PDF - Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde

bijwerkingen van geneesmiddelen
Syndroom van Churg-Strauss bij een astmapatiënt onder behandeling
met montelukast
C.L.I.Gielen en J.W.van ’t Wout
Een 75-jarige vrouw met in de voorgeschiedenis astma, rinitis en neuspoliepen, werd opgenomen met
petechiën op het linker onderbeen en een klapvoet rechts. Zes weken tevoren was zij gestart met
montelukast 10 mg 1 dd. Op grond van haar astma, de aanwezigheid van eosinofilie, de vastgestelde
mononeuritis aan het rechter been en het huidbiopt dat een vasculitis van kleine bloedvaatjes met veel
eosinofiele granulocyten toonde, werd de diagnose ‘syndroom van Churg-Strauss’ (CSS) gesteld. De
behandeling met montelukast werd in overleg met de longarts gestaakt en vervangen door behandeling
met een combinatiepreparaat van een parasympathicolyticum en een β2-sympathicomimeticum. Patiënte
werd behandeld met prednison 60 mg per dag, waarna een snelle klinische verbetering optrad en de
eosinofilie verdween. CSS is beschreven in samenhang met het gebruik van montelukast en moet overwogen worden bij elke astmapatiënt die met het middel wordt behandeld en bij wie zich symptomen
ontwikkelen zoals neuritis, huidvasculitis en longinfiltraten in combinatie met een toename van eosinofilie. Bij deze patiënten dient men de behandeling met montelukast te staken, ook al is het bestaan van
een causaal verband tussen deze behandeling en het optreden van CSS in de literatuur op dit moment
nog controversieel.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:513-7
Het syndroom van Churg-Straus (CSS) is een zeldzame,
allergische, granulomateuze vasculitis van kleine bloedvaatjes die voorkomt bij patiënten met laat beginnende
astma, rinitis, neuspoliepen en perifere eosinofilie.1-3 De
vasculitis kan zich uiten in granulomateuze longafwijkingen, glomerulonefritis, mononeuritis multiplex, cardiomyopathie en huidafwijkingen, zoals palpabele purpura,
maculair of papulair erytheem, petechiën en subcutane
noduli. Laboratoriumtests tonen perifere eosinofilie, normocytaire anemie, leukocytose, een verhoogde concentratie immuunglobuline E (IgE), circulerende immuuncomplexen, een positieve reumafactor en bij 40-60% van de CSSpatiënten een positieve uitslag voor de bepaling van antineutrofielencytoplasmatische antistoffen (ANCA).4 Een
huidbiopt bij vasculitis toont veel extravasculaire eosinofielen. De radiologische afwijkingen bestaan uit bilaterale
nodulaire afwijkingen zonder cavitatie, hilaire adenopathie
en pleura-effusie.5 In de literatuur zijn meerdere publicaties
verschenen waarin een verband wordt gesuggereerd tussen
leukotrieenreceptorantagonisten (LTRA’s) en het ontstaan
van CSS.6-9
In dit artikel beschrijven wij de casus van een patiënte die
CSS kreeg in aansluiting op behandeling met de selectieve
LTRA montelukast, en gaan wij in op het mogelijke oor-
Ziekenhuis Bronovo, afd. Interne Geneeskunde, Bronovolaan 5, 2597 AX
Den Haag.
Mw.C.L.I.Gielen, co-assistent; hr.dr.J.W.van ’t Wout, internist.
Correspondentieadres: hr.dr.J.W.van ’t Wout ([email protected]).
zakelijke verband tussen het CSS en de genoemde behandeling.
ziektegeschiedenis
Patiënt A, een 75-jarige vrouw met in de voorgeschiedenis dilaterende cardiomyopathie, niet-allergisch intrinsiek
astma sinds 14 jaar, rinitis en neuspoliepen, werd opgenomen vanwege aanwijzingen voor een vasculitis aan het
linker onderbeen. Twee dagen voor de opname kreeg
patiënte een klapvoet rechts. De dag daarop bemerkte zij
petechiën op het linker onderbeen, lateraal en posterieur.
