Primaire angiitis van het centrale zenuwstelsel

N E U R O L O G I S C H E
O B S E R V A T I E
Primaire angiitis van het centrale
zenuwstelsel
T
R
E
F
PRIMAIRE
ANGIITIS;
W
O
O
R
D
E
N
ANGIITIS; GEÏSOLEERDE
CENTRAAL ZENUWSTELSEL;
VA S C U L I TI S.
door A.M. Visser, J.M. Kros, H.L.J. Tanghe en
D.W.J. Dippel
Samenvatting
Primaire angiitis van het centrale zenuwstelsel is
een zeldzame aandoening met (onbehandeld) een
sombere prognose. Een agressieve behandeling
met immuunsuppressiva is daarom aangewezen.
In dit artikel worden aan de hand van twee ziektegeschiedenissen kliniek, diagnostiek en behandeling besproken.
(Tijdschr Neurol Neurochir 2004;105(3):120-125)
Inleiding
Vasculitiden vormen een heterogene groep multisysteemaandoeningen die worden gekenmerkt door
een ontstekingsproces van de bloedvaten. De ontsteking van de vaatwand kan leiden tot stenose of
occlusie van het bloedvat met ischemie of infarcering
tot gevolg. Vasculitiden kunnen ook aneurysmavorming, vaatwandruptuur en bloeding tot gevolg
hebben. Bij vrijwel alle vasculitiden kan het centrale
zenuwstelsel betrokken raken. De ernst en frequentie
hiervan wisselen sterk. Meestal is dit pas laat in het
beloop van de ziekte, wanneer die zich reeds door
betrokkenheid van andere orgaansystemen heeft
gemanifesteerd. Vasculitis kan echter ook primair de
vasculatuur van het centrale zenuwstelsel betreffen:
geïsoleerde angiitis van het centrale zenuwstelsel.
Aan de hand van de ziektegeschiedenissen van twee
patiënten worden diagnostiek en behandeling
besproken.
Ziektegeschiedenissen
Patiënte A is een 54-jarige vrouw die in de afgelopen
achttien maanden viermaal een herseninfarct doormaakte, tweemaal van de linker- en tweemaal van
de rechterhemisfeer. Gelaat, spraak en visus bleven
steeds gespaard. Vlak voor verwijzing naar ons
centrum ontstaan plotseling spraakstoornissen en
een passagere parese van de rechterarm.
Patiënte is al jaren vermoeid. Zij is tientallen kilo’s
afgevallen. Zij is bekend met schildklierlijden,
waarschijnlijk een auto-immuunthyreoïditis met
uiteindelijk een hypothyreoïdie, en met een anterieure
iridocyclitis. Hiernaast heeft zij in de afgelopen
jaren enkele malen een gewrichtsontsteking doorgemaakt. Patiënte heeft jaren gerookt maar is nu
gestopt. Als medicatie gebruikt zij levothyroxine,
acenocoumarol, nifedipine en atorvastatine.
Bij neurologisch onderzoek valt een niet geheel
vloeiende spraak op en is er een geringe centrale
facialisparese rechts. Bij de proef van Barré is er links
pronatie. Er is een distale parese van het linkerbeen
met hypesthesie. De spierrekkingsreflexen van de
armen en benen zijn levendig, links hoger dan
rechts, met een clonus van de achillespeesreflex
links. Bij het uitvoeren van de voetzoolreflex is er
links een respons volgens Babinski. Bij lopen en
staan is er een valneiging naar links.
Bij aanvullend onderzoek is het cholesterolgehalte
verhoogd (6,9 mmol/l). De bezinking bedraagt 5
mm in het eerste uur. Immunologisch onderzoek
laat behoudens antistoffen tegen schildklierweefsel
geen afwijkingen zien, met name zijn antinucleaire
antistoffen (ANA) en reumafactoren normaal.
