Voorblad - RA-Liga

REUMATOÏDE ARTRITIS
opleiding B2FA
academiejaar: 2008-2009
begeleidende lector: mevr. Willems
Evelien Moreel
Reumatoïde artritis
2
Woord vooraf
Bij het zoeken naar een onderwerp voor de paper, kwam ik een lijst met
voorbeelden van auto-immuunziekten tegen. Reumatoïde artritis sprong me
onmiddellijk in het oog. Ik had er geen idee dat dit een auto-immuunziekte was.
Mijn nieuwsgierigheid werd aangewakkerd, aangezien pijnlijke gewrichten erg
aanwezig zijn in onze samenleving.
Het is me duidelijk geworden dat RA geen ver van mijn bed show is. Veel mensen
hebben een RA patiënt in zijn kennissen kring, waaronder ikzelf. Hierbij wil ik dan
ook een dankwoord richten tot Marie-Line Lapiere. Zij twijfelde er niet aan om mij
te helpen vertrouwen verstrekte mij nuttige informatie. Ik kreeg zelfs de kans
bijsluiters van de medicijnen (oa methotrexaat) in te kijken.
Evelien Moreel
B2FA
Reumatoïde artritis
3
Inhoudsopgave
1
1.1
Wat is Reumatoïde artritis? ........................................................................... 4
Auto-immuunziekte ........................................................................................ 4
2
Voorkomen....................................................................................................... 4
3
Symptomen ...................................................................................................... 5
4
4.1
4.2
4.3
4.4
4.5
De oorzaak –immunologische verklaring .................................................. 6
Auto-antilichamen ........................................................................................... 6
Vasculitis ........................................................................................................... 6
Extra articulaire gevolgen van vasculitis...................................................... 8
Gevolgen van vasculitis voor de gewrichten ............................................... 8
Ontstaan van anti-nucleaire antilichamen ................................................... 9
5
Diagnose ......................................................................................................... 10
6
6.1
6.2
6.3
6.4
Laboratoriumbevindingen .......................................................................... 10
Waaler Rose test ............................................................................................. 11
Latexagglutinatie............................................................................................ 14
Nefelometrie ................................................................................................... 14
ELISA ............................................................................................................... 15
7
7.1
7.2
7.3
7.4
7.5
7.6
7.6.1
Medicatie ........................................................................................................ 16
NSAID’s ........................................................................................................... 16
Analgetica ....................................................................................................... 18
DMARD’s ........................................................................................................ 18
Cortisone ......................................................................................................... 19
Biologicals ....................................................................................................... 19
Medicatie in ontwikkeling ............................................................................ 20
Genentherapie ................................................................................................ 20
8
Andere behandelingen ................................................................................ 20
9
Conclusie ........................................................................................................ 20
Geraadpleegde bronnen ................................................................................................. 21
Evelien Moreel
B2FA
Reumatoïde artritis
1
4
Wat is Reumatoïde artritis?
RA is wordt een auto-immuunziekte genoemd. Het is een systemische ziekte, wat
wil zeggen dat de ziekte niet beperkt blijft tot een orgaan, maar het hele lichaam
treft.
1.1
Auto-immuunziekte
Ons lichaam wordt voortdurend aangevallen door allerlei organismen. Bacteriën
dringen ons lichaam binnen en zullen als ze hiertoe de kans krijgen, zich naar
hartenlust vermenigvuldigen. Zonder een verdedigingsmechanisme zouden we de
strijd snel verliezen. Gelukkig hebben we een afweermechanisme: het
immuunsysteem. Vreemde indringers worden herkend en zonder genade
afgedood. Bij een auto-immuunziekte gaat het hier mis. Het immuunsysteem gaat
bepaalde lichaamscellen als vijandig aanzien en alles in het werk stellen om deze
cellen te vernietigen.
2
Voorkomen
RA komt 3 maal vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. Men vermoedt dat er een
verband is met vrouwelijke geslachtshormonen, want vaak neemt de activiteit van
de ziekte af tijdens een zwangerschap.
De kans om RA te krijgen, stijgt met de leeftijd. RA is niet erfelijk, wat wil zeggen
dat er geen misvormd gen aan de basis ligt van de ziekte. Het is wel zo dat de
ziekte geassocieerd is met het haplotype HLA DR4. Dit haplotype van een bepaald
gen codeert voor een combinatie van AZ in de groeve van het HLA.
Vreemde partikels worden door antigeen presenterende cellen opgenomen en in
stukjes verdeeld. Om aan andere cellen te kunnen tonen welke organismen zij al
hebben uitgeschakeld, worden deze stukjes in het human leucocyt antigen
gebracht. Dit complex wordt dan geexpresseerd op het celmembraan, zodat andere
cellen zich tegen dit stukje kunnen wapenen. Je kan dit vergelijken met een mandje.
