Antibiotica-resistentie: maatregelen hoognodig

Ter discussie
O PI NI E
Antibiotica-resistentie: maatregelen hoognodig
Jan Kluytmans, Christina Vandenbroucke-Grauls en Jos W.M. van der Meer
Gerelateerd artikel: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A1947, A2013, A2369
Al sinds minstens 20 jaar bestaat er grote zorg over de
wereldwijde toename van bacteriën die resistent zijn
tegen verschillende antibiotica.1 Deze zorg wordt niet
alleen gevoed door de prevalentiecijfers van resistente
micro-organismen uit diverse landen (zoals bijvoorbeeld
gepubliceerd door het European Antimicrobial Resis­
tance Surveillance System (www.rivm.nl/earss), maar
wordt vooral ook ingegeven door de volstrekt stagnerende
ontwikkeling van nieuwe antibiotica. In een gezamenlijk
rapport concluderen het European Centre for Disease
Prevention and Control (ECDC) en het European Medicines Agency (EMEA) dat deze discrepantie het schrijnendst is voor de behandeling van infecties met multiresistente gramnegatieve bacteriën.2 In hetzelfde rapport
wordt het aantal episodes van bacteremie veroorzaakt
door Escherichia coli en Klepbsiella pneumoniae, die
ongevoelig zijn voor cefalosporinen van de derde generatie, in 2007 becijferd op ongeveer 50.000. De sterfte die
hiermee gepaard gaat wordt op 8.000 levens geschat. De
juistheid van deze schatting is onderwerp van discussie
omdat ze niet gecorrigeerd is voor onderliggend lijden en
andere determinanten van overlijden.
De impact van resistente micro-organismen is ongelijk
verdeeld: er zijn grote verschillen in de prevalentie van
resistente stammen in de wereld, hetgeen grotendeels
verklaarbaar is uit de mate waarin antibiotica worden
gebruikt en misbruikt:3 in Zuid-Europa, maar ook in
Frankrijk en België is er een ernstig resistentieprobleem,
terwijl in het noordwesten van Europa (Zweden, Noorwegen, Denemarken en ons land) de situatie veel gunsti-
VU medisch centrum, Amsterdam,
afd. Medische Microbiologie en Infectiepreventie.
Prof.dr. J. Kluytmans (tevens: Amphia Ziekenhuis,
Breda/Oosterhout, Laboratorium voor
Microbiologie en Infectiepreventie) en
prof.dr. C. Vandenbroucke-Grauls,
artsen-microbiologen.
UMC St. Radboud, Nijmegen,
afd. Interne Geneeskunde:
prof.dr. J.W.M. van der Meer, internist.
Contactpersoon: Prof.dr. J. Kluytmans
([email protected]).
ger is (www.rivm.nl/earss). Ter illustratie van de situatie
in Zuid-Europa: recente Griekse cijfers geven aan dat van
de K. pneumoniae-isolaten uit bloedkweken op niet-chirurgische afdelingen, chirurgische afdelingen en intensivecare-units respectievelijk 47,9%, 61,4% en 87,2% ongevoelig was voor ceftazidim en respectievelijk 22,7%, 27,8%
en 55,4% voor meropenem (www.mednet.gr/whonet).
Daarmee is het einde van ons therapeutische arsenaal in
zicht.
De belangrijkste resistente micro-organismen waren tot
dusver meticillineresistente Staphylococcus aureus
(MRSA) en vancomycineresistente Enterococcus faecium
(VRE). Deze zijn in Nederland tot op heden goed beheersbaar geweest met een restrictief antibioticabeleid en een
zorgvuldig infectiepreventiebeleid in de zorginstellingen.
De gunstige situatie in Noordwest-Europa lijkt volledig
verband te houden met een terughoudend antibioticagebruik in de humane geneeskunde. Er is een reeks verklaringen voor de verschillen in het antibioticagebruik in
Europa: culturele, contextuele en gedragsmatige factoren
spelen hierbij een belangrijke rol.4
Meer antibioticagebruik en nieuwe resistentieproblemen in
Nederland
Ondanks de gunstige resistentiegegevens en het relatief
geringe gebruik van antibiotica bij de mens in Nederland,
zijn we waakzaam wat betreft antimicrobiële resistentie.
Zo werd in 1996 door de Vereniging voor Infectieziekten,
de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
en de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers,
de door de overheid gesteunde Stichting Werkgroep
Antibioticabeleid (SWAB) opgericht (www.swab.nl).
SWAB brengt richtlijnen voor antibioticagebruik uit,
publiceert jaarlijks gegevens over zowel resistentie als
antibioticagebruik (Nethmap)5 en organiseert scholing.
