Hoofdstuk 15 Immunity to Microbes E. Sietsema General features of

Hoofdstuk 15
Immunity to Microbes
E. Sietsema
General features of immune responses to microbes
Alhoewel antimicrobiële verdedigingsreacties erg variëren, zijn er een paar algemene eigenschappen
voor immuniteit tegen microben:
- Verdediging tegen microben is gemedieerd door een effector mechanisme van het aangeboren en
adaptieve immuunsysteem.
 aangeboren IS voor de vroege verdediging.
 adaptief IS specifieker dan aangeboren en produceert meer effector cellen voor microbe
eliminatie (ook geheugencellen).
- Het immuunsysteem reageert op verschillende en gespecialiseerde manieren bij verschillende
microben voor een meest effectieve manier om de microbe te elimineren.
 microben verschillen van soorten en maten, dus verschillende effector cellen.
 specialisatie door Th1, Th2 en Th17 cellen + antilichamen die verschillende isotype vormen.
- Hoe microben overleven en hoe pathogeen ze zijn is afhankelijk van hoe goed ze het
immuunsysteem kunnen ontwijken en hoe resistent ze zijn.
- Microben kunnen verborgen of langdurige infecties ontwikkelen, waarbij de microbe niet
geëlimineerd wordt.
 de microbe overleeft zonder verspreiding van de infectie.
 EBV, Eppstein-Barr virus wat sommige mensen al on-geactiveerd in hun speeksel hebben.
 tuberculose, waarbij het virus leeft in endosomen en zo het immuunsysteem ontwijkt
- In veel infecties wordt weefselschade en ziekteverschijnselen geïnduceerd door de respons van het
immuunsysteem op een microbe, dan door de microbe zelf.
Immunity to extracellular bacteria
Extracellulaire bacteriën kunnen buiten gastcellen repliceren, bijv. in het bloed.
Ziekte is veroorzaakt door 2 mechanismes:
- Deze bacteriën zorgen voor een ontstekingsreactie, wat resulteert in weefselschade.
- Veel van deze bacteriën produceren toxines die verschillende pathogene effecten met zich
meebrengen.
Innate Immunity to extracellular bacteria
Het voornaamste mechanismen van de aangeboren immuniteit tegen extracellulaire bacteriën zijn
complement activatie, fagocytose en een ontstekingsreactie.
 Complement activatie: De celwand van gram-positieve bacteriën bestaat voornamelijk uit
peptidoglycan wat de alternatieve route activeert.
LPS in gram negatieve bacteriën activeren ook de alternatieve route.
Mannose  complement activatie via de lectin route.
Complement zorgt voor opsonisatie en het versterken van de fagocytose. Verder lyseert het
membrane attack complex (MAC) de bacterie.
 Activatie van fagocyten: Fagocyten gebruiken verschillende receptoren op hun oppervlak om
microben te herkennen. Bijv. de mannose receptor en scavenger receptoren om
extracellulaire bacteriën te herkennen.
Fc-receptoren en complement receptoren om bacteriën te herkennen die geopsoniseerd
zijn door complement en antilichamen.
TLR’s (toll-like receptors) en andere sensoren in het cytoplasma zorgen voor de activatie van
fagocyten wanneer er een microbe gedetecteerd is.
 Ontsteking: Dendritische cellen en fagocyten die geactiveerd zijn door microben, scheiden
cytokines uit die leukocyten infiltratie bevorderen. Zo ontstaat een ontsteking.
Adaptive immunity to extracellular bacteria
Humorale immuniteit is de grootste verdediging
tegen extracellulaire bacteriën. (plaatje A)
De functies zijn:
- Infectie blokkeren.
- Microben elimineren, d.m.v. opsonisatie door
antilichamen.
 Complement en fagocyten merken ze op
en fagocyteren/lyseren de bacteriën 
ontsteking.
- Toxines neutraliseren.
 neutralisatie is gemedieerd door IgG,
IgM en IgA isotypen.
Antigen van extracellulaire bacteriën dat gepresenteerd wordt kunnen CD4+ helper T cellen
activeren. Deze zullen cytokines uitscheiden die zorgen voor:
- Lokale ontsteking.
 Th17 scheidt IL-17, TNF en andere
cytokines uit wat zorgt voor de migratie
van neutrofielen en monocyten naar
de ontstekingshaard.
 Als Th17 reacties defect zijn, is er een
grotere kans op infecties van
schimmels en bacteriën.
- Fagocytose bevorderen door macrofagen activatie.
 Bacteriën stimuleren Th1 cellen om
IFN-y uit te scheiden wat macrofagen
activeren om microben te fagocyteren.
- Stimulatie van antilichaam productie.
Injurious effects of immune responses
De meest schadelijke consequenties van immuun responsen tegen extracellulaire bacteriën zijn
ontstekingen en septische shock.
Ontsteking: Zoals eerder vermeld kan een ontsteking zorgen voor weefselschade door reacties van
neutrofielen en macrofagen met de microben. Hier worden reactieve oxidatie moleculen en
lysosomale enzymen geproduceerd die weefsel aantasten.
Septische schok: Bloedvergiftiging, is een ernstige pathologisch gevolg van verspreidde infectie van
extracellulaire bacteriën. Extracellulaire bacteriën komen de bloedcirculatie in door te veel activatie
van het endotheel (beschadigen van endotheel).
Hierdoor komt er verstopping door bloedpropjes waardoor organen te weinig bloed krijgen en er
kans is op orgaan falen. Het begin van Sceptische schok wordt veroorzaakt door cytokines die
uitgescheden worden door geactiveerde macrofagen.
Deze cytokines: TNF, IL-6, IL-1 zijn de veroorzakers voor sceptische schok.
Deze uitbarsting van grote hoeveelheden cytokines heet de cytokine storm en gebeurd om de
infectie tegen te gaan. Maar deze cytokines versterken juist de pathologische effecten.
IL-1, IL-6 en TNF zorgen voor koorts en vasodilatatie zodat meer leukocyten de plek van infectie in
kunnen. Dit maakt het dus ook gemakkelijker om bacteriën te laten migreren.
Daarom stimuleren sommige bacteriële toxines T-lymfocyten waardoor er een cytokine storm
ontstaat en de bacterie makkelijk kan migreren. Dit toxine heet superantigen.
Een verlate complicatie kan optreden bij de generatie van antilichamen tegen een bacterie. Bijv. bij
streptococcale infecties, kunnen antilichamen clusteren waardoor de doorbloeding verminderd en er
orgaan falen ontstaat (nefritis, nierfalen).
Immune evason by extracellular bacteria
Er zijn een paar mechanismes voor extracellulaire bacteriën om het immuunsysteem te ontwijken:
- Genetische variatie van oppervlakte antigenen.
- Inhibitie van complement activatie.
- Resistentie tegen fagocytose (Pneumococcus)  Bacteriën met een polysaccharide
rijk kapsel.
Veel kapsels van bacteriën, zowel gram positief als gram negatief, hebben een zuur wat complement
activatie inhibeert bij de alternatieve pathway.
Immunity to intracellular bacteria
Karakteristieken van intracellulaire bacteriën:
- Overlevingsvermogen in fagocyten.
- Vermogen te repliceren in fagocyten.
Ze vinden een niche in waardoor het humorale
immuunsysteem ze niet kan vinden.
Ze moeten dus ook bestreden worden door cel
gemedieerde immuniteit.
Innate immunity to intracellular bacteria
Het aangeboren immuunsysteem tegen intracellulaire bacteriën is gemedieerd door fagocyten en
NK-cellen.
Eerst komen de neutrofielen en daarna de macrofagen die proberen de microbe op te nemen. Maar
sommige pathogene intracellulaire bacteriën zijn resistent tegen fagocytose.
De producten van deze bacteriën worden herkent door Toll-like receptoren (TLR’s) en
cytoplasmatische eiwitten worden herkent door NOD-like receptoren (NLR’s ) wat fagocyten
activeert bij herkenning. Een inflasoom (hoofdstuk 4) wordt
geactiveerd en gaat cytokines maken. Intracellulaire bacteriën
activeren NKC’s door NKC activerende ligands tot expressie te
brengen op geïnfecteerde cellen. Ook worden geïnfecteerde
macrofagen en dendrieten gestimuleerd om IL-12 en IL-15 te
produceren. Deze interleukines zijn NKC activerende cytokines.
Het NKC produceert vervolgens IFN-y wat macrofagen activeert
en fagocytose bevorderd.
Adaptive immunity to intracellular bacteria
Bij het verworven immuunsysteem is
voornamelijk het T-celgemedieerde
immuunsysteem actief tegen intracellulaire
bacteriën.
- CD4+ T cellen rekruteren fagocyten en
activeren ze door CD40L en IFN-y waardoor
fagocytose plaats kan vinden.
- CD8+ cytotoxische T-cellen doden
geïnfecteerde cellen.
CD4+ reageert op MHC-II antigen presentatie.
CD8+ reageert op MHC-I antigen presentatie.
CD4+ T-cellen veranderen in Th1 effector
cellen door het cytokine IL-12.
IL-12  geproduceerd door macrofagen en dendritische cellen.
CD4+ T-cellen hebben CD40L en IFN-y  activeert macrofagen.
IFN-y activeert ook antilichamen isotype productie en complement
voor opsonisatie. Dit help fagocytose doordat bacteriën beter te
herkennen zijn.
Gefagocyteerde bacteriën stimuleren CD8+ T-cel responsen als het
antigen of de bacterie in het cytoplasma terecht is gekomen. Hier zijn
de microben veilig voor fagocytose, dus moet de hele cel gedood
worden  ‘Kiss of Death’.