Evelien Moreel
B2FA
Reumatoïde artritis
5
Van een bepaald gen wordt gezegd dat het codeert voor AZ die makkelijker binden
met lichaamseigen stukjes weefsel (self-antigenen). Hierdoor zouden mensen met
dit gen geneigd zijn zich te wapenen tegen zichzelf en dus een AZ ontwikkelen.
3
Symptomen
Omdat RA een chronische ziekte is, begint de aandoening vaak met
vage symptomen. De patiënten spreken van vermoeidheid en
gewichtverlies. De gewrichten voelen pijnlijk aan en zijn minder
soepel. Meestal is de stramheid het eerst voelbaar in de kleine
gewrichten. Kenmerkend voor RA is dat de laatste gewrichtjes van
de vingers hier meestal aan de ontsteking ontsnappen (fig 1).
Geleidelijk aan verspreiden de pijnklachten zich van de kleinste
Figuur 1 De
handgewrichten
die worden
aangedaan bij RA.
gewrichten naar de grotere (bv schoudergewricht). Typisch voor RA is dat de
gewrichtsontstekingen symmetrisch gebeuren. Als bv. een gewricht van linkerhand
is aangetast zal ditzelfde gewricht aan de rechterkant ook ontstoken zijn.
De pijn wordt in rust vaak erger. Patiënten
worden dan ook niet zelden hierdoor ’s
morgens wakker. Zonder behandeling wordt de
gewrichtsontsteking (en dus ook de pijn) steeds
erger. Het omliggende bot wordt aangetast, wat
op termijn tot ernstige misvormingen kan
Figuur 2 De symmetrische vervorming
van de gewrichten bij een RA patiënt.
leiden.
Figuur 3 Voorstelling van wat zich in het gewricht zelf afspeelt, meer uitleg hierover in hoofdstuk 4.
Evelien Moreel
B2FA
Reumatoïde artritis
6
RA associeert men spontaan met aangetaste pijnlijke gewrichten, maar het is meer
dan dat. Hierover wordt meer verteld in de immunologische verklaring van de
symptomen.
4
De oorzaak –immunologische verklaring
4.1
Auto-antilichamen
De oorzaak van RA heeft men nog niet ontdekt. Men heeft
echter wel een vermoeden. Bij RA komen in het lichaam
auto-antilichamen voor. Dit zijn antilichamen gericht tegen
antigeendeterminanten van het eigen lichaam. Het meest
gekende auto-antilichaam bij RA is de reumafactor (RF).
Figuur 4 Schematische
voorstelling van een
IgM, IgA en IgG
reumafactor
Reumafactoren zijn anti-lichamen gericht tegen een bepaald
epitoop dat aanwezig is op de Fc staart van de lichaamseigen
IgG. Deze reumafactoren kunnen IgM, IgA of IgG’s zijn.
Figuur 5 Schematische
voorstelling humaan
IgG
Recent is ontdekt dat er bij RA nog een auto-antilichaam (het anti-CCP) in het bloed
aanwezig is. Deze antilichamen zijn gericht tegen eiwitten waarvan het aminozuur
arginine veranderd is in citrulline.
In het bloed van RA patiënten met vasculitis zijn wel steeds reumafactoren (RF)
aanwezig.
4.2
Vasculitis
IgG zijn oplosbare immunoglobulinen die in grote aantallen voorkomen in het
bloed. Ze werken als een soort vlaggetje om het immuunsysteem duidelijk te
maken dat de cel waarop ze gebonden zijn, moet worden afgedood. Als een
reumafactor bindt met zo’n een IgG, ontstaat een immuuncomplex. Aangezien de
IgG in grote hoeveelheden aanwezig zijn in het bloed ontstaan veel kleine
Evelien Moreel
B2FA
Reumatoïde artritis
7
imuuncomplexen (cfr. heidleberger curve Ag exces zie laboratoriumtechnieken).
Deze immuuncomplexen hebben de neiging om te blijven kleven aan de
endotheelcellen van de kleine bloedvaten. Dit heeft grote gevolgen. Een
immuuncomplex op een celmembraan activeert immers het complementsysteem.
(de IgM’s activeren nog beter dan IgG) Dit induceert een waterval van
opeenvolgende reacties, die uiteindelijk leiden tot de dood van de endotheelcel.
(Het complementsysteem boort een gat in het celmembraan). Maar daar eindigt het
niet mee. Tijdens het proces van het complementsysteem, worden anafylatoxines
afgescheiden. Deze zorgen voor de ontstekingsreactie:

De bloedvaten verwijden zich in de buurt van de ontsteking, zodat witte
bloedcellen zich makkelijker doorheen de bloedvaatwand kunnen verplaatsen
(diapedesis) naar de ontstekingshaard. Dit kan zich macroscopisch uiten in het
rood worden van het gewricht.

