De invloed van een hoge MELD
advertisement
Academiejaar 2015 - 2016 De invloed van een hoge MELD-score op de post levertransplantatie outcome: zijn deze patiënten geschikt voor transplantatie? Een literatuurstudie. Ellen VLEESHOUWERS Promotor: Prof. Dr. Hans Van Vlierberghe Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE Academiejaar 2015 - 2016 De invloed van een hoge MELD-score op de post levertransplantatie outcome: zijn deze patiënten geschikt voor transplantatie? Een literatuurstudie. Ellen VLEESHOUWERS Promotor: Prof. Dr. Hans Van Vlierberghe Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE “De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.” Datum Vleeshouwers Ellen Prof. Dr. H. Van Vlierberghe VOORWOORD Het schrijven van deze masterproef is voor mij een uitdaging geweest, welke nooit tot een goed einde zou gekomen zijn zonder de vele steun van de mensen rondom mij. Hierbij hoort vooral mijn promotor, Prof. Dr. Van Vlierberghe, die me goed op weg heeft geholpen bij dit onderwerp. Ik zou hem graag willen bedanken voor zijn enorme bereikbaarheid, voor het stellen van vragen en het maken van afspraken, zodat ik steeds tijdig feedback kon krijgen. Daarnaast heb ik enorm veel steun gehad van mijn vrienden die er altijd waren als ik ze nodig had en steeds bereid waren om mij te helpen. Ook wil ik mijn vriend Arthur bedanken om mij steeds te steunen in alles wat ik doe en om mij dat duwtje in de rug te geven telkens als ik dat nodig had. Arthur en Hannelise wil ik ook speciaal bedanken om mijn masterproef na te lezen. Tenslotte zou ik mijn zus Kim en mijn moeder willen bedanken. Mijn zus had ook al ervaring in het schrijven van een thesis en zij stelde me steeds gerust wanneer het schrijven niet vlotte. Ook kon zij zorgen voor momenten van ontspanning zodat ik er daarna weer volop voor kon gaan. Mijn moeder zou ik willen bedanken om er altijd te zijn voor mij, om al die jaren voor mij gezorgd te hebben en om in mij te geloven, waardoor ik nu ben wie ik ben. Inhoudsopgave Abstract ....................................................................................................................................... 1 1. Inleiding .................................................................................................................................. 2 1.1. Levertransplantatie ............................................................................................................ 2 1.2. Eurotransplant ................................................................................................................... 2 1.2.1. Historie......................................................................................................................... 3 1.2.2. De wachtlijst ................................................................................................................ 4 1.2.2.1. Categorieën van medische urgentie ........................................................................ 4 1.2.2.1.1. High Urgency (HU)........................................................................................... 4 1.2.2.1.2. Approved Combined Organ (ACO) .................................................................. 4 1.2.2.1.3. MELD-score...................................................................................................... 4 1.2.2.1.3.1. De Formule .................................................................................................. 5 1.2.2.1.4. Pediatrie............................................................................................................. 7 1.2.2.1.5. Exceptionele MELD-score ................................................................................ 7 1.2.2.1.5.1. Standaard uitzondering ................................................................................ 7 1.2.2.1.5.2. Niet-standaard uitzondering......................................................................... 8 1.2.2.1.6. Niet transplanteerbaar ....................................................................................... 8 1.2.2.2. Recertificatie en downgrading................................................................................ 8 1.2.2.3. Rangschikking ........................................................................................................ 8 1.3. UNOS ................................................................................................................................ 9 1.3.1. Pediatrie ....................................................................................................................... 9 1.3.2. Prioriteit ....................................................................................................................... 9 1.3.3. Extra punten ............................................................................................................... 10 1.3.4. Exceptionele MELD-score ........................................................................................ 10 1.3.5. Regio .......................................................................................................................... 10 1.3.6. Share 15 en Share 35 ................................................................................................. 11 1.4. Marginale donoren .......................................................................................................... 11 1.5. Limieten .......................................................................................................................... 12 1.5.1. Formule ...................................................................................................................... 12 1.5.1.1. Creatinine ............................................................................................................. 12 1.5.1.2. Bilirubine .............................................................................................................. 12 1.5.1.3. INR ....................................................................................................................... 12 i 1.5.2. Geslacht ..................................................................................................................... 13 1.5.3. Andere ....................................................................................................................... 13 1.5.4. Posttransplant ............................................................................................................ 13 2. Doelstelling .......................................................................................................................... 14 3. Methodologie ....................................................................................................................... 14 3.1. Opstellen van een zoekstrategie...................................................................................... 14 3.1.1. Kernwoorden ............................................................................................................. 14 3.1.2. Inclusie- en exclusiecriteria ....................................................................................... 15 3.2. Uitvoeren van de zoekstrategie ....................................................................................... 15 3.3. Verzamelen van informatie............................................................................................. 18 4. Resultaten ............................................................................................................................. 20 4.1. Postoperatieve complicaties............................................................................................ 20 4.1.1. Bloeding .................................................................................................................... 20 4.1.2. Infectieuze complicaties ............................................................................................ 20 4.1.3. Cardiale complicaties ................................................................................................ 22 4.1.4. Pulmonale complicaties............................................................................................. 22 4.1.5. Renale complicaties................................................................................................... 23 4.1.6. Biliaire complicaties .................................................................................................. 23 4.1.7. Heroperatie ................................................................................................................ 23 4.2. Duur van postoperatief verblijf ....................................................................................... 24 4.3. Levenskwaliteit ............................................................................................................... 24 4.4. Graft survival .................................................................................................................. 24 4.5. Mortaliteit ....................................................................................................................... 26 4.5.1. MELD-score .............................................................................................................. 26 4.5.2. MELD-score en hospitalisatiestatus .......................................................................... 28 4.5.3. Andere onafhankelijke risicofactoren ....................................................................... 28 4.6. Uitgaven .......................................................................................................................... 28 5. Discussie .............................................................................................................................. 31 5.1. Postoperatieve complicaties............................................................................................ 31 5.2. Postoperatief verblijf ...................................................................................................... 32 5.3.Graft survival ................................................................................................................... 32 5.4. Mortaliteit ....................................................................................................................... 32 5.5. Uitgaven .......................................................................................................................... 33 ii 5.6. Beperkingen .................................................................................................................... 33 5.6.1. Gebruikte bronnen ..................................................................................................... 33 5.6.2. De masterproef ........................................................................................................... 34 5.7. Bedenkingen .................................................................................................................... 35 5.8. Verder onderzoek ............................................................................................................ 35 5.9. Conclusie ......................................................................................................................... 36 Referentielijst............................................................................................................................ 37 Bijlage 1 .......................................................................................................................................I Bijlage 2 ..................................................................................................................................... II Bijlage 3 .................................................................................................................................... IV iii LIJST MET AFKORTINGEN ACO Approved Combined Organ AIH Auto-Immuun Hepatitis ALT Alanine Aminotransferase ARDS Acute Respiratory Distress Syndrome AST Aspartaat Aminotransferase CTP score Child-Turcotte-Pugh score DRI Donor Risk Index EAD Early Allograft Dysfunction ECD Extended Criteria Donor EGF Early Graft Failure ENIS Eurotransplant Network Information System ET-DRI Eurotransplant - Donor Risico Index HBD Heart-Beating Donor HCC Hepatocellulair Carcinoom HHS Health and Human Services HR Hazard Ratio HU High Urgency ICA Intra-operatief Cardiaal Arrest INR International Normalized Ratio IOM Institute of Medicine ISI International Sensitivity Index IZ Intensieve Zorgen LDLT Living Donor Liver Transplantation MELD score Model for End-stage Liver Disease score NAS Niet-Anastomotische Stricturen iv NHBD Non-Heart-Beating Donor NIC Niet-Ischemische Cardiomyopathie NOTA National Organ Transplantation Act NT Niet Transplanteerbaar OPTN Organ Procurement and Transplantation Network OR Odds ratio PELD score Pediatric End-stage Liver Disease score PD Primaire Dysfunctie POAF Postoperatieve Atriale Fibrillatie PSC Primair Scleroserende Cholangitis QALY Quality Adjusted Life Year RR Relatief Risico RRT Renal Replacement Therapy, Nierfunctievervangende Therapie SBP Spontane Bacteriële Peritonitis TIPS Transjugulaire Intrahepatische Portosystemische Shunt UNOS United Network for Organ Sharing WoS Web of Science v ABSTRACT Achtergrond Bij het eindstadium van leverfalen is een levertransplantatie de enige curatieve behandelingsoptie. Gezien het relatief tekort aan donoren bestaat er een wachtlijst om de beschikbare organen toe te wijzen aan patiënten volgens de urgentiegraad, mede bepaald door de MELD-score. Patiënten bovenaan de lijst zijn dan ook het ernstigste ziek, waardoor er vragen gesteld worden bij de posttransplant outcome van deze patiënten. Doel Via een literatuurstudie zal onderzocht worden of er significante verbanden zijn tussen een hoge MELD-score en bepaalde posttransplant outcome-factoren. Het doel hiervan is om te bekijken of de outcome vanaf een bepaalde score slechter wordt. Resultaten Er werden 48 studies gebruikt uit veertien verschillende landen. Enkel voor de outcomefactoren posttransplant infecties, renale complicaties, de verblijfsduur en kosten werd een duidelijk verband gevonden met een hogere MELD-score. Hierbij kon er echter geen eenduidige score gevonden worden vanaf welke de outcome-factoren negatief beïnvloed werden. Voor de graft survival en patiëntoverleving waren de resultaten sterk uiteenlopend. Wel hadden deze outcome-factoren in het merendeel van de gevallen een aanvaardbare waarde als de MELD-score een significante risicofactor was. Wat telkens terugkwam is het belang van andere factoren in het voorspellen van de posttransplant outcome. Conclusie Een hoge MELD-score kan nog niet beschouwd worden als een contra-indicatie voor transplantatie. De outcome is namelijk afhankelijk van meerdere factoren. Daarbij wordt het nut van de score ook in vraag gesteld als voorspeller voor posttransplant mortaliteit. Er moet meer prospectief onderzoek gebeuren naar de waarde van de score als voorspeller en naar alternatieven voor de MELD-score. 1 1. INLEIDING 1.1. LEVERTRANSPLANTATIE Een levertransplantatie is geïndiceerd bij onbehandelbaar, irreversibel acuut of chronisch leverfalen.[1-3] Chronisch leverfalen met cirrose wordt voornamelijk veroorzaakt door Hepatitis C, alcoholisch leverlijden en niet-alcoholische steatohepatitis.[1, 3-8] De moeilijkheid is dat er onvoldoende leverdonoren zijn voor het aantal patiënten die een transplantatie nodig hebben. Er wordt getracht dit aantal te vergroten door verschillende systemen. Zo wordt in België bijvoorbeeld het systeem van presumed consent toegepast: wanneer een persoon tijdens zijn/haar leven geen actie onderneemt om donatie te weigeren na overlijden, is deze persoon een potentiële donor. Deze wet werd ingevoerd in 1986 en bracht een enorme stijging in het aantal donororganen teweeg, al is het nog steeds niet voldoende.[9] Er zijn drie soorten donoren: de heart-beating donor (HBD, hersendood verklaard), de nonheart-beating donor (NHBD, circulatoir arrest) en de levende donor (LDLT).[1, 3, 9, 10] De HBD wordt het meest frequent gebruikt, aangezien de NHBD meer complicaties en een slechtere overleving zou hebben (een zogenaamde marginale donor, zie 1.4.).[3, 9, 11, 12] De LDLT, waarbij de lever gesplitst wordt, werd initieel toegepast bij kinderen. Later werd het ook uitgevoerd bij volwassenen, om het blijvend tekort aan donoren te proberen opvangen. Het wordt echter weinig toegepast door het hoge risicogehalte.[3, 8] Het doel van een levertransplantatie is het verlengen van de levensduur en het verhogen van de levenskwaliteit van de patiënt.[2, 3] Omwille van de discrepantie tussen het aantal beschikbare donororganen en het aantal patiënten die nood hebben aan een transplantatie is het belangrijk te bepalen welke patiënten dit doel kunnen bereiken.[2, 13-16] Momenteel staan de ziekste patiënten bovenaan de wachtlijst. De vraag is echter of deze patiënten nog voldoende voordelen hebben bij een transplantatie. Het huidige systeem wordt besproken om de achtergrond van de probleemstelling te schetsen. 1.2. EUROTRANSPLANT In 1967 werd een internationale samenwerking opgericht tussen transplantatiecentra, donorziekenhuizen en laboratoria met als doel het bekomen van een efficiënte allocatie van organen voor transplantatie. De deelnemende landen vandaag zijn België, Nederland, Luxemburg, Duitsland, Oostenrijk, Slovenië, Kroatië en Hongarije.[9] Het systeem dat nu gehanteerd wordt, is overgenomen uit de Verenigde Staten. 2 1.2.1. HISTORIE Doordat organen fysiologisch langer bewaard konden worden bij hersendoodverklaring, ontstond de mogelijkheid om organen te transporteren.[2] Er werd vervolgens een wachtlijst opgesteld voor levertransplantatie waarbij patiënten werden gerangschikt volgens het tijdstip van de registratie op de lijst. Ernstig zieke patiënten werden benadeeld omdat degenen die het langst konden wachten, en dus vaak minder ernstig ziek waren, voorrang kregen.[2, 14, 17] Dit veranderde door de Amerikaanse National Organ Transplantation Act (NOTA) die in 1984 uitgevaardigd werd. De NOTA zorgde meteen voor de oprichting van de Organ Procurement and Transplantation Network (OPTN) en de non-profit organisatie United Network for Organ Sharing (UNOS), die OPTN beheerde. Het stond in voor een nationaal beleid omtrent orgaan allocatie en transplantatie.[1, 2] Voortaan werden patiënten onderverdeeld in vier categorieën, opgesteld door UNOS, die de nood aan transplantatie moesten weergeven volgens de zorg die de patiënt kreeg. Categorie 1 omvatte de noodgevallen, categorie 2 de intensieve zorgen (IZ), categorie 3 de gehospitaliseerde patiënten en categorie 4 de patiënten met thuiszorg. Het nadeel hiervan was dat deze zorg gemanipuleerd kon worden door de behandelende arts waardoor de groepen onvoldoende representatief waren voor de ernst en urgentie. Bovendien was de wachttijd nog steeds een belangrijk criterium door het groot aantal patiënten per groep.