Zij had deze klachten nooit eerder gehad. Zes weken daarvoor had men haar in verband met een toename van haar
astmaklachten montelukast 10 mg 1 dd voorgeschreven.
De medicatie werd om onduidelijke redenen kortdurend
onderbroken tijdens een opname op de afdeling Cardiologie in verband met een atriumflutter, maar een week voor
het begin van de huidige klachten werd deze herstart. Door
de huisarts werd een verband vermoed tussen het gebruik
van montelukast en de ontstane klachten.
Bij opname had patiënte last van vermoeidheid en een
verminderde visus sinds 2 dagen, rechts erger dan links,
met af en toe gezichtsvelduitval beiderzijds in het onderkwadrant. Patiënte had geen pijn bij het ademen en geen
dyspneu. In de overige tracti waren er geen bijzonderheden.
Patiënte had nooit gerookt en had een constant lichaamsgewicht. De overige medicatie bestond uit digoxine, carvedilol, ramipril, calciumcarbonaat, omeprazol, furosemide,
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 1 maart;152(9)
513
venule
infiltraat met
eosinofiele cellen
figuur 1. Microscopisch beeld van een huidbiopt van patiënt A. In de dermis is een perivasculair ontstekingsinfiltraat van neutrofiele
granulocyten met leukocytoclasie en veel eosinofiele granulocyten. Het endotheel van de vaatjes is gezwollen. Er is veel extravasatie van
erytrocyten. Ook toont de dermis veel elastose. Er zijn geen granulomen. Het beeld past bij een overgevoeligheidsvasculitis (vasculitis
allergica) (HE-kleuring, circa 25 maal vergroot).
isosorbidemononitraat, fenprocoumon alsmede tiotropium
en inhalaties met formoterol-budesonide.
Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-zieke vrouw
met een lengte van 1,65 m, een gewicht van 58,9 kg, een
pols van 74/min, een lichaamstemperatuur van 37,9°C en
een bloeddruk van 96/44 mmHg. Aan hart, longen en abdomen werden geen bijzonderheden waargenomen. Het rechter onderbeen was distaal gevoelloos tot halverwege de kuit
en op het linker onderbeen werden lateraal en posterieur
niet-wegdrukbare petechiën gezien.
Laboratoriumonderzoek gaf de volgende uitslagen: bezinking: 57 mm/1e uur; Hb: 6,8 mmol/l; Ht: 0,34, ‘mean
corpuscular volume’ (MCV): 91 fl; leukocyten: 10,4 × 109/l
waarvan 3,1 × 109/l eosinofiele granulocyten en trombocyten: 311 × 109/l. De lever- en nierfunctiewaarden waren
niet-afwijkend.
De dermatoloog vond het huidbeeld passen bij cutane
vasculitis. De neuroloog beoordeelde de klapvoet rechts als
een mononeuritis van de N. peroneus bij de vasculitis. De
oogarts zag geen aanwijzingen voor een vasculitis in de
ogen als verklaring voor de visusstoornissen. De behande-
514
ling met montelukast werd in overleg met de longarts gestaakt; in plaats daarvan werd patiënte behandeld met een
combinatiepreparaat van een parasympathicolyticum en
een β2-sympathicomimeticum.
Bij röntgenologisch onderzoek werden geen afwijkingen
in de longen gevonden. Het urinesediment toonde op 3 achtereenvolgende dagen geen afwijkingen. De uitslagen voor
ANCA en antinucleaire factor (ANF) waren negatief. De
IgM-reumafactor was > 200 U/ml. Een huidbiopt toonde
een vasculitis van kleine vaatjes met veel eosinofiele granulocyten, passend bij CSS (figuur 1). Na behandeling met
prednison 60 mg per dag daalde het aantal eosinofiele granulocyten binnen een dag van 3,1 × 109/l naar 0,1 × 109/l en
namen de huidafwijkingen en de klapvoet rechts geleidelijk
af. Uiteindelijk verdwenen alle verschijnselen van de vasculitis en genas patiënte zonder restverschijnselen. De prednison werd volgens schema in 16 maanden afgebouwd.