Uit de gegevens in Nethmap blijkt dat er een gestage toename is van antibioticagebruik en over de gehele linie
van resistentie, alleszins reden om waakzaam te blijven
en zelfs actiever beleid te voeren. Dit laatste wordt zeker
ook ingegeven door recente aanwijzingen dat de toestand
in Nederland snel verslechtert wat betreft resistentie van
gramnegatieve bacteriën.
Het meest dramatisch en bedreigend zijn de recente
gegevens over de zogenaamde ‘extended’-spectrum-bètalactamases (ESBL’s), enzymen geproduceerd door gram-
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2261
1
Resistente micro-organismen bij vee en pluimvee
In een recent overleg van Nederlandse deskundigen is
geconcludeerd dat er nogal wat aanwijzingen zijn dat met
name veterinair gebruik van antibiotica bij dieren in de
humane voedselketen inmiddels heeft geleid tot de aanwezigheid van ESBL-producerende gramnegatieve bacteriën bij dieren en in het vlees dat voor consumptie wordt
aangeboden. Met name kippenvlees lijkt in belangrijke
mate besmet (86,5%), maar ook varkens- en rundvlees
bevatten in ongeveer 20% van de gevallen ESBL-producerende bacteriën. Recent onderzoek van kippenvlees in
Spanje en de Verenigde Staten laat vergelijkbare getallen
zien.7
Transmissie van resistente bacteriën naar de mens De
aanwezigheid van ESBL’s in de voedselketen is zorgwekkend omdat de resistentiegenen aanwezig zijn in bacteriesoorten die via voedsel kunnen worden overgedragen
op de mens. Het betreft met name E. coli en Klebsiella.
Daarmee is vrijwel de gehele bevolking blootgesteld aan
bacteriën met resistentiegenen. Er wordt al sinds decennia gewaarschuwd dat het uitgebreide gebruik van antibiotica bij voedselproductie van dieren een bedreiging
vormt voor de mens. Zo werden we eerder geconfronteerd met micro-organismen die hun resistentie-eigenschappen als gevolg van selectiedruk bij veterinair
antibioticagebruik ontwikkelden: chinolon-resistente
Campylobacter jejuni eind jaren 80 van de vorige eeuw,8
vancomycine-resistente enterococcen midden jaren 909
en meer recent de zogenaamde varkens-MRSA.10,11
Ondanks deze waarschuwingen is het gebruik van antibiotica in de veehouderij in Nederland sinds 1999 ongeveer
verdubbeld. Hoewel bij sommige dieren de laatste jaren
een afname van gebruik wordt gerapporteerd, is het
gebruik ook bij pluimvee de laatste jaren sterk toegenomen.12
Het grootschalige gebruik van antibiotica heeft nog verdergaande gevolgen. Recent onderzoek laat zien dat bac2
teriën in de Nederlandse bodem tijdens de afgelopen 60
jaar steeds meer resistent zijn geworden,13 onder andere
door toename van resistentie tegen bètalactam-antibiotica (ESBL’s), tetracycline, macroliden en aminoglycosiden. In de figuur is te zien hoe de aanwezigheid van
ESBL-resistentiegenen zich ontwikkeld heeft. De aanwezigheid van ESBL-genen in de landbouwgrond kan weer
leiden tot besmetting van andere voedselbronnen. Franse
onderzoekers hebben recent gerapporteerd dat 13% van
de rauwe groenten en fruit ESBL-producerende bacteriën
bevatten.14
Door sommigen wordt wat betreft de ESBL in microflora
van voedseldieren het optimistische standpunt gehuldigd
dat deze stammen slechts beperkt op de mens overgaan
omdat mens en dier evolutionair hun eigen flora hebben,
en veelal houden. De mate waarin dit gebeurt is niet goed
bekend maar dat het gebeurt is wel aangetoond. Een studie met 5 vrijwilligers die kippen bereidden en opaten
welke resistente E. coli stammen bevatten, toonde dat
één van de proefpersonen met de resistente bacterie
gekoloniseerd raakte en dit gedurende enige tijd bleef.15
Uitwisseling van resistentiegenen tussen bacteriën Er
is met ESBL’s nog een ander probleem. Het gaat niet
alleen om het overgaan van dierlijke bacteriën op mensen, maar de resistentiegenen zelf zijn gelokaliseerd op
relatieve hoeveelheid resistentiegenen (ten opzichte van 1970-1979)
O PI NI E
negatieve staven die in staat zijn om penicillines en
cefalosporines af te breken, zelfs degene die behoren tot
de derde generatie, zoals ceftazidim. Dit probleem lijkt
niet alleen in zorginstellingen groter te worden maar ook
in de algemene bevolking. Een recente surveillance in 4
Nederlandse ziekenhuizen liet zien dat bij opname al 4%
van de patiënten rectaal gekoloniseerd was met ESBL
producerende Enterobacteriaceae.6 Daarmee zijn de antibiotica die nu bij ernstige infecties empirisch worden
ingezet onwerkzaam geworden. Dit heeft ingrijpende
gevolgen voor het te voeren antibioticabeleid in ziekenhuizen, verpleeghuizen en in de eerstelijn. Het gebruik
van breedspectrum-antibiotica zal toenemen en ook zal
het vaker nodig zijn om nadere microbiologische diagnostiek te verrichten.