[1, 2, 14, 18] Om het belang van de ernst van de aandoening aan de classificatie toe te voegen, werden patiënten zonder intensieve zorg in 1998 bijkomend gerangschikt volgens de Child-Turcotte-Pugh (CTP) score, gekenmerkt door de parameters serum albumine, bilirubine, prothrombinetijd en de klinische variabelen ascites en encefalopathie. De wachttijd was nog steeds bepalend doordat de groepen nog steeds te groot waren, o.a. door de ingestelde afkapwaarden voor albumine en bilirubine.[2, 3, 14, 17-19] Hoewel het toevoegen van de CTP-score een initiële reductie in mortaliteit teweegbracht, werd dit systeem bekritiseerd doordat de gebruikte parameters matig gevalideerd en onvoldoende objectief waren.[14, 19] Bijgevolg werd in 1999 een mandaat uitgestuurd (The Final Rule) door het Amerikaans Ministerie van Volksgezondheid en Sociale Zaken (HHS) en het Instituut van Geneeskunde (IOM) om een efficiënt en billijk systeem te bedenken voor leverallocatie, gebaseerd op de ernst van de aandoening van de patiënt en de kans op mortaliteit zonder transplantatie, ondersteund door objectieve en meetbare criteria.[2, 17-21] Het doel van een dergelijk systeem is ook de mortaliteit op de wachtlijst doen afnemen.[6, 15] 3 Bij gevolg werd in februari 2002 door OPTN en UNOS een nieuw systeem ingevoerd om kandidaten voor levertransplantatie in te delen op de wachtlijst: de ‘model for end-stage liver disease score’ (MELD-score).[3, 6, 9, 14, 16, 19-26] In 2003 besliste Eurotransplant het MELD-scoring systeem over te nemen van UNOS. Dit systeem wordt toegepast om alle transplanteerbare patiënten in het eindstadium van een chronische leveraandoening te rangschikken van de meest naar de minst zieke patiënten.[9] 1.2.2. DE WACHTLIJST De selectie en rangschikking van de patiënten gebeuren op basis van medische urgentie, de bloedgroep, het gewicht van de donor, het Eurotransplant Netwerk Informatie Systeem (ENIS) donorprofiel, de wachttijd in een actieve transplantatiestatus en de donorregio.[9, 13] ENIS bevat alle informatie over de donoren en de kandidaten voor levertransplantatie. Via dit systeem gebeurt onder andere de registratie op de wachtlijst, het updaten van de MELD-score en de allocatie van een donororgaan aan een kandidaat.[9] 1.2.2.1. Categorieën van medische urgentie 1.2.2.1.1. High Urgency (HU) Patiënten geclassificeerd in deze categorie krijgen de hoogste prioriteit in de wachtlijst.[9, 27] De inclusiecriteria, die allen een verband hebben met acuut leverfalen, zijn terug te vinden in de handleiding van Eurotransplant.[9] 1.2.2.1.2. Approved Combined Organ (ACO) Patiënten geclassificeerd in deze categorie hebben naast een levertransplantatie ook nood aan een andere orgaantransplantatie en krijgen hiervoor de op één na hoogste prioriteit in de wachtlijst, met uitzondering van de combinatie lever en nier.[9] 1.2.2.1.3. MELD-score De MELD-score diende initieel om het mortaliteitsrisico in te schatten bij het plaatsen van een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt (TIPS) bij patiënten met complicaties door portale hypertensie.[1-3, 14, 19, 20, 24-26] De MELD-score bleek ook een goede predictor voor de kans op mortaliteit in de komende drie maanden op de wachtlijst.[3, 5, 9, 10, 14, 17, 19, 24-26] De receiver-operating-curve toont hiervoor een c-statistiek (oppervlakte onder de curve) van meer dan 80%, wat wil zeggen dat de score in meer dan 80% van de gevallen juist is om aan te duiden welke persoon eerst zal sterven.[2, 14, 18, 19, 24] De patiënten worden gerangschikt van een hoge naar een lage MELD-score, wat de ernst 4 van hun ziekte en de urgentie voor transplantatie weergeeft.[3, 9, 10, 14, 17, 19, 24-26] Het zijn dus deze patiënten met een hoge score waarbij het van belang is om na te gaan welke gevolgen hun toestand heeft op de posttransplant outcome. Na het invoeren van de MELD-score in de VSA daalde het aantal registraties op de wachtlijst ( ± 12%) [2, 5, 14, 18, 19, 26], voornamelijk voor scores lager dan tien.[2] De wachttijd verkortte en een hoger aandeel van de patiënten onderging een transplantatie.[5, 14, 18, 19] Ook een daling in de mortaliteit op de wachtlijst werd beschreven [2, 5, 18-20], wat deels toegeschreven kon worden aan een stijging van het aantal donoren.[14, 19, 26] Nadien werd er een stijging van de gemiddelde MELD-score vastgesteld, en dus een stijging van transplantaties bij ziekere patiënten.[7, 13, 15, 28] Dit illustreert dan ook het toenemend belang van de prognose bij deze patiëntengroep. Daarbij is de populatie ouder dan vóór het invoeren van de score en is er vaker comorbiditeit.[1, 4, 6] Over de invloed van dit allocatiesysteem op de posttransplant outcome zijn er uiteenlopende bevindingen. Onderzoek toonde aan dat de overleving na transplantatie stabiel bleef na de introductie van de MELD-score, behalve voor scores hoger dan 30.[14] Een hogere MELDscore werd door sommigen dan ook als een risicofactor beschouwd voor een hogere mortaliteitsratio posttransplant.[15] Bij deze hoge scores kon echter wel een hoger overlevingsvoordeel vastgesteld worden dan bij lagere scores.[2, 6] In Duitsland bleek de overleving één jaar posttransplant gedaald te zijn van 90% tot 80% na invoeren van de MELD-score.[13] Er is dus onduidelijkheid over het effect van de MELD-score op de overleving na transplantatie, waarbij weer vooral hogere MELD-scores van belang blijken. Naast de overleving dienen ook andere outcome factoren onderzocht te worden. 1.2.2.1.3.1. De formule De formule van de MELD-score wordt bepaald door het serum creatinine, bilirubine en de INR en wordt gegeven door [2-4, 9, 10, 13, 14, 17-20, 23-26]: 0,957 . loge [creatinine (mg/dl)] + 0,378 . loge [bilirubine mg/dl)] + 1,120 . loge (INR) + 0,643 Deze score wordt ook de labMELD genoemd.[13] De coëfficiënt van elke variabele drukt het gewicht van de parameter uit in het belang van de prognose.[14] De uitkomst wordt vermenigvuldigd met 10 en wordt afgerond naar het dichtstbijzijnde gehele getal.[9, 10] Het voordeel van deze formule is dat ze gebruik maakt van gemakkelijk verkrijgbare en reproduceerbare parameters en dat er een objectieve, continue schaal van de ziekte-ernst bekomen wordt.[14, 19, 25] 5 Voor de parameters zijn er afkapwaarden. Waarden kleiner dan 1mg/dl worden in de formule ingevuld door 1mg/dl om negatieve waarden te vermijden. De creatinine concentratie in de formule mag maximum 4 mg/dl zijn, ook bij hemodialysepatiënten [2, 9, 10, 14, 15, 19, 29], om extreem hoge scores door een intrinsieke nieraandoening te vermijden.[14] De maximum score die bij het matchen gebruikt wordt, is 40 hoewel hogere scores ook met een hogere mortaliteit gepaard gaan.[2, 4, 9, 10, 13, 28] 40 wordt dan beschouwd als 80 - 100% kans op mortaliteit binnen de drie maanden.[6, 13, 28] De minimum score is 6.[13] 1.2.2.1.3.1.1. Creatinine Het serum creatinine is een sterke indicator voor de mortaliteit. De creatinine concentratie is omgekeerd evenredig met de nierfunctie en recht evenredig met het risico op mortaliteit. Figuur 1 geeft het verband weer. Tussen de ingestelde grenzen is het verband lineair.[19] 1.2.2.1.3.1.2. Bilirubine Het totaal bilirubine geeft de capaciteit van de hepatische synthese weer, meer specifiek de excretoire functie. De bilirubine concentratie vertoont een lineair verband met de kans op mortaliteit (figuur 1).[19, 25] 1.2.2.1.3.1.3. INR De international normalized ratio geeft de mate van stolling aan. De lever synthetiseert de meeste stollingsfactoren. Bij eindstadium leverfalen daalt het synthetiserend vermogen en stijgt de stollingstijd.[19] Het verband tussen INR en het mortaliteitsrisico wordt weergegeven door een parabool (figuur 1). Voorbij de waarde van 3 verhoogt het risico niet meer.[19, 25] Figuur 1. Asrani S.K., Kim W.R. Model for end-stage liver disease: end of the first decade. Clin Liver Dis 2011, 15(4): 685–698. Figure 1. The relation between risk of 90-day mortality and individual Model for end stage liver disease variables after adjustment for the other components, p. 687 6 1.2.2.1.4. Pediatrie De PELD-score is een aangepaste MELD-score voor kinderen onder de zestien jaar (pediatrische MELD). De gebruikte parameters zijn leeftijd, albumine, bilirubine, INR en groeistoornissen.[2, 9] 1.2.2.1.5. Exceptionele MELD-score De MELD-score werd ontwikkeld voor chronische leveraandoeningen en is bijvoorbeeld niet geschikt voor aangeboren metabolische dysfuncties, maligniteit en zeldzame complicaties.[2, 19] Indien de ernst van een aandoening en de urgentie van een transplantatie onvoldoende gerepresenteerd worden door de MELD-score van de patiënt, kan het transplantatiecentrum een aanvraag indienen voor een exceptionele MELD-score [9, 13, 14, 17-19, 21], die geldig is voor 90 dagen en dan vernieuwd moet worden.[9] Op deze manier wil men een gelijke toegang tot een transplantatie verkrijgen. Deze doelstelling is nog niet bereikt gezien het huidig grotere voordeel van de exceptionele score op vlak van overleving op de wachtlijst en toegang tot transplantatie t.o.v. deze zonder exceptionele score. Ongeveer 30% van de wachtlijst bestaat uit exceptionele MELD-scores.[4, 21] Deze score wordt ook de MatchMELD genoemd.[13] Er wordt een onderverdeling gemaakt tussen standaard en nietstandaard uitzonderingen.[9] 1.2.2.1.5.1. Standaard uitzondering Ieder land heeft een lijst met standaard uitzonderingen, die voorwaarden bevatten omtrent een bepaalde aandoening. Bij elke ziekte is er een vooropgestelde MELD-score die toegekend wordt wanneer de aanvraag aanvaard wordt.[9] Enkele voorbeelden van ziekten waar men (o.a. in België) een standaard exceptionele MELD-score voor toekent zijn: hepatocellulair carcinoom (HCC), cystische fibrose, familiale amyloïde polyneuropathie, polycystische leverziekte, hepato-pulmonair syndroom, porto-pulmonaire hypertensie, etc..[9, 10, 14, 18] Vooral HCC is een frequente uitzondering. Door de behouden synthesefunctie van de lever is er een lage MELD-score, maar een hoge drop-out uit de wachtlijst door tumorprogressie. Door het toekennen van extra punten aan de score, in functie van de progressie (Milan criteria), is de wachtlijstmortaliteit voor HCC sterk afgenomen.[2, 3, 14, 17, 18, 21] Er worden verschillende aanpassingen doorgevoerd aan de exceptionele score omwille van de hogere prioriteit in vergelijking met chronisch zieke patiënten.[2-4, 14, 17-19, 21] Daarbij evolueerde de behandeling van deze aandoening waardoor de drop-out nu gedaald is.[4] Een langere wachttijd voor het toekennen van exceptionele scores wordt nu overwogen.[9, 18] 7 1.2.2.1.5.2. Niet-standaard uitzondering Wanneer een patiënt niet geschikt is voor een standaard exceptionele MELD-score, kan een aanvraag ingediend worden voor een niet-standaard exceptionele MELD-score met een motivatiebrief. Vervolgens ondergaat de kandidaat een controleproces. De voorwaarden zijn specifiek voor het land en de ziekte. Na goedkeuring wordt een MELD-score toegekend die overeenstemt met een probabiliteit van 10% om te sterven in de volgende drie maanden.[9] 1.2.2.1.6. Niet transplanteerbaar Patiënten die tijdelijk niet getransplanteerd kunnen worden, krijgen de classificatie ‘Niet Transplanteerbaar’ (NT) en worden dus niet betrokken in het matching proces. De tijd in deze status is ongelimiteerd en wordt niet opgeteld bij de MELD-specifieke wachttijd.[9] 1.2.2.2. Recertificatie en downgrading Na registratie op de wachtlijst dient een certificatie van de gegevens te gebeuren, wat herhaald moet worden binnen een bepaald tijdsinterval, afhankelijk van de MELD-score. De transplantatiecentra zijn hier verantwoordelijk voor. Een update van de MELD-score kan vrijwillig binnen het tijdsinterval gebeuren en dient onmiddellijk te worden toegepast in het matching proces. Ook patiënten ingedeeld in HU, ACO, NT en (niet-)standaard exceptionele MELD-score moeten de MELD-score laten recertificeren volgens het schema. MELD Notificatie voor MELD vervalt na verval Vervaldatum van laboratoriumwaarden bij indienen ≥25 7d 2d Niet ouder dan 48u ≤24, >18 30 d 7d Niet ouder dan 7 d ≤18, ≥11 90 d 14 d Niet ouder dan 14 d ≤10 365 d 30 d Niet ouder dan 30 d Tabel 1. Eurotransplant International Foundation. Eurotransplant Manual. 2014 [cited 2014 22 Sept]; Version 5:[Available from: https://www.eurotransplant.org/cms/index.php?page=et_manual]. Chapter 5, p. 13 Wanneer de (re)certificatie niet tijdig doorgevoerd wordt, wordt de berekende MELD-score verlaagd naar 6 (downgrading), tot wanneer de certificatie in orde gebracht wordt.[9] 1.2.2.3. Rangschikking De volgorde waarin kandidaten verschijnen op de lijst, na inbrengen van gegevens, is HU patiënten, ACO patiënten, verplichte donor inlossing, patiënten gerangschikt volgens MELD- 8 score in het land van de donor, patiënten gerangschikt volgens MELD-score in andere landen van Eurotransplant.[9, 30] Deze rangschikking bevatte telkens ook de pediatrische patiënten. Indien meer dan één patiënt de status HU of ACO heeft, dan verschijnen die patiënten in volgorde van wachttijd in deze status. Wanneer kandidaten dezelfde MELD-score hebben, zal de rangschikking gebeuren volgens de totale wachttijd met uitzondering van de tijd doorgebracht in een niet-actieve status. De patiënten worden ook gerangschikt volgens bloedgroepcompatibiliteit. Een orgaan zal niet aangeboden worden aan een bloedgroep-incompatibele kandidaat zolang er kandidaten zijn met een compatibele bloedgroep.[9] Afhankelijk van het land kan ook de regio bepalend zijn voor de allocatie van een orgaan. Als kandidaten op de lijst dezelfde MELD-score én dezelfde wachttijd hebben, kan het toewijzen van een orgaan op basis van de regio gebeuren. Dit is het geval in Duitsland.[9, 30] Wanneer een land een lever heeft ontvangen voor een patiënt in de categorie HU of ACO uit een ander land, dan is het land van de ontvanger verplicht om de volgende beschikbare lever van eenzelfde bloedgroep aan te bieden aan het land van de eerdere donor, vooraleer deze aan te bieden aan een patiënt in eigen land, met uitzondering van prioritaire groepen. Als er meerdere contracten zijn, vinden de oudste eerst plaats. Dit is de verplichte donor inlossing.[9] 1.3. UNOS UNOS is de Amerikaanse variant van Eurotransplant en was de eerste organisatie die de MELD-score toepaste voor levertransplantatie. Er zijn echter een aantal verschillen met de Europese organisatie. Dit wordt besproken in de volgende paragraaf.[10] 1.3.1. PEDIATRIE Er wordt een onderverdeling gemaakt tussen adulte en pediatrische statussen. Waar bij Eurotransplant de grens ligt op zestien jaar, ligt deze bij UNOS op achttien jaar. De toekenning van een PELD-score kan tot een leeftijd van twaalf jaar, terwijl dit bij Eurotransplant mogelijk is tot zestien jaar. Bij beide wordt de status behouden wanneer het kind de grensleeftijd bereikt en nog geen transplantatie heeft ondergaan.[9, 10] 1.3.2. PRIORITEIT Patiënten krijgen prioriteit op de wachtlijst met statussen 1A en 1B. Deze twee verschillen van de Europese HU. De status 1A wordt toegewezen aan patiënten met een 9 levensverwachting van minder dan 7 dagen, in aanwezigheid van één van de aandoeningen die terug te vinden zijn in de handleiding van UNOS. Elke aandoening heeft specifieke criteria waaraan voldaan moet zijn om de status te bekomen. De criteria verschillen voor adulte en pediatrische patiënten. De status 1B wordt toegewezen aan patiënten die een van de aandoeningen hebben die eveneens terug te vinden zijn in de handleiding van UNOS. Ook hier gelden specifieke criteria, maar de status 1B geldt enkel voor pediatrische patiënten.[10] 1.3.3. EXTRA PUNTEN Op basis van de wachttijd, bloedgroep en multi-orgaantransplantatie worden extra punten toegekend. De kandidaat met de langste wachttijd in 1A of 1B krijgt tien punten extra, vervolgens worden nog tien punten verdeeld onder de andere 1A of 1B kandidaten naargelang hun wachttijd. De kandidaten in 1A of 1B met dezelfde bloedgroep als de donor krijgen tien punten extra. Kandidaten met een compatibele bloedgroep krijgen vijf extra punten en kandidaten met een incompatibele bloedgroep krijgen geen extra punten. Wanneer een patiënt geregistreerd staat op twee wachtlijsten voor twee verschillende organen, zal de patiënt een verhoging van de MELD-score krijgen die overeenstemt met een toename van 10% kans op mortaliteit in de komende drie maanden. Dit verschilt van de aparte status ACO die een patiënt krijgt bij Eurotransplant.[10] 1.3.4. EXCEPTIONELE MELD-SCORE Net als bij Eurotransplant zijn er twee soorten aanvragen voor een exceptionele MELD-score: deze met een lijst van specifieke aandoeningen en deze waarbij een motivatiebrief voor een bepaalde score moet geschreven worden. De lijst bevat grotendeels dezelfde aandoeningen als de lijst van Eurotransplant. Deze MELD-score kan behouden worden voor een jaar, in tegenstelling tot de 90 dagen in Eurotransplant.[10] 1.3.5. REGIO De allocatie van een orgaan wordt eerst toegepast binnen een gedefinieerde regio van het donorcentrum. Binnen deze regio wordt het orgaan aangeboden aan patiënten volgens de urgentiegroepen en dalende MELD-score.[2, 10, 30] De VS is onderverdeeld in 59 regio’s.[24] Dit is een belangrijk verschil met Eurotransplant, aangezien de totale regio van OPTN veel groter is dan deze van Eurotransplant en de afstanden intraregionaal dus ook.[30] 10 1.3.6. SHARE 15 EN SHARE 35 Een lage MELD-score, onder 17 volgens Merion et al.[3], zou een hoger risico hebben op overlijden door een levertransplantatie dan door langer op de wachtlijst te blijven.[18, 19] Daarbij werd een verschil in toegang tot transplantatie tussen de verschillende regio’s gevonden.[17] Dit heeft geleid tot het invoeren van ‘Share 15’ in de VSA: het orgaan zal eerst aangeboden worden aan patiënten buiten de donorregio vóór het toegewezen wordt aan een patiënt met een MELD-score lager dan 15 binnen de regio.[2, 3, 17-19, 30] Meer recent is de Share 35, waarbij een orgaan eerst aangeboden moet worden aan een patiënt met een score hoger dan 35 in de regio vóór het lokaal aan te bieden aan een patiënt met een lagere score dan 35.[18] 1.4. MARGINALE DONOREN Door de blijvende schaarste aan levers werd een toename gezien in het gebruik van marginale organen, met andere woorden levers van mindere kwaliteit.[12, 13, 19, 27] Bij aanwezigheid van een van volgende kenmerken wordt er van een marginale donor gesproken: donorleeftijd > 65 jaar, verblijf op IZ (met beademingsnood) langer dan zeven dagen, BMI >30, leversteatose, natrium > 165 mmol/l, ALT > 105 U/l, AST > 90 U/l en bilirubine > 3mg/dl.[9, 27, 30] Aangezien aangenomen wordt dat deze organen een hoger risico vormen bij een hoge MELD-score, worden deze vaker getransplanteerd in patiënten met een lage score, hoewel dit ook de outcome voor deze patiënten zou beïnvloeden.[12, 13, 19, 27] Er worden echter ook positieve resultaten gevonden bij gebruik van deze organen, ook bij hoge MELD-scores. Zo toonden Jay et al.