Thoraxfoto en de waarde van ‘Angiotensine Converting Enzyme’ (ACE) zijn normaal en de luesreacties zijn negatief. In de liquor wordt een totaal
eiwitgehalte van 1,01 g/l (normaalwaarde 0,20 tot
0,45 g/l) en een IgG-index van 1,7 (normaalwaarde
0,36 tot 0,60) gevonden. Er zijn 24 mononucleaire
cellen per 3 mm3.
De CT-scan van de hersenen toont bilaterale
infarcten in de basale ganglia en nucleus caudatus
(zie Figuur 1A, op pagina 121). De MRI van de
hersenen laat uitgebreide periventriculaire wittestofafwijkingen zien, en lacunaire infarcten in de
TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE
VOL.
105
NR.
3 - 2004
120
A
B
C
D
Figuur 1. Alle figuren zijn afkomstig van patiënte A.
A.CT-scan van de hersenen. Axiale coupe met bilaterale
infarcten in de basale ganglia en nucleus caudatus.
B-D. MRI van de hersenen. B. Axiale spinecho T1gewogen. C. Axiale turbospinecho T2-gewogen. D.
Axiale flair toont met een andere angulatie de multipele lacunaire infarcten, enkele corticale infarcten,
periventriculaire en subinsulaire wittestofafwijkingen.
basale ganglia, nucleus caudatus en pons (zie
Figuur 1B, C en D). Het viervatenangiografie toont
geen afwijkingen.
Patiënte ondergaat een open biopsie rechts frontaal
van cortex en arachnoidea. Het materiaal laat een
typisch beeld van angiitis met vaatwand infiltraten
zien (zie Figuur 2). Patiënte wordt sindsdien succesvol behandeld met prednison, 1mg/kg/dag, gevolgd
door cyclofosfamide. Nieuwe herseninfarcten hebben
zich niet voorgedaan en haar functioneren is licht
verbeterd.
Patiënt B is een 24-jarige jongeman die sinds vier
jaar last heeft van hoofdpijnaanvallen. Deze worden
vaak voorafgegaan door tintelingen in de vingers,
soms eenzijdig en soms beiderzijds, die zich binnen
enkele minuten uitbreiden naar de armen en benen
en rond de mond. Hierbij heeft hij een doof gevoel
aan de extremiteiten en de tong, en heeft hij soms
moeite met spreken. Deze verschijnselen duren
ongeveer een half uur terwijl de hoofdpijn uren
kan blijven bestaan.
De laatste maanden is het opgevallen dat de patiënt
zeer veel slaapt, tot veertien uur per dag. Tijdens de
121
VOL.
105
NR.
3 - 2004
slaap heeft hij soms kortdurende trekkingen in de
armen. Ook is hij de laatste maanden tien kilo
afgevallen. De patiënt heeft een LMBO-opleiding
en werkt als stratenmaker.
Een maand voor opname in ons centrum wordt
patiënt op straat onwel en naar een ziekenhuis gebracht. Daar is hij aanvankelijk onrustig en agressief.
Behoudens hoge reflexen aan de benen worden bij
neurologisch onderzoek verder geen afwijkingen
gevonden. Tijdens de opname maakt de patiënt
een episode door met een parese van de linker
lichaamshelft, waarbij de CT-scan van de hersenen
aanwijzingen voor ischemie laat zien (zie Figuur 3A,
op pagina 123). Vervolgens maakt hij een episode
met fatische stoornissen door waarbij de CT-scan
van de hersenen een nieuw intracerebraal hematoom
laat zien (zie Figuur 3B). Een aanvullende MRI van
de hersenen toont multipele oude intracerebrale
bloedingen (zie Figuur 3C en D).
Bloedonderzoek laat geen afwijkingen zien, met
name ook geen verhoogde bezinking. Ook immunologisch en stollingsonderzoek is normaal. Bij liquoronderzoek worden 200 per 3 mm3 mononucleaire
cellen gezien, het eiwitgehalte is met 1,03 g/l verhoogd en de IgG-index bedraagt 0,79. Kweken van
bloed en liquor op bacteriën, virussen, schimmels
en gisten zijn alle negatief. Wel zijn er aanwijzingen
voor een doorgemaakte hepatitis-B-infectie.