De permeabiliteit van de bloedvaten neemt toe, waardoor WBC die zich in
omringende bloedvaten bevinden zich beter kunnen verplaatsen doorheen de
bloedvatwand naar de ontsteking.

De endotheelcellen worden geactiveerd. Hierbij expresseert de endotheelcel
bepaalde molecules waaraan de neutrofielen blijven plakken. De neutrofielen
rollen over de bloedvaatwand tot de concentratie aan “plakmoleculen” groot
genoeg is en hij blijft steken. De afgesplitste eiwitten van het complement
vormen een soort concentratiegradiënt. Neutrofielen kunnen aan de
concentratie aan complementeiwitten
aanvoelen en gebruiken deze als
wegwijzer. Hoe meer eiwitten, hoe
dichter ze zich in de buurt van de
plaats van ontsteking bevinden.
De neutrofielen herkennen de
immuuncomplexen op de endotheelcellen
en zetten de aanval in: ze stellen hun
lysosomale enzymen vrij. Deze enzymen
breken de bloedvatwand af tot er niets
meer overblijft. Dit ontsteken van het
bloedvat noemt men vasculitis.
Evelien Moreel
B2FA
Figuur 6 Schematische voorstelling vasculitis
Reumatoïde artritis
4.3
8
Extra articulaire gevolgen van vasculitis
Deze vasculitis kan in principe om het even welk bloedvat optreden, maar gebeurt
vooral op plaatsen waar er veel haarvaatjes aanwezig zijn. Zo ontstaan juist daar de
problemen die zo typisch zijn voor reumatoïde artritis. In de gewrichten raken de
kleine bloedvaatjes ontstoken. In de longen en nieren zijn veel fijne bloedvaatjes die
respectievelijk voor de gasuitwisseling en bloedzuivering instaan. treedt op in de
gewrichten, maar ook in de ogen (ontsteking van de traanklier), borstvlies
(pleuritis), het pericard (buitenste hartzakje). Ook in de nieren bevinden zich uiterst
fijne bloedvaatjes (daar wordt het bloed immers van afvalstoffen ontdaan).
Vaak worden bij RA patiënten reumaknobbels opgemerkt, en ook dit verschijnsel is
een gevolg van vasculitis. Zo’n reumaknobbel bestaat in feite uit een afgestorven
bloedvat, waarrond witte bloedcellen geïnfiltreerd zijn.
Als de ontsteking de bloedtoevoer volledig blokkeert,
kan er een ernstigere vorm van vasculitis ontstaan. Door
het ontstaan van een tekort aan zuurstof en
voedingsstoffen, sterft het omliggende weefsel af. Dit
Figuur 7 Het zwart weefsel
wijst op necrose (hier als
gevolg van vasculitis)
noemt men droog gangreen. Het is dan belangrijk snel
met therapie te starten.
Door dit agressief optreden van het afweersysteem ontstaat een waar slagveld aan
afgedode cellen. De macrofagen worden opgetrommeld om de overblijfselen op te
ruimen.
Bij een ontsteking zenden de macrofagen via cytokines allerlei signalen uit naar
andere cellen. Deze cellen zullen op hun beurt nog meer boodschapperstoffen
uitscheiden. TNF-α en IL 1 zijn slechts enkele voorbeelden van deze stoffen die de
ontsteking verder aanmoedigen.
4.4
Gevolgen van vasculitis voor de gewrichten
We hebben gezien dat tijdens het ontstekingsproces heel wat enzymen vrijkomen
o.a. protease. Deze enzymen vreten aan het collageen dat aanwezig is in kraakbeen,
Evelien Moreel
B2FA
Reumatoïde artritis
9
zodat het steeds dunner wordt. Uiteindelijk kan ook het bot worden aangetast, wat
leidt tot botontkalking. De opening tussen de twee botten verkleint, waardoor de
kans dat de botten tegen elkaar schuren pijnlijk toeneemt.
Niet enkel het bot maar
ook de weke delen van
het gewricht worden
beschadigd door de
enzymen. De gewrichtsbanden verzwakken,
waardoor het hele
Figuur 8 Vergelijking van een normaal kniegewricht en een
kniegewricht van een RA patiënt.