Twee maanden na het staken van de therapie waren er geen
aanwijzingen voor een recidief.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 1 maart;152(9)
beschouwing
Criteria van het American College of Rheumatology voor het vaststellen van de diagnose ‘syndroom van Churg-Strauss’ (CSS)*
Het American College of Rheumatology heeft 6 criteria opgesteld voor de classificatie van CSS bij een patiënt met vastgestelde vasculitis (tabel).10 Volgens deze criteria voldoet
onze patiënte aan de definitie van CSS.
De oorzaak van CSS is onbekend. Factoren die ermee in
verband zijn gebracht, zijn: auto-immuunziekten, allergische fenomenen (astma, rinitis, positieve huidtests), een
verhoogde T-celimmuniteit (pulmonaire granulomatose)
en een veranderde humorale immuniteit (hypergammaglobulinemie, vooral een verhoogde serum-IgE-waarde en de
aanwezigheid van IgM-reumafactor). Ook de LTRA’s, zoals
montelukast, zijn in verband gebracht met CSS.6-9
Voor het beantwoorden van de vraag of bij de beschreven
patiënte de montelukast een rol heeft gespeeld bij het ontstaan van het CSS, is het allereerst van belang in te gaan op
het werkingsmechanisme van de LTRA’s. Leukotriënen spelen een rol bij het ontstaan van astma, oedeem, inflammatie
en bronchospasmen (figuur 2).11-13 Montelukast inhibeert
de binding van leukotriënen aan de cysteïnylleukotrieen
1(CysLT1)-receptor en remt op deze wijze bronchoconstrictie, mucussecretie en oedeem van de luchtwegen. De normale dosering voor volwassenen is 10 mg per dag per os.
Bijwerkingen van montelukast zijn hoofdpijn, duizeligheid,
vermoeidheid, koorts en huiduitslag. Bij minder dan 1% van
de patiënten kan CSS ontstaan.14-16 Hoe montelukast het
CSS precies kan veroorzaken, is niet bekend, maar de volgende overwegingen zijn aan de orde.
Ten eerste kan er een hypersensitiviteitsreactie op het
medicijn ontstaan, met een vasculitis tot gevolg. Dit is hier
echter minder waarschijnlijk, aangezien zo’n reactie vaak
eerder een leukocytoclastische dan een granulomateuze
vasculitis veroorzaakt.8 Ten tweede wordt de binding van de
cysteïnylleukotriënen aan de CysLT2-receptor en de binding
van leukotrieen B4 aan de LBT4-receptor niet geremd door
montelukast (zie figuur 2). Dit kan leiden tot verhoogde
plasmaniveaus van LTB4 en een eosinofiele inflammatie uitlokken.17 18
Het CSS zou zich ook kunnen manifesteren wanneer
tijdens de behandeling met montelukast reductie van de
behandeling met systemische corticosteroïden plaatsvindt.
Echter, in de literatuur is ook melding gemaakt van patiënten bij wie zich CSS ontwikkelt zonder dat zij orale corticosteroïden gebruiken.19 20
Indien men, zoals in deze casus, een sterk vermoeden
heeft dat er een causaal verband is tussen het gebruik van een
geneesmiddel en het optreden van een onbedoeld effect, is
het raadzaam deze causaliteit te toetsen met behulp van een
causaliteitsbeoordeling.21 Hiermee kan de mate van waarschijnlijkheid van een oorzakelijk verband tussen het gebruik van een geneesmiddel en het optreden van een ongewenst verschijnsel worden beoordeeld.