[11] een voordeel aan van het gebruik van NHBD bij een hoge MELD-score ten opzichte van blijven wachten op een HBD. Richtlijnen voor het gebruik van deze organen zijn dus nog niet opgesteld. Feng et al. creëerden de Donor Risico Index (DRI) om de kwaliteit van het donororgaan kwantitatief weer te geven. Deze is gebaseerd op data van OPTN en wordt berekend door de leeftijd, doodsoorzaak, ras, type donor, lengte van de donor, koude ischemie tijd en de locatie van allocatie.[1, 13, 27, 30] Deze score berekent het risico op falen van het donororgaan drie maanden na transplantatie.[31] De gemiddelde waarde van de DRI verschilt tussen OPTN en Eurotransplant. Daarom wordt er een aangepaste score voor de Eurotransplant regio onderzocht (ET-DRI).[27, 30] Het inbegrip van de kwaliteit van de donor in de allocatie van een orgaan is een belangrijk nieuw onderzoeksveld en zou ook het gebruik van marginale donoren kunnen optimaliseren.[26, 27, 30] 11 1.5. LIMIETEN Hoewel de MELD-score een vooruitgang in de leverallocatie met zich meebracht, heeft het systeem toch zijn beperkingen.[13, 14, 17, 19, 20, 26] Het is van belang hier kennis over te hebben voor het interpreteren van de resultaten van een onderzoek. Een overzicht volgt van de vaststellingen uit voorgaande studies. 1.5.1. FORMULE De parameters gebruikt in de formule kunnen onderhevig zijn aan variabiliteit tussen laboratoria.[14] Dit is vooral het geval voor creatinine en INR.[18, 20] Het gevolg hiervan is dat er ook variabiliteit zit in de berekende MELD-score en dus ook in de kans op transplantatie en dit vooral bij hoge MELD-scores.[20] 1.5.1.1. Creatinine Het serum creatinine kan sterk variëren aangezien dit afhankelijk is van de spiermassa, de dagelijkse proteïne inname, de leeftijd, het geslacht en de etniciteit.[14, 18] Een sterk verminderde spiermassa bij vergevorderde levercirrose kan ook een slechte nierfunctie maskeren.[14, 19, 25] Daarbij is de concentratie ook afhankelijk van de meetmethode. De meest gebruikte zijn de colorimetrische Jaffé methode, die minder accuraat blijkt te zijn, maar goedkoper is en de enzymatische methode.[4, 14, 19, 26] Het verschil zou vooral duidelijk zijn bij MELD-scores hoger dan 20.[4] Een hoog serum bilirubine kan interfereren bij beide methodes, met een lagere drempel bij de Jaffé methode [4], waardoor de MELD-score dan vals laag zal zijn.[4, 14, 19, 20, 26] 1.5.1.2. Bilirubine Studies tonen aan dat direct bilirubine een betere parameter is dan totaal bilirubine, aangezien indirect bilirubine meer onderhevig is aan andere lichamelijke processen. Het verschil voor de MELD-score bleek echter niet significant.[19] Het gebruik van andere instrumenten voor het bepalen van de concentratie zou wel een significant verschil veroorzaken.[20] 1.5.1.3. INR INR is oorspronkelijk bedoeld om het risico op bloedingen en trombose te voorspellen onder anticoagulantia bij patiënten zonder cirrose. Het is een gestandaardiseerde waarde om variabiliteit tussen laboratoria te reduceren, maar deze parameter is suboptimaal voor patiënten met leverfalen.[14, 17, 19, 20, 26] Verschillen in de gebruikte International Sensitivity Index (ISI) van het tromboplastine tussen de laboratoria dragen hiertoe bij. Hoe 12 hoger de ISI, hoe hoger de INR.[20] INR is ook zeer manipuleerbaar door inname van anticoagulantia.[25] 1.5.2. GESLACHT Het is mogelijk dat de MELD-score vrouwen benadeelt.[1, 14, 16-19, 23] Dit kan deels verklaard worden omdat vrouwen een lagere spiermassa hebben dan mannen en dus een lagere creatininewaarde. Door het gebruik van creatinine in de score zouden vrouwen een lagere kans hebben op een transplantatie en een hogere kans op mortaliteit in de wachtlijst aangezien vrouwen bij eenzelfde MELD-score een slechtere nierfunctie hebben dan mannen. [1, 14, 17-19] Dit staat tegenover de bevindingen van Sharma et al.[23] die aantoonden dat deze ongelijkheid onafhankelijk is van de creatininewaarde. Daarnaast zouden vrouwen ook een grotere hepatische dysfunctie hebben volgens de bilirubine concentratie en de INR.[19] Deze zaken verklaren echter niet volledig de ongelijkheid tussen mannen en vrouwen.[16] 1.5.3. ANDERE De MELD-score is ontstaan uit een studie met een gecontroleerde en gescreende populatie zonder acute complicaties. Het is dus mogelijk dat de score niet accuraat berekend kan worden wanneer de patiënt complicaties vertoont zoals een bacteriële infectie of gastrointestinale bloeding.[14, 19] Ook wanneer er bijvoorbeeld klinische complicaties zijn, maar geen of beperkt aantoonbare biochemische afwijkingen, kan de MELD-score ontoereikend zijn.[14, 19, 26] Een exceptionele MELD-score kan hier eventueel een oplossing bieden.[14, 19] Voorts zouden patiënten met cholestatische leverziekte bevoordeeld zijn met een lagere wachtlijstmortaliteit dan patiënten zonder deze ziekte. De etiologie zou dus toch niet geheel onbelangrijk zijn. Ook ondervonden Lucey et al. dat de berekening van de score beïnvloed wordt door alcoholgebruik, met een lagere predictieve waarde tot gevolg.[14] 1.5.4. POSTTRANSPLANT De MELD-score op zichzelf zou een slechte voorspeller zijn voor de mortaliteit na transplantatie (c-statistiek=0,6) [2, 18], terwijl andere studies ondervinden dat de score hier wel nut voor heeft.[3] Men kan zich dus afvragen of de MELD-score wel bruikbaar is als predictor voor de postoperatieve outcome. Er zijn al tal van pogingen gebeurd om de score aan te passen met als doel de voorspellende waarde te verbeteren. Het is echter niet het doel van deze masterproef om te bepalen welke alternatieve scores bruikbaar zijn, maar het dient zeker vermeld te worden. Er is tot op heden nog geen andere score gevonden om de overleving posttransplant accuraat te voorspellen.[15] 13 2. DOELSTELLING Uit voorgaande informatie kunnen we afleiden dat hoe hoger de MELD-score is, hoe hoger de kans op mortaliteit en hoe urgenter een transplantatie dus is. Sinds het gebruik van de MELDscore worden bijgevolg steeds meer transplantaties uitgevoerd bij patiënten in een slechte toestand. Gezien de huidige orgaanschaarste is het belangrijk om organen ten volle te benutten. De vraag die hierbij is of patiënten met een hoge score een slechtere outcome hebben na transplantatie dan deze met een lagere score. Is een hogere MELD-score gerelateerd aan een langere hospitalisatietijd, frequentere complicaties, hogere morbiditeit en mortaliteit en een hogere kost? Er zal dus gezocht worden naar het verband tussen een hoge MELD-score en de outcome posttransplant en bijkomende factoren die hier een nadelige invloed op hebben. Indien de toestand posttransplant inderdaad nadelig beïnvloed wordt door een hoge MELD-score, dan zal de waarde van transplantatie bij deze patiënten in vraag gesteld worden. 3. METHODOLOGIE 3.1. OPSTELLEN VAN EEN ZOEKSTRATEGIE Als basis voor de inleiding werden de relevante hoofdstukken uit de handleiding van Eurotransplant en UNOS doorgenomen. Deze informatie heeft betrekking op het transplantatiesysteem in respectievelijk Europa en de Verenigde Staten van Amerika. Algemene kennis over het principe en de rangschikking van de wachtlijst werd hiermee verworven. Van hieruit kon er gezocht worden naar wetenschappelijke studies om de vraagstelling te kaderen en te beantwoorden. Hiervoor werden Pubmed en Web of Science gebruikt als database. Eerst werden kernwoorden opgesteld die dan gecombineerd werden tot verschillende zoekopdrachten. Er werd nagegaan of de kernwoorden een MeSH-term hadden om de zoekopdracht te verbeteren. Voor de inleiding en het resultatengedeelte werden aparte zoektermen en zoekopdrachten opgesteld. Bij het screenen van artikels die geschikt waren voor de inleiding werden ook artikels die konden beantwoorden op de onderzoeksvraag weerhouden en omgekeerd. 3.1.1. KERNWOORDEN Kernwoorden voor de inleiding waren: ‘Liver Transplantation’ (MeSH), ‘Model for EndStage Liver Disease score’/ ‘MELD-score’, ‘waiting lists’ (MeSH), ‘allocation’ en 14 ‘Eurotransplant’. Kernwoorden voor het resultatengedeelte waren: ‘Liver Transplantation’ (MeSH), ‘Liver Transplantation /mortality’(MeSH), ‘high’, ‘MELD score’, ‘model for endstage liver disease score’, ‘posttransplant’, ‘predictor’, ‘outcome’, ‘postoperative’, ‘postoperative period’ (MeSH), ‘Mortality’ (MeSH), ‘Hospitalization’ (MeSH), ‘transplants’ (MeSH), ‘graft failure’, ‘graft dysfunction’, ‘graft function’, ‘Postoperative Complications’ (MeSH), ‘Infection’ (MeSH), ‘Quality of Life’ (MeSH), ‘Cost and Cost Analysis’ (MeSH) en ‘cost’. 3.1.2. INCLUSIE- EN EXCLUSIECRITERIA Voor de inleiding werden ruime inclusiecriteria opgesteld, steunend op de informatie die verworven werd via de handleiding van Eurotransplant en UNOS. De artikels die geïncludeerd werden, moesten handelen over de MELD-score, levertransplantatie en het allocatiesysteem. Ook artikels die alternatieve MELD-scores bespreken werden geïncludeerd. Voor het resultatengedeelte werden artikels behouden die moesten handelen over patiënten met een hoge MELD-score die nog geen eerdere levertransplantatie hebben moeten ondergaan. Artikels die een verband onderzochten tussen de MELD-score en verschillende factoren posttransplant (zoals mortaliteit, morbiditeit en complicaties) werden ook geïncludeerd aangezien deze ook het effect van een hoge score en de predictieve waarde van de MELD-score zouden kunnen bespreken. Ook studies naar een cumulatief verband tussen de MELD-score en een andere risicofactor voor de posttransplant outcome werden weerhouden. Algemene inclusiecriteria waren: bronnen vanaf 2010, reviews en originele onderzoeken, Engelstalig gepubliceerde studies, beschikbaarheid van de volledige tekst en onderzoek in landen binnen Europa en de Verenigde Staten van Amerika. Exclusiecriteria waren kinderen als onderzoekspopulatie, patiënten met acuut leverfalen, multiple orgaantransplantatie, hertransplantatie en LDLT. Bronnen die de MELD-score in Zuid-Amerika of Afrika bespreken, werden ook uitgesloten. 3.2. UITVOEREN VAN DE ZOEKSTRATEGIE In eerste tijd werd er gezocht naar bronnen voor de inleiding en vervolgens voor de resultaten. De opgestelde zoekopdrachten werden uitgevoerd in beide databases waarbij artikels onafhankelijk van elkaar geselecteerd werden. Eén zoekopdracht werd enkel uitgevoerd in Pubmed omdat deze in WoS te veel resultaten opleverde en dus niet genoeg vernauwd was. 15 Tabel 2 geeft een overzicht van de gebruikte zoekopdrachten in Pubmed. Hierin wordt geen onderscheid gemaakt tussen deze voor de inleiding en deze voor de resultaten. De zoekopdrachten in WoS worden hier niet in weergegeven omdat deze dezelfde zijn als gebruikt in Pubmed, maar dan zonder MeSH-termen. De extra zoekopdracht in Pubmed staat aangeduid met een asterisk. De zoekopdrachten werden regelmatig opnieuw uitgevoerd t.e.m. 4 december 2015. Database Zoekopdrachten Pubmed "Liver Transplantation"[Mesh]) AND "Waiting Lists"[Mesh] AND MELD-score AND ("last 5 years"[PDat]); "Liver Transplantation"[Mesh] AND allocation MELD AND ("last 5 years"[PDat]); "Liver Transplantation"[Mesh] AND eurotransplant AND ("last 5 years"[PDat]); "Liver Transplantation"[Mesh] AND (high[All Fields] AND MELD[All Fields] AND score[All Fields] AND posttransplant[All Fields] AND outcome[All Fields]) AND ("2010/01/01"[PDAT] : "2015/12/31"[PDAT]); "Liver Transplantation/mortality"[Mesh] AND (high[All Fields] AND MELD[All Fields] AND score[All Fields]) AND ("2010/01/01"[PDAT] : "2015/12/31"[PDAT]); "Liver Transplantation"[Mesh] AND (("postoperative period"[MeSH Terms] OR ("postoperative"[All Fields] AND "period"[All Fields]) OR "postoperative period"[All Fields] OR "postoperative"[All Fields]) AND ("mortality"[Subheading] OR "mortality"[All Fields] OR "mortality"[MeSH Terms]) AND high[All Fields] AND MELD[All Fields] AND score[All Fields]) AND ("2010/01/01"[PDAT] : "2015/12/31"[PDAT]); "Liver Transplantation"[Mesh] AND (("postoperative period"[MeSH Terms] OR ("postoperative"[All Fields] AND "period"[All Fields]) OR "postoperative period"[All Fields] OR "postoperative"[All Fields]) AND ("mortality"[Subheading] OR "mortality"[All Fields] OR "mortality"[MeSH Terms]) AND MELD[All Fields] AND score[All Fields]) AND ("2010/01/01"[PDAT] : "2015/12/31"[PDAT]); "Liver Transplantation"[Mesh] AND (high[All Fields] AND MELD[All Fields] AND score[All Fields] AND outcome[All Fields]) AND ("2010/01/01"[PDAT] : "2015/12/31"[PDAT]); "Liver Transplantation"[Mesh] AND (high[All Fields] AND model[All Fields] AND ("end stage liver disease"[MeSH Terms] OR ("end"[All Fields] AND "stage"[All Fields] AND "liver"[All Fields] AND "disease"[All Fields]) OR "end stage liver disease"[All Fields]) AND score[All Fields] AND outcome[All Fields]) AND ("2010/01/01"[PDAT] : "2015/12/31"[PDAT])*; (high[All Fields] AND MELD[All Fields] AND score[All Fields] AND ("postoperative period"[MeSH Terms] OR ("postoperative"[All Fields] AND "period"[All Fields]) OR "postoperative period"[All Fields] OR "postoperative"[All Fields])) AND ("2010/01/01"[PDAT] : "2015/12/31"[PDAT]); "Liver Transplantation"[Mesh] AND "Hospitalization"[Mesh] AND (high[All Fields] AND MELD[All Fields] AND score[All Fields]) AND ("2010/01/01"[PDAT] : "2015/12/31"[PDAT]); "Liver Transplantation"[Mesh] AND (high[All Fields] AND MELD[All Fields] AND score[All Fields] AND ("transplants"[MeSH Terms] OR "transplants"[All Fields] OR "graft"[All Fields]) AND failure[All Fields]) AN;D ("2010/01/01"[PDAT] : "2015/12/31"[PDAT]); "Liver Transplantation"[Mesh] AND (("transplants"[MeSH Terms] OR "transplants"[All Fields] OR "graft"[All Fields]) AND ("physiopathology"[Subheading] OR "physiopathology"[All Fields] OR "dysfunction"[All Fields]) AND high[All Fields] AND 16 MELD[All Fields] AND score[All Fields]) AND ("2010/01/01"[PDAT] : "2015/12/31"[PDAT]); "Liver Transplantation"[Mesh] AND "Costs and Cost Analysis"[Mesh] AND (high[All Fields] AND MELD[All Fields] AND score[All Fields]) AND ("2010/01/01"[PDAT] : "2015/12/31"[PDAT]); (MELD[All Fields] AND score[All Fields] AND ("postoperative period"[MeSH Terms] OR ("postoperative"[All Fields] AND "period"[All Fields]) OR "postoperative period"[All Fields] OR "postoperative"[All Fields]) AND ("transplants"[MeSH Terms] OR "transplants"[All Fields] OR "graft"[All Fields]) AND ("physiology"[Subheading] OR "physiology"[All Fields] OR "function"[All Fields] OR "physiology"[MeSH Terms] OR "function"[All Fields])) AND ("2010/01/01"[PDAT] : "2015/12/31"[PDAT]); "Liver Transplantation"[Mesh] AND "Postoperative Complications"[Mesh] AND (MELD[All Fields] AND score[All Fields]) AND ("2010/01/01"[PDAT] : "2015/12/31"[PDAT]); "Liver Transplantation"[Mesh] AND "Infection"[Mesh] AND (MELD[All Fields] AND score[All Fields]) AND ("2010/01/01"[PDAT] : "2015/12/31"[PDAT]); "Liver Transplantation"[Mesh] AND "Quality of Life"[Mesh] AND (MELD[All Fields] AND score[All Fields]) AND ("2010/01/01"[PDAT] : "2015/12/31"[PDAT]); "Liver Transplantation"[Mesh] AND (MELD[All Fields] AND score[All Fields] AND predictor[All Fields] AND outcome[All Fields]) AND ("2010/01/01"[PDAT] : "2015/12/31"[PDAT]) Tabel 2. Overzicht uitgevoerde zoekopdrachten in Pubmed De eerste selectie gebeurde op basis van titel en abstract waarbij gebruik gemaakt werd van de vooropgestelde criteria. Bij het inbrengen van de zoekopdracht werd enkel gebruik gemaakt van de tijdslimiet. De andere inclusiecriteria werden toegepast tijdens het screenen van de artikels. Voor de inleiding en de resultaten samen werden in totaal 39 zoekopdrachten uitgevoerd in beide databases en werden er 566 artikels geselecteerd. Duplicaten werden na deze eerste selectie eruit gehaald waardoor er nog 154 artikels overbleven. Een overzicht wordt gegeven a.d.h.v. de flowchart in figuur 2. Een tweede selectie gebeurde aan de hand van de impact factor van het tijdschrift waarin de studie verschenen is. Dit gebeurde via Web of Science. Op basis van de impact factor worden tijdenschriften ingedeeld in kwartielen volgens een bepaalde categorie, in dit geval veelal de categorieën ‘Surgery’ en ‘Transplantation’. Studies uit het eerste kwartiel werden steeds weerhouden. Artikels uit het tweede kwartiel werden weerhouden wanneer het artikel enkele keren geciteerd werd en ook zonder citaties in geval van een relevante inhoud of een recente publicatie. Wanneer het tijdschrift tot het derde of het vierde kwartiel behoorde, werd de studie niet meegenomen, uitzonderlijk wanneer het een voldoende aantal keren geciteerd werd. Na deze selectie bleef nog een totaal van 91 bronnen over. Een derde selectie werd gemaakt op basis van de aanwezigheid van de full tekst en het doornemen van het volledig artikel. Wanneer een artikel toch een andere vraagstelling beklemtoonde of niet relevant bleek te zijn voor de vraagstelling van deze masterproef, werd 17 deze niet meegenomen in het onderzoek. Hierdoor zijn er 2 artikels uitgesloten door afwezigheid van een full tekst, 2 andere doordat het artikel toch afkomstig was van een land binnen de exclusiecriteria en nog 20 artikels op basis van het lezen van de full tekst. Dertien hiervan kwamen uit de geselecteerde artikels voor de inleiding. Dit waren vooral artikels die specifiek bepaalde parameters van de score of alternatieve scores bespraken, waardoor de inleiding te uitgebreid zou worden. De andere 7 artikels bestemd voor het resultatengedeelte werden uitgesloten doordat deze niet relevant bleken voor de vraagstelling. Er werd dan een eindtotaal van 67 artikels behaald. 3.3. VERZAMELEN VAN INFORMATIE Een eerste versie van de inleiding werd geschreven a.d.h.v. de handleiding van Eurotransplant en UNOS om de structuur en essentiële informatie vast te leggen. Vervolgens werd informatie gehaald uit de artikels bestemd voor de inleiding waarbij eerst de reviews doorgenomen werden om de basis uit te breiden met wetenschappelijke ondervindingen over het huidig systeem. Daarna werden de overige artikels gelezen. Om te weten welke informatie nog relevant zou zijn voor de inleiding, werden de bronnen voor het resultatengedeelte een eerste keer doorgenomen. Op basis hiervan bijkomende bronnen gezocht en verwerkt in de inleiding. Deze bronnen zijn geïncludeerd in de eerder beschreven zoekstrategie. Pas daarna werden studies van belang voor de resultaten van deze masterproef doorgenomen. In de tabel in bijlage 3 staat belangrijke informatie van elk artikel vermeld. 