1 bot
2 gewrichtskapsel
3 synovium
4 gezwollen gewrichtsvlies met
uitstulpingen in het kraakbeen
5 verdund en beschadigd
kraakbeen
gewricht minder stabiel
wordt. Tegelijk beginnen
de cellen van het
gewrichtsvlies
(synoviocyten) zich
massaal te vermenigvuldigen. Het synovium vlokt uit in alle richtingen en kan zo
zelfs ingroeien in het reeds verzwakte kraakbeen. Dit noemt men een pannus. De
instabiliteit van het gewricht leidt (zonder behandeling) uiteindelijk tot zware
misvormingen. Het synovium reageert op deze ontsteking door extra
gewrichtsvocht te produceren, waardoor het door ontsteking al pijnlijke gewricht
onder druk komt te staan.
Binnenin het gewricht heerst veel activiteit, het is dus logisch dat bij de acute
ontsteking het gewricht warm aanvoelt.
4.5
Ontstaan van anti-nucleaire antilichamen
Tijdens het ontstekingsproces, worden veel lichaamseigen cellen gedood. Hierbij
komen intracellulaire stoffen (zoals DNA) vrij. De kans bestaat dat het immuunsysteem deze als “vreemd” herkent, en hiertegen antilichamen aanmaakt. Bij RA
zijn ook vaak deze soort auto-antilichamen aanwezig.
Evelien Moreel
B2FA
Reumatoïde artritis
5
10
Diagnose
Omdat RA vaak met vage klachten begint, wordt de ziekte moeilijk herkend. De
American Rheumatism Association stelt dat RA als 4 van de 7 symptomen worden
vastgesteld:

Minstens zes weken ochtendstijfheid gedurende een uur of meer

Minstens zes weken zwelling van een hand of vingergewricht

Drie of meer gewrichten zijn gelijktijdig gezwollen

Dezelfde gewrichtsgebieden zijn minstens zes weken in beide lichaamshelften
gezwollen

Er zijn reumaknobbels zichtbaar

De patiënt is seropositief voor de reumafactor

Er is radiologisch verandering in de gewrichten zichtbaar
Omdat er meer dan 200 verschillende soorten reuma bestaan, is het belangrijk een
aantal andere aandoeningen uit te sluiten. Het gewrichtsvocht kan men
onderzoeken via een gewrichtspunctie. Deze vloeistof is bij gezonde personen
amberkleurig. Als er echter een ontsteking optreedt, is het vocht troebel. De schade
aan de gewrichten kan via een röntgen worden opgemeten.
6
Laboratoriumbevindingen
In een immunologisch labo zal men hoofdzakelijk de auto-antilichamen proberen
aantonen. Omdat de IgM reumafactor een pentameer is, kiest men vaak voor
agglutinatietechnieken zoals de Waaler Rose test of latexagglutinatie.
De IgG’s en IgA’s zijn monomeren en dus veel minder geschikt voor agglutinatie
maar kunnen wel worden aangetoond via ELISA.
Bij veel RA patiënten zal het gehalte aan C-reactive proteïne in het bloed verhoogd
zijn. C-reactive proteine is een eiwit geproduceerd door de lever wanneer er een
ontsteking plaats vindt. Het behoort tot het aspecifieke immuunsysteem en heeft
een opsoniserende werking.
Evelien Moreel
B2FA
Reumatoïde artritis
11
Daarnaast kunnen ook eerder algemene zaken worden gecontroleerd. Of de patiënt
een tekort aan rode bloedcellen (RBC) heeft en of er sprake is van een verhoogde
bloedbezinking, kan worden bepaald in een hematologisch lab. Beide symptomen
zijn immers kenmerkend voor RA.
6.1
Waaler Rose test
Doel: De titer bepalen van RF IgM
Principe
Bij deze test maakt men gebruik van het feit dat IgM’s rode bloedcellen (RBC)
kunnen laten agglutineren. Dit komt omdat IgM’s voorkomen als pentameren. Zo
kunnen ze de afstand tussen RBC overbruggen. Op die manier ontstaat een
samenklontering van RBC die men ook agglutinatie noemt. Bij monomeren als
IgG’s en IgA’s is de afstand tussen hun antigeenbindende fragmenten te kort om
RBC met elkaar te kunnen verbinden. Omwille van hun RBC agglutinerende
eigenschap noemt men pentamere IgM’s daarom ook complete anti-lichamen. De
RBC kunnen humaan zijn of afkomstig van schapen.
Eerst worden de RBC gesensibiliseerd met humane IgG’s. Men zorgt er wel voor
dat de RBC zo worden opgeladen dat de Fc staart bereikbaar is voor de IgM
reumafactor. Hierna voegt men patiënten serum toe. Als er RF aanwezig is in het
serum, zal het de gesensibiliseerde RBC met elkaar verbinden. Dit is met het blote
oog zichtbaar als klontering.
