Innate Immunity (II)

Nieuwe inzichten in de
Immunologie
Huub F.J. Savelkoul
Allergie Consortium Wageningen
Celbiologie en Immunologie
Wageningen Universiteit
[email protected]
Functies van het immuunsysteem
Het totale verdedigbare oppervlak
is 2 m2 huid, 80 m2 longweefsel,
en 350 m2 darmweefsel
Infectie =
Non-self
Tumor =
Modified-self
Start van de Immunologie als discipline!
Innate immuniteit
Adaptieve immuniteit
Nobelprijs 11 December 1908
wond
Macrofagen cytokines
stimuleren
wondgenezing
bloeding
Verscheurd
weefsel
Infectie met bacteriën
Calor
rubor
tumor
dolor functio laesa
Innate immuunherkenning
Pathogen reognition
receptor (PRR) –
pathogen associated
molecular pattern
(PAMP)
ssRNA
Oplosbare en cellulaire serummerkers van ontsteking
Cytokines
Anti Microbiele Peptides
Autofagie
Activatie
caspase-1
inflammatie
Calder et al., Br J Nutr 109, 2013
Bij weefselschade (1) treden alarmstoffen uit de beschadigde
cellen en de bloedbaan (2) die de ontstekingsreactie activeren en
de migratie van cellen uit bloedbaan en omgeving starten (3).
Inflammatoire neutrofielenrespons
Neutrophil Extracellulaire Traps
 NETosis: celdood anders dan apoptosis en necrosis
 Afgifte gedecondenseerd chromatine met
granulaire en cytoplasmatische eiwitten
 Inductie van migratie van monocyten en
macrofagen
BCG vaccinatie induceert niet specifieke stimulatie van monocyten
om pathogenen te fagocyteren. Hiervoor is epigenetische
reprogrammering noodzakelijk.
Deze trained immunity werkt via autofagie (afbraak van
celcomponenten door lysosomale enzymen)
Trained
monocyten
Trained innate immunity:
immunologisch geheuegenin innate immuunsysteem
Infectieweerstand en immuniteit
Infectie in de gastheer
Immuunantwoord
Cross-talk en regulatie in het immuunsysteem
allergie
IL-10, TGF-b
Th2
IL-4, IL-5
IL-13
Treg
IL-23
IFN-g
Th11
Auto-immuniteit
Th17
DC
MF
Schimmelinfecties
Innate immuniteit
Balans lymfocytenactivatie en controle
Activatie Effector T
cellen
Normaal: reacties tegen
pathogenen
Inflammatoire ziekten,
bv. reacties tegen zelf
Tolerantie en
Regulatoire T cellen
Geen respons tegen zelf
Gecontroleerde respons
tegen pathogenen
Balans in het immuunsysteem
Gebalanceerd
immuunsysteem
Immuunsysteem uit balans
B-cel vorming
en recirculatie
Antigeen-antilichaam
interactie
Antilichaamdiversiteit
Primaire en secondaire Ab responsen
Immunologisch geheugen
B-cellen: frequentie 3x10-4 (3x103) 1:30 (3x106)
T-cellen: frequentie 10-5 (103) 10-2 (106)
Migratie DC en antigeen-specifieke T en B cellen na
sc injectie van antigeen in drainerende lymfeklier
Chronische ontsteking in de darm
inflammatie
10% menselijke cellen; 90% bacterien
(1013 en 1014)
80 miljoen microben in 10
seconden heen en weer
tussen zoenende partners
1000 soorten
150 per persoon
60 gemeenschapelijk
1,5 kg hersenen
1,5 kg immuunsysteem
70% in darm
Voeding per jaar
1,5 kg darmmicrobiota
0,7 –
1,0 t
Pauze
De globale last van infectieziekten
Gezondheidstatus is
gerelateerd aan
immuuncompetentie bij
bescherming tegen
infectieziekten.
Waarom hebben wij nog
steeds genen die na
miljoenen jaren nog steeds
zorgen voor erfelijke
ziekten?