Om intracellulaire bacteriën te elimineren is er dus een samenwerking
tussen Th1 (CD4+) cellen en (CD8+) CTL’s.
Immunopathology
Geactiveerde macrofagen tegen intracellulaire bacteriën kan
weefselschade veroorzaken.
Dit kan komen door delayed-type hypersensitivity (DTH). Komt nog
terug in hoofdstuk 18.
Microben zijn geëvolueerd om resistent te zijn tegen fagocyten, waardoor ze langer een ontstekings
reactie aanhouden in het lichaam.
 formatie van granuloma’s zorgt voor weefsel necrose en fibrose vorming.
Chronische stimulatie van T-cellen en macrofagen  verhoogde IFN-y en TNF productie  cachexia
Cachexia = spierafbraak.
Bij tubercolosis remt de bacterie de fusie van het fagosoom met het lysosoom in een macrofaag.
Lepra
Twee vormen van Lepra:
Lepromatous lepra
- Th2 zwakke respons.
- Hoge antilichaam titer.
- Kapotte huid en weefsel lesie.
Tuberculoid lepra
- Hoge T-cel activiteit.
- Sterke activatie van Macrofagen.
- Lage antilichaam titer.
- Huidlesie (huid laat los).
Immune evasion by intracellular bacteria
Intracellulaire bacteriën hebben verschillende evasie strategieën ontwikkelt.
Immunity to Funghi
Schimmel infecties heten ‘oppertunistische infecties’  ze induceren een infectie als het
immuunsysteem een deficient heeft.
Verschillende schimmels infecteren de mens, en kunnen in extracellulair weefsel leven of in
fagocyten.
 Immuunrespons tegen schimmels is een combinatie tussen de immuunrespons van extra en intra
cellulaire bacteriën.
Er is alleen nog weinig bekend over schimmel immuniteit.
Innate and adaptive immunity to funghi
Aangeboren immuniteit wordt voornamelijk weer door neutrofielen en macrofagen verkregen tegen
schimmels.  herkennen schimmels door TLRs en lectine receptoren.
Sommige schimmels inhiberen macrofagen activatie door TNF en IL-12 uitscheiding te remmen en IL10 uitscheiding te stimuleren. IL-10 remt macrofagen activatie.
Cel-gemedieerde immuniteit tegen schimmels is voor het verworven immuunsysteem de grootste
reactie. Th17 cellen zorgen voor IL-6 en IL-23 productie waardoor er een ontsteking ontstaat en er
veel neutrofielen en monocyten aan te pas kunnen komen om de schimmel te verwijderen.
Immunity to viruses
Er zijn veel verschillende soorten virussen zowel extracellulair als intracellulair.
Virussen repliceren in gastheercellen waarna de gastheercel doodgaat als de viruspartikels uittreden.
Je hebt DNA-virussen en RNA-virussen.
Innate immunity to viruses
Het voornaamste mechanisme van aangeboren immuniteit tegen virussen
zijn de rem op infectie door type 1 interferonen en NK cel-gemedieerde
eliminatie van geïnfecteerde cellen.
Type 1 Interferon zorgt voor een antivirale respons van neer bijgelegen
cellen.
Viraal RNA en DNA worden herkend door endosomaal TLR’s en activatie
van RIG-like receptoren komt door viraal RNA. Deze activatie zorgt voor
een kinase van eiwitproducties en uiteindelijk voor de type 1 interferon
transcriptie en de antivirale status.
NK cellen doden een groot aantal virus geïnfecteerde cellen en zijn
daardoor erg belangrijk voor de eerste respons. NK cellen herkennen
geïnfecteerde cellen waarbij MHC-I expressie geremd is door virussen als ontwijk mechanisme tegen
CTL’s.
Adaptive immunity to viruses
Adaptieve immuunsysteem tegen virale infecties is gemedieerd door
antilichamen welke virale binding blokkeren. Ook opsoniseren
antilichamen virus partikels die extracellulair liggen. Hierdoor kunnen
fagocyten deze partikels sneller herkennen en verwijderen.
Cytotoxische T-cellen elimineren virus-geïnfecteerde cellen. Ook wordt
IFN-y geproduceerd zodat fagocyten geactiveerd worden welke zorgen
voor antivirale activiteit. CTLs zijn erg belangrijk voor het elimineren
van de viraal geïnfecteerde cellen  Kiss of death.
Latente virale infecties  er is viraal DNA aanwezig maar het virus
repliceert niet en doodt geen cellen. (bijv. EBV, het immuunsysteem controleert het virus, maar als je
weerstand laag is, zal het virus zich uitten.)
Schadelijke gevolgen van een virus infectie is dat er inductie kan komen van auto-immuniteit door
immuuncomplexen die rondcirculeren door het lichaam.
Immune evasion by viruses
Virussen kunnen makkelijk ontsnappen aan het
immuunsysteem:
- Virussen kunnen hun antigen veranderen.
Bijv. Influenza, door puntmutaties veranderd het virus zich
telkens weer. Combinatie van verschillende influenza
genen zorgt voor de dodelijkheid van het virus.
- Sommige virussen remmen MHC-I geassocieerde
presentatie van cytosolische antigenen.
Zonder MHC-I complexen kan de geïnfecteerde cel niet herkent worden door CD8+ T-cellen. Toch
worden ze nog wel herkent door NKCs.
- Sommige virussen produceren moleculen die de immuunrespons inhiberen.
Vaak maken ze dan cytokines die lijken op de normale cytokines. Maar i.p.v. een stimulerend effect,
zal er een inhiberent effect plaatsvinden bij binding van een receptor.
Immunity to parasites
Ongeveer 30% van de wereldpopulatie lijdt aan een infectie met een parasiet. Alleen Malaria geeft al
100 miljoen mensen.
De meeste parasietinfecties zijn chronisch doordat het aangeboren immuunsysteem zwak hiervoor is
en de parasieten het adaptieve immuunsysteem kunnen ontwijken.
Ook zijn veel anti-parasiet medicijnen niet werkzaam.
Innate immunity to parasites
Het aangeboren immuunsysteem gebruikt voornamelijk fagocytose om een parasiet te bestrijden.
Helaas zijn veel parasieten resistent tegen fagocytose, en sommigen repliceren zelfs binnen een
fagocyt. Fagocyten scheiden ook bepaalde substanties uit om het organisme te bestrijden, maar dit
werkt ook niet bij de meeste parasieten. Eosinofielen zijn het effectiefst tegen worm infecties, maar
niet tegen alle wormen.
Adaptive immunity to parasites
Parasieten verschillen heel erg in grootte, levenscyclussen,
biochemische eigenschappen en pathogene mechanismen. Daarom is
er voor elke parasiet een ander bestrijdingsmechanisme noodzakelijk.
Protozoa die overleven in macrofagen worden bestreden door celgemedieerde immuniteit. CD4+ Th1 cellen activeren macrofagen door
IFN-y om de geïnfecteerde parasiet en de macrofaag in apoptose te
laten gaan. Protozoa die repliceren in verschillende gastheercellen
worden opgemerkt door CTLs en antilichamen (bijv. Malaria).
Defensie tegen wormen is gemedieerd door de activatie van Th2
cellen. Th2 scheiden IL-4 en IL-5 uit welke zorgen voor IgE antilichaam
uitscheiding(IL-4) en de productie van eosinofielen (IL-5).
Adaptieve immuniteit tegen parasieten kan ook zorgen voor
weefselschade. DTH reacties kunnen ontstaan door macrofagen
activatie. Hierbij wordt een granuloom gevormd (H18).
Immune evasion by parasites
Parasieten ontwijken allemaal op verschillende manieren het
beschermende immuunsysteem.
- Parasieten kunnen hun antigenen veranderen.
- Parasieten worden resistent tegen immuun effector
Mechanismen (complement of CTLs).
- Parasieten kunnen zich verstoppen door in
gastheercellen te gaan zitten of door in een eigen
membraan (cyst) te gaan zitten.
Parasieten kunnen het immuunsysteem remmen door
meerdere mechanismen:
- T-cell anergy inductie tegen antigen van de parasiet.
- Stimuleren van Treg cellen welke het immuunsysteem onderdrukken.
- Het aanzetten tot productie van immunosuppresieve cytokinen door macrofagen en T-cellen.
Strategies for vaccine development
Het fundamenteel principe van vaccinatie is om een gedood of verzwakte vorm van een microbe in te
brengen waardoor je niet ziek wordt, maar wel een immuun respons genereert, waardoor je
beschermd raakt tegen dit soort infecties.
De meeste vaccines werken om de humorale immuunrespons op te genereren.
Twee soorten immuniteit door vaccins
Passieve immuniteit
Actieve immuniteit
Actieve immuniteit
Een verzwakte of gedode microbe wordt ingespoten waardoor het lichaam zelf antilichamen gaat
aanmaken en er zo dus een immuunrespons wordt opgewekt.
Binnen de actieve immuniteit heb je 2 soorten vaccinaties:
- profylactisch: Vaccinatie om het immuunsysteem een boost te geven. Verhoogde AB titer.
- therapeutisch: Vaccinatie om cellulaire immuniteit te verkrijgen. (bijv. tegen tumoren, HPV)
Passieve immuniteit
Immunoglobulines van iemand die beschermd is tegen een ziekte overtransfereren naar een ziek
individu. Zo behandel je snel een extracellulaire infectie.
Herd immuniteit
Mensen die niet gevaccineerd zijn in een populatie met ook gevaccineerde mensen hebben minder
grote kans op de ziekte.
Er zijn twee type vaccines: levende en geïnactiveerde microbes in een vaccinatie.