Deze agglutinatie treedt enkel op wanneer de concentraties
antigeen (het stukje van een partikel
waartegen het Al specifiek gericht is en
mee zal binden) en antilichaam ongeveer
gelijk zijn. Bij een teveel aan Al zal de
kans dat een Al gebonden met een Ag
Figuur 9 Reactie tussen Al en Ag: respectievelijk in
Al exces, goede verhouding en Ag exces
een ander Al dat gebonden is met een Ag tegenkomt om een sliert te vormen veel te
klein zijn. De binding Ag-Al is bovendien reversibel. Dus tegen de tijd dat ze elkaar
Evelien Moreel
B2FA
Reumatoïde artritis
12
toevallig tegenkomen, is de binding alweer verbroken. Bij een teveel aan Ag is zal
elk Al verzadigd zijn aan Ag. De Al hebben een veel grotere kans een ongebonden
Ag tegen te komen dan een gebonden Ag. Hierdoor onstaan veel kleine
immuuncomplexen, die niet echt goed zichtbaar zijn.
We leggen een verdunningsreeks
aan van het patiëntenserum en
voegen in elk cupje een gelijke
hoeveelheid gesensibiliseerde RBC
suspensie. Er zal dus steeds minder
IgM reumafactor in het mengsel
aanwezig zijn, tot er niet meer
voldoende is om nog agglutinatie te
kunnen zien. De verdunning waarbij
Figuur 10 Heidelberger curve. Om precipitatie
te zien moet de verhouding Ag/Al goed zijn.
er nog net agglutinatie is, noemt men de titer van de IgM reumafactor.
gesensibiliseerde
serum RF positieve patiënt
RBC suspensie
+
 agglutinatie
Serum RF negatieve patiënt
+
+
 geen agglutinatie
Evelien Moreel
B2FA
Reumatoïde artritis
13
Toch testen niet alle RA patiënten positief voor de RF. Twintig procent van alle RA
patiënten is seronegatief voor RF. Er zijn een aantal theorieën over hoe dit toch
mogelijk zou kunnen zijn:

Als er in het serum een veel te hoge concentratie aan auto-antilichamen van het
type IgG aanwezig is, kan dit het testresultaat beïnvloeden. Deze IgG’s zijn
namelijk ook gericht tegen het specifiek epitoop op de Fc staart van de humane
IgG’s. De IgG reumafactoren binden op de Fc staarten en blokkeren op deze
manier de bindingsplaats voor de IgM RF. Er treedt dus wel een reactie op,
maar deze is niet zichtbaar. IgG’s zijn immers niet in staat om de RBC met
elkaar te verbinden.
Patiëntenserum
+
geen agglutinatie

De IgM RF is zelf al verzadigd met IgG’s uit het
serum van de patiënt. In het bloed van de patiënt
zijn namelijk ook IgG’s aanwezig. Het heeft al een
immuuncomplex gevormd in het lichaam van de
zieke. (Het zijn net deze complexen die
waarschijnlijk het ziekteproces in gang zetten)

De IgM RF is gewoon niet aanwezig.
Figuur 11 Een IgM
reumafactor verzadigd met
IgG uit het bloed.
Er wordt ook steeds een negatieve controle uitgevoerd.
Hierbij wordt aan de opgeladen RBC suspensie een testserum toegevoegd zonder
IgM. De uitslag van deze test moet steeds negatief zijn, anders wijst dit op autoagglutinatie van de RBC. De bekomen testresultaten zijn dan niet interpreteerbaar.
We kunnen de RF wel aantonen, maar dit is geen bewijs voor RA. Omgekeerd wil
het niet zeggen omdat je seronegatief bent, dat je geen RA hebt. De RF heeft dus
weinig waarde wat betreft de diagnose van de ziekte.
Evelien Moreel
B2FA
Reumatoïde artritis
6.2
14
Latexagglutinatie
Latexagglutinatie kan worden aangewend om IgM reumafactoren aan te tonen.
Hierbij baseert men zich op hetzelfde principe als bij de Waaler-Rose test, maar nu
men gebruikt latexpartikels i.p.v. RBC.
Daarnaast kan latexagglutinatie worden gebruikt om het gehalte aan C-reactive
proteine te bepalen. Hierbij laden we de latexpartikels op met Al gericht tegen dit
eiwit. Merk op dat de Al met hun Fc staart op de partikels zijn bevestigd (in
tegenstelling tot latexagglutinatietest voor de bepaling van de IgM(RF)). De
suspensie van gesensibiliseerde latexpartikels wordt in een cupje gebracht, samen
met het patiëntenserum. De binding tussen het antigeen (hier een combinatie aan
AZ van het C-reactive proteine) en het Al zal in de juiste verhouding (zie hoofdstuk
6.1 Heidelbergercurve) voor agglutinatie zorgen. Ook hier zullen we aan de hand
van een verdunningsreeks de concentratie bepalen.