Herhaald cardiologisch onderzoek inclusief transoesofageale echo is normaal. Een angiografie van de
hersenvaten laat geen afwijkingen zien, met name
ook geen aanwijzingen voor een vasculitis. Besloten
wordt tot het verrichten van een hersenbiopsie
links temporaal ter plaatse van een recente laesie.
Pathologisch onderzoek wijst op een primaire angiitis
van het centrale zenuwstelsel (zie Figuur 2D).
Een behandeling met immuunsuppressiva (prednison, gevolgd door cyclofosfamide) wordt gestart.
Twee jaar na de start van de behandeling heeft de
patiënt geen hoofdpijnaanvallen of episodes met
uitvalsverschijnselen meer gehad. De patiënt is in
gewicht toegenomen, voelt zich beter en kan weer
gaan werken. Het totale eiwitgehalte in de liquor is
gedaald tot 0,44 g/l, het aantal mononucleairen tot
9 per 3 mm3, maar de IgG-index blijft licht verhoogd (0,82).
Beschouwing
Twee patiënten met al langere tijd bestaande
symptomen zijn beschreven waarbij uiteindelijk de
diagnose primaire angiitis van het centrale zenuw-
TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE
A
B
C
D
Figuur 2. HE-kleuringen van de hersenbiopten. A-C. Patiënte A. A. Overwegend mononuleair ontstekingsinfiltraat door de wandlagen van het vaattakje, waarbij omgevend hersenweefsel niet ontstoken is (200x
vergroot). B. Vat met restonsteking (400x vergroot). C. Ontsteking van een vat in de arachnoidea. Illustratief
voor de waarde van een hersenwigbiopt, waarin naast hersenweefsel ook arachnoidea gerepresenteerd is
(200x vergroot). D. Patiënt B. Details van een hersenwigbiopt waarin een kleine arterietak zichtbaar is.
De vaatwand is geïnfiltreerd door lymfocyten en een enkele plasmacel (400x vergroot).
Hoewel bij geen van de biopten meerkernige reuscellen worden gezien, past het infiltraat - bij afwezigheid van
granulocyten - bij primaire angiitis van het centrale zenuwstelsel.
stelsel is gesteld. Patiënte A heeft enkele episodes
doorgemaakt met acuut optredende neurologische
uitvalsverschijnselen op basis van een herseninfarct.
Het snelle recidiveren, de vermoeidheidsverschijnselen en het afvallen, en de uitgebreide laesies op
de MRI waren redenen voor verwijzing naar ons
centrum en aanvullend onderzoek. Bij patiënt B is er
een minder duidelijke anamnese met aanvalsgewijs
onwel worden zonder duidelijke neurologische
verschijnselen, behoudens mogelijk fatische stoornissen. Hiernaast was bij deze patiënt sprake van
gedragsverandering.
Primaire angiitis van het centrale zenuwstelsel is
een zeldzame aandoening die zich meestal tussen
het 3e en 6e decennium manifesteert. Voor zover in de
literatuur hierover is gerapporteerd, is de prognose
indien onbehandeld somber met hoge morbiditeit
en mortaliteit.1 Precieze gegevens hierover zijn er
niet. Er kan echter een goede reactie zijn op behandeling met immuunsuppressieve therapie.1,2 De oorzaak
van primaire angiitis van het centrale zenuwstelsel
is onbekend, waarschijnlijk betreft het een autoimmuunaandoening. Mogelijk spelen bepaalde virale
infecties een rol in de pathogenese. Bij patiënt B
waren er aanwijzingen voor een doorgemaakte
hepatitis-B-infectie. Bij polyarteriitis nodosa, een
van de systemische vasculitiden, is een verband met
een doorgemaakte hepatitis-B-infectie aangetoond.3
Kliniek
De presentatie van primaire angiitis is zeer variabel.