20
15
10
5
0
1940
1950
1960
1970
1980
1990
2000
jaar
FIGUUR Relatieve toename van bètalactamase-genen (blaTEM ( ) en blaSHV ( ))
in Nederlandse bodemmonsters verzameld in 1940-2008 op 5 verschillende
locaties. De waarden zijn genormaliseerd naar de hoeveelheid 16S rRNA-genen.
De genormaliseerde waarden zijn vervolgens gegroepeerd per periode van
10 jaar (de laatste periode: 8 jaar) en worden gerelateerd aan de gemiddelde
hoeveelheid in de periode 1970-1979. De figuur is een aagepaste weergave van
het origineel.13
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2261
Nog meer resistentieproblemen
Min of meer tegelijkertijd met de opkomst van ESBL in
Nederland wordt er wereldwijd melding gemaakt van de
opmars van K. pneumoniae stammen die carbapenemase
(KPC) maken, waardoor de carbapenems – onze laatste
antibiotische redmiddelen – onwerkzaam worden. Het
lijkt erop dat hieraan het overmatig humaan gebruik van
carbapenems op intensivecareafdelingen debet is.18 De
toenemende resistentie door ESBL’s zal in de humane
geneeskunde aanleiding zijn om vaker carbapenems in te
zetten met het gevaar van een verdere toename van KPC.
Deze twee ontwikkelingen, de ESBL’s en de KPC leiden
bij vele experts tot het gevoel dat zelfs in Nederland ‘het
schip nu zinkende is’. De alarmfase is dus ingegaan en het
wordt tijd voor drastischer maatregelen zowel in de
humane geneeskunde als in de veeteelt.
steld door de Werkgroep Infectiepreventie (www.wip.nl).
Ondanks de matige naleving van de hygiënevoorschriften door gezondheidswerkers blijkt het huidige infectiepreventiebeleid in ziekenhuizen nog vrij effectief. Een
toename van patiënten met ESBL zal hogere eisen stellen
aan de discipline met betrekking tot hygiëne en ook de
behoefte aan isolatiefaciliteiten zal toenemen.
Het is de verwachting dat we de toename van de resistentieproblematiek wellicht enigszins kunnen afremmen,
maar zeker niet kunnen stoppen. Daarom zijn nieuwe
antibiotica onmisbaar en is stimulering op dit gebied
urgent. Het rapport van de European Academies Scien­
tific Advisory Council gericht aan de Europese Commissie dringt hier krachtig op aan, en ook het rapport van
ECDC en EMEA luidt op dit gebied de noodklok.2
Maatregelen binnen de veehouderij
Het huidige grootschalige gebruik van antibiotica in de
dierhouderij bij, voor het overgrote deel, gezonde dieren
is niet langer te accepteren. Niet alleen de sector heeft
hierin een verantwoordelijkheid maar ook de overheid en
de consument. De overheid zal het voortouw moeten
nemen en het gebruik van antibiotica in de veeteelt strikt
dienen te reguleren en te controleren. Daarnaast zal de
consument bereid moeten zijn om meer te betalen voor
duurzaam geproduceerd vlees. Een keurmerk voor vlees
dat zonder gebruik van antibiotica is geproduceerd zou
een eerste aanzet kunnen zijn.
Conclusie
Maatregelen binnen zorginstellingen
De recente resistentieontwikkelingen vragen om duidelijke richtlijnen om enerzijds patiënten optimaal te
behandelen en anderzijds onnodig antibioticagebruik te
voorkomen. Om de naleving te bewerkstelligen zouden er
afspraken moeten komen over wie derdegeneratiecefalosporines en carbapenems mag voorschrijven. Het
gebruik van deze groep middelen zou aan een zorgvuldige
monitoring met rapportage aan geneesmiddelencommissies onderhevig moeten zijn. Daarnaast verdient het sterke
aanbeveling om in samenspraak met de Inspectie voor de
Gezondheidszorg antibiotica-gebruiksgegevens en resis­
tentiegegevens per instelling tot een kwaliteitsindicator
te maken en in de instellingen antibioticateams in het
leven te roepen die de kwaliteit van antibioticaprescriptie
bewaken.