18 Pubmed: 814 resultaten uit 20 zoekopdrachten WoS: 1859 resultaten uit 19 zoekopdrachten Resultaten uitgesloten o.b.v. titel en abstract: Pubmed: 577 WoS: 1530 Pubmed: 237 resultaten WoS: 329 resultaten 412 duplicaten verwijderd 154 resultaten 63 resultaten uitgesloten o.b.v. IF 91 resultaten 2 resultaten uitgesloten o.b.v. afwezige full tekst 2 resultaten uitgesloten o.b.v. land 87 resultaten 20 resultaten uitgesloten o.b.v. lezen van de full tekst 67 resultaten Figuur 2. Flowchart van de zoekstrategie 19 4. RESULTATEN Er werden 48 studies gebruikt voor de literatuurstudie, afkomstig uit 14 verschillende landen, waaronder 23 uit de Verenigde Staten van Amerika, 7 uit Duitsland en 12 uit andere Europese landen. Daarnaast kwamen er 2 studies uit Canada, 1 uit Nieuw-Zeeland, 1 uit Australië en 2 uit China. Er waren drie reviews en drie cross-sectionele studies. De andere 42 studies waren observationele cohortstudies of case series, waarvan 39 retrospectief. Een overzicht van de gebruikte studies zijn terug te vinden in bijlage 3. De grootte van de onderzoekspopulaties tussen de studies verschilden enorm, met een range van 38 tot 59 242 patiënten. De leeftijd van de patiënten was gelijkaardig tussen de studies, schommelend rond de 50 à 55 jaar. De invloed van de MELD-score werd onderzocht voor volgende outcome-factoren: bloedingscomplicaties, infectieuze complicaties, cardiale complicaties, pulmonale complicaties, renale complicaties, biliaire complicaties, heroperaties, verblijfsduur, levenskwaliteit, graft survival, postoperatieve mortaliteit en de uitgaven bij een levertransplantatie. 4.1. POSTOPERATIEVE COMPLICATIES Het is geweten dat ziekere patiënten een hogere morbiditeit hebben.[32] Petrowsky et al.[6] toonden aan dat bij patiënten met een MELD-score van 40 of hoger 79% vooraf opgenomen werd op IZ, en daarbij had 84% nood aan dialyse, 66% had nood aan mechanische ventilatie en 89% had nood life support treatment. Dit weerspiegelt de ernst van de conditie van de patiënten. Meerdere studies vinden bij een hogere MELD-score ook een hoger risico op postoperatieve complicaties. Twintig studies onderzochten dit verband. 4.1.1. BLOEDING Een hoger risico op intra-operatieve bloedingen werd verwacht door de slechtere coagulatie bij een hogere MELD-score, maar het bloedverlies bleek niet significant verschillend voor en na het invoeren van de score (1250 vs. 1500, P=0,689). Het aantal postoperatieve bloedingen steeg van 4% naar 12%, maar dit verschil was ook niet significant (P=0,065).[32] 4.1.2. INFECTIEUZE COMPLICATIES Een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit na transplantatie is infectie. Deze complicatie kan voorkomen bij tot 80% van de patiënten. Bacteriële zijn het meest frequent (70%), gevolgd door virale (20%) en schimmelinfecties (8%).[33] Cirrose kan het immuunsysteem aantasten waardoor infecties kunnen voorkomen, die dan op hun beurt aanleiding kunnen geven tot sepsis.[6] Sepsis is een levensbedreigende complicatie en werd door Oberkofler et al.[22] aangetoond als een onafhankelijke risicofactor voor een verblijf langer dan tien dagen op IZ. Pretransplant bleken patiënten met infecties een significant hogere MELD-score te hebben dan deze zonder infecties (mediaan 25 vs. 22, P<0,05).[34] Twee studies konden een MELDscore hoger dan 30 ook associëren met het voorkomen van posttransplant infecties. Een Chinese studie kon vanaf deze score significant hogere incidentiecijfers aantonen in vergelijking met een lagere score (43,1% vs. 21,2%, P=0,039).[35] Een Amerikaanse studie 20 toonde dan weer een score hoger dan 30 aan als significante risicofactor voor majeure infecties 90 dagen na transplantatie (OR= 3,5, P<0,05). Bij deze laatste studie werden verblijf op IZ langer dan 48 uren voor transplantatie (OR=3,6), nood aan een operatie na transplantatie (OR=2,22) en leeftijd op het moment van transplantatie (OR=1,12) ook geïdentificeerd als risicofactor.[36] Bij patiënten met een MELD-score boven 40 kwam postoperatieve bacteriemie 5,5 keer zoveel voor als bij een lagere score (42% vs. 7,7%).[28] Een MELD-score hoger dan 20 werd door Saliba et al.[37] aangetoond als een significante, onafhankelijke risicofactor voor schimmelinfecties na transplantatie (P=0,006), met een verdubbeling van het relatief risico. Een MELD-score vanaf 30 verviervoudigde het relatief risico (P<0,001). Ook voor invasieve schimmelinfecties waren deze risicofactoren significant, met een verdubbeling van het relatief risico bij een score hoger dan 20 (P=0,012) en een verdriedubbeling bij een score vanaf 30 (P<0,001). Bij infecties was de mortaliteit significant hoger (14,9% vs. 3,6%, P=0,003).[36] In geval van spontane bacteriële peritonitis (SBP) posttransplant, konden Perez-Cameo et al.[38] een MELD-score hoger dan 18 al aanduiden als significante, onafhankelijke risicofactor voor mortaliteit (P=0,01), ook nog zes maanden follow-up (P=0,001). Invasieve schimmelinfecties gaven ook een significant slechtere overleving (69%) en graft survival (66%) na één jaar dan patiënten zonder infectie (resp. 91% en 88%) of met enkel kolonisatie (resp. 85% en 85%). Dit effect was nog steeds significant vijf jaar na transplantatie (P<0,001). Schimmelinfectie als primaire doodsoorzaak was echter laag in deze studie (5%).[37] Een review over risicofactoren voor infecties na levertransplantatie beschrijft naast een MELD-score hoger dan 30 ook intra-operatieve factoren, donorfactoren, genetische factoren en andere recipiënt factoren.[33] Een overzicht is te vinden in tabel 3. Tabel 3. Overzicht risicofactoren voor infectie na levertransplantatie. van Hoek B, de Rooij BJ, Verspaget HW. Risk factors for infection after liver transplantation. Best practice & research Clinical gastroenterology. 2012;26(1):61-72. Epub 2012/04/10. P. 63 21 4.1.3. CARDIALE COMPLICATIES Een Amerikaanse studie onderzocht de risicofactoren voor postoperatieve atriale fibrillatie (POAF) na levertransplantatie. De prevalentie van POAF bedroeg 7,4% bij 1387 patiënten. De studie toonde een MELD-score vanaf 32 aan als een onafhankelijke, significante risicofactor voor POAF (OR= 2,17, P=0,006). Risicofactoren met een hogere OR voor POAF waren: voorgeschiedenis van atriale fibrillatie, leeftijd boven 55 jaar, een gewicht vanaf 83kg (vrouw) of 95kg (man) en nood aan vasopressoren preoperatief. POAF op zich bracht een significant langere verblijfsduur in het ziekenhuis met zich mee met een mediane duur van 31 dagen ten opzichte van twintig dagen bij patiënten zonder POAF (P=0,001). Ook was POAF een onafhankelijke, significante risicofactor voor acuut nierfalen (P=0,036) en voor overlijden na één, drie en zes maanden (P≤0,001). Hoewel de POAF tijdelijk was, waren de morbiditeit en mortaliteit significant en persistent.[39] Hetzelfde werd gedaan in een andere studie voor intra-operatief cardiaal arrest (ICA), waarvan de prevalentie posttransplant 5,5% bedroeg in een populatie van 1238 patiënten. Ook hiervoor kon men een hogere MELD-score aantonen als onafhankelijke, sterkst significante risicofactor voor de ontwikkeling van ICA. Scores hoger dan 33 hadden een significant hogere OR (34-36: 9,2 (P=0,01), 37-40:18 (P<0,001)). ICA is een gevaarlijke complicatie die kan leiden tot intra-operatieve mortaliteit en zelfs nog posttransplant mortaliteit na resuscitatie.[40] Ook bij het zeldzaam voorkomen van niet-ischemische cardiomyopathie (NIC) posttransplant kon men een significant hogere MELD-score vinden (29 vs. 18, P=0,01). NIC bracht ook een significant langere verblijfsduur met zich mee (26d vs. 8d, P=0,01). In de meeste gevallen komt NIC tot een complete resolutie, maar het kan ook leiden tot significante morbiditeit.[41] 4.1.4. PULMONALE COMPLICATIES Een Italiaanse review beschrijft verschillende risicofactoren voor postoperatieve pulmonale complicaties na levertransplantatie. De invloed van de MELD-score op pulmonale complicaties posttransplant lijkt nog onduidelijk, maar een hoge MELD-score werd wel geassocieerd met een hogere incidentie van pleurale effusie en ernstige restrictieve pulmonale patronen.[42] In een Franse studie was de MELD-score een significante (P=0,001), maar geen onafhankelijke risicofactor voor pneumonie na transplantatie. Significante, onafhankelijke risicofactoren waren een reeds aanwezige restrictieve longaandoening (OR: 3,14; P=0,002) en een verhoogde INR (OR: 4,95; P=0,0004).[43] Het voorkomen van pulmonale complicaties is van belang door hun invloed op de klinische outcome.[42, 43] Pleurale effusie, atelectase, pneumonie en Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) vergroten de kans op verlengde intubatieduur en zo ook de kans op nosocomiale infecties.[42] Infectieuze pulmonaire complicaties na transplantatie werden geassocieerd met een langere verblijfsduur in het ziekenhuis en op IZ en een verhoogde kans mortaliteit na levertransplantatie.[42, 43] Dit was ook het geval voor respiratoir falen.[22] 22 4.1.5. RENALE COMPLICATIES Na het invoeren van de MELD-score in Zwitserland was de odds ratio voor het ontwikkelen van nierschade na transplantatie 3,2 [32] en in de VSA verhoogde het risico op posttransplant eindstadium nierfalen met 15%.[44] Bijgevolg hadden ook significant meer patiënten nood aan nierfunctievervangende therapie (RRT) bij gebruik van de score (46% vs. 13%, P<0,0001).[32] De nood aan RRT is een frequente complicatie, welke meer voorkomt bij hogere MELD-scores.[29, 32] Hoffman et al.[45] zagen bij een MELD-score ≥ 20 significant meer renale insufficiëntie met dialysenood (36% vs. 9%, P=0,009), waarvoor Foxton et al.[29] een score hoger dan 24 identificeerden als onafhankelijke, significante risicofactor (P=0,009). Een Chinese studie stelde een significant hogere prevalentie vast van acute nierschade bij een MELD-score vanaf 30 in vergelijking met een lagere score.[35] En in een studie met pretransplant RRT patiënten hadden deze die ook intra-operatief nood hadden aan RRT een significant hogere MELD-score dan deze die dit niet nodig hadden (39 vs. 37, P=0,013).[46] Volgens Dutkowski et al.[32] waren er zes maanden na transplantatie gelijkaardige prevalenties van RRT bij hoge en lage scores. RRT was op zijn beurt significant geassocieerd met een verblijfsduur op IZ langer dan drie dagen (P<0,001).[29] Ook Oberkofler et al.[22] vonden nierschade (creatinine >2mg/dl) als onafhankelijke risicofactor voor een verblijf op IZ langer dan tien dagen (P=0,006). 4.1.6. BILIAIRE COMPLICATIES Posttransplant niet-anastomotische biliaire stricturen (NAS) veroorzaken significant meer morbiditeit, mortaliteit, kosten, ziekenhuisopnames en interventies. Een Australische studie onderzocht risicofactoren voor deze complicatie en verdeelde de posttransplant periode in minder dan een jaar posttransplant en meer dan een jaar posttransplant. De MELD-score werd gevonden als onafhankelijke, significante risicofactor voor het voorkomen van NAS minder dan één jaar posttransplant (OR=1,1, P=0,001). Vooral bij donoren jonger dan 50 jaar, deed een score hoger dan twintig het risico sterk toenemen ten opzichte van lagere scores (20% vs. 5%).[47] 4.1.7. HEROPERATIE Patiënten die omwille van complicaties postoperatief opnieuw een operatie moesten ondergaan, binnen de 30 dagen posttransplant, hadden een significant hogere MELD-score (mediaan 33) dan patiënten zonder nood aan heroperatie (mediaan 27) (P<0,01). Patiënten met nood aan heroperatie hadden een significant slechtere 1-, 3- en 5-jaars graft survival (resp. 63% vs. 87%, 55% vs. 76%, 52% vs. 72%) en patiëntoverleving (resp. 74% vs. 88%, 66% vs. 75%, 63% vs. 73%) dan patiënten zonder nood aan heroperatie (P<0,001). Meerdere heroperaties hadden een nog slechtere graft survival en patiëntoverleving. Wanneer de heroperatie uitgevoerd werd voor een bloedingscomplicatie, was de overleving niet significant verschillend van de controlegroep. De MELD-score kon echter niet geïdentificeerd worden als onafhankelijke, significante risicofactor voor heroperatie na transplantatie.[48] 23 4.2. DUUR VAN POSTOPERATIEF VERBLIJF De MELD-score vertoonde een significante correlatie met de verblijfsduur, op IZ en in het ziekenhuis.[7, 22, 28, 29, 32] Vanaf welke score dit effect optreedt verschilt tussen de studies, alsook de mate waarin het verblijf verlengd is. In een Amerikaanse review was de referentie voor de verblijfsduur zeven tot tien dagen postoperatief, waarvan één of twee dagen op IZ.[1] Dutkowski et al.[32] onderzochten het effect van de MELD-allocatie op de verblijfsduur, waarbij de score significant verhoogde van mediaan 13,5 naar mediaan 20 (P=0,003). De mediane verblijfsduur op IZ werd twee dagen langer (5 vs. 3) en in het algemeen ziekenhuis zes dagen langer (24 vs. 18). Ook een Amerikaanse studie vond een significant hogere verblijfsduur bij hogere MELD-scores, waarbij 80% van de patiënten met een score tussen 29 en 42 langer dan twee dagen op IZ verbleven in vergelijking met 56% en 64% bij respectievelijk scores tussen 19 en 28 en 6 en 18 (P=0,020). Daarbij verbleef 100% van de patiënten met een score tussen 29 en 42 langer dan vijf dagen in het algemeen ziekenhuis i.v.m. 89% en 86% bij respectievelijk scores tussen 19 en 28 en 6 en 18 (P=0,017).[49] Oberkofler et al.[22] vonden een score boven de 23 als onafhankelijke, significante risicofactor voor een verblijfsduur langer dan tien dagen op IZ (P=0,015), en Foxton et al.[29] vonden score van 24 als onafhankelijke, significante risicofactor voor een verblijf langer dan drie dagen op IZ (P=0,015). Een nog hogere score werd geïdentificeerd door Alexopoulos et al.[28], waarbij een score hoger dan 40 een mediane verblijfsduur van 23 dagen opleverde in vergelijking met 15,5 dagen bij lagere scores. De verblijfsduur is van belang omdat dit mee de uitgaven verhoogt [29] en omdat dit een indirect effect heeft op de mortaliteit.[22] In een studie waarbij de hospitalisatieduur gebruikt werd als surrogaat outcome voor morbiditeit, mortaliteit en kost, had een opname langer dan 60 dagen een significant lagere graft survival (41,9% vs. 82%, 37,4% vs. 75,7% en 33,2% vs. 73,2% na respectievelijk één, twee en drie jaar, P<0,01). Deze patiënten hadden ook een significant hogere MELD-score (22,2 vs. 16,3, P<0,0001) en er werd significant meer antibiotica en antifungi gebruikt (54.4% vs. 33.8%, P<0.05).[5] Een verblijfsduur langer dan 26 dagen zou ook gecorreleerd zijn met een slechtere gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit.[50] 4.3. LEVENSKWALITEIT De MELD-score was niet significant gecorreleerd met de levenskwaliteit van de patiënt voor de transplantatie (P=0,346).[51] Wanneer men de periode voor het invoeren van de MELDscore vergelijkt met deze erna, dan ziet men een betere kwaliteitsscore voor fysiek functioneren voor het invoeren van de MELD-score (P=0,001). Verschillende sociaal demografische factoren spelen wel een rol in de levenskwaliteit na transplantatie, zoals burgerlijke status, opleidingsniveau en werkeloosheid.[50] 4.4. GRAFT SURVIVAL De volgende studies onderzochten het verband tussen de MELD-score en de graft survival. De studies hebben verschillende tijdstippen van observatie en verschillende graft survival rates. De tabel in bijlage 1 geeft hiervan een overzicht. 24 Twee Amerikaanse studies onderzochten patiënten met een MELD-score gelijk aan of hoger dan 40. De grootte van de patiëntenpopulatie verschilde tussen deze twee studies, de gemiddelde MELD-score en de gemiddelde leeftijd van de patiënten waren gelijkaardig. Na één en drie jaar was de graft survival bij Alexopoulos et al.[28] 84% en 70% en bij Petrowsky et al.[6] 69% en 61%, welke dan nog daalde tot 53% na acht jaar. Een Chinese studie had een graft survival van respectievelijk 73,3%, 72,1% en 70,6% na één, drie en vijf jaar bij een gemiddelde MELD-score van 32. Deze studiepopulatie bestond enkel uit NHBD en LDLT gebruikt voor acute-on-chronic leverfalen.[52] In Zwitserland was de graft survival drie maanden en één jaar posttransplant niet significant verschillend tussen de periode voor het gebruik van de MELD-score en erna (P= 0,1013).[32] En ook een Duitse studie kon een score hoger dan twintig niet aanduiden als risicofactor voor een verlaagde graft survival vijf jaar na transplantatie (P=0,107) voor leverfalen ten gevolge van primair scleroserende cholangitis (PSC) en auto-immuun hepatitis (AIH).[45] Gambato et al.[53] konden wel een significant lagere graft survival aantonen één jaar na transplantatie bij een MELD-score vanaf 25 in vergelijking met een score lager dan 15 (74% vs. 86%, P=0,02). De MELD-score kon echter niet aangetoond worden als onafhankelijke risicofactor voor gedaalde graft survival, maar wel als afhankelijke risicofactor. Cywinski et al.[54] vonden ook een associatie met graft survival, voornamelijk voor scores tussen 18 en 35, maar deze was zwak. De score kon eveneens enkel als afhankelijke risicofactor worden aangetoond en de hazard ratio’s waren laag (HR=1,10 voor elke stijging van tien punten). Wagener et al.[55] konden ook een significant verschillende MELD-score vaststellen tussen de patiënten met Early Graft Failure (EGF: hertransplantatie of overlijden binnen de 90 dagen na transplantatie) en deze zonder (gemiddeld 28,4 vs. 21,3, P<0,001). De MELD-score werd hier niet als risicofactor onderzocht. De vier volgende studies toonden de MELD-score wel aan als een significante, onafhankelijke risicofactor voor lagere graft survival. Bij een studie van Olthoff et al.[56] was de MELDscore een onafhankelijke significante risicofactor voor Early Allograft Dysfunction (EAD) binnen de eerste week posttransplant (P=0,043), met een stijging van het risico met 44% per tien MELD punten. EAD werd hier gekenmerkt door het overschrijden van grenswaarden voor bilirubine, INR en AST of ALT en het voorkomen ervan was zeer sterk significant geassocieerd met verlies van de graft zes maanden posttransplant (RR=7,4) en met mortaliteit (RR=10,7). Een Amerikaanse studie onderzocht de MELD-score en de leeftijd samen. Een MELD-score vanaf 20 en een leeftijd vanaf 60 jaar werden als onafhankelijke, significante risicofactoren aangetoond (P<0,001). Het synergetisch effect tussen beide factoren was enkel significant voor een leeftijd vanaf 70 jaar en een MELD-score vanaf 28 (P=0,01), waarbij de kans op het behoud van het orgaan na één jaar slechts 56% was. Comorbiditeit was niet frequent aanwezig door de sterke selectie voor de studiepopulatie, dus werd er niet voor gecorrigeerd.[57] Ook de aanwezigheid van kenmerken van marginale donoren (Extended Criteria Donoren) werd samen met de MELD-score onderzocht. Twee of meer ECD variabelen en een MELDscore van 20 of hoger waren onafhankelijke risicofactoren voor Primaire Dysfunctie (PD) 25 (resp. P=0,041 en P=0,037). Er werd gevonden dat een MELD-score vanaf 29 significant geassocieerd was met een hoger aantal voorvallen van PD van de graft in functie van het aantal ECD variabelen: 45,45% bij ECD 0, 46,66% bij ECD 1, 66,67% bij ECD 2 en 75% bij ECD 3 of meer (P<0,05). Een combinatie van drie of meer ECD variabelen en een MELDscore hoger dan 29 resulteerde dus in het slechtste scenario.[58] In een studie met NHBD was een MELD-score hoger dan 35 ook een onafhankelijke, significante risicofactor voor graft failure (P=0,048), met een 47% hogere graft failure rate dan een MELD-score tussen 15 en 25.[12] Een NHBD op zich heeft ook een lagere graft survival dan een HBD (P=0,030).