Onder de levende vaccins hebben we de heterologe organismen: Vaccineren met een organisme dat
niet een ziekte wekt, maar erg lijkt op het organisme waartegen je vaccineert. (bijv. pokken)
Verder hebben we onder de levende vaccinatie ook de verzwakte ziekteverwekker, waarbij het
infectieuze microbe niet sterk genoeg is om een ziekte op te wekken. Kan via verschillende
toedieningsroutes (nasaal of injectie).
Onder de geïnactiveerde vaccines zitten vaccinaties waarin alleen een bepaalde structuur van een
pathogeen zit, of het hele organisme dat doodt gemaakt is. Zo worden de structuren herkent en wordt
er geen ziekte geïnduceerd. Dit wordt via een injectie toegediend.
Type immuniteit
Levende vaccines:
- Antilichamen.
 Vooral tegen virus infecties en intracellulaire bacteriën.
- CTLs.
- TH cellen.
Geïnactiveerde vaccines: - Antilichamen  Vooral tegen virus infecties en extracellulaire bacteriën.
- TH cellen.
- Geen CTL want geen MHC-I (niet intracellulair).
Er zijn verschillende subunits van een infectieuze microbe wat in een vaccin kan zitten:
- oppervlakte eiwitten.
- Virus like particles (VLP)
o Zelfde vorm als het virus alleen geen viraal genoom. (HPV vaccin).
o Versterkte herkenning door APCs.
o Verbeterde immuunrespons.
- geneutraliseerde toxines (toxinoids).
- Polysaccharides uit de celwand.
Geconjugeerde vaccinatie
Een gekapsuleerd polysaccharide is moeilijk om te herkennen en een
immuunrespons te genereren.
Door het gekapsuleerde polysaccharide aan een difterie toxine te
koppelen kan er een immuunrespons opgewekt worden en
geheugen cellen gemaakt worden tegen het polysaccharide. Dit heet
een geconjugeerde vaccinatie.
Vaccinaties in ontwikkeling
DNA vaccinatie waarbij bepaalde genen gecodeerd voor bacteriële eiwitten in een cDNA gecodeerd
komt. Dit wordt ingespoten in het lichaam waarbij het gen tot expressie komt. Doordat zo de eiwitten
in het lichaam komen, zonder de ziekteverwekker, wordt er een immuunrespons geïnduceerd zonder
dat er ziekte bij te pas komt. APCs presenteren het eiwit en er komt een T-cell respons of B-cell respons.
 Voordelen zijn dat deze techniek goedkoop is en simpel. Helaas is de effectiviteit in mensen nog
niet verzekerd.
Naaldvrije vaccinaties zijn geschikt doordat het:
- voorkomt Naald-fobie.
- geen afval.
- snel en geschikt voor massa vaccinatie.
Maar, vaccines worden heel snel afgebroken.
Vaccines moeten goed gekoeld en bewaard worden om ze zo goed mogelijk te onderhouden.
- Vaccines kunnen bij bepaalde temperaturen of na een bepaalde tijd kapot gaan.
 Hier tegen is de coldchain, zodat vaccines veilig getransporteerd en gebruikt kunnen worden.
Hoofdstuk 16
Transplantation Immunology
Eric Sietsema
Transplantatie: Is het process waarbij cellen, weefsel of organen, genaamd grafts, van een individu
in een ander individu wordt gestopt.
Diegene die de graft doneert heet de donor, en diegene die de graft krijgt het de recipient.
Heterotopische transplantatie: Als de graft bijv. de huid word getransplanteerd, dat kan op
meerdere plekken.
Orthotopische transplantatie: Bijv. wanneer een hart wordt getransplanteerd. Die kan maar op 1
Plek getransplanteerd worden.
Transfusie: Bloed, bloedcellen, bloedplasma transplantatie.
Niertransplantatie is wat het meest getransplanteerd wordt.
Dit heeft flink wat jaren gekost voordat er succesvol getransplanteerd kon worden.
Dit komt omdat artsen te maken kregen met rejectie, oftewel het afstoten van het donor orgaan.
Transplantatie van cellen of weefsel van een individu dat genetisch niet overeenkomt met een ander
individu zorgt voor afstotingsreacties bij transplantatie door het adaptieve immuunsysteem. Hier is
bewijs voor gevonden, nadat mensen met brandwonden geen huidtransplantatie konden krijgen is
een dierproef gedaan met muizen:
Hier is te zien dat een muis met de huid van groep A een stuk van zijn huid aan een muis van groep B
doneert. Na 10 dagen is te zien dat er afstoting plaatsvindt. Wanneer we nog een keer een stuk huid
van groep A doneren aan groep B, zien we dat al na 3 dagen afstoting plaatsvindt.
Ook als we het serum van een muis van groep B, die al een keer huidtransplantatie heeft ondergaan
van groep A , toedienen aan een muis van groep B dat nog nooit huidtransplantatie heeft ondergaan,
zien we na 3 dagen afstotingsreactie.
Er moeten dus wel geheugen cellen gemaakt zijn, en dit is karakteristiek voor het adaptieve
immuunsysteem!
Autolograft transplantatie: Transplantatie van een graft waarbij 1 individu donor en recipient is.
Isograft transplantatie:Transplantatie van een graft tussen genetische identieke gelijke individuen
(tweeling).
Allograft transplantatie: Transplantatie tussen twee verschillende genetische individuen.
Xenograft transplantatie: Transplantatie waarbij een dier als donor dient, en een individu als
recipient.
De moleculen die gezien worden als ‘niet zelf’ bij een allograft heten alloantigenen.
Immune responses to allografts
Alloantigenen zorgen voor zowel humorale als cellulaire immuunresponsen.
Recognition to alloantigens
Het herkennen van getransplanteerde cellen als zelf of als niet zelf wordt bepaald door
histocompatibiliteit genen. Deze verschillen tussen individuen van een soort.
De algemene regels voor transplantaties zijn:
Grafts tussen genetisch identieke individuen, zoals tweelingen, worden nooit afgestoten.
 Grafts tussen genetisch niet identieke individuen, twee individuen van een andere soort,
worden bijna altijd afgestoten.
 De kinderen van een koppel tussen twee groepen zal niet grafts van de ouders afstoten.
(Bijv moeder = A, vader = B, F1 = AxB.)
 Grafts van de kinderen tussen twee groepen worden altijd afgestoten wanneer, één van de
ouders de recipient is.
Deze resultaten zeggen eigenlijk dat de
moleculen in een graft verantwoordelijk
is voor de afstoting.
De graft HLA is polymorfisch: de graft
HLA verschilt per individu binnen een
soort.
De graft HLA is codominant expressief:
Elk individu erft genen voor de graft
HLA, waarbij elk HLA allel, zowel van de
vader als de moeder, tot expressie komt.
(F1 ziet zowel A als B als zelf.)
De moleculen die verantwoordelijk zijn
voor alle sterke/snelle afstotingsreacties zijn de MHC moleculen.
MHC moleculen worden ook humaan leukocyte antigen genoemd (HLA).
Allogenische MHC moleculen van een graft worden gepresenteerd zodat T-cellen van de recipient ze
herkennen op twee manieren.
Directe presentatie:
Bij de directe presentatie is er cross-reactiviteit tussen
de T-cellen met het allo-MHC. Het allo-MHC
presenteert zichzelf aan de T-lymfocyt van de recipient.
Ongeveer 1% tot 2% van alle T-cellen in een individu
herkennen en reageren op allo-MHC moleculen. Deze
hoge frequentie van T-cellen die alloreactief zijn is een
reden waarom allograften een enorme immuunrespons kunnen induceren.
Deze herkenning is sterker dan de frequentie T-cellen die specifiek zijn voor microbiele peptiden. De
sterkte van deze reactie komt doordat:
 Structurele polymorfe verschillen tussen eigen en allo-MHC complexen.
In andere woorden, allogene MHC complexen lijken enorm veel op eigen MHC complexen,
maar zijn net niet hetzelfde.
 Er is een hogere dichtheid alloantigenen op allogene APCs.
Als een allogene APC zijn allogene MHC molecuul + een allogeen zelf-peptide presenteert, is
dit een dubbel signaal om dit te herkennen. Ook memory cellen versterken dit.
Alle MHC moleculen op een donor APC zijn vreemd en worden als niet zelf herkent door allo
reactieve T-cellen (T-cellen die zorgen voor afstoting).
Directe alloherkenning kan CD4+ en CD8+ T-cellen genereren welke kunnen zorgen voor afstoting.
Indirecte presentatie
Bij de indirecte presentatie wordt het
allo-MHC net als elk ander microbe
geprocessed en gepresenteerd door
eigen recipient APCs waarbij de
peptides worden gepresenteerd op
eigen MHC-1/MHC-II moleculen.
Bij elke transplantatie tussen twee niet identiek genetische individuen zijn er andere antigenen dan
de MHC moleculen die zorgen voor afstotingsreacties. Deze andere antigenen noemen we minor
histocompatbiliteits antigenen.
Minor histocompatibiliteits antigenen: Antigenen die zorgen voor een zwakke en tragere rejectie
respons dan dat de MHC moleculen doen.
De meeste minor histocompatibiliteits antigenen zijn eiwitten die geprocessed en gepresenteerd
worden aan recipient T-cellen in associatie met zelf-MHC moleculen op eigen APCs.
Nog niet veel over duidelijk.
Activation of alloreactive lymphocytes
Allografts stimuleren zowel de B cel als de T cel respons. Deze komen veel overeen met de normale
immuunrespons, maar hebben ook eigen specifieke eigenschappen.
T-cel recognition of alloantigens
De T-cel respons op een graft kan geïnitieerd worden in de lymfeklieren waar allo-antigen door
draineren aan APCs.