1 astma
2 eosinofilie van meer dan 10% van de leukocyten
3 neuritis
4 longinfiltraten
5 sinusitis
6 extravasculaire eosinofieleninfiltratie in een huidbiopt bij vasculitis
*De
aanwezigheid van CSS kan met een sensitiviteit van 85% en een
specificiteit van 99,7% worden vastgesteld, indien voldaan wordt
aan 4 of meer van de genoemde criteria.10
Het causale verband tussen een ongewenst verschijnsel
en het gebruik van een geneesmiddel berust op de volgende
trias: (a) specificiteit van het klinisch-pathologische beeld,
(b) het beloop en de tijdsrelatie, en (c) het uitsluiten van
andere oorzaken. Het klinisch-pathologische beeld is specifiek indien er geen andere oorzaken bestaan voor het
waargenomen beeld. Dit geldt echter maar voor weinig bijwerkingen, en aangezien de ontstaanwijze van CSS niet is
opgehelderd, is dat voor deze casus moeilijk te beoordelen.
Het beloop geeft aan of het klinisch-pathologische beeld
verbeterde, stabiel bleef of verslechterde na het staken respectievelijk hervatten van de behandeling met het geneesmiddel. Er wordt gesproken van ‘positieve rechallenge’
indien het ongewenste verschijnsel terugkeert na hernieuwde toediening van het geneesmiddel; dit maakt het bestaan
van een causaal verband erg waarschijnlijk. Een ‘negatieve
rechallenge’, dat wil zeggen het niet meer terugkeren van
het ongewenste effect na hernieuwd gebruik van een medicijn, maakt een causaal verband meestal minder waarschijnlijk, maar sluit het niet uit. Vaak is het, met name om
ethische redenen, niet mogelijk om een rechallenge uit te
voeren, en bij deze patiënte is dit ook niet gedaan. Tevens is
de tijdsrelatie van belang. Een bepaalde bijwerking ontstaat
vaak binnen een specifieke tijd.21
Volgens het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb
bevatte de databank van de WHO (waarbij 70 landen zijn
aangesloten) per 1 januari 2008 233 meldingen van CSS als
mogelijke bijwerking van montelukast, hetgeen op een causaal verband zou kunnen wijzen (www.lareb.nl). Het probleem is echter dat niet uitgesloten kan worden dat andere
factoren in de risicopopulatie een rol hebben gespeeld en
dat er dus sprake zou zijn van ‘confounding by indication’.
In twee recente surveillancestudies worden tegengestelde
conclusies getrokken ten aanzien van de mogelijke relatie
tussen CSS en het gebruik van LTRA’s.22 23 In één studie
werd met behulp van het empirische geometrische gemiddelde van Bayes een sterke samenhang gevonden tussen het
optreden van CCS en LTRA-gebruik, onafhankelijk van andere astmamedicatie.22 In een andere, grote surveillancestu-
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 1 maart;152(9)
515
stimulus
antigeen
IgE
immuuncomplex
complement
cytokine
macrofaag
eosinofiel
basofiel
mestcel
leukocyt
LTB4
LTC4
cysteïnylleukotriënen
LTD4
LTE4
montelukast
receptor
effect
LTB4R
CysLT1R
CysLT2R
gladde spiercel
epitheelcel
leukocyt
endotheelcel
contractie
mucusproductie
chemotaxie
vasculaire
permeabiliteit
figuur 2. Onder invloed van diverse stimuli produceert een leukocyt, dat wil zeggen een macrofaag, eosinofiele granulocyt of mestcel,
leukotrieen B4 (LTB4) en C4 (LTC4). Extracellulair wordt LTC4 omgezet in leukotrieen D4 (LTD4) en LTD4 weer in leukotrieen E4 (LTE4).