Het meest voorkomende symptoom is hoofdpijn:
acuut of chronisch, hevig of mild. Dit is echter
weinig specifiek. Hiernaast wordt bij de meerderheid van de patiënten een algemene achteruitgang
TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE
VOL.
105
NR.
3 - 2004
122
Diagnostiek
A
B
C
D
Figuur 3. Alle figuren zijn afkomstig van patiënt B.
A-B. CT-scan van de hersenen. A. Axiale coupe met een
wigvormige hypodense laesie rechts frontaal, passend
bij focale ischemie. B. Axiale coupe enkele dagen
later met een hyperdense laesie in de linkerhemisfeer,
passend bij een bloeding. C-D. MRI van de hersenen.
C. Gradiëntecho T2-gewogen. Axiale coupe met
multipele hypodense laesies, passend bij multipele
oude bloedingen (hemosiderine). Deze sequentie is
gevoelig voor de detectie van oud bloed. D. Axiale
turbospinecho T2-gewogen coupe toont de recente
bloeding (deoxyhemoglobine) met perifocaal oedeem.
gezien in het functioneren met cognitieve deterioratie en bewustzijnsverandering, zoals ook bij
patiënt B. In de loop van de ziekte treedt focale
uitval op waarbij het hele spectrum aan neurologische verschijnselen zich voor kan doen. In 15%
van de gevallen is ook het myelum betrokken.2-7
Een dementiesyndroom zonder begeleidende neurologische verschijnselen of een op zichzelf staand
herseninfarct als enige manifestatie van een cerebrale vasculitis zijn beschreven maar zijn zeer zeldzaam. Omgekeerd berust minder dan 1% van de
herseninfarcten op een cerebrale vasculitis. Bij
patiënten onder de 45 jaar ligt dit percentage misschien iets hoger.4 Algemene verschijnselen, zoals
koorts, gewichtsverlies, artralgie of myalgie, die
karakteristiek zijn voor de systemische vasculitiden
zijn meestal afwezig.
123
VOL.
105
NR.
3 - 2004
Laboratoriumonderzoek laat vaak geen afwijkingen
zien. In tegenstelling tot bij de systemische vasculitiden zijn ook ontstekingsparameters zoals BSE
en C-reactief proteïne (CRP) meestal niet verhoogd en immunologische parameters zoals ANA
negatief. Een normaal bloedonderzoek pleit dus
niet tegen de diagnose.2
Bij beeldvormend onderzoek van de hersenen worden
vaak afwijkingen gezien, meestal in de vorm van
bilaterale supratentoriële infarcten in cortex en witte
stof, en leptomeningeale aankleuring. Minder frequent komen bloedingen voor, zoals bij patiënt B.8
De MRI is gevoeliger dan de CT-scan en is bij 70100% van de patiënten afwijkend.6-8 De MRIafwijkingen kunnen (oude) bloedingen, infarcten,
wittestofafwijkingen en leptomeningeale aankleuringen betreffen en die zijn niet specifiek. De
diagnose kan met deze gegevens dus niet worden
gesteld. De MRI kan wel bijdragen door andere
aandoeningen uit te sluiten. Hiernaast sluit een
normale MRI van de hersenen samen met een normaal
liquoronderzoek de diagnose cerebrale vasculitis
nagenoeg uit.6 Bij liquoronderzoek worden bij 5080% van de patiënten afwijkingen gevonden in de
vorm van een celreactie of een verhoogd eiwitgehalte. Afgezien van de diagnostische waarde kunnen
deze gegevens ook dienen als parameter tijdens de
behandeling.