[59] 4.5. MORTALITEIT De mortaliteit zal besproken worden in functie van de MELD-score, de hospitalisatiestatus en andere onafhankelijke risicofactoren. 4.5.1. MELD-SCORE De invloed van de score op posttransplant mortaliteit werd ook onderzocht. Zoals voor graft survival, zijn er ook verschillende tijdstippen van observatie en verschillende survival rates, die terug te vinden zijn in de tabel in bijlage 2. Verschillende studies konden geen verband aantonen tussen de MELD-score en de mortaliteit posttransplant. Na het invoeren van de MELD-score in Zwitserland verschilde de mortaliteit drie maanden en één jaar na transplantatie niet significant in vergelijking met de periode ervoor (P= 0,2154).[32] En ook een Amerikaanse studie, met een significant verschillende MELD-score pre- vs. post-MELD, kon geen significant verschil aantonen in mortaliteit na één jaar.[36] Drie Europese studies konden eveneens geen significante invloed van de MELDscore aantonen op de overleving één jaar postoperatief [29, 53, 60], en in een Zwitserse studie van Oberkofler et al.[22] was een MELD-score hoger dan 23 geen significante risicofactor voor mortaliteit postoperatief (P=0,26). Ook een Australische studie kon geen significante associatie vaststellen tussen de MELD-score en de mortaliteit na drie en twaalf maanden (resp. P= 0,336; P=0,228).[61] In een studie met NHBD waren hoge MELD-scores geen significante risicofactor voor posttransplant mortaliteit t.o.v. scores lager dan 15.[12] Volgende twee studies hebben geen onderzoek gedaan naar de MELD-score als risicofactor, maar toonden wel de overleving bij een bepaalde MELD-score. In een studie van Alexopoulos et al.[28] waarbij men de mortaliteit bij patiënten met een MELD-score van 40 of hoger onderzocht, was de overleving na één, twee en drie jaar respectievelijk 89%, 82% en 77%. Bij een lagere score (gemiddeld 30) was de overleving na één jaar 92%. Bij een gemiddelde MELD-score van 32 in een andere studie was de overleving postoperatief na één, drie en vijf jaar respectievelijk 76,8%, 75,6% en 74,1%, met de hoogste mortaliteit in de eerste maand. Dit was een populatie met enkel NHBD en LDLT voor acute-on-chronic leverfalen, waarbij de overleving lager is dan bij chronisch leverfalen. De MELD-score had hier wel een lage c-statistiek (0,547).[52] Daartegenover staan de studies die wel een verband gevonden hebben. Zo zagen Hoffman et al.[45] een significante stijging van de mortaliteit 90 dagen posttransplant voor scores hoger dan 20 (28% vs. 5,6%, P=0,009) bij patiënten met PSC en AIH. Deze score identificeerden ze 26 dan als significante, onafhankelijke risicofactor voor algehele posttransplant mortaliteit, tot vijf jaar posttransplant. Bruns et al.[15] konden dezelfde score aanduiden als onafhankelijke risicofactor voor mortaliteit binnen de 90 dagen postoperatief (OR: 5,62, P=0,0003). Sun et al.[34] vonden een hoge MELD-score als significante risicofactor voor mortaliteit binnen de 90 en 180 dagen na transplantatie, maar er werd geen analyse uitgevoerd om te bepalen of het ook een onafhankelijke risicofactor was. Petrowsky et al.[6] identificeerden een MELD-score van 40 of hoger als onafhankelijke risicofactor voor posttransplant mortaliteit na drie maanden. Desondanks zagen zij na één jaar een goede outcome voor deze score. Maar ook voor de éénjaarsoverleving werd er een significante invloed van de MELD-score gevonden.[7, 62-64] Zo zag men na de implementatie van de MELD-score in Duitsland een significante daling van de éénjaarsoverleving (P=0,0015).[62] Een score hoger dan 30 was in een studie van Weismüller et al.[64] een significante risicofactor, met een overleving van 65,3% na drie maanden en 52,6% na één jaar (OR= 4,17) met een c-statistiek van respectievelijk 0,711 en 0,679. Een score hoger dan 34 was ook een significante risicofactor (P<0,001), met een overleving van 73% na één jaar in vergelijking met meer dan 83% bij lagere scores.[7] Significant verschillende overlevingscijfers kon men zien tussen scores hoger dan 25 en lager dan 15, respectievelijk 78% en 98% (P=0,04).[63] De score was echter niet voor iedere etiologie een significante risicofactor.[64] Een extra ondersteunend argument voor een verband wordt gegeven door een Chinese studie die aantoonde dat artificiële ondersteuning van de lever de MELD-score pretransplant kon verlagen waardoor er een significante verbetering in overleving werd vastgesteld.[35] Ook in een studie naar cardiale complicaties na levertransplantatie werd de MELD-score als onafhankelijke risicofactor geïdentificeerd voor cardiale mortaliteit (P=0,049).[65] Agopian et al.[7] toonden aan dat de mortaliteitscijfers na één jaar parallel liepen bij verschillende MELD-scores en dat het verschil dan niet meer significant was. Dit in tegenstelling tot wat een Finse studie vond. Aberg et al.[63] vonden na vijf jaar nog steeds een verschil van 16% tussen scores lager dan 15 en hoger dan 25. Een systematische review van 37 studies kwam tot de conclusie dat de MELD-score geen goede score is om de overleving post levertransplantatie te voorspellen. Bij vijftien studies werd er geen associatie gevonden tussen de score en de overleving en bij 22 studies kon een zwakkere graad van overleving vastgesteld worden bij een hogere MELD-score. De cstatistiek, uitgevoerd bij elf studies, was bij tien studies lager dan 0,7 wat wijst op een zwakke voorspellende waarde.[66] De studie van Duan et al.[52] had ook maar een c-statistiek van 0,547 en een Canadese studie die de MELD-score aanduidde als significante, onafhankelijke risicofactor voor mortaliteit na drie maanden, had eveneens een c-statistiek lager dan 0,7.[67] Een Duitse studie kon wel een significante, maar zwakke correlatie aantonen tussen de MELD-score en de postoperatieve mortaliteit (r² = 0,04).[62] En net zoals het geval was voor de graft survival, was de MELD-score in een studie van Cywinski et al.[54] ook een significante, maar zwakke voorspeller voor mortaliteit bij scores tussen 18 en 35. 27 4.5.2. MELD-SCORE EN HOSPITALISATIESTATUS Wanneer men de MELD-score bekijkt samen met de hospitalisatiestatus van de patiënt, is er een significante interactie te vinden tussen beiden voor mortaliteit na drie, zes en twaalf maanden. Deze interactie was het meest uitgesproken voor scores lager dan 25 op de afdeling IZ, die een significant hogere mortaliteit hadden dan thuis. Een score vanaf 35 was een significante risicofactor voor mortaliteit na drie maanden ten opzichte van scores tussen 30 en 34 wanneer de patiënt zich nog thuis bevond voor transplantatie of in het ziekenhuis, maar niet op de afdeling IZ. Echter wanneer men een score vanaf 35 op IZ vergeleek met scores tussen 30 en 34 op een andere afdeling of thuis, dan is was de mortaliteit ook significant hoger na drie, zes en twaalf maanden.[68] 4.5.3. ANDERE ONAFHANKELIJKE RISICOFACTOREN Meerdere studies onderstrepen het belang van andere risicofactoren voor mortaliteit dan enkel de MELD-score. Hieronder vallen pre-, intra –en postoperatieve factoren. Verschillende pre-transplantaire factoren werden geïdentificeerd als onafhankelijke risicofactor voor mortaliteit posttransplant [6, 7, 15, 22, 28]: het vrouwelijk geslacht, de leeftijd, etiologie van chronisch leverfalen (maligniteit en HCV), hospitalisatie(duur), sepsis, hepatorenaal syndroom, verhoogd cardiaal risico of een coronaire hartaandoening, ernstige comorbiditeit (Charlson Comorbidity Index ≥6), donorleeftijd (>60 jaar), een hoge DRI (>1,5) en een verhoogde natrium concentratie van het donororgaan. Bij een MELD-score vanaf 40 was diabetes een bijkomende risicofactor.[28] De combinatie van een MELD-score hoger dan 40, septische shock, een verhoogd cardiaal risico en ernstige comorbiditeit werd als ongeschikt beschouwd voor levertransplantatie omwille van een risico van 75% op een zinloze transplantatie.[6] Onafhankelijke intra-operatieve risicofactoren [7, 22]: transfusie van meer dan zeven eenheden rode bloedcellen en een verlengde warme –of koude ischemietijd. Risicofactoren postoperatief waren ernstige postoperatieve complicaties, infecties, nood aan opname op IZ, nood aan RRT op IZ.[6, 22, 36] Het voorkomen van eindstadium nierfalen zou het risico op mortaliteit na levertransplantatie verdriedubbelen.[44] Het voorkomen van posttransplant infecties en de nood aan dialyse waren ook significante risicofactoren in een studie van Sun et al.[34], maar de onderzochte populatie was te klein om te bepalen of het ook onafhankelijke risicofactoren waren. 4.6. UITGAVEN Zes studies onderzochten de invloed van de MELD-score op de kost van de transplantatie. Elke studie definieerde welke periode en welke uitgaven geïncludeerd werden om de kost te bepalen (tabel 4). Alle zes studies vonden hogere uitgaven bij een hogere MELD-score.[7, 29, 31, 32, 62, 63, 69] Deze stijging werd mede bepaald door een langere verblijfsduur.[5, 7, 62] Bij een verblijfsduur langer dan 60 dagen, was de kost van de transplantatie 3,42 keer hoger dan bij een korter verblijf.[5] 28 Het invoeren van de MELD-score op zich deed de kost van een transplantatie stijgen van $81 976 naar $127 453. Deze uitgaven correleerden significant met de individuele MELDscore.[32] Ook in Duitsland werd dit gegeven vastgesteld met een gemiddelde uitgave van €48 646 voor het gebruik van de MELD-score en €60 299 erna, waarbij ook significant meer patiënten met een hogere MELD-score werden getransplanteerd na het invoeren van de score.[62] Wanneer men de gemiddelde uitgave per maand op de wachtlijst bekeek, correleerde deze sterk met de MELD-score. Scores tussen 5 en 10 hadden een gemiddelde uitgave van $260 per maand, een score van gemiddeld 20 $2030 per maand, gemiddeld 30 $22 685 per maand en tussen 35 en 40 was dit $33 792 per maand. De MELD-score werd hierbij geïdentificeerd als een onafhankelijke, significante risicofactor voor het verhogen van de kosten. Per MELD punt verhoogde de kost met $165, wat sterk toenam voor scores hoger dan 20.[69] Ook bij verblijf op IZ stegen de kosten met een stijgende MELD-score. Hier was een score van 24 een onafhankelijke, significante risicofactor voor een toename in de uitgaven (mediaan £12 024 vs. £5400 voor scores lager dan 24). Bij nood aan RRT, was de kost tien keer hoger.[29] In twee studies verhoogde de totale kost van levertransplantatie significant bij een hogere MELD-score.[31, 62] Bij een derde studie was de totale kost ook verhoogd, maar hier werd geen analyse uitgevoerd om een significant verband aan te tonen.[63] In de studie van Bruns et al.[62] verhoogden de uitgaven met gemiddeld €15 672 per MELD-categorie van 6-10, 1118, 19-24 en hoger dan 24. Hier werd een positieve correlatie gevonden (r² = 0,28). Salvalaggio et al.[31] toonden aan dat bij een score hoger dan 28 de kost $72 119 hoger was dan bij een score lager dan 15. Uitgaven Foxton et al. (2010) Periode Periode op de dienst IZ. Salvalaggio et al. (2011) 1. Perioperatieve periode van de transplantatie 2. 1 jaar na transplantatie: som van alle ziekenhuisopnamen gedurende dit jaar. Deze 2 periodes samen worden voorgesteld als de totale kost van de transplantatie. Vanaf opname in het ziekenhuis voor transplantatie tot het eerste ontslag uit het ziekenhuis na transplantatie. Vanaf de start van de transplantatieprocedure tot ontslag uit het ziekenhuis na transplantatie. Dutkowski et al. (2011) Bruns et al. (2011)* Aberg et al. (2011) Axelrod et al. (2014) Vanaf registratie op de wachtlijst tot 1 jaar posttransplant en tot 5 jaar posttransplant. Bij registratie tijdens hospitalisatie, vanaf de hospitalisatie. Periode op de wachtlijst. Geïncludeerde kosten Kosten van IZ: medicatie, bloedproducten, verzorging, medisch onderzoek, consumptiegoederen, laboratorium en diagnostische tests, uitrusting, verbonden diensten en diverse. Niet gespecifieerd. De som van alle kosten gedurende deze periode. Niet gespecifieerd. Kosten met betrekking tot het personeelsbeleid, farmaceutica, infrastructuur (inclusief kosten gerelateerd aan operatiezaal, IZ, intermediate care unit en normale afdelingen) en andere medische kosten verbonden aan o.a. dialyse en diagnostische beeldvorming. Verblijf in het ziekenhuis en IZ, consultaties, transplantatie, orgaanverwerving, radiologie, pathologie, labotesten, bloedproducten, personeelskosten en farmaceutica. Uitgaven van Medicare, inclusief diensten vermeld in Medicare Part B (o.a. labotesten, operaties, consultaties, benodigdheden voor de patiënt vb. een rolstoel), klinische en poliklinische diensten, gezondheidszorg thuis en hospice kosten. Tabel 4. Periode en geïncludeerde kosten per studie * Enkel patiënten met complete financiële gegevens werden geïncludeerd (91%) 29 Complicaties postoperatief dragen bij tot het financiële aspect van een levertransplantatie.[22] Maar de kosten die samengingen met eventuele opnames gedurende één jaar na transplantatie waren volgens Salvalaggio et al.[31] niet significant geassocieerd met een hogere MELDscore. Ook vonden Aberg et al.[63] vanaf het tweede tot het vijfde jaar posttransplant een omgekeerde trend met lagere jaarlijkse uitgaven bij hogere MELD-scores. De totale uitgaven in vijf jaar bleven echter wel hoger voor hoge MELD-scores. Als men de uitgaven bekeek in functie van de gewonnen levenskwaliteit, en dus de kost per QALY (Quality Adjusted Life Year), dan correleerde deze met de MELD-score. Eén jaar na transplantatie was de kost per QALY respectievelijk €139 736/QALY, €151 215/QALY en €238 881/QALY voor een score lager dan 15, tussen 15 en 25 en hoger dan 25. De mediane kost per QALY één jaar posttransplant was €138 681/QALY en daalde na vijf jaar tot €42 500 /QALY. Na vijf jaar was het verschil tussen de hoogste en de laagste MELD-scores slechts €18 125/QALY meer. Daarbij was de gezondheidsgerelateerde winst in levenskwaliteit ook hoger bij hogere MELD-scores.[63] 30 5. DISCUSSIE Levertransplantatie is bij eindstadium leverfalen de enige curatieve behandelingsoptie. Het aantal donororganen is echter schaars en daarom is het van belang om over een efficiënt allocatiesysteem te beschikken. Nu gebruikt men de MELD-score om patiënten te rangschikken op de wachtlijst, waardoor er voorrang gegeven wordt aan degenen met de hoogste score en dus aan de meest zieke patiënten. Hierdoor krijgen steeds meer ernstig zieke patiënten een donororgaan dan voorheen. De vraag is dan of het transplanteren van deze patiënten nadelige gevolgen kan hebben voor de outcome. En indien dit het geval is, of er dan een bepaalde MELD-score is waarbij de grens gelegd moet worden om te transplanteren? Deze vraag is van belang om het beperkt aantal organen te kunnen toewijzen aan de juiste patiënten. Via een literatuurstudie werden verschillende outcome factoren onderzocht waarop de MELD-score een mogelijke invloed kan hebben. 5.1. POSTOPERATIEVE COMPLICATIES Alle studies die het effect van de MELD-score op postoperatieve infecties onderzochten, konden een verband aantonen, en dit vooral voor scores hoger dan 30.[28, 35, 36] Dit kan verklaard worden door de toestand van eindstadium leverlijden waarin deze patiënten zich bevinden waardoor de weerstand verzwakt, mede door de daarmee gepaard gaande malnutritie. Daarbovenop krijgt de patiënt vaak ook nog immunosuppressiva postoperatief.[28] Er zijn echter nog veel andere factoren aangetoond, gebonden aan de recipiënt, de donor en de transplantatie, die de kans op infectie doen toenemen.[33] Een MELD-score van 32 en van 33 werd aangetoond als onafhankelijke risicofactor voor het ontwikkelen van respectievelijk POAF postoperatief en ICA.[39, 41] Voor NIC kon men ook een significant hogere MELD-score vaststellen.[41] Het gewicht, de leeftijd en POAF in de voorgeschiedenis omvatten echter elk een groter risico op het ontwikkelen van POAF, wat het belang van de MELD-score in het voorspellen van deze aandoening verkleint. Daarbij is de prevalentie van deze specifieke aandoeningen laag in deze studies en werden enkel deze drie studies gebruikt om cardiale complicaties te onderzoeken, wat te weinig is om conclusies uit te trekken. Voor pulmonaire complicaties is de invloed van de MELD-score nog niet duidelijk, wel zou een hogere score geassocieerd zijn met pleurale effusie en restrictieve longaandoeningen.[42] Maar ook hier zijn er te weinig studies over. Bij hogere scores is er postoperatief wel meer nood aan RRT door renale complicaties.[29, 32, 45] Alle betrokken studies voor renale complicaties konden een verband aantonen en een score hoger dan 24 werd geïdentificeerd als onafhankelijke, significante risicofactor.[29] De parameter serum creatinine, die deel uitmaakt van de score, is een parameter voor de nierfunctie, wat de meer prevalente nierschade kan verklaren bij hogere scores. Volgens één studie was de MELD-score ook een onafhankelijke risicofactor voor NAS binnen het jaar posttransplant, vanaf scores van 20.[47] En hoewel er een significant verschil in MELD-score was, kon deze niet geïdentificeerd worden als onafhankelijke risicofactor voor de nood aan heroperaties, wat duidt op andere factoren die van belang zijn.[48] 31 5.2. POSTOPERATIEF VERBLIJF De MELD-score heeft een significante invloed op de verblijfsduur in IZ en in het algemeen ziekenhuis. Dit effect werd in verschillende studies aangetoond voor een score van 20 en hoger, maar de mate waarin het verblijf verlengd wordt, verschilt.[7, 22, 28, 29, 32] Wat ook opvalt, is dat er verschillende andere factoren, al dan niet beïnvloed door de MELD-score, op zichzelf ook een effect hebben op de verblijfsduur, zoals renale complicaties, pulmonaire complicaties, cardiale complicaties en sepsis.[22, 29, 39, 41-43] De oorzaak van een verlengde verblijfsduur is dus multifactorieel. 5.3.GRAFT SURVIVAL Er is geen duidelijke trend merkbaar bij de resultaten van deze studies. Slechts vier van de twaalf toonden de MELD-score als onafhankelijke risicofactor aan.[56-59] Twee andere konden de score slechts als afhankelijke risicofactor aanduiden [53, 54], wat weer wijst op de invloed van andere factoren, en één kon de score niet als risicofactor aantonen.[45] De rest heeft de score niet als risicofactor onderzocht, maar één studie kon wel een significant verschillende score aantonen tussen patiënten met EGF en deze zonder.[55] Het lijkt dus wel zo te zijn dat de MELD-score een rol speelt in de graft survival, maar dat er daarnaast ook andere factoren meespelen. Dit wordt ook geïllustreerd door het synergetisch effect tussen een score hoger dan 28 en een leeftijd hoger dan 70.[57] Hierdoor kan het nut van transplantatie in deze patiëntengroep in twijfel getrokken worden. Ook het aantal ECD criteria is van belang, vooral bij een score hoger dan 29.[58] In de meeste gevallen is de graft survival bij hoge MELD-scores, zelfs indien gedaald t.o.v. lagere scores, nog steeds aanvaardbaar. 