Uit: Neuro-endocriene tumoren anno 2010 Medisch artikel van Dr

Uit: Neuro-endocriene tumoren anno 2010
Medisch artikel van Dr. B.G. Taal, internist NKI-AVL
Deel 1e hoofdstuk uit ‘Ook mannen hebben opvliegers’
Vervolg op het onderdeel ‘Wat zijn Neuro-endocriene tumoren’
Aanvullende onderzoeken bij NET
Bij het selecteren van de beste behandeling voor een individuele patiënt zijn
aanvullende onderzoeken behulpzaam, evenals later bij de beoordeling of een
behandeling aanslaat.
CT-scan of MRI
CT-scan of MRI is nodig om de uitbreiding vast te leggen van de primaire tumor (in de
darm, pancreas of long) en metastasen in de lever of andere organen. Daarmee wordt
beoordeeld of de primaire tumor verwijderd kan worden. Bij een dunnedarmtumor is
er meestal uitbreiding van tumor met veel fibrose in het mesenterium, waardoor de
darm als een harmonica naar elkaar toegetrokken wordt. Dit geeft een karakteristiek
beeld van een massa met een soort spaken. Belangrijk is de lokalisatie ten opzichte van
de arteria mesenterica, die een groot deel van de dunne darm van zuurstofrijk bloed
voorziet. De klachten doen vaak al vermoeden dat dit bloedvat door de tumormassa
is aangetast, waardoor de dunne darm minder zuurstof krijgt.
Verder kunnen levermetastasen soms gemist worden op een CT-scan. Het zijn
vaatrijke tumoren die soms kortdurend in de eerste vullingsfase van een 4-fasen CT
worden gezien. Een enkele keer is het beeld op een echo beter zichtbaar. Er kan ook
worden beoordeeld of de levermetastasen te resecteren zijn of lokaal te behandelen
met radiofrequency ablation (RFA) ook wel het ‘koken’ van tumoren genoemd.
Tumormarkers
Tumormarkers zijn stoffen die door de tumor worden uitgescheiden, waarmee
het verloop van een ziekte en het effect van de therapie kan worden gevolgd. De
tumorcellen kunnen allerlei vasoactieve peptiden uitscheiden, maar deze worden
afgebroken voordat ze de systeemcirculatie bereiken. Pas wanneer er metastasen in
de lever zijn, komen deze stoffen in de bloedbaan en veroorzaken ze klachten. Het
meest bekend is serotonine. Dit wordt opgenomen in de bloedplaatjes van het bloed
en kan gemeten worden. De bepaling vereist echter nogal wat voorzorgsmaatregelen
en is lastig. Daarom wordt al vele jaren het afbraakproduct van serotonine het
5-HIAA (5-Hydroxyindolacetic acid) in de 24–uurs urine gemeten. De patiënt mag
3 dagen tevoren geen bananen, ananas, kiwi´s en walnoten eten, aangezien deze
voedingsmiddelen serotonine bevatten en de uitslag kunnen beïnvloeden.
Tegenwoordig wordt het Chromogranine A (CgA) in het serum gemeten. Dit bleek
een betere afspiegeling van de situatie te geven wat betreft klachten en overleving:
bij een zeer hoge waarde is de prognose ongunstig. Bovendien is een bloedafname
makkelijker voor de patiënt dan de urineverzameling gedurende 24 uur ₇.
Uit een recente analyse van 198 NET patiënten van de Amsterdamse groep (NKI-AVL)
blijkt dat het gebruik van protonpompremmers voor de maag, zoals omeprazol, de
waarde van het CgA sterk kan beïnvloeden. Waarschijnlijk komt dit door ECL-cel
(enterochromaffin-like) hypertrofie in het antrum van de maag door de sterke daling
van de zuurproductie. Na het stoppen is na ongeveer twee weken een vals positieve
uitslag naar normaal gedaald. Als alternatief kan als maagmedicatie een Histamine2
blokker worden gegeven, zoals ranitidine. Dit heeft geen effect op de uitslag.
Een andere marker, het NT-pro-BNP, komt vrij in het bloed door dilatatie van de atria of
ventrikels zoals bij decompensatio cordis. Dit geldt ook voor de rechts decompensatie
bij een tricuspidaalinsufficiëntie bij NET. Door het serotonine kunnen namelijk
de hartkleppen stug en kort worden, met name in het rechter deel van het hart
(tricuspidaal- en pulmonaalklep), omdat daar de hoogste concentratie van serotonine
langs stroomt, voordat het wordt afgebroken. Een echo van het hart is de gouden
standaard, maar daar is gespecialiseerd personeel (cardioloog of echo-laborant) voor
nodig en dure apparatuur. Een simpele bloedtest bleek zeer behulpzaam: bij een
normale waarde was er nooit een hartklepafwijking ₈. De echo kan dan gereserveerd
worden voor patiënten met een verhoogde waarde.
De combinatie van deze twee markers geeft een goed beeld van de prognose van
een patiënt ₈. Patiënten met een normaal CgA hebben de beste kansen
en de patiënten met zowel een hoog CgA als een hoog NT-pro-BNP de kortste
overleving.
