Project nr 3.2.11.015 NL project titel A

Project nr
3.2.11.015
NL project titel
A-kinase anchoring proteins als nieuwe targets in de ontwikkeling en
progressie van luchtwegvernauwing bij COPD
Totale studieduur
01-10-2011 tot 01-10-2015
Aanvragers
Mw. prof. M. Schmid,
dr. H. Maarsingh, mw.dr. H.I. Heijink
Uitvoerende organisaties en onderzoekers: Rijksuniversiteit Groningen, UMCG
Voortgangsverslag
1
Periode
01-10-2011 tot 01-10-2012
Samenvatting
COPD is een chronische luchtwegziekte met ontstekingen en benauwdheid als symptomen. De
belangrijkste oorzaak van COPD is roken. Huidige therapieën van COPD richten zich op het bestrijden
van de ontsteking en het tegengaan van benauwdheid met luchtwegverwijders. Eén van de
belangrijkste moleculaire signaalroute binnen deze therapieën is die van cyclisch AMP (cAMP). cAMP
kan de enzymen PKA en Epac activeren, beide enzymen zijn belangrijk in vele processen binnen de
cel. Om te zorgen dat deze enzymen de correcte processen op het juiste moment en plaats
beïnvloeden is strakke regulatie nodig. Verstoringen in deze regulatie kunnen bijdragen aan het
ontstaan van COPD-symptomen en een verminderde werking van geneesmiddelen. In deze studie
kijken wij naar eiwitten die voor deze regulatie zorgen, zogenaamde AKAPs. AKAPs kunnen PKA,
Epac en andere enzymen in de cel binden en op specifieke locaties houden. Wij hebben aangetoond
dat er zich in de luchtweg gladde spiercellen verschillende AKAPs bevinden. De belangrijkste hiervan
kunnen aan de β2-receptor binden, een belangrijk doelwit van luchtwegverwijders. Als de luchtweg
gladde spiercellen worden behandeld met sigarettenrookextract verandert de hoeveelheid van
verschillende AKAPs totaal. Hetzelfde wordt gezien in bijvoorbeeld COPD patiënten. Als de werking
van AKAPs wordt verstoord zien we een verhoging van een ontstekingsreactie. Het effect van de
luchtwegverwijder, welke deze ontsteking ook tegen kan gaan, verdwijnt zelfs geheel als AKAPs
worden verstoord, doordat PKA zijn remmende signaal niet meer kan doorgeven aan andere eiwitten.
AKAPs bepalen dus niet alleen het functioneren van de luchtweg gladde spiercel, maar ook de
effectiviteit van geneesmiddelen.