Een graft neemt donor APCs mee dat, als het getransplanteerd is, donor MHC en donor
costimulatoren met zich meebrengt. (Directe manier)
Ook kunnen deze donor antigenen gepresenteerd worden via eigen APCs (indirecte manier).
Naïeve lymfocyten die alloantigenen tegenkomen gaan prolifereren en differentiëren in effector
cellen. Dit proces heet sensitisatie tegen alloantigenen. Effector T-cellen migreren terug naar de
graft en regelen de afstoting.
 veel van de T-cellen die reageren
op allogeen MHC zijn geheugen Tcellen, zelfs bij een eerste keer
transplanteren. Dit komt doordat
deze van eerdere ziekte gevallen
aanwezig zijn in het bloed, en het
signaal eigen MHC gebruiken, en dus
ook als één van de eerste T-cellen
reageren op allograften.
The role of costimulation in T cell
responses to alloantigens
Naast herkenning van alloantigenen
is de expressie van costimulatoire B7
moleculen op APCs belangrijk voor
het activeren van alloreactieve Tcellen. Rejectie kan geremd worden
als B7 moleculen geblokkeerd
worden.
The mixed lymphocyte reaction
De respons van alloreactieve T-lymfocyten tegen
vreemde MHC moleculen kan geanalyseerd
worden met behulp van de mixed lymphocyte
reaction (MLR).
MLR wordt gebruikt om te voorspellen of er T-cel
gemedieerde afstoting plaatsvindt voor een
transplantatie.
Bij MLR worden mononucleaire leukocyten zoals
T-cellen, B-cellen, NKCs, mononucleaire fagocyten
en dendritische cellen van twee individuen
geïsoleerd uit de periferie en op een plaatje gezet.
Als er verschillen zijn in MHC-allelen zal er
proliferatie optreden.
CTL  reageert op allo-MHC-I  Cel wordt
gelyseerd.
+
CD4  reageert op allo-MHC-II  cytokine
secretie.
MLR is het nabootsen van een directe T-cel
herkenning van allo-MHC.
Effector functions of alloreactive T cells
Alloreactieve CD+ en CD8+ geactiveerde T-cellen veroorzaken afstoting door verschillende
mechanisms:
 CD4+ veroorzaakt cytokine secreterende effector cellen wat de grafts beschadiging door het
vormen van ontsteking.
 CD8+ veroorzaakt CTL’s welke de allograft cellen in apoptose jagen welke MHC-I tot expressie
brengen. Ook secreteren ze inflammatie stimulerende cytokines.
MAAR alleen de CTLs die gegenereerd zijn door directe MHC-I herkenning kunnen graft cellen
doodmaken. Zowel CD4+ als CTLs zorgen voor cytokineproductie onafhankelijk van direct of indirecte
MHC herkenning en zorgen voor cytokine gereguleerde cel schade.
CTLs die indirect allo-antigen herkennen kunnen deze cellen niet gemedieerd doden. Omdat ze het
allo antigen herkennen, maar op allograft cellen zit niet eigen MHC moleculen, waardoor de CTLs
deze niet in apoptose kunnen jagen. Hierdoor scheidt het cytokines uit voor inflammatie.
Directe alloantigen herkenning door CD8+ effector cellen zijn het belangrijkst in acute cellulaire
rejectie (vanwege het kapotmaken van de cellen).
Indirecte en directe alloantigen herkenning door CD4+ T-helpercellen spelen een grote rol in de
chronische rejectie (ontsteking).
Activation of alloreactive B cells and production of antibodies
De allo-antigenen die allo-antilichamen herkennen in afstoting zijn donor HLA moleculen, zowel
klasse I als klasse II MHC eiwitten. Naïeve B-lymfocyten herkennen vreemd MHC en processen dit
waarna ze het presenteren aan T-helper cellen die net geactiveerd zijn door dezelfde peptides
gepresenteerd door dendritische cellen.
Patterns and mechanisms of allograft rejection
Er zijn 3 soorten histopathologische patronen genaamd:
- Hyperacute rejectie.
- Acute rejectie.
- chronische rejectie
Hyperacute rejectie
Hyperacute rejectie wordt gekarakteriseerd door snelle thrombose van de vasculatuur binnen een
paar minuten/uren na transplantatie. Dit is gemedieerd door circulerende antilichamen die binden
aan de antigenen op het endotheel van de donor graft.
Antilichaam dat aan het endotheel gebonden is activeert complement.
Antilichaam + complement zorgt voor dusdanige vasculaire veranderingen wat thrombose promoot.
schade aan het endotheel.
 ontsteking.
IgG antilichaam mediëren hyperacute rejectie in allografts tegen alloantigenen zoals donor MHC.
Deze antilichamen worden geïnduceerd door:
- Eerdere rejectie gevallen tegen hetzelfde donor antigen (memory cellen).
- Na bloedtransfusie.
- Na meerdere zwangerschappen (IgG van de moeder in het kind).
Voor een transplantatie moet er dus goed naar de IgG titer gekeken worden en of deze niet te hoog
is. Anders is transplantatie niet mogelijk. Door deze test komt hyperacute rejectie weinig voor.
Acute rejectie
Acute rejectie is een proces waarbij er schade komt aan het parenchyma van de graft en de
bloedvaten. Dit proces is gemedieerd door alloreactieve T-cellen en antilichamen.
Acute rejectie komt nog vaak voor. Vroeger trad acute rejectie op na ong. een week, omdat naïeve Tcellen nog gedifferentieerd moeten worden in alloreactieve effector T-cellen en antilichamen.
Hedendaags kan dit jaren duren na transplantatie door immunosuppressiva.
Antilichamen zorgen voor schade aan de vaatwanden: endothelialitis of vasculaire rejectie.
- Antilichamen gaan binden aan alloantigenen die op het vaatendotheel zitten.
- Alloantigenen zijn vooral allo-HLA-moleculen.
- Antilichaam binding zorgt voor complement activatie wat zorgt voor cellysis en
Voor proinflammatoire cytokine uitscheiding.
CD8+ T-lymfocyten zijn reactief tegen alloantigenen op endotheel en parenchymale cellen waardoor
er schade en ontsteking komt.
- Infiltratie van leukocyten op de donor graft, door cytokine uitscheiding van T-lymfocyten.
Chronische rejectie and graft vasculopathy
Terwijl de therapieën voor acute rejectie steeds beter worden, is de grootste oorzaak van het falen
van orgaan transplantatie chronische rejectie.
Chronische rejectie gebeurd jaren na transplantatie en ontstaat door meerdere factoren.
- Allo-antigen afhankelijke factoren. (MHC-compatibiliteit)
- Allo-antigen onafhankelijke factoren. (virussen)
Allo-antigen specifieke CD4+ T-cellen zenden cytokines uit na het opmerken van allo-antigen in het
VSMC die ervoor zorgen dat het endotheel gaat prolifereren. Hierdoor gaat de VSMC endotheel
omringd worden door leukocyten en dit blijft prolifereren. Zo word de vaat steeds nauwer door
fibrose van het VSMC en uiteindelijk zal het orgaan in ischemie raken. Waardoor er dus te weinig
bloed naar het graft orgaan kan gaan. Hierdoor sterft het af.
Meestal gebeurd dit bij organen gedoneerd door hersendode donoren. Deze donoren doen het
slecht dan organen verkregen uit een normaal functionerend mens.
Prevention and treatment of allograft rejection
De algemene medicatie tegen afstoting zijn
Immunnosuppressiva die T-lymfocyten inhiberen of
doden.
De calcineurin inhibitoren cyclosporine en FK506
inhiberen de transcriptie van bepaalde genen in Tcellen waaronder cytokinegen IL-2 productie.
Voor het gebruik van cyclosporine werden
getransplanteerde nieren en harten veel meer
afgestoten dan hedendaags.
Nu kunnen patiënten na transplantatie nog zeker 5
jaar langer mee dan eerder.
Ook is het belangrijk om bloedgroepen en HLA te
matchen met elkaar, donor en recipient.
Verder is het van belang om het gedoneerde orgaan voor transplantatie goed te bewaren om zo min
mogelijk complicaties te laten optreden tijdens transplantatie.
Ook de B-lymfocyten moeten onderdrukt worden tot het vormen van antilichamen om graft rejectie
te minderen. Bijv. door het plasma met antilichamen uit het bloed te halen = plasmaforese.
Ook door Intraveneuze immune globulines (IVIG). Hier worden antilichamen Ig-G van normale
donoren ingespoten zodat het bindt aan de Fc-receptoren van de alloreactieve antilichamen.
Hierdoor kunnen deze niet meer reageren tegen de graft en zal er minder rejectie zijn.
Anti-inflammatoire drugs en dan vooral corticosteroïden worden nog regelmatig gebruikt om
ontstekingsreacties tegen te gaan tegen het allograft.
The dark side of immunosuppressiva
Immuun suppressie therapie leidt tot grotere vatbaarheid voor intracellulaire infecties en viraal
geassocieerde tumor vorming. Dit komt doordat immuunsuppressiva voornamelijk de CTLs als target
hebben. Latente virus infecties krijgen ruim baan om hun symptomen te laten zien.
Helaas is bij elke drug tegen afstoting het gevaar dat het niet donor specifiek is, waardoor ook eigen
cellen leiden onder de medicatie.
Methods to reduce the immunogenicity of allografts
Bij menselijke transplantaties moeten donor en recipient
zo min mogelijk van elkaar verschillen alloantigenetisch.
De bloedgroep moet met elkaar overeenkomen en HLA
allelen moeten zoveel mogelijk met elkaar overeenkomen.
Hoe groter de MHC allelen overeenkomen tussen donor
en recipient, hoe beter de graft overleeft.