Betekenis van de MIBG-scan
Voor een MIBG-scan wordt radioactief (₁₃₁I) gelabeld MIBG (meta-iodobenzylguanidine)
gebruikt. Deze stof lijkt op een lichaamseigen stof en wordt als zodanig door veel
lichaamscellen herkend en opgenomen ₉. Na inspuiting van een speurdosis radioactief
₁₃₁I-MIBG wordt de stof door cellen in het hele lichaam opgenomen. Gezonde cellen
scheiden het weer snel uit, maar in de tumorcellen blijft het langer aanwezig. Daarom
wordt één, twee en soms drie dagen na de toediening een scan gemaakt. Als het MIBG
goed zichtbaar is, noemen we de scan positief. Omdat voor deze scan gebruik wordt
gemaakt van radioactief jodium, wordt tevoren extra jodium per tablet gegeven
(plummeren) om te voorkomen dat alle radioactiviteit direct naar de gezonde
schildklier gaat en de tumor daardoor niet te zien is. Bij ongeveer 70% van de patiënten
is de scan positief (=afwijkend), zoals beschreven in enkele series van de Amsterdamse
groep ₁₀. Vanaf 1986. De scan is alleen positief bij neuro-endocriene tumoren en
neuroblastomen bij kinderen, maar kan gestoord zijn bij een afvloedbelemmering
van de nier (hydronefrose).
De scan wordt niet alleen gebruikt om tumorlokalisaties op te sporen, maar vooral bij
de keuze van behandeling. Het MIBG kan namelijk worden toegepast als vervoermiddel
om een hogere dosis radioactiviteit ter plaatse van de tumorcellen te krijgen voor een
soort inwendige bestraling (zie behandeling).
Betekenis van de Octreoscan
Neuro-endocriene tumoren hebben vaak somatostatine receptoren (SSR) op hun
celoppervlak, waaraan stoffen kunnen binden, zoals octreotide en lanreotide.
Daarvan wordt gebruik gemaakt bij een Octreoscan, die algemeen geïntroduceerd
werd omstreeks 1990: aan het octreotide wordt een radioactief label gebonden, na
intraveneuze inspuiting van een speurdosis (zoals boven) bindt het aan cellen met
een SSR. Een dag later is dat te zien op de nucleaire scan ₁₁.
In ongeveer 85% van de patiënten is dat het geval en is de scan positief. Met deze
scan kan niet alleen worden aangetoond waar de tumorcellen gelokaliseerd zijn, maar
ook of ze gevoelig zijn voor een behandeling met de medicijnen. Door de binding
van het octreotide aan de receptor kan de cel zijn schadelijke stoffen niet kwijt in de
bloedbaan, waardoor de klachten snel verbeteren.
Er zijn 5 verschillende somatostatine receptoren. Het octreotide bindt vooral aan
receptor 2 en 5. Het blijkt echter dat ook andere tumoren en sommige ontstekingscellen
deze receptoren hebben, waardoor de Octreoscan positief (=afwijkend) kan zijn in die
situaties. Een positieve scan wijst dus niet altijd op een neuro-endocriene tumor. De
eerste resultaten met deze scan bij een grote groep patiënten ₁₁ zijn beschreven door
de Rotterdamse groep (Erasmus Medisch Centrum) in 1993.
Skeletscan
Bij ongeveer 10% van de patiënten met uitzaaiingen komen deze ook in de botten
voor, maar worden ze niet altijd met de Octreo- of MIBG-scan ontdekt. Gewone
röntgenfoto´s laten bijzonder weinig afwijkingen zien. De skeletscan met een
speurdosis radioactief Technetium bleek hiervoor wel een gevoelige test te zijn ₁₂.
PET-Scan : positron emission tomography
Een 18F-FDG PET-scan wordt steeds vaker toegepast om tumoren op te sporen. Met
deze techniek wordt radioactief gemerkt glucose ingespoten wat door actieve cellen
wordt verbruikt. De meeste tumorcellen zijn zeer actief en nemen veel glucose op,
net als spieren, het hart en de hersenen. De carcinoïd tumorcellen zijn juist traag
groeiend en verbruiken weinig suiker. De ‘gewone’ PET-scan is daarom niet geschikt
voor carcinoïde tumoren.
Eerst in Zweden en nu ook in Groningen ₁₃ wordt een andere radioactieve stof bij
de PET-scan gebruikt: 18F-DOPA. Dit radioactieve label lijkt op een stof die de tumor
produceert en wordt daardoor opgenomen in de cel. Met deze scan, beschreven in
een groep van 50 patiënten, was de gevoeligheid om tumor aan te tonen 96%, met
de gewone Octreoscan 86%. Deze extra informatie kan nuttig zijn wanneer er een
intensieve therapie wordt gepland, zoals een grote operatie.
Videocapsule
Soms blijft de plaats van de primaire tumor onduidelijk. De meeste verdenking rust dan
op de dunne darm, maar die is lastig in beeld te brengen. Omdat dunnedarmtumoren
in het beloop van de ziekte toch onverwacht problemen kunnen veroorzaken, hebben
we met een videocapsule opnames gemaakt van de dunne darm.