Bij verdenking op vasculitis van het centrale
zenuwstelsel wordt vervolgens een angiografie van
de cerebrale vaten verricht. Hierbij kunnen afwijkingen worden gevonden in de vorm van stenose of
afsluiting van bloedvaten of, meer karakteristiek,
kaliberwisselingen. Een nadeel is dat deze afwijkingen
niet altijd kunnen worden onderscheiden van die
veroorzaakt door andere aandoeningen, zoals vaatspasme of atherosclerose. Hoewel atherosclerose
echter veel vaker voorkomt dan vasculitis van het
centrale zenuwstelsel is dit niet het geval op relatief
jonge leeftijd, waarop patiënten met een vasculitis
zich over het algemeen presenteren. Een tweede
nadeel van angiografie is dat hiermee de kleinste
bloedvaten niet kunnen worden gevisualiseerd.
Dit is waarschijnlijk de reden dat dit onderzoek bij
bewezen vasculitis in een aanzienlijk percentage
(tot 50%) negatief is.4 Dit was ook het geval bij de
hier beschreven patiënten bij wie de diagnose uiteindelijk met een hersenbiopt werd gesteld.
Pathologisch onderzoek is de gouden standaard voor
het stellen van de diagnose angiitis. De bevindingen
TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE
AANWIJZINGEN
VOOR DE PRAKTIJK
1 Primaire angiitis van het centrale zenuwstelsel is een weinig voorkomende aandoening met een
sombere prognose. Deze aandoening doet zich meestal voor op relatief jonge leeftijd.
2 De combinatie van kliniek, beeldvormende diagnostiek en liquordiagnostiek kan de diagnose
waarschijnlijk maken. Voor een definitieve bevestiging is weefselonderzoek nodig.
3 De behandeling van primaire angiitis bestaat uit een combinatie van corticosteroïden en
cyclofosfamide. In een later stadium uit cyclofosfamide en azathioprine.
4 Een parameter waaraan de ziekteactiviteit kan worden gemeten en het effect van de behandeling
kan worden getoetst is onontbeerlijk. Vaak kunnen het liquoreiwitgehalte en -celaantal als
zodanig dienen.
zijn echter vaak niet specifiek. De morbiditeit en
mortaliteit van een hersenbiopsie zijn met minder
dan 2% gering. De nadelen van hersenbiopsie
wegen dus op tegen de voordelen om met zekerheid
de diagnose te kunnen stellen. Hiernaast wordt soms
door pathologisch onderzoek een andere diagnose
gesteld.9 De biopsie wordt aan de hand van MRI
verricht ter plaatse van aangedaan weefsel of anders
temporaal in de niet-dominante hemisfeer. Bij
voorkeur bevat het biopt zowel cortex als leptomeninges. Bij primaire angiitis van het centrale
zenuwstelsel wordt infiltratie van de vaatwand met
lymfocyten, histiocyten en/of multinucleaire reuscellen gezien, al dan niet met fibrinoïde necrose.
Met name de kleine en middelgrote corticale en
leptomeningeale vaten zijn hierbij aangedaan. De
beperking van de ‘ongerichte’ hersenbiopsie is dat
deze door een ‘sampling error’ vals-negatief kan
zijn. Dit is bij ongeveer de helft van de patiënten het
geval. Bij autopsie blijkt het dan alsnog om een
vasculitis te gaan.
Behandeling
Over de behandeling van cerebrale vasculitis zijn
nooit klinische vergelijkende studies verricht. Goede
resultaten van behandeling met immuunsuppresiva
zijn echter beschreven in kleine ‘case series’, net
zoals bij de systemische vasculitiden.1,2 Hiermee
kan de sombere prognose van de onbehandelde
patiënt worden verbeterd en soms remissie worden
bewerkstelligd. Corticosteroïden alleen zijn wat dit
betreft onvoldoende. Een combinatie van cortico-
steroïden met cyclofosfamide wordt geadviseerd.1,2,4-7
Gestart kan worden met prednison 1 mg/kg/dag in
een half jaar af te bouwen tot 10 mg/dag, in combinatie met cyclofosfamide 2mg/kg/dag als inductietherapie. Later kan worden overgegaan op een
combinatie van cyclofosfamide en azathioprine als
onderhoudsbehandeling.4
Hoe lang moet worden behandeld is onbekend.