(x-as is het aantal allelen die niet overeenkomen)
Van alle HLA klasse type I en II loci zijn HLA-A, HLA-B en
HLA-DR het belangrijkst om te bepalen of een
niertransplantatie het overleeft.
HLA matching bij niertransplantaties is mogelijk omdat nieren opgeslagen kunnen worden in
orgaanopslagplaatsen en mensen die een nier nodig hebben kunnen in de tussentijd gedialyseerd
worden.
Maar orgaan preservatie is niet altijd makkelijk, zoals bij longen, lever en hart donororganen.
HLA typering is essentieel om rejectie tegen te gaan!
Patiënten die als recipient dienen worden ook getest op antilichamen tegen allograft antigenen.
Dit gebeurd op twee manieren:
De panel reactieve antibody test: patiënten worden gescreened op de aanwezigheid van antilichaam
tegen alloantigen, wat kan onstaan door voorgaande zwangerschappen, transfusies of
transplantaties, waardoor hyperacute of acute rejectie kan optreden, door serologische typering.
Dus nogmaal:
 HLA is co-dominant.
 HLA is polymorf.
 Antilichamen tegen alloantigenen kunnen hyper-acute rejectie veroorzaken.
 Allo-reactieve T-lymfocyten kunnen zorgen voor acute rejectie.
Serologische typering:
Kleine hoeveelheid van serum wordt genomen
en wordt aan een plaatje met fluorescerende
MHC moleculen toegevoegd. Als de
fluorescentie verdwijnt heeft het alloantigen
MHC gebonden aan serum antilichamen en is er
grote kans op hyperacute rejectie.
Door gebruik te maken van een panel met
meerdere HLA klasses, kan zo het HLA –haplotype bepaalt worden.
Methods to induce donor specific Tolerance
Afstoting kan voorkomen worden door de recipient donor specifiek tolerant te maken.
Verschillende strategieën hiervoor:
 Blokkade van co-stimulatoren
 Hematopoietic chimerism  transfusie van donor bloed cellen inhiberen rejectie.
 Transfusie van beenmerg tegelijk met het orgaan  mixed chimerism.
inductie van regulatoire T-cellen in-vivo en ex-vivo. Treg die donor specifiek zijn genereren.
Blood group ABO antigens
Bloedtransfusie is een vorm van transplantatie
waarbij bloed van het ene individu naar een
ander gaat. Vaak gegeven als er bloedverlies is
opgetreden.
ABO antigenen zijn koolstof groepen gelinkt aan
het cel oppervlak.
Individuen die een bepaald ABO antigen tot
expressie laten komen zijn tolerant voor dat
antigen. Individuen die dit antigen niet hebben in
het bloed, hebben hier antilichamen tegen.
In de kliniek wordt alleen gekeken naar de
bloedgroep van de recipient, en welke
antilichamen deze heeft.
Als de recipient bloedgroep AB heeft, kan deze alle soorten bloedgroepen krijgen als transfusie,
omdat het geen antilichamen heeft. Deze heten universele recipients.
Als de recipient een O groep heeft kan deze recipient alleen bloed ontvangen van mensen met een O
bloedgroep maar kan wel bloed doneren aan alle bloedgroep recipients. Deze heten universele
donoren.
Chapter 17
Immunity to Tumors
E. Sietsema
Kankers worden geclassificeerd door het type cel waar de kanker van origine vandaan komt.
Bijv.: - Carcinoom: Kanker in epitheel cellen (borst, long, prostaat, pancreas,darmwand)
- Sarcoom: Kanker uit bindweefsel in bijv. botten of vet.
- Lymfoom of leukemie : kanker in hematopoietische cellen: bloed.
- Blastoom: kanker van embryonale origine.
- Kiemcellijn kanker : testikel kanker of ovaria kanker.
Kanker ontstaat door disregulatie van celgroei en celdeling ten gevolge van een transformatie.
Dit kan onstaan door:
- Mutaties in genen die apoptose en DNA repair reguleren.
 BRCA1/2 genen voor borstkanker.
- Verworven mutaties
 fysieke factoren, zoals zonlicht (UV) voor huidkanker vorming.
 chemische factoren, zoals asbest/roken waar longkanker uit ontstaat.
- Micro-organismen zoals bacteriën, virussen of parasieten.
 in meer dan 20 % van de tumor gevallen speelt infectie een grote rol!
Behandelingsopties tegen tumoren zijn:
 Operatie : selectief.
 Chemotherapie : niet selectief. (ook eigen cellen gaan dood)
 Radiotherapie: niet selectief.
 Immunotherapie: selectief.
Tumoren kunnen door het immuunsysteem herkend
worden als vreemd. Hierbij stimuleert het een
specifieke adaptieve immuunrespons.
Plaatje hiernaast laat zien dat wanneer je bij een
muis met een tumor de tumor eruit haalt en de CD8+
T-cellen isoleert. Je bij een hertransplantatie bij die
muis geen tumorgroei ziet. Wanneer je de
geïsoleerde T-cellen inspuit bij een muis met dezelfde
tumor, zie je ook dat de tumor langzamerhand
verdwijnt.
De effector mechanismes van zowel het aangeboren
als het adaptieve immuunsysteem hebben laten zien
mee te helpen met tumoreliminatie.
Innate immune responses to tumors
NK cellen doden vele types tumorcellen en herkennen cellen met een
verminderde MHC-I expressie en liganden voor NKC
activeringsreceptoren.
Macrofagen zorgen voor inhibitie en stimulatie van tumorgroei
afhankelijk van hun activatie status.
Klassieke M1 macrofagen zijn erg anti-tumor gericht. Ze worden
geactiveerd door IFN-y en doden tumor cellen door lysosomale
enzymen, reactieve oxides (ROS) en stikstof oxides (NO). M1 macrofagen
produceren ook TNF-α.
M2 macrofagen zorgen juist voor verdere tumor ontwikkeling. Ze
produceren vasculaire endotheel groei factor (VEGF) en Transforming
growth factor-β (TGF-β) wat tumor angiogenese promoot.
Adaptive immune responses to tumors
Het voornamelijke mechanisme
van de verworven immuniteit
tegen tumoren is de CD8+ T-cel
respons. CTls doden tumorcellen.
CTLs hebben wel cross presentatie
nodig door APCs.
De CD4+ helper T cel wordt ook
gestimuleerd door APC met
tumorantigen. Zij zorgen voot
cytokine uitscheiding en stimuleren
hier CD8+ differentiatie.
Antilichamen zorgen ook voor
immuniteit tegen tumoren. Ze activeren complement en antilichaam afhankelijke cel gemedieerde
cytotoxiciteit (ADCC).
Immuunresponsen falen frequent waardoor de tumor verder kan uitgroeien.
Virus veroorzaakte tumoren worden beter gedetecteerd dan eigen fout tumoren.
De versnelde groei en grote van de tumoren kan er ook voor zorgen dat het immuunsysteem er niet
aan te pas kan komen om het op tijd weg te halen. Het evenwicht licht dan meer aan de kant van het
tumor. Als tumor suppressor genen defect zijn, valt de rem op delen weg.
Tumoren kunnen stoffen uitscheiden waardoor immuunrespons onderdrukt wordt. Bijv. door Treg
activatie, die het immuunsysteem onderdrukken. Tumoren scheiden veel TGF-β uit wat tumorgroei
bevorderd.
Evasion of immune responses by tumors
 Tumoren kunnen hun antigen expressie onderdrukken zodat ze niet
herkend worden.Dit heet ook antigen loss variant en komen vaak voor
bij snelgroeiende tumoren.
 Tumoren zorgen ook voor minder uitscheiding van MHC zodat ze niet
herkent kunnen worden door immuuncellen. Ook minder expressie van
costimulatoren.
 Tumor antigenen kunnen niet bereikbaar zijn voor immuuncellen
doordat tumorcellen zich verstopt onder polysacchariden. Dit heet
antigen masking.
 Tumoren laten moleculen tot expressie komen die immuunresponsen
remmen. Bijv. CTLA-4 of PD-1, heirdoor kan het tweede signaal niet
afgegeven worden en zal de cel niet doodgemaakt worden.
 Immunosuppressieve factoren en cellen verlagen de immuunrespons:
Treg en MDSCs (myeloïd-derived suppressor cel)
Kanker vaccin en kanker immuun therapie
 passieve immuniteit
 Actieve immuniteit
Passieve immunotherapie voor tumoren met T cellen en antilichamen
Passieve immuuntherapie is snel maar zorgt niet voor levenslange immuniteit.
Adoptive cellulair therapy
Hier worden immuuncellen uit een tumor gehaald.
Deze immuuncellen worden gekweekt door toevoeging van IL-2 wat een
proliferatie factor is. Na proliferatie worden de lymfocyten culturen terug in de
pati:ent gestopt.
Bij sommige gevallen heeft dit geleidt tot het verkleinen van de tumor.
Anti-tumor antilichamen
Tumor-specifieke monoklonale antilichamen kunnen handig zijn om te gebruiken
als specifieke immuuntherapie tegen tumoren.
Er zijn vele verschillende antilichamen die wellicht een therapeutisch medicijn kunnen vormen tegen
kanker.
Deze antilichamen werken op verschillende manieren:
- De activering van apoptose pathway in tumorcellen.
- Remming van de groeisignalering van bepaalde oncogenen.
- Complement activatie, ADCC (antilichaam afhankelijke cel gemedieerde cytotoxiciteit).
- Opsonisatie voor verbeterde fagocytose.
Suppressie van de suppressie
CTLA-4 is een receptor die meer affiniteit heeft voor B7.
Hierdoor ontstaat er geen T-cel respons. Maar als we CTLA4 antagonisten hebben zoals ipilimumab wordt CTLA-4
geblokkeerd en komt er een sterke T-cel respons tegen
tumoren.