5.4. MORTALITEIT 24 studies onderzochten het effect van de MELD-score op de mortaliteit. acht ervan konden geen significant verband aantonen [12, 22, 29, 32, 36, 53, 60, 61], tien andere wel, voor mortaliteit na drie en twaalf maanden [6, 7, 15, 34, 35, 45, 62-65], één gaf enkel de overlevingscijfers weer [28] en vijf benadrukten de incapabiliteit van de score om mortaliteit posttransplant te voorspellen bij al dan niet significante resultaten.[52, 54, 62, 66, 67] Onder de studies die een significant resultaat vonden, waren er vier die de score konden aanduiden als onafhankelijke risicofactor, al vanaf scores van 20 [6, 15, 45, 65], en drie die niet specifieerden of het een afhankelijke of onafhankelijke risicofactor betrof.[7, 34, 64] Hoewel er onenigheid is tussen de resultaten, lijkt de MELD-score toch een rol te spelen in de overleving posttransplant. De voorspellende waarde ervan schiet wel nog tekort. Daarbij werd er ook een opsomming gemaakt van andere factoren die een bewezen verhoogd risico hebben op mortaliteit. Het nut van transplantatie bepalen op basis van de MELD-score alleen lijkt dus niet mogelijk. De hospitalisatiestatus van de patiënt voor transplantatie blijkt ook een belangrijk aandachtspunt te zijn voor het interpreteren van de MELD-score.[68] Scores onder 25 hebben een hoger risico op mortaliteit posttransplant als de patiënt zich op IZ bevond dan als deze zich thuis bevond. Dit geldt ook voor scores boven 35. Dus de beslissing voor transplantatie bij deze patiënten is moeilijker gezien zij een bijkomend risico hebben op een slechte outcome, terwijl een transplantatie bij hen vaak meer urgent is. 32 Een hogere kans op mortaliteit posttransplant bij een hogere MELD-score kan beredeneerd worden doordat deze patiënten zich pretransplant in een slechte gezondheidstoestand bevinden, met een hogere kans op mortaliteit binnen drie maanden op de wachtlijst. Dit wordt ook weerspiegeld door het effect van het verblijf op IZ voor transplantatie op de outcome, hierboven beschreven. Deze patiënten zouden dan ook een hoger risico hebben op complicaties en mortaliteit perioperatief. Sommige studies stellen dan dat dit risico ook persisteert na transplantatie. Ondanks deze bevindingen waren de overlevingscijfers acceptabel, zelfs indien het verband significant was. Twee studies vormden hier een uitzondering op, met een significant slechtere overleving na één jaar voor scores hoger dan 30 en na vijf jaar voor scores hoger dan 20.[45, 64] De studie van Hoffman et al.[45] includeerde wel enkel patiënten met PSC en AIH, wat misschien het verschil in overleving kan verklaren, waardoor de etiologie van leverfalen toch van belang zou kunnen zijn. Er dient ook opgemerkt te worden dat verschillende grenswaarden vaak hetzelfde overlevingspercentage hadden, wat het bepalen van een grensscore bemoeilijkt. 5.5. UITGAVEN Een hogere MELD-score gaat gepaard met hogere uitgaven, pre-, peri- of posttransplant [7, 29, 31, 32, 62, 63, 69], wat kan verklaard worden door de langere verblijfsduur en het voorkomen van complicaties, geassocieerd met de score. Daarbij is het vaak zo dat patiënten lang op de wachtlijst staan voor ze een voldoende hoge score hebben om getransplanteerd te worden, wat dus ook de kosten verhoogt. Men kan de kosten trachten te verlagen door het zo goed mogelijk voorkomen van het optreden van complicaties voor, tijdens en na transplantatie. Ook de kost per QALY steeg met een stijgende MELD-score. In welke mate de kosten stijgen is moeilijk te vergelijken tussen de studies omdat ze elk een andere periode gebruiken om de kosten op te tellen en verschillende kosten includeren. Daarbij is het ook moeilijk te vergelijken tussen de verschillende munteenheden, omdat de studies op een verschillend tijdstip gebeurd zijn en de wisselkoers doorheen de tijd is geëvolueerd. Ook verschillen de kosten per transplantatiecentrum en per land, waardoor de resultaten niet doorgetrokken kunnen worden. 5.6. BEPERKINGEN Een aantal beperkingen van deze literatuurstudie dienen opgemerkt te worden. Deze worden onderverdeeld in beperkingen van de gebruikte bronnen en in beperkingen van de masterproef zelf. 5.6.1. GEBRUIKTE BRONNEN De gebruikte bronnen hebben onderling grote verschillen. De populatiegrootte heeft een brede range, de gebruikte onderzoeksmethodes verschillen, de regio en periode van het onderzoek varieert en al deze factoren kunnen bepalend zijn voor de resultaten. Het vergelijken van de resultaten van de studies met elkaar is bijgevolg niet steeds correct. Ook gaat het vaak over single center studies, welke dus kwetsbaar zijn voor selectie-bias. Daarnaast varieert de verhouding van hoge MELD-scores tussen de centra, waardoor de kans op transplantatie bij 33 een bepaalde score ook verschilt. Daarbij kunnen de transplantatiecentra, binnen eenzelfde land en tussen verschillende landen, een andere aanpak hebben in de hospitalisatie van patiënten, op vlak van kwaliteit en kostprijs. Het studiedesign is de grootste beperking van de bronnen. Het merendeel van de studies bestaat uit retrospectieve observationele studies (waarvan drie cross-sectionele studies), welke een relatief lage evidentie hebben. Deze studies zijn meer onderhevig aan bias en confounders. Ook het ontbreken van gegevens wordt vaak aangehaald, waardoor patiënten uitgesloten moesten worden of bepaalde variabelen niet geanalyseerd konden worden, wat ook een gevolg is van het retrospectief design. Daarnaast zijn er ook beperkingen specifiek voor elke studie. Slechts in één studie werd er een poweranalyse uitgevoerd om grootte van de populatie te bepalen om een significant resultaat te kunnen behalen.[34] Het is dus mogelijk dat bepaalde studies door een te laag aantal patiënten een vals-negatief resultaat bekomen hebben. Ook was het percentage hoge MELD-scores in de studies vaak laag in vergelijking met de andere scores, wat eveneens tot een foutief resultaat kan leiden. Daarnaast werd maar in enkele studies de c-statistiek van de MELD-score vermeld, wat een behulpzame parameter kan zijn om de voorspellende waarde van de MELD-score te bepalen. Hoewel Klein et al.[66] opmerken dat de c-statistiek eerder bedoeld is voor diagnostische modellen in plaats van prognostische. Tussen de bronnen zitten er ook twee Chinese studies die allebei acute-on-chronic leverfalen onderzoeken, wat dus niet strikt chronisch leverfalen is. Eén ervan onderzocht het effect van het verlagen van de score voor transplantatie. Daarbij hadden deze studies een hoog percentage aan hoge MELD-scores. Belangrijk is dat in China de etiologie van het leverfalen in de meerderheid bestaat uit chronische hepatitis B, wat meer voorkomt in Azië dan in Europa en Amerika. Daarnaast gebruiken deze studies enkel LDLT en NHBD, wat de resultaten kan beïnvloeden waardoor beide studies minder relevant zijn voor interpretatie. 5.6.2. DE MASTERPROEF Deze masterproef had als doel de huidige functie van de MELD-score te bepalen in het voorspellen van de outcome, via een literatuurstudie. Er waren een aantal moeilijkheden bij het uitvoeren van deze studie. Zo bestonden de geselecteerde studies uit verschillende in- en exclusiecriteria, die niet steeds volledig overeen kwamen met de vooraf opgestelde criteria van deze masterproef. Verscheidene studies includeerden, naast de opgestelde inclusiecriteria, kinderen, acuut leverfalen, multi-orgaantransplantatie, hertransplantatie en LDLT, welke net de exclusiecriteria waren voor deze literatuurstudie. Deze studies werden toch meegenomen omdat ze ook relevante informatie bevatten voor deze studie en omdat het aantal bronnen anders te klein zou zijn. Bijgevolg zijn de resultaten niet specifiek voor de populatie die voldoet aan de in- en exclusiecriteria van deze masterproef. Een andere beperking die hierbij aansluit, is het feit dat de gebruikte artikels gescreend en geselecteerd zijn door slechts één persoon, waardoor de selectie onderhevig kan zijn aan bias. Dit geldt ook voor de informatieverzameling uit deze artikels en de interpretatie ervan. Door 34 de heterogeniteit van de geselecteerde studies, was een meta-analyse hier ook niet aangewezen. Er zijn ook vaak te weinig studies per outcome-factor om onderbouwde uitspraken over deze resultaten te doen. 5.7. BEDENKINGEN De resultaten van deze literatuurstudie gaan samen met een aantal bedenkingen. Voor verscheidene outcome-factoren wordt een MELD-score rond de 20 aangeduid als risicofactor, wat een relatief lage score voor transplantatie is. Als men hier een grenswaarde zou instellen, zouden veel patiënten uitgesloten moeten worden, die evenwel ook kans maken op een goede outcome. Daarbij zijn complicaties op korte termijn nog geen reden om de patiënt niet te transplanteren, gezien deze te voorkomen of te behandelen zijn. Hoewel dit wel bijdraagt tot de kost van een transplantatie. Ook wanneer men vergelijkt tussen twee periodes, zoals de pre –en post-MELD periode, moet men rekening houden met de geëvolueerde chirurgische technieken en verbeterde peri –en postoperatieve management, wat de resultaten kan beïnvloed hebben. Daarnaast wordt het hele allocatiesysteem in twijfel getrokken. Het huidige systeem is gericht op urgentie, waarbij de meest zieke het meest recht heeft op een donororgaan. Dit zegt echter niets over de overlevingskans posttransplant waardoor de transplantatie ook futiel kan blijken. Recent krijgt het baatmodel meer aandacht, waarbij het donororgaan toegewezen zou worden aan degenen die het meest wint aan levensjaren door transplantatie.[2, 3] Merion et al. denken echter dat net de meest zieke patiënten het meeste voordeel halen uit transplantatie omdat zij op dat moment de kortste levensverwachting hebben. Vooraleer men zo een systeem zou kunnen toepassen, moet men dus eerst definiëren welke patiënten dit dan zouden zijn en hoe men ze moet identificeren. Verschillende onderzoeken halen aan dat de MELD-score geen goed hulpmiddel zou zijn om de overleving posttransplant te voorspellen, wat ook aangetoond wordt door de c-statistiek uit bepaalde studies. De score dient immers om de mortaliteit op de wachtlijst te voorspellen. Er lijkt ook veel meer mee te spelen in het voorspellen van de posttransplant outcome, wat niet in een formule omgezet kan worden. Zoals Bahra et al.[13] stellen: mathematische modellen zijn niet in staat om de kennis en ervaring van artsen te vervangen. Door het groot aantal factoren dat meespeelt in de outcome, zou een individuele bepaling van het risico nodig zijn. Dit is evenwel moeilijk op grote schaal toe te passen en daarnaast zou het probleem van manipulatie van het risico terugkomen. Eveneens moet men het ethisch aspect in rekening brengen. Indien er een score is waarboven de outcome sterk verslecht, is het nog niet vanzelfsprekend om deze mensen te weigeren. Zelfs een kleine winst in levensduur of kwaliteit kan voor een individu iets te betekenen hebben. Op vlak van levenskwaliteit is er echter nog te weinig onderzoek uitgevoerd. Evenzeer dient er ook rekening gehouden te worden met de kosteneffectiviteit. Deze moet binnen aanvaardbare grenzen blijven. 5.8. VERDER ONDERZOEK Gezien de meerderheid van de bestaande studies retrospectief zijn, is er nood aan meer prospectief onderzoek, waarbij de voorspellende waarde van de MELD-score kan getest worden. De hoogste graad van evidentie bereiken, namelijk RCT, is in dit geval praktisch 35 onmogelijk en vooral ethisch niet verantwoord. Daarom lijkt een prospectieve observationele studie het beste alternatief. Ook zouden vooraf gestandaardiseerde MELD-categorieën opgesteld moeten worden voor verschillende studies, zodat vergelijkingen kunnen gebeuren en een duidelijk verband tussen de score en de outcome duidelijk kan worden. Gezien er in deze masterproef vaak te weinig studies waren over specifieke complicaties, zou ook hiernaar meer onderzoek moeten gebeuren, zoals voor cardiale en pulmonaire complicaties. Ook zijn er meer studies nodig naar de kwaliteit van leven posttransplant, welke een rol kunnen spelen in de beslissing van een eventuele afkapwaarde. Hoewel er in deze literatuurstudie niet veel aandacht aan gegeven is, is het ook belangrijk verder onderzoek te doen naar ECD, en vooral dan op welke manieren men de kwaliteit van deze organen en de outcome van deze transplantaties kan verbeteren. Dit zou een grote bijdrage leveren aan de donorpool. Hierbij kan dan ook bepaald worden welke patiëntengroep het meest geschikt is om een ECD te krijgen. Er is momenteel uitgebreid onderzoek gaande naar aanpassingen van de MELD-score, bijvoorbeeld door het toevoegen van serum natrium aan de score, de leeftijd of donorfactoren. Deze alternatieve scores zullen moeten vergeleken worden met de predictieve waarde van de huidige MELD-score voor mortaliteit op de wachtlijst en posttransplant outcome. Indien er evidentie is voor een score superieur aan de MELD-score, zullen de huidige richtlijnen moeten worden herzien. 5.9. CONCLUSIE De resultaten van deze literatuurstudie zijn niet eenduidig. Wel bleek dat een hogere MELDscore postoperatieve infecties, renale complicaties en posttransplant RRT, de verblijfsduur en de kosten doet toenemen. De rol van de MELD-score in de graft survival en overleving is minder duidelijk, maar aanvaardbare resultaten werden behaald ook bij hogere scores. Het instellen van een grenswaarde voor transplantatie lijkt niet aangewezen omwille van de verscheidene andere individuele factoren die meespelen in de prognose van de patiënt. Toch is er meer onderzoek nodig naar de voorspellende waarde van de MELD-score voor de posttransplant outcome, door middel van prospectief observationeel onderzoek. Het is vooral belangrijk hoog-risico patiënten te identificeren, de behandeling aan te passen aan het risico en deze beter te monitoren en op te volgen. 36 REFERENTIELIJST 1. Bachir NM, Larson AM. Adult Liver Transplantation in the United States. Am J Med Sci 2012, 343(6): 462-9. 2. Merion RM, Sharma P, Mathur AK, et al. Evidence-based development of liver allocation: a review. Transpl Int 2011, 24(10): 965-72. 3. Merion RM. Current status and future of liver transplantation. Semin Liver Dis 2010, 30(4): 411-21. Epub 2010/10/21. 4. Kwong AJ, Fix OK. Update on the management of the liver transplant patient. Curr Opin Gastroenterol 2015, 31(3): 224-32. 5. Nachmany I, Dvorchik I, DeVera M, et al. A validated model for predicting outcome after liver transplantation: implications on transplanting the extremely sick. Transpl Int 2013, 26(11): 1108-15. 6. Petrowsky H, Rana A, Kaldas FM, et al. Liver Transplantation in Highest Acuity Recipients Identifying Factors to Avoid Futility. Ann Surg 2014, 259(6): 1186-94. 7. Agopian VG, Petrowsky H, Kaldas FM, et al. The evolution of liver transplantation during 3 decades: analysis of 5347 consecutive liver transplants at a single center. Ann Surg 2013, 258(3): 409-21. Epub 2013/09/12. 8. Quintini C, Hashimoto K, Uso TD, et al. Is there an advantage of living over deceased donation in liver transplantation? Transpl Int 2013, 26(1): 11-9. 9. Eurotransplant International Foundation. Eurotransplant Manual. 2014 [cited 2014 22 Sept]; Version 5:[Available from: https://www.eurotransplant.org/cms/index.php?page=et_manual. 10. Organ Procurement and Transplantation Network. OPTN policies. 2015 [cited 2014 6 Oct]; Available from: http://optn.transplant.hrsa.gov/governance/policies/. 11. Jay CL, Skaro AI, Ladner DP, et al. Comparative effectiveness of donation after cardiac death versus donation after brain death liver transplantation: Recognizing who can benefit. Liver Transpl 2012, 18(6): 630-40. 12. Mathur AK, Heimbach J, Steffick DE, et al. Donation after Cardiac Death Liver Transplantation: Predictors of Outcome. Am J Transplant 2010, 10(11): 2512-9. 13. Bahra M, Neuhaus P. Liver transplantation in the high MELD era: a fair chance for everyone? Langenbecks Arch Surg 2011, 396(4): 461-5. Epub 2011/03/09. 14. Bernardi M, Gitto S, Biselli M. The MELD score in patients awaiting liver transplant: strengths and weaknesses. J Hepatol 2011, 54(6): 1297-306. Epub 2010/12/15. 15. Bruns H, Lozanovski VJ, Schultze D, et al. Prediction of postoperative mortality in liver transplantation in the era of MELD-based liver allocation: a multivariate analysis. PLoS One 2014, 9(6): e98782. Epub 2014/06/07. 16. Mindikoglu AL, Emre SH, Magder LS. Impact of estimated liver volume and liver weight on gender disparity in liver transplantation. Liver Transpl 2013, 19(1): 89-95. Epub 2012/09/26. 17. Freeman RB. A decade of model for end-stage liver disease: lessons learned and need for re-evaluation of allocation policies. Curr Opin Organ Transpl 2012, 17(3): 211-5. 18. Wiesner RH. Evolving Trends in Liver Transplantation Listing and Liver Donor Allocation. Clin Liver Dis 2014, 18(3): 519-+. 19. Asrani SK, Kim WR. Model for end-stage liver disease: end of the first decade. Clin Liver Dis 2011, 15(4): 685-98. Epub 2011/10/29. 20. Schouten JN, Francque S, Van Vlierberghe H, et al. The influence of laboratory-induced MELD score differences on liver allocation: more reality than myth. Clin Transplant 2012, 26(1): E62-70. Epub 2011/10/29. 21. Northup PG, Intagliata NM, Shah NL, et al. Excess Mortality on the Liver Transplant Waiting List: Unintended Policy Consequences and Model for End-Stage Liver Disease (MELD) Inflation. Hepatology 2015, 61(1): 285-91. 22. Oberkofler CE, Dutkowski P, Stocker R, et al. Model of end stage liver disease (MELD) score greater than 23 predicts length of stay in the ICU but not mortality in liver transplant recipients. Crit Care 2010, 14(3): R117. Epub 2010/06/17. 23. Sharma P, Schaubel DE, Messersmith EE, et al. Factors that affect deceased donor liver transplantation rates in the United States in addition to the Model for End-stage Liver Disease score. Liver Transpl 2012, 18(12): 1456-63. Epub 2012/09/12. 24. Magder LS, Regev A, Mindikoglu AL. Comparison of seven liver allocation models with respect to lives saved among patients on the liver transplant waiting list. Transpl Int 2012, 25(4): 409-15. Epub 2012/02/04. 37 25. Leise MD, Kim WR, Kremers WK, et al. A revised model for end-stage liver disease optimizes prediction of mortality among patients awaiting liver transplantation. Gastroenterol 2011, 140(7): 1952-60. Epub 2011/02/22. 26. Asrani SK, Kim WR. Organ allocation for chronic liver disease: model for end-stage liver disease and beyond. Curr Opin Gastroenterol 2010, 26(3): 209-13. Epub 2010/03/13. 27. Braat AE, Blok JJ, Putter H, et al. The Eurotransplant Donor Risk Index in Liver Transplantation: ET-DRI. Am J Transplant 2012, 12(10): 2789-96. 28. Alexopoulos S, Matsuoka L, Cho Y, et al. Outcomes after liver transplantation in patients achieving a model for end-stage liver disease score of 40 or higher. Transplantation 2013, 95(3): 507-12. Epub 2013/02/06. 29. Foxton MR, Al-Freah MA, Portal AJ, et al. Increased model for end-stage liver disease score at the time of liver transplant results in prolonged hospitalization and overall intensive care unit costs. Liver Transpl 2010, 16(5): 668-77. Epub 2010/05/05. 