Latexpartikels
met anti-CRP Al
Agglutinatie
Serum met
CRP
+
6.3
Nefelometrie
De graad van samenklitten van de opgeladen RBC door aanwezigheid van de
reumafactor kan ook mechanisch worden bepaald via nefelometrie. Hierbij wordt
een lichtstraal door een cuvet met een oplossing van humane IgG’s en serum van
de patiënt gebracht. De gevormde precipitaten zullen het dat door de cuvet wordt
gestuurd verstrooien. Deze verstrooiingsgraad wordt gemeten door een detector
aan de andere kant van de cuvet. Aan de hand van een reeks standaarden, kunnen
we dan de verstrooiingsgraad omzetten in een concentratie of titer aan RF. Omdat
Evelien Moreel
B2FA
Reumatoïde artritis
15
de agglutinatie door een toestel wordt bepaald, is de kans op interpretatiefouten
(bij twijfelgevallen kiest de laborant volgens zijn interpretatievermogen) kleiner.
6.4
ELISA
Doel: De concentratie aan auto-antilichamen (IgG’s, IgA’s en anti-CCP) bepalen
Principe:
We maken gebruik van de hoge specificiteit van Al-Ag binding (een Al zal enkel
met het Ag waartegen het gericht is). We koppelen een enzyme aan een Al dat zelf
gericht is tegen het auto-Al dat we zoeken. Dit kunnen we bereiken door het autoAl in te spuiten bij bv een geit. De Al die de geit hierdoor maakt, zuiveren we op en
koppelen er een enzym aan. Hierbij mag de koppeling van het enzyme aan het Al
niets veranderen aan de bindingsmogelijkheid van het Al. Door deze koppeling
komt de test ook aan zijn naam ELISA enzyme-linked-immunosorbent Assay.
Omdat we de concentratie aan auto-Al niet kennen, gebruiken we de capture
techniek. Hierbij brengen we het antigeen waartegen ons auto-Al gericht is aan op
een vaste drager.
Als we een onderscheid willen maken tussen de isotypes (IgA en IgG) kunnen we
de vaste drager ook bekleden met Al tegen één van de isotypes. Dit Al kunnen we
verkrijgen door bij bv een muis de RF IgG in te spuiten. Het immuunsysteem van
de muis zal de IgG RF als vreemd herkennen en hiertegen Al vormen. We zuiveren
deze Al uit en brengen ze op de vaste drager. We dekken de onbedekte plaatsen af
door BSA toe te voegen (bovine
serum albumine). Wanneer we nu
patiëntenserum in de cupjes brengen,
zullen enkel de IgG RF blijven
hangen en niet de IgA RF s.
Figuur 12 De capture ELISA techniek
Vervolgens komt een cruciale stap,
Evelien Moreel
B2FA
Reumatoïde artritis
16
we kunnen immers nog altijd niet zien of er IgG remafactoren aanwezig zijn. De
enzym gekoppelde geit-anti-IgG(RF) Al moeten de aanwezigheid van de IgG(RF)
verraden. Deze Al worden toegevoegd en binden op de aanwezige IgG
reumafactoren.
Hierna voegen we substraat toe, waarvan het reactieproduct fotospectrometrisch
kan worden gemeten. We moeten er echter wel op letten dat de enzymes van elk
cupje even lang hebben mogen substraat omzetten. Daarom is het belangrijk snel te
werken en op het einde tegelijk in alle cupje stop-solution toe te voegen.
Hoe meer de oplossing licht van een bepaalde golflengte absorbeert, des hoger is de
concentratie aan de IgG reumafactor.
Door deze test uit te voeren met gekende concentraties aan een bepaalde RF
kunnen we een standaardreeks opstellen. Hierbij wordt dan de absorbantie uitgezet
t.o.v. de concentratie aan reumafactor. We kunnen echter enkel het lineaire deel van
de curve gebruiken. Uit een bepaalde absorbantie kunnen we dan de
overeenkomstige IgG RF concentratie van het patiëntenserum berekenen.
De RF zelf heeft weinig diagnostische waarde. Een positieve RF test is eerder
suggestief voor RA. Anti-CCP antilichamen worden bijna nooit bij andere
aandoeningen teruggevonden. Vooral een combinatie van een positieve RF test en
anti-CCP test is tekenend voor de ziekte.
7
Medicatie
Het grote probleem bij RA is de ontsteking. Men zoekt naar medicatie die in het
hele proces dat leidt tot ontsteking ergens een stokje voor steekt.
7.1
NSAID’s
NSAID’s is een Engelse afkorting die kan vertaald worden als: Niet-steroide antiinflammatoire middelen. Het is dus de verzameling aan medicatie die niet verwant
zijn met steroïden die de ontsteking afremmen. Aspirine (acetylsalicylzuur) is een
Evelien Moreel
B2FA
Reumatoïde artritis
17
voorbeeld van een NSAID. NSAID’s blokkeren de aanmaak van een groep lipiden
die de ontsteking stimuleert: prostaglandines.
Prostaglandines (PG) worden gevormd uit arachidonzuur en spelen een rol bij de
pijnervaring. Om deze PG te kunnen
synthetiseren is een enzyme nodig: cyclooxygenase. Aspirine (en andere NSAID’s)
schakelt dit enzym uit via een transverestering.
Er wordt m.a.w. een esterfunctie op het enzym
Figuur 13 Voorbeeld van een
prostaglandine
geplaatst, waardoor het niet meer werkt.
Arachidonzuur kan niet worden omgevormd
zonder het enzym, dus daalt de concentratie
aan PG. Minder PG betekent dat de ontsteking
Figuur 14 Voorstelling van het vetzuur
waaruit prostaglandines worden
gesynthetiseerd
niet wordt aangemoedigd, waardoor de
symptomen van RA wat milder worden.
Op zich klinkt dit mooi, maar het probleem ligt in de bijwerkingen. PG hebben
(naast het bevorderen van ontstekingen) nog andere functies, waaronder het
beschermen van het maagslijmvlies tegen de zure maaginhoud. Aspirine remt dus
ook de PG af die maagzweren voorkomen af. Dit kan tijdelijk verholpen worden
door antacida in te nemen. Deze neutraliseren het maagzuur. Ook proton-pomp
inhibiditoren worden gebruikt zoals omeprazole. Hierdoor wordt de afscheiding
van HCl in de klieren verminderd.
Mensen die een NSAID’s gebruiken
omwille van het pijnstillend effect (bv
een aspirine tegen de hoofdpijn),
kunnen hierdoor worden geholpen.
Maar RA patiënten moeten (om enig
anti-inflammatoir effect te verkrijgen)
veel hogere dosissen innemen. De
bijwerkingen ter hoogte van de maag
zullen dan in even grote mate
toenemen, soms met dodelijke afloop.
Evelien Moreel
B2FA
Figuur 15 Voorstelling van de reactie die zich
voordoet na inname van een aspirine. Het
cyclooxygenase ondergaat een acetylering (=
een transverestering)
Reumatoïde artritis
18
Sinds 2000 zijn er NSAID’s verkrijgbaar die enkel de productie van
ontstekingsstimulerende PG afremmen; COXII-remmers. Cyclo-oxygenase bestaat
uit meerdere iso-enzymes; waaronder COXI en COXII. COXI is in veel
lichaamscellen aanwezig en regelt daar de celhuishouding, terwijl COXII
geïnduceerd wordt bij een ontstekingshaard. Als enkel het iso-enzym dat
ontstekingsstimulerende PG aanmaakt wordt geblokkeerd zou het maagslijmvlies
in theorie niet worden aangetast. Maar ook hier treden er bijwerkingen op. Zo werd
Vioxx (een COXII) remmer uit de handel genomen. Patiënten die het medicijn
langer dan 18 maanden innamen, liepen twee keer meer kans op een hartaanval.
Daar COXII remmers nog vrij nieuw zijn, tast men in verband met eventuele
bijwerkingen op lange termijn in het duister.
7.2
Analgetica
Pijnbestrijding is belangrijk om alles een beetje dragelijker te maken, maar geen
noodzaak. Paracetamol wordt hiervoor vaak gebruikt omdat de maag en darm niet
worden aangetast, zoals bij NSAID’s. Het vermindert koorts en werkt pijnstillend,
maar hoe dit juist in elkaar zit is nog niet duidelijk. Paracetamol remt de ontsteking
niet af, dus is de inname ervan niet noodzakelijk.
7.3
DMARD’s
Disease modifing anti-reumatic drugs zijn medicatie die het ziekteproces
afremmen. Ze zijn doeltreffend maar het duurt lang voor het effect voelbaar is. Er
zijn veel DMARD’s, ik licht er enkele kort toe:
Bij een ontsteking neemt het aantal cellen dat voor de verdediging van ons lichaam
zorgt sterk toe. De cellen gaan massaal aan celdeling doen . Hoe meer verdedigingscellen, hoe erger de ontsteking zal worden. Methotrexaat speelt hierop in.
Het is een antimetaboliet, wat wil zeggen dat het de celdeling afremt. Bijgevolg
wordt de celdeling van alle cellen geïnhibeerd, wat uiteraard heel wat bijwerkingen
oplevert. Andere medicatie die ongeveer de zelfde werking hebben zijn
azathioprine en goudpreparaten.