Deze laatste 3 leukotriënen worden gezamenlijk cysteïnylleukotriënen genoemd. Deze kunnen zich binden aan de cysteïnylleukotrieen
1-receptor (CysLT1R) op onder andere gladde spiercellen, epitheelcellen, leukocyten en endotheelcellen. Die binding heeft een verhoogde gladdespiercelcontractie, een verhoogde mucusproductie, een verhoogde chemotaxie en een verhoogde vasculaire permeabiliteit tot gevolg. Tevens kunnen de cysteïnylleukotriënen zich binden aan de cysteïnylleukotrieen 2-receptor (CysLT2R). De specifieke
binding van LTC4, LTD4 en LTE4 aan CysLT1R wordt door montelukast geantagoneerd. Montelukast remt niet de binding van LTB4 aan de
LTB4-receptor (LTB4R) en de binding van de cysteïnylleukotriënen aan CysLT2R.
die werd bij correctie voor het gebruik van orale corticosteroïden en inhalatiecorticosteroïden geen verband aangetoond tussen het gebruik van LTRA’s en het ontstaan van
CSS. Maar de auteurs van deze studie concluderen dat, vanwege een beperkt onderscheidend vermogen (‘power’), een
oorzakelijk verband niet kan worden uitgesloten.23
het bestaan van een causaal verband tussen het gebruik van
deze medicijnen en het ontstaan van CSS in de literatuur op
dit moment nog controversieel.
conclusie
F.van Hunsel, werkzaam bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb,
verstrekte informatie over deze casus en H.E.Schaafsma, patholoog, stelde
figuur 1 ter beschikking.
Het CSS wordt met enige regelmaat gezien bij patiënten die
LTRA’s zoals montelukast gebruiken. Artsen die deze middelen voorschrijven aan astmapatiënten moeten aan deze
complicatie denken bij het ontstaan of het toenemen van
eosinofilie en pulmonale symptomen bij deze patiënten, bij
tekenen van huidvasculitis, bij cardiale complicaties en bij
perifere neuropathie. Wij zijn van mening dat de behandeling met deze middelen dan moet worden gestaakt, ook al is
516
De mening en de conclusies van de auteurs komen niet noodzakelijkerwijs
overeen met die van de verschillende nationale centra voor geneesmiddelenbewaking of de WHO.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 7 januari 2008
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 1 maart;152(9)
Literatuur
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
Churg J, Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis and
periartritis nodosa. Am J Pathol. 1951;27:277-301.
Conron M, Beynon HL. Churg-Strauss syndrome. Thorax. 2000;55:
870-7.
Noth I, Strek ME, Leff AR. Churg-Strauss syndrome. Lancet. 2003;361:
587-94.
Della Rossa A, Baldini C, Tavoni A, Tognetti A, Neglia D, Sambuceti
G, et al. Churg-Strauss syndrome: clinical and serological features of
19 patients from a single Italian centre. Rheumatology (Oxford).
2002;41:1286-94.
Choi YH, Im JG, Han BK, Kim JH, Lee KY, Myoung NH, et al. Thoracic
manifestation of Churg-Strauss syndrome: radiologic and clinical
findings. Chest. 2000;117:117-24.
Wechsler ME, Finn D, Gunawardena D, Westlake R, Barker A, Haranath SP, et al. Churg-Strauss syndrome in patients receiving montelukast as treatment for asthma. Chest. 2000;117:708-13.
Jamaleddine G, Diab K, Tabbarah Z, Tawil A, Arayssi T. Leukotriene
antagonists and the Churg-Strauss syndrome. Semin Arthritis Rheum.
2002;31:218-27.
Conen D, Leuppi J, Bubendorf L, Ronsdorf A, Tamm M, Hauser T.
Montelukast and Churg-Strauss syndrome. Swiss Med Wkly. 2004;
134:377-80.
Boccagni C, Tesser F, Mittino D, Terazzi E, Naldi P, Colombi S, et al.
Churg-Strauss syndrome associated with the leukotriene antagonist
montelukast. Neurol Sci. 2004;25:21-2.
Masi AT, Hunder GG, Lie JT, Michel BA, Bloch DA, Arend WP, et al.
The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and
angiitis). Arthritis Rheum. 1990;33:1094-100.