T cel responsen tegen tumoren worden ook geremd door
de PD-L1/PD-1 pathway.
Door antilichamen tegen PD-1 te hebben, kan PD-1 niet
meer binden aan PD-L1 waardoor de rem ook wordt
geremd en er toch een immuunrespons kan komen.
Actieve immunotherapie
Profylactische tumor vaccins: Induceren neutraliserende antilichamen tegen de structurele eiwitten
van het virus.
Bijv. HPV vaccin of HBV vaccin.
Immunisatie van tumor dragende
individuen door vaccinatie met tumor
antigenen kan ervoor zorgen dat immuun
responsen tegen de tumor versterkt
worden.
Je zou kunnen vaccineren met tumorantigen presenterende cellen. Hierbij spuit
je het tumor antigen in een DC en deze
transfuseer je met de patiënt.
Ook zou je kunnen vaccineren met
tumorcellen die costimulatie of IL-2 tot
expressie brengen. Hierdoor ontstaat ook
een groei in tumor specifieke T-cellen.
Samenvattend
 Kanker is een complexe, progressieve ziekte.
 Tumoren brengen antigenen tot expressie die herkend worden door het immuunsysteem.
 Sommige tumoren zijn weinig immunogeen of het immuunsysteem kan falen in het
herkennen of doden van de tumor cellen.
 De uitdaging binnen de tumorimmunologie is om immunisatie strategieën te ontwikkelen die
kanker kunnen voorkomen en/of behandelen.
Chapter 18
Hypersensitivity Disorders
Eric Sietsema
Wat is immunologische tolerantie?
Afwezigheid van respons t.o.v. bepaalde antigenen
– Autoantigenen.
– Transplantatieantigenen.
– Actief proces geïnduceerd door blootstelling aan het bewuste antigeen.
– Centrale en perifere component.
Horror autotoxicus (Paul Ehrlich):
– onvermogen immuunsysteem om tegen zelf te reageren.
– autoimmuun ziekten zouden niet mogelijk moeten zijn.
Cause of hypersensitivity
Immuun responsen tegen verschillende soorten antigen kan voor hypersensitieve stoornissen
zorgen.
• Autoimmuniteit
Bij autoimmuunziekten faalt het immuunsysteem om eigen ‘zelf’ antigenen te herkennen waarbij
zelftolerantie niet gehandhaafd word.
Immunologische respons tegen zelf antigenen
– Verlies van immunologische tolerantie.
– Ca. 1-2% van de mensen heeft autoimmuunziekte.
– Immunologische reactie leidt tot weefselschade.
– Disregulatie van het innate immuun systeem kan leiden tot auto-inflammatoire ziekten.
– Disregulatie van het verworven immuunsysteem leidt tot respons tegen zelf-antigenen.
• Reacties tegen bepaalde microben
Als de reactie tegen bepaalde antigenen agressief is en langdurig kan het ziekte veroorzaken. Hierbij
komt er een ernstige ontsteking waarbij granulomen gevormd worden. Dit gebeurd bijvoorbeeld bij
tuberculosis. Antilichamen die antigen herkennen, binden hieraan en vormen een immuuncomplex
welke in weefsels worden afgevoerd en ontsteking veroorzaken.
• Reactie tegen omgevings gerelateerde antigenen
Mensen die bijvoorbeeld allergisch zijn, hebben veel IgE. Dit wekt een respons op door
omgevingsprikkels, zoals graspollen of huismijt. Normaal is IgE er om parasieten eruit te verwerken,
maar als je hypersensitief bent voor deze allergische antigenen komt er een cytokine gemedieerde
reactie ontsteking.
Bij al deze oorzaken werkt het immuunsysteem normaal om antigen weg te halen. Weefselschade
kan hierbij optreden maar dat gebeurd normaal ook.
Het probleem bij hypersensitieve ziektes is dat de immuunrespons niet goed gereguleerd wordt.
Centrale tolerantie
• Berust op negatieve selectie van autoreactieve T- en Blymfocyten.
– Vindt plaats in thymus en beenmerg.
– Afhankelijk van T-cel receptor/Ig en zelf antigenen in het kader van HLA I/II.
– Selectie is niet zwart-wit: immers enige reactiviteit met name voor HLA I/II moet er zijn (als
positieve selectie).
Perifere tolerantie
• Berust op incomplete stimulatie (geen co-stimulatie) of inhibitie van autoreactieve T- en Blymfocyten
– Activatie status antigeen presenterende cel.
– Autoreactieve T- en B-cellen verdwijnen niet altijd.
– Anergie is niet absoluut en:
• moet onderhouden worden .
• kan bij voldoende co-stimulatie verdwijnen.
Immuunsuppressie door regulatoire Tcellen.
• Aparte categorie T-cellen met specifieke kenmerken:
– Immuun-suppressie is antigeen specifiek (TCR-cellen
prolifereren niet na antigene stimulatie).
– CD4+ met hoge CD25 expressie.
• Vormen ca. 5% van circulerende CD4+ lymfocyten.
• Transcriptiefactor FoxP3.
• Zowel centraal als perifeer ontstaan.
• Treg cellen gebruiken transendocytose waarbij de
co-stimulatoren (B7) van de APC eraf worden
geschaafd.  Anergy.
Hoe ontstaat autoimmuniteit?
– Verlies van tolerantie.
• Mislukte selectie.
• Doorbraak van anergie.
• Onvoldoende activiteit Treg.
– Autoantigeen moet beschikbaar zijn/komen.
– Autoimmuunreacties moeten tot (weefsel)schade leiden
(=autoimmuunziekte).
Genetische verlies van tolerantie
Meerdere genetische HLA loci zijn geassocieerd met ‘failure of
selftolerance’. Hierdoor komt er vrij spel voor zelf-reactieve Tlymfocyten.
Verlies van tolerantie door infectie
Per antigen kan de APC bepalen of deze er wel of niet costimulatoren bij presenteert. Wanneer dit wel gebeurd bij eigen
antigen, kan de zelf-reactieve lymfocyten aanvallen op eigen weefsel
met dit antigen.
Ook moleculair mimicry zorgt voor auto-immuniteit. Hierbij lijkt het antigen van de microbe op het
zelf antigen.
Mechanisms and classification of hypersensitivity reactions
Hypersensitieve ziektes zijn
geclassificeerd in bepaalde types.
Als iemand een hypersensitieve ziekte
heeft is er veel overlap tussen deze
types, maar 1 type is echt dominant.
Type 1 immediate hypersensitivity
Type 1 wordt veroorzaakt door IgE
antilichamen die specifiek zijn tegen
omgevingsantigenen. Dit heet ook wel
allergie. Scahde ontstaat door
degranulatie van mestcellen en release
van mediatoren. Th2 cellen stimuleren de
productie van IgE.
Type 2 antibody mediated cytotoxity
IgG en IgM antilichamen kunnen weefselschade
induceren door:
– Het complement te activeren.
– Ontstekingscellen te rekruteren (NKcellen,
neutrofielen/macrofagen).
– Normale cel functies te onderbreken.
Op het plaatje hiernaast is dit te zien.
Antilichamen IgG en IgM gaan opsoniseren waardoor het
complement systeem geactiveerd raakt en fagocyten de
geopsoniseerde cel fagocyteren.
Het complement systeem scheid pro-inflammatoire
cytokines uit waardoor er ontsteking komt, wat leidt tot
weefselschade.
Antilichamen gaan binden op weefsel waardoor bijv. een
receptor toevallig geactiveerd wordt en de normale cel,
onnodig signaleert.
Type 3 immune complex mediated cytotoxicity
Immuuncomplexen gevormd door circulerende IgG en
IgM antilichamen wat in weefsel gaat zitten en zorgt
voor inflammatie:
– neutrofielen/ macrofagen en het
complementsysteem wordt geactiveerd.
– Ontsteking zorgt voor de weefselschade
– Bijv. vasculitis.
Type 4 T-cell mediated cytotoxicity
T-lymfocyten zorgen voor schade aan weefsel door
ontsteking te stimuleren en door directe cel eliminatie.
Th1 en Th17 cellen promoten neutrofielen recrutering door
het uitscheiden van IFN-y. Dit activeert ook macrofagen
waardoor er T-cel cytotoxiteit ontstaat.
Veel orgaan specifieke autoimmuunziektes worden
veroorzaakt door autoreactieve T-cellen tegen zelfantigenen wat leidt tot cytokine utischeiding en ontsteking.
- Diabetes
- MS
- Rheumatoid arthritis
Type 4 is gekarakteriseerd met ‘delayed type
hypersensitivity’ (DTH). Wordt voornamelijk veroorzaakt
door CD4+ T-cellen doordat ze cytokines uitscheiden wat
het proces medieert.
Het is delayed omdat het ongeveer 24 tot 72 h na antigen
herkenning plaatsvindt.
Autoimmuunziekten in de praktijk
• Orgaanspecifieke- en systemische autoimmuunziekten.
– autoantigeen orgaanspecifiek of niet, welk antigeen is de boosdoener?.
– b.v. schildklierziekte (TPO) vs. SLE.
• Zaken als tolerantie slecht te meten.
– autoimmuunserologie  B-cellen zijn wel te meten, T-cellen niet.
• Klinische beelden zijn vaak zeer divers en weinig consistent.
Antilichamen zijn niet altijd verantwoordelijk voor de ziekte.
Therapeutic approaches for immunologic diseases
Anti-inflammatoire stoffen
- corticosteroïden worden veel gebruikt tegen hypersensitieve ziektes waar onsteking in plaatsvindt.