De capsule met een zender en een lichtje wordt doorgeslikt en gaat vanzelf met de
peristaltiek van de darm mee en verlaat het lichaam via de natuurlijk weg. Het signaal
van de capsule wordt opgevangen met vier ontvangers die tijdelijk op de buikhuid
worden geplakt. Dit signaal wordt via de computer in beeld omgezet en bekeken
door een deskundige arts. De eerste resultaten bij een groep van 20 patiënten met
metastasen, bij wie de primaire tumor ook niet duidelijk werd met een enteroclyse
van de dunne darm, waren bemoedigend. Bij ongeveer de helft werd een tumor
ontdekt, waarna operatie volgde ₁₄. Misschien dat in de toekomst een combinatie van
enteroclyse en CT-scan of MRI beter informatie over de dunne darm geeft. Een andere
nieuwe techniek van de dunnedarm-endoscopie is misschien mogelijk, hoewel het
hierbij onzeker is of het ileum volledig kan worden bereikt.
Hartonderzoek
Door langdurig hoge spiegels van serotonine in het bloed kunnen de hartkleppen
beschadigd worden, met name de kleppen van het rechter deel van het hart: de
tricuspidaal- en pulmonaalklep. Door fibrose worden de kleppen stug en kort waardoor
ze niet goed meer sluiten en er tenslotte een rechts decompensatie optreedt met
klachten zoals perifeer oedeem en ascites. Uit de literatuur blijkt dit voor te komen
bij 20 tot zelfs 70% van de patiënten. In de Amsterdamse serie ₁₂ is dat ongeveer 20%.
Enerzijds hangt dit samen met de definitie van hartschade, anderzijds kan dat lagere
percentage samenhangen met een betere behandeling, waardoor het hopelijk in de
toekomst nog minder vaak voorkomt.
Een echo van het hart is tot op heden het beste onderzoek om na te gaan of er sprake
is van beschadigde hartkleppen. Echter, in het bloed kan de marker NT-pro-BNP een
aanwijzing zijn. Indien die waarde normaal is, blijkt uit Amsterdams onderzoek dat de
kleppen bij echo ook vrijwel steeds normaal zijn ₈.
De vooruitzichten: prognose
Er zijn meerdere factoren die invloed hebben op het verloop van de ziekte, zoals de
plaats van de primaire tumor, de uitgebreidheid van metastasering (aantal en plaats),
de graad van maligniteit zoals vastgesteld door de patholoog, de hoogte van de
tumormarker Chromogranine A in het bloed en aantasting van de hartkleppen (NTproBNP en echo van het hart). Zie verder onder behandeling.
Literatuur
7. Korse CM, Bonfrer JM, Aaronson NK, Hart AA, Taal BG. Chromogranin A as a alternative to
5-hydroxyindolacetic acid in the evaluation of symptoms during treatment of patients
with neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology 2009;89:296-301
8. Korse CM, Taal BG, de Groot CA, Bakker H, Bonfrer JMG. Chromogranin A and N-terminal
pro-brain natriuretic peptide: an excellent pair of biomarkers for diagnostics in patients
with neuroendocrine tumor. J Clin Oncol 2009;27:4293-4299
9. Taal BG, Smits M. Developments in diagnosis and treatment of metastatic midgut carcinoid
tumors. A review. Minerva Gastroenterol Dietol. 2005;51:335-44
10. Taal BG, Hoefnagel CA, Valdes Olmos RA, Boot H, Beijnen JA. Palliative effect of
metaiodobenzylguanidine in metastatic carcinoid tumors. J Clin Oncol 1996;14:18291838
11. Kwekkeboom DJ, Krenning EP, Scheidhauer K, Lewington V, Lebtahi R, Grossman A,
Vitek P, Sundin A, Plöckinger et al. ENETS consensus guidelines for the standard of care
in neuroendocrine tumors: somatostatin receptor imaging with 111In-pentetreotide.
Neuroendocrinology 2009;90:184-189
12. Zuetenhorst JM. Diagnostic and treatment modalities in carcinoid tumours. Thesis 2005
Amsterdam
13. Koopmans KP, Neels OC, Kema IC, Elsinga PH, Sluiter WJ, Vanghillewe K, Brouwers AH,
Jager PL, de Vries EGE. Improved staging of patients with carcinoid and islet cell tumors
with 18F-dihydroxy-phenyl-alanine and 11C-5-hydroxy-tryptophan positron emission
tomography. J Clin Oncol 2008;26:1489-1495
14. van Tuyl AS, van Noorden JT, Timmer R, Stolk MF, Kuipers EJ, Taal BG. Detection of small-bowel
neuroendocrine tumors by video capsule endoscopy. Gastrointest Endosc 2006;64:66-72
15. van Gerven MA, Diez FJ, Taal BG, Lucas PJ. Selecting treatment strategies with dynamic
limited-memory influence diagrams. Artif Intell Med. 2007;40:171-86