30. Blok JJ, Braat AE, Adam R, et al. Validation of the donor risk index in orthotopic liver transplantation within the Eurotransplant region. Liver Transpl 2012, 18(1): 113-20. 31. Salvalaggio PR, Dzebisashvili N, MacLeod KE, et al. The interaction among donor characteristics, severity of liver disease, and the cost of liver transplantation. Liver Transpl 2011, 17(3): 233-42. Epub 2011/03/09. 32. Dutkowski P, Oberkofler CE, Bechir M, et al. The model for end-stage liver disease allocation system for liver transplantation saves lives, but increases morbidity and cost: a prospective outcome analysis. Liver Transpl 2011, 17(6): 674-84. Epub 2011/05/28. 33. van Hoek B, de Rooij BJ, Verspaget HW. Risk factors for infection after liver transplantation. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2012, 26(1): 61-72. Epub 2012/04/10. 34. Sun HY, Cacciarelli TV, Singh N. Impact of Pretransplant Infections on Clinical Outcomes of Liver Transplant Recipients. Liver Transpl 2010, 16(2): 222-8. 35. Ling Q, Xu X, Wei Q, et al. Downgrading MELD improves the outcomes after liver transplantation in patients with acute-on-chronic hepatitis B liver failure. PLoS One 2012, 7(1): e30322. Epub 2012/02/01. 36. Sun HY, Cacciarelli TV, Singh N. Identifying a targeted population at high risk for infections after liver transplantation in the MELD era. Clin Transplant 2011, 25(3): 420-5. Epub 2010/05/21. 37. Saliba F, Delvart V, Ichai P, et al. Fungal infections after liver transplantation: outcomes and risk factors revisited in the MELD era. Clin Transplant 2013, 27(4): E454-61. Epub 2013/05/10. 38. Perez-Cameo C, Vargas V, Castells L, et al. Etiology and Mortality of Spontaneous Bacterial Peritonitis in Liver Transplant Recipients: A Cohort Study. Liver Transpl 2014, 20(7): 856-63. 39. Xia VW, Worapot A, Huang S, et al. Postoperative atrial fibrillation in liver transplantation. Am J Transplant 2015, 15(3): 687-94. Epub 2015/02/07. 40. Matsusaki T, Hilmi IA, Planinsic RM, et al. Cardiac Arrest During Adult Liver Transplantation: A Single Institution's Experience With 1238 Deceased Donor Transplants. Liver Transpl 2013, 19(11): 1262-71. 41. Yataco ML, Difato T, Bargehr J, et al. Reversible non-ischaemic cardiomyopathy and left ventricular dysfunction after liver transplantation: a single-centre experience. Liver Int 2014, 34(6): E105-E10. 42. Feltracco P, Carollo C, Barbieri S, et al. Early respiratory complications after liver transplantation. World J Gastroenterol 2013, 19(48): 9271-81. 43. Levesque E, Hoti E, Azoulay D, et al. Pulmonary Complications After Elective Liver TransplantationIncidence, Risk Factors, and Outcome. Transplantation 2012, 94(5): 532-8. 44. Sharma P, Schaubel DE, Guidinger MK, et al. Impact of MELD-Based Allocation on End-Stage Renal Disease After Liver Transplantation. Am J Transplant 2011, 11(11): 2372-8. 45. Hoffmann K, Hinz U, Hillebrand N, et al. The MELD score predicts the short-term and overall survival after liver transplantation in patients with primary sclerosing cholangitis or autoimmune liver diseases. Langenbecks Arch Surg 2014, 399(8): 1001-9. 46. Agopian VG, Dhillon A, Baber J, et al. Liver Transplantation in Recipients Receiving Renal Replacement Therapy: Outcomes Analysis and the Role of Intraoperative Hemodialysis. Am J Transplant 2014, 14(7): 1638-47. 47. Howell JA, Gow PJ, Angus PW, et al. Early-onset versus late-onset nonanastomotic biliary strictures post liver transplantation: risk factors reflect different pathogenesis. Transpl Int 2012, 25(7): 765-75. 48. DiNorcia J, Lee MK, Harlander-Locke M, et al. Reoperative Complications after Primary Orthotopic Liver Transplantation: A Contemporary Single-Center Experience in the Post-Model for End-Stage Liver Disease Era. J Am Coll Surg 2014, 219(5): 993-1000. 49. Sharkey FE, Lytvak I, Prihoda TJ, et al. High-grade microsteatosis and delay in hepatic function after orthotopic liver transplantation. Hum Pathol 2011, 42(9): 1337-42. 50. Heits N, Meer G, Bernsmeier A, et al. Mode of allocation and social demographic factors correlate with impaired quality of life after liver transplantation. Health Qual Life Outcomes 2015, 13. 51. Jara M, Bednarsch J, Malinowski M, et al. Predictors of quality of life in patients evaluated for liver transplantation. Clin Transplant 2014, 28(12): 1331-8. 38 52. Duan BW, Lu SC, Wang ML, et al. Liver transplantation in acute-on-chronic liver failure patients with high model for end-stage liver disease (MELD) scores: a single center experience of 100 consecutive cases. J Surg Res 2013, 183(2): 936-43. Epub 2013/04/06. 53. Gambato M, Frigo AC, Castro KIR, et al. Who Fares Worse After Liver Transplantation? Impact of Donor and Recipient Variables on Outcome: Data from a Prospective Study. Transplantation 2013, 95(12): 1528-34. 54. Cywinski JB, Mascha EJ, You J, et al. Pre-transplant MELD and sodium MELD scores are poor predictors of graft failure and mortality after liver transplantation. Hepatol Int 2011, 5(3): 841-9. 55. Wagener G, Raffel B, Young AT, et al. Predicting early allograft failure and mortality after liver transplantation: the role of the postoperative model for end-stage liver disease score. Liver Transpl 2013, 19(5): 534-42. Epub 2013/04/12. 56. Olthoff KM, Kulik L, Samstein B, et al. Validation of a Current Definition of Early Allograft Dysfunction in Liver Transplant Recipients and Analysis of Risk Factors. Liver Transpl 2010, 16(8): 943-9. 57. Sharpton SR, Feng S, Hameed B, et al. Combined effects of recipient age and model for end-stage liver disease score on liver transplantation outcomes. Transplantation 2014, 98(5): 557-62. Epub 2014/04/11. 58. Briceno J, Ciria R, de la Mata M, et al. Prediction of Graft Dysfunction Based on Extended Criteria Donors in the Model for End-Stage Liver Disease Score Era. Transplantation 2010, 90(5): 530-9. 59. Singhal A, Wima K, Hoehn RS, et al. Hospital Resource Use with Donation after Cardiac Death Allografts in Liver Transplantation: A Matched Controlled Analysis from 2007 to 2011. J Am Coll Surg 2015, 220(5): 951-8. 60. Gyori GP, Silberhumer GR, Zehetmayer S, et al. Dynamic changes in MELD score not only predict survival on the waiting list but also overall survival after liver transplantation. Transpl Int 2012, 25(9): 935-40. 61. Al-Freah MA, Gane EJ, Livingstone V, et al. The effect of changes of model for end-stage liver disease score during waiting time on post-liver transplant mortality. Hepatol Int 2011. Epub 2011/07/01. 62. Bruns H, Hillebrand N, Schneider T, et al. LabMELD-based organ allocation increases total costs of liver transplantation: a single-center experience. Clin Transplant 2011, 25(5): E558-E65. 63. Aberg F, Maklin S, Rasanen P, et al. Cost of a quality-adjusted life year in liver transplantation: the influence of the indication and the model for end-stage liver disease score. Liver Transpl 2011, 17(11): 1333-43. Epub 2011/07/20. 64. Weismuller TJ, Fikatas P, Schmidt J, et al. Multicentric evaluation of model for end-stage liver disease-based allocation and survival after liver transplantation in Germany - limitations of the 'sickest first'-concept. Transpl Int 2011, 24(1): 91-9. 65. Nicolau-Raducu R, Gitman M, Ganier D, et al. Adverse Cardiac Events After Orthotopic Liver Transplantation: A Cross-Sectional Study in 389 Consecutive Patients. Liver Transpl 2015, 21(1): 13-21. 66. Klein KB, Stafinski TD, Menon D. Predicting survival after liver transplantation based on pre-transplant MELD score: a systematic review of the literature. PLoS One 2013, 8(12): e80661. Epub 2013/12/19. 67. Vrochides D, Hassanain M, Barkun J, et al. Association of preoperative parameters with postoperative mortality and long-term survival after liver transplantation. Can J Surg 2011, 54(2): 101-6. 68. Bittermann T, Makar G, Goldberg DS. Early post-transplant survival: Interaction of MELD score and hospitalization status. J Hepatol 2015, 63(3): 601-8. 69. Axelrod DA, Dzebisashvili N, Lentine K, et al. Assessing variation in the costs of care among patients awaiting liver transplantation. Am J Transplant 2014, 14(1): 70-8. Epub 2013/10/30. 39 BIJLAGE 1 Graft Survival Nachmany et al. (2013) Petrowsky et al. (2014) Alexopoulos et al. (2013) Salvalaggio et al. (2011) 1m 1j 2j 3j 76,1% 67,4% 69% 61% 84% 96% 75% P= 0,1013 74,5% 10j MELD-score Opm. Gem. 17,3 57% ≥ 40 53% 70% ≥ 40 93% Gem. 21 Death censored mediaan 13,5 Pre-MELD Vs. Post-MELD mediaan 20 68,8% 68,8% 46,7% Mediaan 15 PSC en AIH Hoffman et al. (2014) Sharpton et al. (2014) 8j 88% ± 4% vs. 78% ± 5% Dutkowski et al. (2011) Agopian et al. (2014) Duan et al. (2013) Gambato et al. (2013) 5j 89% 52,0% vs. 76,5% ≥20 vs. <20 P= 0,107 69% 60% 57% Mediaan 39 Pretransplant RRT 73,3% 72,1% 70,6% Mediaan 32 NHBD en LDLT 82% 73% 68% 18-59: 88% 60-64: 86% 65-69: 85% ≥70: 85% 18-59: 87% 60-64: 83% 65-69: 83% ≥70: 75% 18-59: 82% 60-64: 75% 65-69: 74% ≥70: 56% 61% Mediaan 14 <20 20-27 ≥28 Tabel Bijlage 1. Graft survival I BIJLAGE 2 Patiënt 1m 3m 1j 2j 81,9% Nachmany et al. (2013) Petrowsky et al. (2014) 72% Agopian et al. (2013) 88% 86% 83% 73% Alexopoulos et al. (2013) 89% vs. 92% Salvalaggio et al. (2011) 87% Dutkowski et al. (2011) Ling et al. (2012) 83,3% Pre-MELD: 93% ± 3% Pre-MELD: 91% ± 3% PostMELD: 89% ± 3% PostMELD: 83% ± 4% 5j 8j 10j MELD-score 73,4% Gem. 17,3 72% vs. 82% > 30 Opm. P > 0,1 < 10 64% 60% ≥40 56% 74% 71% 70% 63% 65% 62% 62% 54% 6-13 14-21 22-33 >34 P < 0,001 ≥ 40 Gem. 44,2 82% 77% <40 (2010) <40 Gem. 30 75% Gem. 21 Pre: mediaan 13,5 1j: P=0,2154 Post: mediaan 20 75,4% 79,6% 73% 75,3% 75,3% >30 69,9% Mediaan 15 PSC en AIH Hoffman et al. (2014) Agopian et al. (2014) 3j 72% vs. 94,4% 93% 75% 68% 55,7% vs. 84,7% ≥20 vs. <20 P= 0,014 65% Mediaan 39 Pretransplant RRT Tabel Bijlage 2. Patient survival II Patiënt Duan et al. (2013) 1m 3m Gambato et al. (2013) 1j 3j 5j 76,8% 75,6% 74,1% 87% 76% 72% 8j 89% 87% 81% Györi et al. (2012) 83% Aberg et al. (2011) 98% 97% 78% 65,3% Weismüller et al. (2010) 2j 10j MELD-score Gem. 32 64% Gem. 14 < 15 15-25 ≥25 78% 76% Gem. 18,2 91% 86% 75% < 15 15-25 > 25 75,8% vs. 52,6% Gem. 20,5 >30 P < 0,001 Tabel Bijlage 2. Patient survival (vervolg) III Opm. NHBD en LDLT P= 0,19 CLD Cijfers voor populatie van 462 pt. Vergelijkbare cijfers bij exclusie van hertransplantatie en split liver BIJLAGE 3 Studie Type Nachmany et al. (2013) Retrospectieve cohorte studie met een studiecohorte en een validatiecohorte Petrowsky et al. (2014) Retrospective case series Periode Plaats 2002-2006 Leeftijd (j) Gem. (SD) of mediaan Aantal MELD-score 643 (SC) Gem. 17,3 (7,6) Gem. 54 (10,6) Range: 18-76 417 (VC) Gem. 28,5 (8,6) Gem. 55,3 Range: 18-79 USA 2006-2011 2002-2010 USA 169 Gem. 42 (0,2) Gem. 54,1 (0,7) In- en exclusiecriteria + Opmerkingen Inclusie: primaire levertransplantatie, chronisch en fulminant leverfalen Exclusie: hertransplantatie, LDLT Inclusie: overleden donoren, multiple orgaantransplantatie , MELD-score ≥ 40 Exclusie: status 1A, hertransplantatie Agopian et al. (2013) Mathur et al. (2010) Retrospectieve single center review Retrospectieve case series 3751 1984-2012 2001-2009 USA USA (5347 kinderen inclusief) 1567 Mediaan Pre-MELD: 19 (lab) Post-MELD: 28 (lab) 30 (match) Gem. Pre-MELD: 49 Post- MELD: 54 Geen exclusiecriteria vermeld. Cat: 6-13 14-2 22-3 ≥34 Mediaan 17 IQR: 13-24 IV Inclusie: kinderen, HBD, NHBD, LDLT, split liver, hertransplantatie Gem. 52,9 (11,4) Inclusie: enkel levertransplantatie, NHBD, primaire transplantatie, hertransplantatie, chronisch leverlijden, status 1 Doel Outcome Identificeren van factoren die een invloed hebben op de LOS als surrogaat voor mortaliteit, morbiditeit en kost. De MELD-score was geen significante risicofactor voor overleving van de patiënt en de graft. Identificeren van medische voorspellers van futiliteit van transplantatie bij MELD-scores van 40 of meer MELD score, pretransplant septische shock, cardiaal risico en comorbiditeit waren onafhankelijke, significante risicofactoren. Evaluatie van 30 jaar levertransplantatie. In vergelijking met lagere MELD groepen had een score hoger dan 34 lagere overlevingscijfers na 1, 5 en 10 jaar. Bepalen van risicofactoren van donor en recipiënt geassocieerd met slechtere outcome van NHBD. MELD was een risicofactor voor graft failure, maar niet voor mortaliteit. Studie Bahra et al. (2011) Type Review Periode 2011 Plaats Duitsland Aantal 13 bronnen MELD-score - In- en exclusiecriteria + Opmerkingen Leeftijd (j) Gem. (SD) of mediaan - - Doel Hoe moet men een acceptabele posttransplant outcome behouden bij ziekere patiënten? Inclusie: ≥18j Bruns et al. (2014) Oberkofler et al. (2010) Alexopoulos et al. (2013) Foxton et al. (2010) Retrospectieve single center case series Retrospectieve single center case series Retrospectieve single center review Retrospectieve single center case series Mediaan 16 2006-2011 Duitsland Mediaan 54 266 (LabMELD) Gem. 19,5 (7,1) 2003-2008 2006-2010 2000-2003 Zwitserland USA UK 144 38, 26 enkel lever 402 Mediaan 19 Gem. 44,2 (3,6) Mediaan 14 IQR: 11-18 Cat: ≤10 11-18 19-24 >24 V - Gem. 49,8 (9,4) Mediaan 54 IQR: 45-61 Exclusie: HU, LDLT, split liver, multiple orgaantransplantatie of hertransplantatie. Inclusie: >16j, electief of HU, hertransplantatie binnen studieperiode Exclusie: LDLT en eerste transplantatie voor studieperiode Inclusie: MELD ≥ 40, hertransplantatie, gecombineerde orgaantransplantatie Exclusie: status 1a Inclusie: levertransplantatie voor CLF Exclusie: acuut leverfalen, multiple orgaantransplantatie , amyloïdose Identificeren van risicofactoren die bijdragen tot de postoperatieve mortaliteit. Outcome Het huidige allocatiesysteem lijkt niet iedereen een gelijke kans te geven. Aanpassingen zijn nodig LabMELD ≥ 20, vrouwelijk geslacht, CHD, DRI > 1,5 en donor Na >145 mmol/l zijn onafhankelijke significante risicofactoren voor mortaliteit na 90d en na 1 jaar. Nagaan of de MELD-score invloed heeft op de posttransplant morbiditeit (verblijfsduur) en mortaliteit Een score hoger dan 23 is een onafhankelijke significante risicofactor voor morbiditeit (ICU >10d), maar niet voor mortaliteit De outcome bepalen na levertransplantatie bij een MELD-score ≥ 40 Goede en vergelijkbare resultaten met een gemiddelde score van 30 Beoordelen van de correlatie tussen ‘MELD at transplant’ met postoperatieve ICU kosten. MELD >24 had een significant langer ICU verblijf en totale verblijfsduur. Studie Salvalaggio et al. (2011) Dutkowski et al. (2011) Van Hoek et al. (2012) Sun et al. (2010) Type Retrospectieve cohort studie Prospectieve outcome analyse Review Retrospectieve cohort studie Periode 2004-2007 2003-2007 2007-2010 Plaats USA Zwitserland Aantal 9059 200 MELD-score Gem. 21 18-24: 2,14% 25-34: 4,01% 35-44: 10,21% 45-54: 37,44% 55-64: 35,73% ≥ 65: 10,48% Mediaan Mediaan (range) Pre-MELD: 13,5 Pre-MELD: 52 (21-69) Post-MELD: 55 (13-70) Post-MELD: 20 (LabMELD) 2012 2005-2008 Nederland USA 106 bronnen - In- en exclusiecriteria + Opmerkingen Leeftijd (j) Gem. (SD) of mediaan - 100: Mediaan: Mediaan: 68 zonder infectie 22 55 32 met infectie 25 Inclusie: ≥ 18j, lever of lever –en niertransplantatie Exclusie: ontbrekende transplantatiekosten, outliers onder $25000 Inclusie: acuut leverfalen Exclusie: LDLT, hertransplantatie - Inclusie: bacteriën moeten geassocieerd zijn met infectie Exclusie: enkel virale infecties 56 P < 0,05 VI P> 0,05 Weinig gespecifieerde criteria Doel Outcome Nagaan of er een interactie is tussen de donorfactoren, ziekte-ernst en kost DRI is een onafhankelijke voorspeller van transplantatiekost in de peri- en postoperatieve periode. De MELD-score was significant geassocieerd met de initiële hospitalisatie Impact van de MELD allocatie op de transplantatie populatie in dit centrum Geen verschil in mortaliteit voor en na het invoeren. Wel langere verblijfsduur en hogere kost. Weergeven van risicofactoren voor infectie na transplantatie Er zijn verscheidene recipiënt-, donor, en operatieve factoren die een rol spelen Bestuderen of pretransplant nietvirale infecties de outcome van een levertransplantatie beïnvloedt. Een hogere MELD-score, posttransplant infecties, een hoge hoeveelheid intra-operatief bloedverlies en dialysenood waren geassocieerd met posttransplant mortaliteit na 90 en 180 dagen. Studie Ling et al. (2012) Type Prospectieve cohort studie Periode 2001-2010 Plaats China Aantal 126 MELD-score ≥30 Leeftijd (j) Gem. (SD) of mediaan > 40 vs. < 40 In- en exclusiecriteria + Opmerkingen Inclusie: primaire transplantatie, MELD-score ≥30, enkel LDLT, DCD en acute-on-chronic leverfalen Exclusie: leverkanker Sun et al. (2011) Retrospectieve single center case series 1999-2008 USA 277 Mediaan: Mediaan: Pre-MELD 37 Pre-MELD: 17 IQR: 14-23 Pre-MELD: 52 IQR: 46-54 Geen inclusie of exclusie criteria vermeld voor de patiëntenpopulatie Post-MELD 240 Post-MELD: 23 IQR: 20-28 post-MELD: 55 IQR: 52-58 Opm.: observatie tot 90 d posttransplant. Inclusie: patiënten behandeld in spoed of ziekenhuis, cirrose 138 SBP Pérez-Cameo et al. (2014) Retrospectieve cohort studie 2009-2011 Spanje 19 LT Mediaan 28 Mediaan 64 119 niet LT Mediaan 19 Mediaan 60 P= 0,04 Saliba et al. (2013) Retrospectieve single center analyse 1999-2008 Frankrijk 667 LTx’s in 594 patiënten. 