria in relation to underlying
cause in the general population
Known
diabetes
Known
hypertension
6.2%
18.9%
n=2,918
“Healthy”
75%
Hillege et al; J Int Med 2001;249:519-526
PREVEND
Microalbuminuria in relation to underlying
cause in the general population
DM
new
DM
known
“Healthy”
9%
11%
7%
CKD
HT
known
11%
19%
n=2,918
HT
new
37%
Ozyilmasz et al; submitted
Wilson Junger criteria for validity of screening
- Screening for microalbuminuria in diabetes -
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
The condition being screened for is an important health problem
The natural history of the condition is well understood
There should be a detectable early stage
Treatment at an early stage should be of benefit
A test should be indicative for that early stage
This test should be acceptable
Intervals for repeating the test should be determined
Risks, physical and psychological, should be less than benefits
Costs should be balanced against the benefits
Albuminuria as predictor of CV mortality
- The general population CV mortality
(age and sex adjusterd relative risk)
PREVEND
5
4
3
2
1
2
10
100
1000
albumin concentration (mg/L)
Hillege et al; Circulation 2002
N = 40.856
Can screening for albuminuria useful ?
High incidence of de novo CV risk factors
PREVEND
Diabetes mellitus de novo
Hypertension de novo
20
16
12
8,2
8
4,3
4
2,2
0
4031
762
682
<15
15-30
>30
Incidence (% per 4.2yr FU)
Incidence (% per 4.2yr FU)
20
15,6
16
12,4
12
8
7,8
4
0
3373
518
337
<15
15-30
>30
UAE (mg/24hr)
UAE (mg/24hr)
Brantsma et al
Diab Care 2005
Brantsma et al
JASN 2006
Albuminuria reduction is associated with better
cardiovascular outcome
% with CV endpoint
<0%
>30%
30
20
10
First Hosp Heart Failure
40
% with heart failure
CV Endpoint
40
30
20
<0%
10
>30%
0
0
0
12
24
Month
De Zeeuw et al; Circulation 2004
36
48
0
12
24
36
48
Month
RENAAL Study, n=1513, DM2 nephropathy