Depletie van cellen en antilichamen
Antilichamen worden ingebracht welke alle lymfocyten, alleen B-cellen of alleen T-cellen kapot
maken. Wordt gebruikt bij Rheuma patiënten. Rituximab, maakt alle B-cellen kapot.
Anti-cytokine therapieën
Antagonisten voor bepaalde cytokines worden ingebracht waardoor de uitgescheden cytokines geen
effect meer hebben en de reactie wordt onderdrukt.
Stoffen die cel-cel itneracties inhiberen
BIjv. stoffen die costimulatie blokkeren, bijv tegen rheuma of SLE.
Antilichamen tegen CD40L zodat T-cel gemedieerde B-cel activatie geblokkeerd wordt (Bowel
disease).
Intraveneuze IgG toediening
Grote dosis IgG wordt intraveneus toegediend en onderdrukt de ontsteking.
Waarschijnlijk gebeurd dit doordat IgG aan een inhiberende Fc receptor gaat zitten (FcyRIIB) op
macrofagen en B-lymfocyten waardoor de ontsteking verzwakt.
Ziekte van Goodpasture
De glomerulaire membranen van nieren en longen worden aangevallen door antilichamen waardoor
er longbloedingen en neirfalen kunnen ontstaan.
• anti-GBM antilichamen direct verantwoordelijk.
Behandeling:
• remming effectorfase door prednisolon.
• remming aanmaak anti-GBM antistoffen door cyclofosfamide en prednisolon.
• verwijdering anti-GBM antistoffen d.m.v. plasmaferese / immuunadsorptie.
Plasmaferese:plasma uit het bloed halen, zodat de antilichamen wegvallen.
Cyclofosfamide: remt de proliferatie van B-cellen waardoor er bijna geen antilichamen meer
gemaakt worden.
SLE, Systemic Lupus Erythematosus: The prototypic immune complex-mediated disease (type 3)
Antilichamen worden gevormd tegen eigen cellen (met name anti-nucleaire antilichamen die tegen
eiwitten in de nucleus reageren). Er worden immuuncomplexen gevormd welke de circulatie
inkomen en dus allerlei organen kunnen aantasten. Het is dus een type 3 reactie.
Het immuuncomplex slaat neer op de vaatwand waarna neutrofielen de vaatwand kapot maken.
Zo krijg je dat bloed uit de vaten gaan en er ischemie rond de betreffende organen komt. De
orgaandoorbloeding is niet meer goed.
Diagnose: vooral anti-nucleaire antilichamen zijn te vinden. Dit zijn antilichamen tegen
dubbelstrengs DNA.
Behandeling:
– Cyclofosfamide toediening.
– Hydroxychloroquine  remt de effectorcellen.
– Prednisolon: remt alles maar niet compleet en heeft veel bijwerkingen.
Neonatale lupus
Eerste IgG krijg je van de moeder. EN als deze moeder last heeft van Lupus dan zijn ze zelf reactief,
ook gelijk bij de baby.
Gelukkig is na een half jaar de maternale antilichamen uit het lichaam en geneest het kind van de
neonatale lupus.
Chapter 19
IgE-dependent immune responses and allergenic disease
E.Sietsema
Reacties met betrekking tot allergenen komen in verschillende fases.
Je hebt de :
 vroege hypersensitieve fase.
 Late fase reactie.
Amine lipide mediatoren zorgen voor de vroege hypersensitieve fase en worden uitgescheiden
wanneer IgE antilichamen binden aan mestcellen en eosinofielen.
- verhoogde vasculaire permeabiliteit.
- vasodilatatie.
- bronchiale en viscerale contractie.
Cytokines veroorzaken de late fase reactie. Door cytokine uitscheiding van Th2 cellen worden
neutrofielen, eosinofielen, macrofagen en CD4+ TH2 cellen gevormd. Wat samen weer zorgt voor een
immuunrespons.
General features of IgE-dependent immune reactions
Alle allergische reactive hebben overeenkomende
eigenschappen.
Bij een allergische reactie heb je altijd activatie van TH2 cellen
en de productie van IgE antilichamen. Het allergeen activeert
deze, waardoor B-cellen Ig-iso-switchen naar IgE.
Als de antilichamen worden uitgescheden gaan deze IgE binden
aan FC-receptoren van mestcellen, waarna de mestcellen
herhaaldelijk in aanraking komen met het allergeen. Hierdoor
worden de amine-lipide- mediatoren uitgescheiden en krijg je
de vroege hypersensitieve fase.
Wanneer het IgE bindt aan de Fc-receptor van de mestcel heet
dit sensitisatie. De mestcel gecoat met IgE is klaar om
geactiveerd te worden door allergeen.
Allergenen zijn vaak algemene eiwitten die in de omgeving
voorkomen (graspollen).
CD40L en de cytokines IL-4 en IL-13 zorgen voor IgE isoswitching in
B-cellen.
IL-5 uitgescheiden door TH2 cellen activeert eosinofielen.
IgE gemedieerde activatie van mestcellen en basofielen leiden tot:
- vasculaire leakage.
- bronchoconstrictie.
- diarree door meer mucus productie.
- ontsteking.
- weefselschade.
IgE gemedieerde immuniteit is voornamelijk
tegen parasieten. Maar hedendaags, door
voedsel, is er een te erge reactie tegen
bepaalde stoffen verkregen.
The immediate reaction
De eerste vasculaire veranderingen die gebeuren tijden vroege
hypersensitiviteit worden gedemonstreerd met een huidtest.
Intradermal wordt een allergen geinjecteerd en er wordt gekeken
of hier voor bepaalde allergenen een zwelling ( vasculaire leakage)
en roodheid (vasodilatatie) vind. Ook wel the wheal and flare
reaction genoemd.
De vroege hypersensitieve fase is afhankelijk van cross-linkende IgE
(aan elkaar geplakte IgE) moleculen en activatie van mestcellen en
basofielen.
The late-phase reaction
De ‘wheal and flare’ reactive wordt na 2 tot 4 uur gevolgd door een
late fase reactive. Hierbij worden ontstekingsleukocyten naar de
plek gerekruteerd. Deze leukocyten zijn: neutrofielen, basofielen,
eosinofielen en TH2 cellen.
Voorbeeld: Als je allergisch bent
voor honden en je komt bij iemand
thuis met honden. Na 3 uur ben je
weer thuis en voel je je nog wel goed.
Een uurtje later ben je opeens
helemaal snotterig en heb je
zwellingen en jeuk. Deze reactie is
afkomstig door de late fase reactie.
De late fase reactie is afhankelijk van
TH2 die cytokines moet uitscheiden
om inflammatie te induceren.
Mestcellen
Mestcellen hebben een grote rol in
zowel de vroege als de late reactie.
In de vroege fase komen er IgE
antilichamen die de mestcel gaat
coaten. Als er een allergeen komt, is
de mestcel sensibel voor dit
allergeen en gaat het vasoactieve
mediatoren uitscheiden.
Deze zorgen voor vasculaire lekkage en vasodilatatie.
In de late fase reactie worden de mestcellen geactiveerd door TH2 cellen waardoor het histamines uit
gaat scheiden die zorgen voor bronchoconstrictie, diarree en jeuk.
Chronische ontsteking: neusverstopping
Mestcellen scheiden histamines uit in de neus en keelholtes. Hierdoor komt er vasodilatatie en
vasculaire lekkage waardoor de cellen opzwellen. Ook wordt er meer mucosa uitgescheden
waardoor je een verstopte neus krijgt. Ook na verloop van tijd ontstaat er bronchoconstrictie.
Neusverstopping of Allergic rhinitis wordt behandeld met antihistamica tegen de acute klachten.
De effecten van antihistamica zijn:
• Ogen: minder jeuk, tranen, roodheid.
• Neus: minder niezen, loopneus.
Op de huid en de longen hebben anti-histamica weinig effect.
Cromonen werken op de mestcel en onderdrukken de bronchuscontrictie en het uitscheiden van
mediatoren.
College Nawijn 2e uur
IgE werkt goed tegen parasieten en gif van bijv. slangen.
Allergenen zijn vaak proteolytisch actief waardoor ze eiwitstructuren in het epitheel kapotmaken en
erdoorheen dringen. De dendritische cel merkt dit op en presenteert het allergeen aan de T-cel en er
komt TH2 cel differentiatie waardoor er isotype switching komt voor de B-cel. IgE wordt
uitgescheiden en sensiteerd mestcellen. De volgende allergeen dat doordringt wordt herkent door de
enorm sensitieve mestcel en er ontstaat een allergische reactie.
Hoe de T-cel naar TH2 cel differentieert is niet duidelijk om dat we niet weten waar de IL-4 vandaan
komt. Misschien is er iets gemeenschappelijks met een worm, gif en allergeen waardoor IL-4
vrijkomt?
Wormen brengen veel schade aan in het epitheel.
Gif heeft veel cytotoxische elementen waar schade
doorkomt.
Allergeen is onschuldig maar kan ook ernstige
schade aanbrengen door ontsteking.
We hebben cytokines die aantonen dat er
epitheliale schade is. Dit zijn de cytokines:
IL-25, IL-33 en TSLP.
Deze worden herkent door een nieuw soort
lymfocyt van het aangeboren immuunsysteem
namelijk de type 2 lymfocyten ILC2.
Zij werken net als de TH2 cellen van het adaptieve
immuunsysteem.
De helft van je TH2 respons wordt alvorens door de
ILC2 cellen gedaan.
Areg zorgt voor het herstel van je epitheel.
Eosinofielen zijn niet geactiveerd door het crosslinken van IgE maar door ontstekingsmediatoren
tijdens de acute respons. Eosinofielen werken vooral tegen parasieten.