601 enkel lever Gem. 20,5 (10,9) Mediaan: 17,9 (LabMELD) VII Gem. 46,8 (13,4) Exclusie: secundaire peritonitis, fout gediagnosticeerde SBP Inclusie: elke LTx, ongeacht type donor, acuut of chronisch leverfalen, eerdere LTx’s of multiorgaantransplantatie Doel Outcome Nagaan of de overleving verbetert als de MELD-score voor transplantatie verlaagd kan worden Artificiële ondersteuning van de lever verbeterde de overleving indien de MELD-score hierdoor daalde Hoogrisicofactoren identificeren voor infectieuze complicaties na transplantatie. De invloed van transplantatie op mortaliteit onderzoeken tijdens een episode van spontane bacteriële peritonitis en na 6 maand. Identificeren van risicofactoren voor schimmelinfecties. De leeftijd en min. 1 van volgende risicofactoren is geassocieerd met een hogere kans op infecties posttransplant: MELD-score, ICU verblijf >48u voor LTx en heroperatie. De mortaliteit 12m posttransplant verschilde niet pre –en post MELD. De MELD-score is een significante risicofactor voor mortaliteit wanneer SBP gediagnosticeerd wordt. Het afkappunt is 18. Ook na 6m FU. MELD > 20 en ≥30 zijn significant geassocieerd in een multivariate analyse met risico op schimmelinfectie na LTx. Studie Type Periode Plaats Aantal MELD-score In- en exclusiecriteria + Opmerkingen Leeftijd (j) Gem. (SD) of mediaan Inclusie: >18j Xia et al. (2014) Matsusaki et al. (2013) Retrospectieve single center, cohort studie Retrospectieve single center observationele studie 2006-2013 2001-2009 USA USA 1387 1238 Gem. 32 Gem. 54,3 Inclusie exceptionele scores Mediaan 56 Gem. 20 (8,5) Gem. 54 (11) ICA: 25 (10) ICA: 54 (12) Geen ICA: 19 (8) Geen ICA: 54 (10) Exclusie: chronische atriumfibrillatie perioperatief, new onset AF later dan 30 dagen na de operatie. Inclusie: > 18j, levertransplantatie met HBD en NHBD, acuut en chronisch, geïsoleerde LT Exclusie: LDLT, cardiaal arrest reagerend op farmacologische interventie NIC: mediaan 29 Range: 12-44 Yataco et al. (2014) Retrospectieve single center case series 2005-2012 USA NIC: mediaan 57 Range: 46-73 1460 NIC: 17 Geen NIC: mediaan 18 Review 2013 Italië 73 bronnen - - VIII Outcome De incidentie van POAF bepalen in levertransplant patiënten, identificeren van pre -en perioperatieve risicofactoren en de hypothese testen dat POAF geassocieerd is met verhoogde mortaliteit en morbiditeit na LTx. 6 risicofactoren werden geïdentificeerd: voorgeschiedenis van AF, leeftijd >56j, gewicht boven 83/95kg), preoperatieve vasopressoren, MELD>32, PADP >20mmHg aan het einde van de transplantatie. De MELD-score was een onafhankelijke significante risicofactor voor ICA en was de factor met de meest significante impact. Een hoger donor serum natrium was ook een risicofactor. Analyseren van alle intra-operatieve cardiale arresten tijdens levertransplantatie en identificeren van klinische factoren die ICA kunnen voorspellen Inclusie: levertransplantatie, primaire en hertransplantatie, enkele en gecombineerde transplantatie Achterhalen van de prevalentie van NIC posttransplant, identificeren van geassocieerde klinische factoren en bepalen van het klinisch verloop en overleving in de MELD periode NIC is zeldzaam na transplantatie, maar is geassocieerd met een hogere MELD-score en kan leiden tot ernstige complicaties. - Perioperatieve factoren beschrijven die predisponeren voor vroege respiratoire complicaties na LTx Zie overzicht in artikel. Range: Feltracco et al. (2013) Doel Studie Levesque et al. (2012) Type Retrospectieve observationele cohort studie Periode 2008-2010 Plaats Frankrijk Aantal 212 MELD-score Leeftijd (j) Gem. (SD) of mediaan Gem. Gem. Pneumonie 18,5 (9,7) Pneumonie 55.8 (11.6) Geen pneumonie 13,8 (8,4) Geen pneumonie 51.4 (8.5) Mediaan 55,2 range: 17,3-71,4 59242 Sharma et al. (2011) Retrospectieve observationele cohort studie 1995-2008 USA Pre-MELD 25500 Gem. Pre-MELD 49,9 (10,5) * Post-MELD 33742 79 Hoffman et al. (2014) Retrospectieve case series 2001-2012 Duitsland PSC: 59 AIH: 15 Overlap: 5 In- en exclusiecriteria + Opmerkingen Inclusie: overleden donoren (whole en split liver), LDLT, domino transplantatie Exclusie: multiorgaantransplantatie , acuut leverfalen, urgente hertransplantatie. Inclusie: ≥ 18 jaar Exclusie: LDLT en multiorgaantransplantatie Post-MELD 52,5 (10,2) Mediaan (IQR): 15 (11-22) Mediaan 43 PSC: 15 (10-20) AIH: 14 (11-24) Overlap: 21 (18-28) PSC: 44 (38-49) AIH: 35 (29-44) Overlap: 53 (50-64) (LabMELD) IX Inclusie: PSC, AIH, primaire transplantatie Doel Outcome Evalueren van de incidentie van postLT pneumonie en de impact ervan op postoperatieve outcome. Identificeren van potentiële risicofactoren. De MELD-score was geassocieerd met het risico op pneumonie in een univariate analyse. In een multivariate analyse waren enkel INR en restrictieve longaandoening significante risicofactoren. Bepalen van risicofactoren van recipiënt en donor die geassocieerd zijn met eindstadium nierfalen posttransplant en diens relatie met posttransplant mortaliteit. Het risico op postLTx ESRD is 15% hoger in de MELD periode. Pre-LTx creatinine was een van de sterkste voorspellers. Deze factor is sterk vertegenwoordigd in de MELDscore waardoor meer risicopatiënten worden getransplanteerd. Kan de MELDscore de outcome voorspellen bij patiënten met PSC en AIH na levertransplantatie? Een MELD-score ≥20 was een onafhankelijke significante risicofactor voor mortaliteit 90d posttransplant Studie Agopian et al. (2014) Howell et al. (2012) DiNorcia et al. (2014) Sharkey et al. (2011) Type Retrospectieve single center cohort studie Retrospectieve single center cohort studie Retrospectieve single center cohort studie Retrospectieve observationele studie Periode 2004-2012 1990-2008 2002-2012 2003-2005 Plaats USA Australië USA USA Aantal MELD-score Leeftijd (j) Gem. (SD) of mediaan Mediaan 39 Mediaan - Geen IORRT 37 Em-IORRT 39 PI-IORRT 39 Geen IORRT 54 Em-IORRT 52 PI-IORRT 50 NAS: gem. 20,9 (7,86) NAS: gem. 39,8 (16,3) Geen NAS: gem. 21,0 (6,76) Geen NAS: gem. 36,8 (15,9) P=0,26 P=0,12 1620 Mediaan 29 IQR: 15-38 Mediaan 55 IQR:49-61 Heroperatie 470 Heroperatie Mediaan 33 IQR: 19-40 Heroperatie Mediaan 55 IQR:49-61 Geen 1150 Geen Mediaan 27 IQR: 14-37 Geen Mediaan 55 IQR:49-62 500 397 161 6-18: 18% 19-28: 53% 29-53: 29% X 0-40: 8% 41-60: 75% >60: 17% In- en exclusiecriteria + Opmerkingen Inclusie: Levertransplantatie bij patiënten met RRT, ≥ 18j Inclusie: ≥ 18j, minimum 30d FU, HBD, NHBD Inclusie: ≥ 18j, primaire levertransplantatie, alle grafttypes Exclusie: hertransplantatie Inclusie: levertransplantatie Exclusie: afwezige donor leverbiopsie, hertransplantatie Doel Outcome Analyseren van intra –en perioperatieve outcomes bij patiënten met RRT en het gebruik van intra-operatieve RRT onderzoeken Em-IORRT had significant meer intra-operatieve complicaties. Ondanks een mediane MELD van 39 was de overleving goed. Identificeren van risicofactoren voor niet-anastomotische biliaire stricturen (NAS) posttransplant. De MELD-score en een hogere donor leeftijd zijn onafhankelijke, significante risicofactoren voor early NAS. Het effect van heroperatie op de overleving van de patiënt en de graft. Identificeren van factoren die geassocieerd zijn met heroperatieve complicaties. De groep met heroperaties hadden een significant hogere MELD-score, maar deze was niet significant geassocieerd met heroperatieve complicaties postoperatief. Het effect onderzoeken van microsteatosis op de outcome van levertransplantatie Hooggradige microsteatosis was significant geassocieerd met een vertraagde hepatische functie posttransplant. De MELD-score was significant geassocieerd met een langere verblijfsduur. Studie Type Periode Plaats Aantal MELD-score Leeftijd (j) Gem. (SD) of mediaan In- en exclusiecriteria + Opmerkingen Inclusie: overleden donor, hertransplantatie door orgaanfalen, ALF en CLF Heits et al. (2015) Jara et al. (2014) Duan et al. (2013) Cross-sectionele studie Cross-sectionele studie Retrospectieve single center cohorte 1988-2013 2014 2004-2012 Duitsland Duitsland China 173 142 100 Pre: gem. 15 Post: gem. 19 Gem. 16 (5) Mediaan 32 Range: 19-53 Gem. 52,7 (11,9) Gem. 55,1 (6,8) Mediaan 45 Range: 19-64 Exclusie: <16j, sterfte tijdens FU, multiorgaantransplantatie LDLT, niet residentiëlen. Exclusie: ALF, waarneembare hepatische encefalopathie, dialyse minder dan 14 dagen voor deelname, actieve psychiatrische aandoeningen, cholestatische leverziekte en onmogelijke communicatie. Inclusie: pathologie van chronische, ernstige hepatitis of submassieve hepatische necrose gecombineerd met reeds bestaand CLF, > 18j. DCD en LDLT, acute-onchronic leverfalen Exclusie: fulminant leverfalen, ALF, < 18j XI Doel Outcome Evalueren van de impact van sociodemografische factoren, allocatiemethode, wachttijd en HCC op levenskwaliteit na transplantatie. Verschillende sociaal demografische factoren waren significant gecorreleerd met de levenskwaliteit. De HRQoL-score voor fysiek functioneren was hoger voor het invoeren van de MELD-score. (P=0,001) De impact van leverfunctie en ziekte-specifieke factoren op levenskwaliteit onderzoeken voor transplantatie. De MELD-score was niet significant gecorreleerd met de levenskwaliteit voor levertransplantatie (P=0,346) (Spearman: 0,080) Analyseren van LT voor ACLF om factoren te bepalen die nuttig zijn in het voorspellen van de outcome na transplantatie. De MELD-score had een cstatistiek van 0,547. De patiënt en graft overleving waren goed. Studie Type Periode Plaats Aantal MELD-score Leeftijd (j) Gem. (SD) of mediaan In- en exclusiecriteria + Opmerkingen Doel Outcome Impact van recipiënt en donor variabelen op de 12 maand overleving van patiënt en graft Een MELD score ≥25 was geassocieerd met lagere graft survival na 1j i.v.m. <15 in een univariate analyse (74% vs. 86%), niet in een multivariate. De overleving was niet verschillend tussen de MELD groepen. De voorspellende waarde van MELD en Na-MELD bepalen voor posttransplant outcome De MELD-score is significant geassocieerd met een slechtere outcome naarmate de score hoger is, maar de voorspellende waarde is laag Bepalen of postoperatieve MELD vroege early graft failure kan voorspellen De MELD-score 5d na LTx was de beste voorspeller voor overlijden of graft failure 90 dagen na transplantatie Valideren van een definitie voor klinische early allograft dysfunctie (EAD) en bepalen van risicofactoren EAD correleerde met overleving en graft survival. Donor leeftijd en MELD-score waren onafhankelijke risicofactoren Inclusie: primaire transplantatie Gambato et al. (2013) Prospectieve single center observationele studie 2000-2010 Italië 546 Mediaan 14 Range: 6-37 Mediaan 55 Range: 16-72 Exclusie: status 1, < 15j, multiorgaantransplantatie Opm.: laag percentage patiënten met een hoge MELD-score Cywinski et al. (2011) Retrospectieve case series 2000-2008 USA 15 156 Mediaan 18,9 IQR: 13,6-26,1 Mediaan 54 IQR: 48-60 Inclusie: primaire levertransplantatie, gekend serum natrium Exclusie: <18j, follow-up <6m, ongekende MELDscores Inclusie: LTx met overleden donoren Wagener et al. (2013) Olthoff et al. (2010) Retrospectieve single center analyse Retrospectieve multicentrische case series 2001-2009 2004-2005 USA USA 572 297 Gem. 21,8 (11) Gem. 54,3 (10,2) Gem. Geen EAD: 20,3 (8,9) Gem. 54 Geen EAD: 53,5 (9,8) EAD: 22 (9,6) EAD: 51,3 (10,4) XII Exclusie: pediatrische pt., onvolledige gegevens, LDLT, domino Inclusie: primaire levertransplantatie, HBD, NHBD Exclusie: LDLT, onvolledige gegevens over EAD Studie Type Sharpton et al. (2014) Retrospective case series Briceno et al. (2010) Periode 1: retrospectieve case series Periode 2: analytische prospectieve observationele studie Singhal et al. (2015) Retrospectieve multicentrische cohort studie (matched pair analysis) Periode Plaats Aantal 2005-2010 USA 15677 1992-2002 Spanje 400 transplant. 2002-2007 2007-2011 MELD-score Leeftijd (j) Gem. (SD) of mediaan Mediaan (IQR) 23 (18-31) 22 (17-29) 21 (17-28) 20 (16-26) 18-59 (76%) 60-64 (14%) 65-69 (8%) ≥70: (2%) Exclusie: MELD exceptionele score, status 1, <18j, Gem. 15,21 (8,33) Gem. 52,27 (9,11) Geen inclusie of exclusie criteria vermeld voor de patiëntenpopulatie NHBD vs. HBD: NHBD vs. HBD: 6-13: 31,5 vs. 27% 18-29j: 2,1 vs. 3,6% 14-19: 29,4 vs. 24,5% 30-39j: 2,4 vs. 4,8% 20-27: 24,1 vs. 24,8% 40-49j: 16 vs. 1,2% 28-34: 9,3 vs. 12,9% 50-59j: 46,5 vs. 45,8% 35-40: 5,7 vs. 10,7% 60-69j: 29 vs. 28,1% 275 transplant. USA 11 856 In- en exclusiecriteria + Opmerkingen ≥70j: 3,9 vs. 2,6% XIII Inclusie: HBD, NHBD en eerdere transplantatie Exclusie: <18j, LDLT, hertransplantatie tijdens dezelfde opname. Opm.: enkel LabMELD Doel Het synergetisch effect onderzoeken tussen MELD-score en leeftijd op de graft survival Bepalen of de accumulatie van ECD variabelen de graft survival beïnvloeden in de MELD periode. Vergelijken van uitgaven en outcomes tussen HBD en NHBD. Outcome variabelen: verblijfsduur, peritransplantatie mortaliteit, readmissie binnen 30d, ontslag uit het ziekenhuis en directe kosten. Secundair graft survival en overleving. Outcome Het synergetisch effect was enkel significant bij een leeftijd vanaf 70j en een MELDscore vanaf 28, welke onafh. risicofactoren waren PD na LTx is afhankelijk van de ischemie/ reperfusie schade volgens het aantal ECD factoren en de MELD-score. De combinatie van minimum 3 ECD factoren en een score van min. 29 is het slechtst voor de graft outcome. Er was geen significant verschil tussen verblijfsduur en perioperatieve mortaliteit tussen HBD en NHBD. NHBD waren geassocieerd met een hogere directe mediane kost en heropname. Ook een slechtere graft survival kon gezien worden. Studie Györi et al. (2012) Type Single center retrospectieve analyse Periode 1997-2009 Plaats Aantal MELD-score Leeftijd (j) Gem. (SD) of mediaan 904 op de lijst Gem. 18 (6,2) 54 539 transplant. Gem. 17 (0,2) 53 Oostenrijk LabMELD Mediaan 15 IQR: 12-20 bij registratie Al-Freah et al. (2012) Retrospectieve single center cohort studie 1998-2005 Nieuw Zeeland 226 Mediaan 15 IQR: 11-21 bij transplantatie Mediaan 49 Range: 16-70 2005-2007 Duitsland 123 preMELD 84 postMELD Exclusie: ≤15j Opm.: allocatiemethode verschillend van Amerikaanse en Europese Inclusie: overleden donor transplantatie, volwassenen, kinderen, LDLT, split liver, volledige financiële data 207 Retrospectieve single center analyse Exclusie: hertransplantatie, maligniteit en acuut leverfalen. Inclusie: volwassenen op de wachtlijst voor transplantatie MatchMELD Mediaan 19 IQR: 14-24 Bruns et al. (2011) In- en exclusiecriteria + Opmerkingen * Exclusie: HU en hertransplantatie, onvolledige financiële data, overlijden binnen de 30 dagen XIV Doel Outcome Voorspellende waarde van Delta MELD op de posttransplant overleving. Delta MELD was een onafhankelijke, significante voorspeller voor overleving 1 jaar posttransplant, met het grootste risico bij een verschil >10 De MELD-score bij transplantatie was geen significante factor. De voorspellende waarde van MELD bij registratie, bij transplantatie of verandering in MELD-score onderzoeken voor outcome na transplantatie. Geen associatie tussen MELDscore op tijdstip van transplantatie en posttransplant mortaliteit na 3 en 12 maanden. Het effect onderzoeken van de MELD-allocatie op de invloed van indicaties en ernst van de aandoening op totale kosten van LT. Er was een zwakke correlatie tussen de MELDscore en de overleving 1 jaar posttransplant. Er werd een positieve correlatie gevonden tussen de MELD-score en de totale kost van levertransplantatie Studie Type Periode Plaats 2000-2006 FU 2007 Aberg et al. (2011) Retrospectieve single center analyse MELD-score CLD + ALF 252 CLD <15: 60% 15-2: 30% >25: 10% CLD + ALF 49 (12) HRQOL <15: 67% 15-2: 22% >25: 11% HRQOL 48 (13) CLD 200 Finland Leeftijd (j) Gem. (SD) of mediaan Aantal HRQOL 78 HRQOL 2007-2010 NicolauRaducu et al. (2014) Multicentrische retrospectieve case series Cross-sectionele studie 2006-2007 2008-2011 Duitsland USA 407 389 Gem.19,9 Median 22 IQR: 20-27,5 Opm.: indirecte kosten werden niet meegerekend. Opm.: data over kosten en HRQOL niet van dezelfde studiecohorte Inclusie: primaire transplantatie binnen het 1 jaar na implementatie van de MELD-score, minimum FU 1 jaar (LabMELD) Weismüller et al. (2010) In- en exclusiecriteria + Opmerkingen Inclusie: volwassenen, primaire transplantatie, CLD met hospitalisatie en ALF, HBD Gem. 54,2 Median 55 IQR: 50-60 Exclusie: HU, LDLT, domino, multiple orgaantransplantatie , split liver en hertransplantatie Inclusie: levertransplantatie, primaire en hertransplantatie, enkele en gecombineerde transplantatie Exclusie: postoperatieve sepsis en multisysteem orgaanfalen met nood aan reanimatie XV Doel Outcome Berekenen van de kost per QALY in een Finse LT populatie tot 5 jaar na transplantatie. Meting met 15D instrument. De kost per QALY was hoger bij een hogere MELD-score, behalve vanaf het tweede jaar na transplantatie. De kosten bleven gelijk, maar de QALY’s namen toe. Risicofactoren en prognostische scores evalueren voor outcome (graft en patient survival) MELD-score en parameters waren significante risicofactoren voor de overleving 1 jaar na transplantatie. C-statistiek MELD-score: 0,711 voor 3 maand overleving, 0,679 voor 1 jaar overleving. De rol onderzoeken van predictorvariabelen voor vroege en late cardiale morbiditeit en mortaliteit in een hoog risico groep van levertransplant patiënten Multivariabele analyse identificeerde 2 risicofactoren voor cardiale sterfte posttransplant: de MELD-score en AKI Studie Klein et al. (2013) Type Systematische review met retrospectieve en prospectieve case series Periode Vanaf 2005 Plaats Canada Aantal 37 studies met 53691 patiënten MELD-score Leeftijd (j) Gem. (SD) of mediaan In- en exclusiecriteria + Opmerkingen Opm.: Geen metaanalyse door heterogeniteit. NVT NVT Opm.: C-statistiek eerder voor diagnostische modellen. Inclusie: primaire levertransplantatie Vrochides et al. (2010) Retrospectieve single center cohort studie 1990-2006 Canada 458 Mediaan 20 XVI Mediaan 57 Range: 18-75 Exclusie: hertransplantatie, multiorgaantransplatnatie , < 18j Doel Outcome Evalueren van de associatie tussen de predictieve waarde van de pretransplant MELD-score op de posttransplant overleving. 15 studies vonden geen associatie, 22 vonden een zwakkere overleving bij hogere MELDscore. De cstatistiek van 11 studies was echter laag. (10 studies <0,7) Identificeren van preoperatieve parameters die geassocieerd zijn met vroege postoperatieve sterfte en overleving op lange termijn na levertransplantatie. De MELD-score en zijn parameters waren positief gecorreleerd met mortaliteit 3m posttransplant. In de multivariate analyse waren de MELD-score, CTP-score en WIT significant. MELD: Cstatistiek: 0,614. Een score van 28 had een sensitiviteit van 45% en een specificiteit van 81% in het voorspellen van mortaliteit 3m posttransplant. De MELD-score had geen significante correlatie met de lange termijn overleving. Studie Type Periode Plaats Aantal MELD-score Leeftijd (j) Gem. (SD) of mediaan In- en exclusiecriteria + Opmerkingen Inclusie: ≥18j, enkel levertransplantatie, primair Bitterman et al. (2015) Retrospectieve case series 2002-2014 USA 50 838 Medicare 15710 Axelrod et al. (2014) Retrospectieve cohort studie 2002-2008 Mediaan 18 IQR: 12-26 Mediaan 55 IQR: 49-60 Medicare 6-14: 50,5% 15-20: 27,6% 21-27: 13,2% 28-40: 8,6% Gem. Medicare 56,2 (10) Niet-Medicare 6-14: 44,4% 15-20: 25,8% 21-27: 13,8% 28-40: 15% Niet-Medicare 46,3 (16,9) USA NietMedicare 58 584 Exclusie: hertransplantatie, multiorgaantransplantatie , acuut leverfalen, status 1 Opm.: enkel pretransplant analyse. Doel Evalueren van de impact op de pretransplant MELD-score en hospitalisatiestatus op korte termijn overleving posttransplant (3, 6 en 12 maanden) Bepalen van de maandelijkse kost op de wachtlijst voor levertransplantatie in functie van de MELD-score. Outcome Significant verschil tussen mortaliteit bij gehospitaliseerden en patiënten die thuis waren voor transplantatie. De invloed van verblijf in ICU was het sterkst voor score <25. Wanneer thuis was een score vanaf 35 significant voor mortaliteit 3 maanden posttransplant. De kost per maand bij een score van 30 was 10 keer hoger dan bij een score van 20. Deze kost varieerde sterk tussen de verschillende regio’s. Bijkomende onafhankelijke factoren waren leeftijd, vrouwelijk geslacht en HCC. * Geen MELD-score vermeld in het artikel ALF= Acute Leverfalen, CHD= Coronaire Hartziekte, CLD= Chronic Liver Disease, CLF= Chronisch leverfalen, Em-IORRT= emergency intra-operatieve RRT, ESRD= End-Stage Renal Disease, FU=follow-up, IORRT= intra-operatieve RRT, LOS= Length of Stay, LTx=levertransplantatie, Pl-IORRT= Geplande intra-operatieve RRT. XVII