Benadrukt moet worden dat dit een agressieve
behandeling betreft met een hoge morbiditeit van
ongeveer 40% waaronder cytopenie, opportunistische
infecties en osteoporose. Een goede indicatie is
aldus onontbeerlijk, evenals een parameter waaraan
het effect van de behandeling kan worden getoetst.
De klinische verschijnselen zijn hiervoor, vanwege
hun aanvalsgewijze optreden, niet zo geschikt. MRI
en met name liquoreiwitgehalte en -celaantal vormen
waarschijnlijk een betrouwbaardere parameter.10
Conclusie
Primaire angiitis van het centrale zenuwstelsel is
een zeldzaam voorkomende aandoening die zich
meestal voordoet op relatief jonge leeftijd. Indien
onbehandeld heeft primaire angiitis een sombere
prognose. Bij het vermoeden van primaire angiitis
is dus een snelle en zorgvuldige diagnostiek nodig
waarbij de bevestiging dient te berusten op weefselonderzoek.
Een agressieve behandeling met immuunsuppressiva
kan de prognose verbeteren en remissie bewerkstelligen. Een goede parameter waaraan de behandeling kan worden getoetst, is hierbij essentieel.
TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE
VOL.
105
NR.
3 - 2004
124
Referenties
1. Lie JT. Primary (granulomatous) angiitis of the central
nervous system: a clinicopathologic analysis of 15 new cases and
a review of the literature. Hum Pathol 1992;23:164-71.
2. Moore PM. Diagnosis and management of isolated angiitis
of the central nervous system. Neurology 1989;39:167-73.
3. Chu CT, Gray L, Goldstein LB, Hulette CM. Diagnosis of
intracranial vasculitis: a multi-disciplinary approach.
J Neuropathol Exp Neurol 1998;57:30-8.
4. Ferro JM. Vasculitis of the central nervous system.
J Neurol 1998;245:766-76.
5. Moore PM, Richardson B. Neurology of the vasculitides and
connective tissue diseases. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 1998;65:10-22.
6. Calabrese HL, Duna GF, Lie JT. Vasculitis in the central
nervous system. Arthritis Rheum 1997;40:1189-201.
7. Kluck JJB, Ter Berg JWM, Van der Laan RT, Krijne-Kubat
B. Twee patiënten met geïsoleerde vasculitis van het centrale
zenuwstelsel. Ned Tijdschr Geneesk 2002;146:482-6.
8. Hunn M, Robinson S, Wakefield L, Mossman S, Abernathy
D. Granulomatous angiitis of the CNS causing spontaneous
intracerebral hemmorhage: the importance of leptomeningeal
biopsy. J Neurol Neurosurg Neuropsychiatry 1998;65:956-7.
9. Alrawi A, Trobe JD, Blaivas M, Musch DC. Brain biopsy in
primary angiitis of the central nervous system.
Neurology 1999;53:858-60.
10. Campi A, Benndorf G, Filippi M, Reganati P, Martinelli V,
Terreni MR. Primary angiitis of the central nervous system:
serial MRI of brain and spinal cord. Neuroradiology
2001;43:599-607.
Correspondentieadres auteurs:
Mw. drs. A.M. Visser, AGIKO
Neurologie
Dr. D.W.J. Dippel, neuroloog
Erasmus Medisch Centrum
Afdeling Neurologie
Postbus 2040
3000 CA Rotterdam
Tel: 010-4633770
Fax: 010-4633208
E-mail: [email protected]
Dr. J.M. Kros, patholoog
Afdeling Pathologie
Drs. H.L.J. Tanghe, radioloog
Afdeling Radiologie
Correspondentie graag richten aan de
eerste auteur.
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële vergoeding: geen gemeld.
Ontvangen 26 maart 2003, geaccepteerd 17 juni
2003.
125
VOL.
105
NR.
3 - 2004
TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE