Biologicals

Biologicals
“Een klasse apart”
Henk Visser
Biologicals:
Revolutie in behandeling van reuma
- Werkingsmechanisme
- Hoge effectiviteit
- Snelheid waarmee nieuwe middelen beschikbaar
komen
- Hoge kosten
Biologisch?
- Biologicals
- Biologische DMARD’s
- Biologic response
modifiers
Gemodificeerde
eiwitten geproduceerd
door eukaryote cellen
en toegepast als
geneesmiddel.
Hoe geproduceerd? : etanercept
• Recombinant –DNA techniek
• Chinese hamster ovarium cellen
DNA Hamster DNA mens
Specifiek
eiwit
Recombinant DNA
Hoe werken biologicals?
Reumatoide artritis
Erosieve afwijkingen bij RA
Normale situatie
1
2
bot bedekt met
kraakbeen
3
In het gewricht bevindt
zich het synoviaal vocht
4
Het synoviaal membraan
sluit deze ruimte
5
Daaromheen liggen de
kapsels, spieren en pezen
Reumatoide artritis: persisterende artritis
3
1
Synoviale membraan ontstoken;
toont daarbij verdikking en
woekering waarbij ingroei in
bot
2
Ontstekingscellen en cytokinen
verschijnen in het gewricht,
forse toename synoviaal
vocht.
3
Aantasting bot en
kraakbeen; beschadiging
gewricht en deformatie
2
Immuno-pathogenese RA
Antigen
presenting cell
(APC)
Major Histocompatibility
Complex (MHC)
CD80/86
Co-stimulatory pathway
T-cell receptor (TCR)
CD28
Activated
T cell
Macrophage
B cell
Cytokine
release
including TNF-α,
IL-1, & IL-6
Inflammation
and destruction
Cytokinen
-
Communicatie molekulen
-
Verzorgen de signaal
overdracht tussen cellen
betrokken bij
onstekingsreacties
-
Induceren productie van
andere cytokinen
-
Werken door binding aan celoppervlakte receptoren van
doelwitcellen waardoor
activatie (of remming)
-
B.v. interferonen,
interleukines, TNF-α,
RA: blijvend verstoorde balans
Pro-inflammatoire signalen
Anti-inflammatoire signalen
• TNF-alpha
• CTLA4
• Il-6,
• Il-1,
• Il-8, IFNγ
• Soluble TNF-α receptor
• Il-1 receptor antagonist
• Il-10
Destructie
Homeostase en herstel
• Transformatie. synoviale cellen
• Weefsel remmers
metalloproteinasen
• Osteoprotegrine
• Groeifactoren
• Metalloproteinasen
• Osteoclasten
Herstel balans door biologicals
Pro-inflammatoire signalen
Anti-inflammatoire signalen
• ↓TNF-alpha ⇐ anti-TNF Mab’s
• ↓ Il-6
⇐ Tocilizumab
• Il-1,
• Il-8, IFNγγ,
• ↑ CTLA4
⇐ Abatacept
• ↑ sol.TNF-α receptor ⇐ Etanercept
• Il-1 receptor antagonist
• Il-10
Destructie
Homeostase en herstel
• Transformatie. synoviale cellen
• Weefsel remmers
metalloproteinasen
• Osteoprotegrine
• Groeifactoren
• Metalloproteinasen
• Osteoclasten
Cytokine remming
Strategie van de brief en de brievenbus
Wegvangen van cytokine
Monoclonaal antilichaam
Oplosbare receptor
Blokkeren van receptor
Monoclonaal antilichaam
Remming cytokine produktie
T-cel remming
B-cel remming
Nomenclatuur
“-cept”: receptor+ FC deel humaan Ig
“-mab”: monoclonaal antibody (mAb)
mab
ximab
zumab
mumab
Aangrijpingspunten biologicals
Antigen
presenting cell
(APC)
Major Histocompatibility
Complex (MHC)
CD80/86
Co-stimulatory pathway
T-cell receptor (TCR)
T- cel remmer
CD28
Activated
T cell
B-cel remmer
Macrophage
TNF-α remmer
B cell
Cytokine
release
including TNF-α,
IL-1, & IL-6
Inflammation
and destruction
IlIl-6 remmer
TNF-α inhibitor’s
adalimumab
golimumab
infliximab
etanercept
Receptor
Fab
Certolizumabpegol
Fab′
PEG
IgG1
Fc
receptor fusie
eiwit
Weir N, Athwal D, et al. Therapy. 2006;3:535-45
IgG
1Fc
mAb
fragment
mAb
Infliximab; Adalimumab; Golimumab; Certolizumabpegol
Activated
Mφ
Target
cell
Signal
TNFR
TNF
mab = monoclonal anti-body
Eigenschappen TNF remmers
Etanercept
ENBREL
Infliximab
REMICADE
Adalimumab
HUMIRA 
Certolizumab
CIMZIA 
Golimumab
SIMPONI 
ToeSubcutaan
diening Pen
Infuus
Subcutaan
Subcutaan
Subcutaan
Pen
Spuit
Pen
Interval 1week
8 weken
2 weken
2 weken
4 weken
Indicatie/ Effectiviteit
- TNF blokkers zijn geïndiceerd voor: actieve RA die
gefaald heeft op DMARD behandeling (bij voorkeur MTX)
- 5 TNF-blokkers vergelijkbaar effectief.
- Snelle en belangrijke daling ziekte activiteit (ACR20
response 66% vs 15% placebo).
- Voorkomen ziekte progressie / radiologische schade.
- Goed effect bij 2/3 van de patiënten die niet op MTX
reageren.
- Combinatie MTX + TNF blokker beter dan MTX of TNF
blokker monotherapie.
Overige indicaties
m Bechterew
Artritis psoriatica
JIA
Infliximab, Adalumimab, Etanercept, Golimumab
Infliximab, Adalumimab, Etanercept, Golimumab
Adalumimab, Etanercept
Psoriasis
Infliximab, Adalimumab, Etanercept
m Crohn
Colitis Ulcerosa
Infliximab, Adalimumab
Infliximab
2) Il-6 remming
Antigen
presenting cell
(APC)
Major Histocompatibility
Complex (MHC)
CD80/86
Co-stimulatory pathway
T-cell receptor (TCR)
CD28
Activated
T cell
Macrophage
B cell
Cytokine
release
including TNF-α,
IL-1, & IL-6
Inflammation
and destruction
Tocilizumab (Roactemra)
Tocilizumab, anti-IL6-receptor mAb
Gehumaniseerd monoklonaal a.l.tegen IL-6 receptor→ remt IL-6
effect
Indicaties/toediening
• Tocilizumab is geïndiceerd voor: actieve RA die gefaald
heeft op DMARD behandeling (bij voorkeur MTX)
• Maandelijks infuus; 8 mgr/kg
(Overige indicaties: systemische JIA)
Effectiviteit
• Snelle en belangrijke daling ziekte activiteit
• Remt ziekte progressie / radiologische schade.
• Effectief bij falers op MTX
• Beter dan MTX monotherapie: (ACR20: 70%
versus 52 %)
• Ook effectief bij falers op MTX én TNF-blokkers:
(ACR20: 50%, versus 10% placebo).
3) T cel remming
Antigen
presenting cell
(APC)
Major Histocompatibility
Complex (MHC)
CD80/86
Co-stimulatory pathway
T-cell receptor (TCR)
Abatacept
CD28
(Orencia)
Activated
T cell
Macrophage
B cell
Cytokine
release
including TNF-α,
IL-1, & IL-6
Inflammation
and destruction
T-cel activatie
Twee signalen zijn nodig
voor volledige activatie
van de T-lymfocyt.
APC
Signaal 2
Signaal 1
(co-stimulatie)
Activated
T cell
Chambers CA et al. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1999; 64: 303–12.
Abatacept – Selectieve Co-stimulatie Modulator
1Linsley
et al. J Exp Med 1991; 174(3): 561–569.
Indicatie/toediening
• Abatacept is geïndiceerd voor: actieve RA die gefaald
heeft op DMARD behandeling (bij voorkeur MTX)
• Maandelijks infuus, 10 mg/kg
• ( In VS inmiddels een sc vorm geregistreerd)
(Overige indicaties: JIA)
Effectiviteit
• Belangrijke daling ziekte activiteit
• Belangrijke remming ziekteprogressie en
gewrichtsschade.
• Effectief bij falers op MTX
• Effectief bij falers op MTX en TNF blokkers (ACR20
respons: 50% versus 19% placebo)
• Effect treedt op binnen 12-16 weken.
4) B-cel remming
Antigen
presenting cell
(APC)
Major Histocompatibility
Complex (MHC)
CD80/86
Co-stimulatory pathway
T-cell receptor (TCR)
CD28
Activated
T cell
Rituximab
(MabThera)
Macrophage
B cell
Cytokine
release
including TNF-α,
IL-1, & IL-6
Inflammation
and destruction
Autoantibody production
RF, anti-CCP
Werking Rituximab
Chimeer monoklonaal antilichaam gericht tegen
het CD20-molekuul op B–cellen
Maturatie van B-cellen:
CD20 slechts tot expressie gebracht in subset
van B-cellen
Indicatie / Effectiviteit
• Geindiceerd voor actieve RA die gefaald heeft op DMARD
behandeling (bij voorkeur MTX) en tenminste één TNF-α
blokker
• 2 infusies met rituximab (t = 0 en t = 2 wk) à 500 mgr
• Effect treedt op na 8-10 weken; duur effect 6-12 mnd
• Belangrijke daling van ziekte activiteit (ACR 20 na 24 wk: 51%
vs 18% placebo)
• Belangrijke remming van radiologische progressie van
gewrichtsschade
Mediaan aantal B-cellen
(cellen/ µl)
Mediaan aantal CD19
CD19--positieve
cellen (cellen
cellen//µL)
L)
500
Placebo + MTX (n=201)
Rituximab 1000 mg x 2 + MTX (n=298)
400
300
200
100
0
0
6
12
Last observation carried forward for missing values
Weeks
18
24
Behandelstrategie RA
Doel is: snelle en blijvende remissie van ziekteactiviteit
• Vroege diagnose
• “Treat to Target”
- Starten met Methotrexaat evt in combinatie met ander DMARD
- Prednison ter overbrugging
- Intensieve monitoring ziekteactiviteit (per 4-6 weken)
- Bij onvoldoende resultaat in vroeg stadium inzetten biologicals
• Biological wordt ip gecombineerd met MTX of leflunomide
• Eerste biological ip TNF-blokker
..
Bijwerkingen (I)
Worden over algemeen zeer goed verdragen.
Toename infectierisico; bacterieel / viraal
•
LWI, UWI, huid en weke delen, herpes zoster
•
verergering hepatitis B infectie
•
reactivatie latente tuberculose (TNF-α blokkers)
Bij infecties: therapie onderbreken tot herstel, op
gebruikelijke wijze behandelen, zorgvuldige controle.
Bedacht zijn op ongebruikelijke manifestaties van gewone
infecties en op opportunistische infecties.
Bijwerkingen (II)
• Lokale irritatie op de plek van de sc injectie/
infusiereacties (mn infliximab en rituximab)
• Mogelijk toename hartfalen bij NYHA klasse III/IV
(TNF blokkers)
• Toename kans op non-melanoma huidtumoren
(basaalcel/plaveiselcelcarcinoom) (TNF blokkers;
<0,7%)
• Mogelijk ontstaan/exacerbatie demyeliniserende
ziekte (MS) (TNF blokkers); geen bewijs
• Psoriatiforme huidafwijkingen (TNF blokkers)
Contra-indicaties
• Actieve ernstige infecties
- Bacterieel
- Viraal ( herpes zoster, hepatitis B)
- Schimmel
• Geïnfecteerde, niet genezende huidulcera
• Onbehandelde latente TBC
• Ernstig hartfalen NYHA III/IV (TNF blokkers)
• Demyeliniserende ziekte (TNF blokkers)
Voorzorgsmaatregelen
• Instructies
- Bij serieuze infectie/koorts snel contact opnemen met
arts en biological niet spuiten.
- Voedingsadvies (vermijden producten van ongepast.
melk (listeriosis), rauwe eieren (salmonella), etc
• Screening op
- Latente tuberculose
- hepatitis B/C
- op indicatie: strongyloides
• Vaccinaties
- jaarlijks influenza
- geen levende vaccins tijdens gebruik ! (gele koorts)
- bij plannen voor verre reizen verwijzing travel clinic
Operaties
• TNF blokkers kunnen waarschijnlijk bij
electieve operaties worden doorgebruikt
• In individuele gevallen (hoog infectierisico)
peri-operatief staken
• Ervaringen met overige biologicals te beperkt
voor gefundeerd advies: evt. infusie uitstellen
• Na tocilizumab infusie ontbreekt acute fase
respons!
Zwangerschap
• TNF blokkers lijken veilig maar de ervaring is
te gering om dit te kunnen claimen.
• TNF blokkers in principe stoppen; evt. in
individuele gevallen continueren.
• Overige biologicals stoppen.
• Bij man kunnen TNF blokkers worden
doorgegeven.
Biologicals zijn duur
Medicament
Kostprijs per jaar
Sulfasalazine
€ 263,-
Methotrexaat
€ 282,-
Infliximab
€ 10241-16192,-
Adalumimab
€ 14125,-
Etanercept
€ 14130,-
Abatacept
€ 18150,-
Rituximab
€ 13164,-
Jaarlijkse geneesmiddelkosten:
Jaarlijkse kosten biologicals:
Jaarlijkse kosten TNF-alfa-remmers:
vijf miljard euro
één miljard euro
353 miljoen euro
Toekomst/uitdagingen ?
• Nieuwe middelen
• Bio-similars
• Voor welk type patiënt is welk biological geschikt?;
biomarkers
• Optimaliseren strategieën voor doelmatig gebruik /
kostenbeheersing
(kunnen TNF blokkers ook gestopt worden?)
RA patiënten (n=1000); > half jaar
in remissie met TNF blokker
Randomisatie: 2/3 stopt; 1/3 gaat
door
1 jaar vervolg
Primaire uitkomst: ziekteactiviteit
Biologicals…
Goed
dat ze er zijn !