Gevaarlijke zoönosen door gedomesticeerde dieren
Ziekte bij de mens
Mazelen
Tuberculose
Smallpox
influenza
Pertussis (kinkhoest)
Falciparum malaria
Dier als pathogeendrager
koeien (runderpest)
koeien
koeien (koeienpokken)
varkens en eenden
varkens en honden
vogels (kippen en eenden)
Levensverwachting kort vanwege ziekten, werk, vechten, …
Nu toename levensverwachting en lichaamslengte met 1 cm/10 jr
Van >150 verschillende planten in het dieet naar slechts 5
 Inductie van epigenetische veranderignen in DNA
Domesticatie veranderde ook onze menselijke genen!
Immuniteitsgolven tijdens een infectie
Kosten van
immuniteit
Kosten van
Infectie
Vader van de Immunologie: Edward Jenner
An Inquiry into the Causes and
Effects of the Variolae
Vaccinae (1798)
Variola major: 35% letaal
“ His work has saved more lives than the work of any other human.”
Eradication of smallpox - WHO 1980
Kind van vier jaar heeft 48 vaccindoses gehad van 14 verschillende vaccinaties
waarvan 36 in de eerste 18 maanden van het leven
Eerste vaccinatie experiment - 1796
•
•
•
•
April: Sarah Nelmes (melkmeisje) koepokken infectie (Blossom)
14 mei: koepokken injectie in de arm van 8 jr James Fipps
d7: milde symptomen van infectie
1 Juli: infectie James Fipps met pokkenvirus (METC!)
 Geen symptomen van pokken
• Maanden later herinfectie: geen symptomen en dus immuniteit
Vaca = koe  vaccinatie
Basaalmetabolisme en immuunfunctie
 Training stimuleert immuunfunctie: antilichamen, NK cellen
 Training reduceert ontstekingsreactie: remt neutrofiel functie
Rol voor voeding!
Basaalmetabolisme: +30% bij systemische infectie;
+25-100% met koorts (1°C = +10-15%)
Can a biologist fix a radio?
Immuunreceptor signalerings routes
Biologist’s view
Engineer’s view
Seong and Matzinger, 2004
Spreiding van EBOLA infectie
Virus fuseert met cellen langs
luchtwegen, ogen en
lichaamsholten
Genetische materiaal
repliceert zichzelf
Genetische code van virus komt
vrij in de cel
Nieuwe viruskopiën worden
gemaakt en komen vrij
21.121 infecties en 11.314 doden per 15-11-2015
Zoönose en verspreiding EBOLA virus
Bushmeat
Tandvleesbloeding
bloedbraken
Diagnose en prognose EBOLA infectie
Kritische parameter: koorts
Pathofysiologie Ebola infectie
 Immuuncellen zijn target voor infectie
 Leverschade: bloedstollings stoornis
 Cytokinenstorm
virus infectie induceert antilichamen
die de virale infectiviteit stimuleren,
complement activeren en celdood
veroorzaken
Therapeutische EBOLA medicaties
• Beperkte humane klinische trialdata:
Zmapp: drie chimere humaan-muis monoklonale antistoffen
Tekmira: lipide nanopartikels met siRNA
Favipiravir: oraal RNA-afhankelijk RNA plymerase remmer
• Vaccins in klinische trial:
Zmapp
Chimpanzee-adenovirus met EBOLA virus gen
Verzwakt vesiculair stomatitis virus met EBOLA virusgen
Enkele adenovirus immunizatie
en na 4 weken challenge
Immuunmodulatie
voeding
Immuunstimulatie
Immuunsuppressie
Gunstig
Gunstig
Ontstekingsziekten
Autoimmuunziekten
Allergie
Transplantatie
Vaccinatie
Anti-tumor activiteit
Ongunstig
Overgevoeligheid
Ontsteking
anafylaxis
Ongunstig
Verlaagde antitumor respons
Verlaagde infectierespons
BRAVO