IgE crosslinking
IgE crosslinking zorgt voor bepaalde signaaltransducties:
PKC  SNARE complexen  granule exocytose.
IP3  concentratie Ca2+ gaat omhoog  cytokine uitstoot.
RAS/MAP kinase pathway cytokine gen expressie en lipide mediatoren.
Om allergie tegen te gaan zijn ze nu aan het kijken om een tolerantie te creëren door TREG cellen te
manipuleren. Aangezien er mensen zijn die niet allergisch zijn, moet tolerantie te induceren zijn.
Hieronder is te zien hoe Treg cellen moeten gaan helpen.
Chapter 20
Congenital and acquired immunodeficiencies E.Sietsema
Immuundeficiënte ziektes zijn ziektes waarbij er een defect is in bepaalde componenten van het
immuunsysteem.
Je hebt primaire immuundeficiënties, waarbij er genetische defecten zijn die overerfbaar zijn en
komen meer voor in kinderen.
Verder heb je ook secundaire immuundeficiënties, waarbij je de ziekte hebt gekregen door bijv.
therapie, wanneer het immuunsysteem is onderdrukt, of door een bepaalde ziekte verkregen door
een virus (diabetes, HIV). Vooral externe omgevings factoren spelen bij de secundaire oorzaak een
rol.
General features of immunodeficiency
De grootste consequentie van een immuundeficiëntie is het verhoogde risico op een infectie.
 Je immuunsysteem is zo onderdrukt, of mist delen, waardoor elke microbe makkelijker
infecteert.
 defect in humorale immuniteit: grotere kans op extracellulaire infecties door
bacteriën.
 Defect in cellulaire immuniteit: grotere kans op virus infecties, intraccellulair.
Patiënten met immuundeficiënties hebben ook een verhoogde kans op bepaalde type kankers.
 Meestal door virusinfecties zoals het Epstein-Barr virus.
 Vooral te zien bij immuun deficiënties in T-cellen.
Immuundeficiënties kunnen ontstaan door een defect in de lymfocytontwikkeling of defect in
lymfocytenactivatie of door defect in de effectormechanismen van het aangeboren en het verworven
immuunsysteem.
Congenital (primary) immunodeficiencies
In verschillende primaire immuundeficiënties ligt de veroorzaakte abnormaliteit in:
- Componenten van het aangeboren immuunsysteem.
- de verschillende stadia van lymfocyten ontwikkeling.
- de respons van mature lymfocyten bij antigen stimulatie.
Wanneer je een defect hebt in al deze vormen wordt gesproken van een severe combined immune
deficiencie (SCID).
Defects in innate immunity
Het aangeboren immuunsysteem heeft twee belangrijke mediatoren:
- complement systeem.
- fagocyten.
Deze worden ook gebruikt in het adaptieve immuunsysteem.
CGD (chronic granulomatous disease)
CGD wordt veroorzaakt door mutaties in componenten van het
fagocyt oxidase complex (Phox).
Het fagolysosoom maken gaat niet goed. De microben worden wel
opgenomen door de fagocyten, maar ze kunnen niet gedood worden.
Hierdoor kan er makkelijk infecties optreden, omdat fagocyten dit niet
meer kunnen controleren.
Door deze infecties trekt het veel cel-gemedieerde T-lymfocyten aan
wat resulteert in T-lymfocyt geactiveerde macrofagen stimulatie en
het vormen van granulomen.
IFN-y therapie is hiervoor het beste.
LAD (leukocyte adhesion deficiency)
LAD kan verdeeld worden in meerdere autosomale recessieve stoornissen wat veroorzaakt wordt
door een defect in leukocyten en adhesiemoleculen waardoor de leukocyten niet goed naar de plek
van infectie kunnen migreren.
Inherited Defects in TLR pathways, NFkB signaling and type 1 interferons
BIj TLR pathway deficiënties werken adaptoreiwitten niet goed waardoor de signalering niet goed
kan worden doorgegeven.
Bijv. het MyD88 heeft een defect, of de IRAK-4 en IRAK-1 kinases.
Zo kan het NFkB signalering niet goed tot stand komen en dus ook geen cytokine inductie.
Voornamelijk zorgt dit voor meer bacteriële infecties.
Adaptive immunity
Een defect in de adaptieve immuniteit geeft een immuundeficiëntie als
het defect ligt in T/B-cel maturatie of de T/B cel activatie.
Antibody deficiencies: defect in B cell development and activation
X-linked agammaglobulinemia wordt veroorzaakt door mutaties of
deleties in het gen wat codeert voor bruton tyrosine kinase (Btk).
Een defect in Btk resulterend in onontwikkelde B-cellen die niet verder
kunnen matureren dan de pre-B cel.
Btk zorgt voor de signalering van de receptor naar het cytosol, maar nu
kan die signalering niet doorgaan en krijgt de cel geen
ontwikkelingsfactoren van buitenaf.
Defects in T cell dependent B cell activation: Hyper IgM syndromes
Een defect voor het niet goed kunnen isotype switchen van de
immuunglobulines is makkelijk te herkennen. Er zijn enorm veel IgM
antilichamen aanwezig in het plasma, doordat ze niet de signalering
krijgen om te veranderen.
Oorzaken voor dit defect kunnen zijn:
- Mutaties in CD40L-CD40 interactie (geen B cel stimulatie).
- Mutatie in het AID enzym, geen hypermutatie of isoswitching
meer mogelijk.
- Mutatie in het UNG enzym, geen isotype switching meer
mogelijk. Wel somatische hypermutatie.
Bij het hyper IgM syndroom is er dus een defect in B-cel isotype
switching.
- hoog [IgM] en laag [IgG].
- infecties ontstaan door te kort aan antistoffen (hypoagamma).
- defect in celontwikkelings afhankelijke macrofagen wat zorgt voor meer itnracellulaire
infecties.
Therapeutic approaches for congenital immunodeficiencies
De hedendaagse therapie voor primaire immuundeficiënties bestaan uit twee dingen:
- het controleren en minimaliseren van infecties.
- defectieve of afwezige componenten vervangen (bijv. antilichaam serum toedienen).
Acquired (secondary ) immunodeficiencies
Deficiënties van het immuunsysteem ontwikkelen zich vaak door abnormaliteiten die niet genetisch
zijn, maar verkregen worden tijdens het leven.
De bekendste hiervan is HIV.
HIV
AIDS is de ziekte die wordt veroorzaak door het Humane Immuundeficiëntie Virus.
Aids is gekarakteriseerd met:
- opportunistische infecties.
- malignante tumoren.
- centraal zenuwstelsel degeneratie.
- afval producten.
HIV infecteert bepaalde cellen van het immuunsysteem zoals
macrofagen, CD4+ helper T cellen en dendritische cellen.
Molecular and biologic features of HIV
HIV is een lenti-virus. Lenti-virussen zijn gespecialiseerd om heel
lang latent te infecteren. Ze produceren allemaal een langzame
progressieve fatale ziekte.
Om te diagnotiseren op HIV, wordt gekeken of de envelop
glycoproteïnes gp120 en gp41 ook aanwezig zijn.
Deze eiwitten zijn nodig om cellen te infecteren.
Viral life cycle
HIV infecteert een cel in verschillende stappen.
Eerst bindt het envelop glycoproteïne Env aand de CD4+ en een
coreceptor welke van de chemokine familie is.
Env is een combinatie van gp120 en gp41.
Conformatie verandering van gp120 waardoor het kan
binden aan de chemokine receptor (vooral CCR5).
Vervolgens komt er een conformatie verandering van
gp41 waardoor de HIV virion wordt opgenomen door de
T-cel.
Als het HIV virion in de cel is zullen enzymen in het
nucleoproteïne complex actief worden en de
virale reproductieve cyclus in gang zetten.
Het gevormde pro-virale DNA kan heel lang in de
cel blijven, waardoor HIV zijn latente functie kan
beoefenen en wacht op het juiste moment om
toe te slaan.
Pathogenesis of HIV infection and aids
HIV begint met een acute infectie, wat vervolgens een
immuunrespons opwekt waardoor het HIV tegen wordt
gewerkt.
Klinische latentie: Het HIV gen wordt onderdrukt door het
lichaam, maar het pro-virus is nog wel aanwezig.
Als dus het immuunsysteem onderdrukt wordt door bijv.
medicatie of een ziekte, valt de onderdrukking weg op het
HIV waardoor het gaat repliceren en zo lymfoïde weefsel
kapot maakt. Waaronder CD4+ T-cellen.
Inde grafiek is te zien dat er eerst een acute fase is waarbij
veel CD4+ T-cellen doodgaan.
Hierna wordt het HIV gecontroleerd, maar begint de
klinische latentie fase.
Vervolgens gaan er steeds meer CD4+ cellen progressief
dood en het aantal virale RNA blijft stijgen tot de dood als
gevolg.
Therapie voor HIV
Gen editing voor CD4+ T-cellen, waarbij de CCR5 receptor
wordt gemodificeerd.
Er wordt een cultuur van de CD4+ T-cellen met
gemodificeerd CCR5 receptor gemaakt.
De gemaakte cultuur inbrengen in een patiënt met HIV.
Resultaat: De gemaakte cultuur met gemodificeerde CCR5 receptor is veel resistenter tegen HIV dan
de gewone CD4+ T-cel.
Er zijn meer virussen die geleerd hebben hoe
ze in mensen kunnen overleven:
Mycobacterie
HSV
CMV
EBV
EBV
Poxvirus
Luchtweginfecties worden vaak veroorzaakt
door streptokokken bij mensen die geen
antistoffen maken.
Tuberculose: Mycobacterie gaat niet dood in
fagolysosoom, omdat de bacterie de vorming
van fagolysosoom inhibeert.