Evelien Moreel
B2FA
Reumatoïde artritis
19
Penicillamine werkt volgens gaat vrije radicalen (agressieve stoffen die ontstaan bij
een ontsteking) binden. Minder radicalen betekent minder schade en dus een
afremming van het ziekteproces.
7.4
Cortisone
Cortisone is het bijschorshormoon dat van nature bij ontstekingen wordt vrijgesteld
in ons lichaam. Omwille van de typische structuur
wordt het een steroïd hormoon genoemd.
Cortisone is de krachtigste ontstekingsremmer die de
medische wereld kent. Het blokkeert COXII, maar laat
Figuur 16 Structuurformule
cortisone.
COXI ongemoeid. Het zorgt enigszins voor een
onderdrukking van het immuunsysteem. Cortison
vermindert de permeabiliteit van de bloedvaten en zorgt ervoor dat er minder witte
bloedcellen worden aangevoerd. Verder onderdrukt het de vermenigvuldiging van
fibroblasten (bindweefselcellen) en zorgt er zo voor dat er minder littekenweefsel
wordt gevormd. Er moet echter zorgvuldig mee worden omgesprongen, want het
gebruik van hoge dosissen op lange termijn heeft ernstige bijwerkingen. In ernstige
situaties (zoals bij droog gangreen) kan cortisone een uitweg bieden.. Cortisone is
ook verantwoord in de periode waarin de patiënt start met DMARD’s. Het kan
immers enkele maanden duren voor deze medicatie resultaten oplevert.
7.5
Biologicals
Lichaamscellen communiceren met elkaar cytokines. Dit zijn eiwitten die worden
vrijgesteld door de ene cel en kunnen binden op een receptor van een andere
lichaamscel. Als zo’n cytokine op een receptor van een cel bindt, gaat de cel
hierdoor reageren. Via biologicals probeert men cytokines die de ontsteking
bevorderen uit te schakelen. Zo tracht men door oplosbare TNF α receptoren in te
spuiten, een deel van de TNFα moleculen ‘op te vangen’. Op die manier bereiken
ze de receptoren op de lichaamcellen niet en wordt de ontsteking niet verder
aangemoedigd. Etanercept is hier een voorbeeld van.
Evelien Moreel
B2FA
Reumatoïde artritis
20
Een andere manier om de cytokines te onderscheppen is door Al gericht tegen deze
cytokines in te spuiten. Het immuunsysteem herkent het gevormde complex als
vreemd en breekt het af, voor het de receptor kan bereiken. Infliximab is een
voorbeeld van dit soort medicatie.
7.6
Medicatie in ontwikkeling
7.6.1
Genentherapie
De cytokines die worden vrijgesteld bij een ontsteking zijn eiwitten. Deze eiwitten
worden gemaakt door het aflezen van het bepaalde genen. Wetenschappers
proberen nu de genen die coderen voor de pro-inflammatoire eiwitten te
lokaliseren en deze uit te schakelen. Op termijn hoopt men zelfs deze genen te
vervangen door genen die coderen voor cytokinen die het ontstekingsproces
afremmen.
8
Andere behandelingen
Als het gewricht te zwaar beschadigd is, kan men voor een kunstgewricht opteren.
Verder is het belangrijk om in periodes waarin de ziekte minder actief is voldoende
te bewegen, om de gewrichten soepel te houden. Men kan zich laten begeleiden
door een kinesitherapeut of ergotherapeut.
9
Conclusie
RA is nog steeds een vreselijke invaliderende ziekte, die bij iedereen kan toeslaan
als een dief in de nacht. Maar de laatste jaren heeft men steeds meer inzicht
gekregen in het ontstekingsproces dat plaatsgrijpt. Nieuwe behandelingen zijn
volop in ontwikkeling. Er is meer hoop dat ooit.
Evelien Moreel
B2FA
Geraadpleegde bronnen
 Boeken
Filip De Keyser, Xavier Janssens. Reuma, en dan?. Tielt: Lanno; 2005. 271.
Prof.dr. J. W. J Bijlsma. Reumatologie en klinische immunologie. Houten: Bohn
Stafleu Van Loghum; 2004. 417.
Catherine Sheehan. Clinical immunology. Philadelphia: Lippincott; 1990. 393. aan
Auteur(s). Titel. Plaats: Uitgever; jaar van uitgave. aantal pagina’s.
Dr. Filip De Keyser. Reuma leren begrijpen. Gent: Lanno; 1996. 175.
E.M. Veys, H. Mielants, G. Verbruggen. Reumatologie. Gent: Omega editions; 1985.
862.
http://www.raliga.be/
Peter Cauwenbergs, Cursus biochemie 2BLT
BIJLAGEN