Diamant Z, Sterk PJ. Nieuwe therapie van asthma bronchiale: toepassing van leukotrieenreceptorantagonisten en leukotrieensyntheseremmers. Ned Tijdschr Geneeskd. 1998;142:72-8.
Diamant Z, Tarasevych S, Chandoesing P, Gerth van Wijk R, Groot H
de. Allergische rinitis en astma: pathofysiologische relatie en implicaties voor de behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:
77-82.
Peters-Golden M, Henderson jr WR. Leukotrienes. N Engl J Med.
2007;357:1841-54.
Camargo jr CA, Smithline HA, Malice MP, Green SA, Reiss TF. A randomized controlled trial of intravenous montelukast in acute asthma.
Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:528-33.
Cýllý A, Kara A, Ozdemir T, Oğüş C, Gülkesen KH. Effects of oral
montelukast on airway function in acute asthma. Respir Med. 2003;
97:533-6.
Ferreira MB, Santos AS, Pregal AL, Michelena T, Alonso E, de Sousa
AV, et al. Leukotriene receptor antagonists (Montelukast) in the treatment of asthma crisis: preliminary results of a double-blind placebo
controlled randomized study. Allerg Immunol (Paris). 2001;33:315-8.
17 Muñoz NM, Douglas I, Mayer D, Herrnreiter A, Zhu X, Leff AR.
Eosinophil chemotaxis inhibited by 5-lipoxygenase blockade and
leukotriene receptor antagonism. Am J Respir Crit Care Med. 1997;
155:1398-403.
18 Franco J, Artés MJ. Pulmonary eosinophilia associated with montelukast. Thorax. 1999;54:558-60.
19 Guilpain P, Viallard JF, Lagarde P, Cohen P, Kambouchner M, Pellegrin JL, et al. Churg-Strauss syndrome in two patients receiving montelukast. Rheumatology (Oxford). 2002;41:535-9.
20 Green RL, Vayonis AG. Churg-Strauss syndrome after zafirlukast in
two patients not receiving systemic steroid treatment. Lancet. 1999;
353:725-6.
21 Stricker BHCh. Bijwerkingen van geneesmiddelen: de causaliteitsbeoordeling. Ned Tijdschr Geneeskd. 1989;133:275-80.
22 DuMouchel W, Smith ET, Beasley R, Nelson H, Yang X, Fram D, et al.
Association of asthma therapy and Churg-Strauss syndrome: an
analysis of postmarketing surveillance data. Clin Ther. 2004;26:
1092-104.
23 Harrold LR, Patterson MK, Andrade SE, Dube T, Go AS, Buist AS, et
al. Asthma drug use and the development of Churg-Strauss syndrome
(CSS). Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007;16:620-6.
Abstract
Churg-Strauss syndrome in a patient with asthma treated with montelukast. – A 75-year-old woman with a history of asthma, rhinitis and nasal
polyps was admitted due to petechial lesions on the lower left leg and
weakness of the right foot. Six weeks prior to admission, she had started
treatment with montelukast 10 mg daily. Based on the asthma, eosinophilia, mononeuritis of the right leg and a skin biopsy showing small
vessel vasculitis with eosinophilic granulocytes, the patient was diagnosed with Churg-Strauss syndrome (CSS). After consulting with the
pulmonologist, montelukast therapy was discontinued and replaced with
a combined preparation of a parasympatholytic and a β2-sympathomimetic. The patient was also given prednisone 60 mg daily, which resulted in prompt clinical improvement and resolution of the eosinophilia. Development of CSS has been associated with the use of montelukast
and should be considered in patients with asthma who develop new
symptoms, such as neuritis, vasculitis of the skin or pulmonary infiltrates
with an increase in eosinophilia during montelukast therapy. In these
patients, treatment with montelukast should be discontinued, although
whether a causal relationship exists between montelukast and CSS continues to be debated in the literature.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:513-7
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 1 maart;152(9)
517