Het infectiepreventiebeleid in zorginstellingen zal de
verspreiding van ESBL’s en KPC moeten inperken om de
patiëntveiligheid te waarborgen. Dit beleid wordt opge-
De situatie ten aanzien van resistente bacteriën bij de
mens is kritiek. Dit vraagt enerzijds om een grondige
analyse betreffende de reservoirs en transmissieroutes,
maar anderzijds moeten de beheersmaatregelen niet
worden uitgesteld tot de definitieve analyse verricht is.
De toename van resistentie door ESBL-producerende
bacteriën moet daarom benaderd worden vanuit het
standpunt: ‘geen woorden, maar daden’. In het voorgaande hebben wij hiervoor richtingen aangegeven.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 4 juli 2010
Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A2261
>Meer op www.ntvg.nl/opinie
●
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2261
3
O PI NI E
zogenaamde mobiele genetische elementen, plasmiden
en transposons, die kunnen overgaan tussen bacteriën
van dezelfde soort, maar ook van bacteriën van de ene
soort naar bacteriën van een andere soort. Gezien de
wijdverbreide aanwezigheid van ESBL-genen in het voedsel en onze leefomgeving en de vele mogelijkheden van
overdracht naar de menselijke flora zijn wij (en anderen
met ons)16,17 wat betreft de overgang van resistentie tussen dier en mens meer geneigd tot pessimisme. Er zal
zeker transmissie van ESBL-genen van dier naar mens
optreden, de vraag is alleen in welk tempo dit zal gebeuren.
O PI NI E
Literatuur
1
Neu HC. The crisis in antibiotic resistance. Science. 1992;257:1064-1073.
2
ECDC/EMEA joint technical report. The bacterial challenge: time to
10 Van Loo I, Huijsdens X, Tiemersma E, et al. Emergence of methicillinresistant Staphylococcus aureus of animal origin in humans. Emerg Infect
Dis. 2007;13:1834-9.
react. A call to narrow the gap between multidrug-resistant bacteria in
the EU and the development of new antibacterial agents. ECDC/EMEA:
Goossens H, Ferech M, Vander Stichele R, Elseviers M; ESAC Project
Group. Outpatient antibiotic use in Europe and association with
resistance: a cross-national database study. Lancet. 2005;365:579-87.
4
Vandenbroucke-Grauls CMJE, Beaujean DJMA. Meticillineresistente
Staphylococcus aureus bij veehouders. Ned Tijdschr Geneeskd.
Stockholm; 2009.
3
11
Hulscher ME, Grol RP, van der Meer JW. Antibiotic prescribing in
hospitals: a social and behavioural scientific approach. Lancet Infect Dis.
2006;150:1710-2.
12 MARAN-2008. Monitoring of antimicrobial resistance and antibiotic
usage in animals in the Neherlands in 2008.
13 Knapp CW, Dolfing J, Ehlert PA, Graham DW. Evidence of increasing
antibiotic resistance gene abundances in archived soils since 1940.
Environ Sci Technol. 2010;44:580-7.
2010;10:167-75.
14 Ruimy R, Brisabois A, Bernede C, et al. Organic and conventional fruits
5
Stichtingh Werkgroep Antibioticabeleid
6
Overdevest I, Willemsen I, Kluytmans J, et al. Prevalence of extended
and vegetables contain equivalent counts of Gram-negative bacteria
spectrum beta-lactamase producing Enterobacteriaceae rectal carriage in
expressing resistance to antibacterial agents. Environ Microbiol.
hospitalized patients in The Netherlands. Ned Tijdschr voor Med
7
Doi Y, Paterson DL, Egea P, et al. Extended-spectrum and CMY-type
beta-lactamase-producing Escherichia coli in clinical samples and retail
meat from Pittsburgh, USA and Seville, Spain. Clin Microbiol Infect.
8
colonization of the human gut by antibiotic resistant Escherichia coli
from chickens. J Appl Bacteriol. 1977;43:465-9.
16 Smith DL, Harris AD, Johnson JA, Silbergeld EK, Morris JG Jr. Animal
2010;16:33-8.
antibiotic use has an early but important impact on the emergence of
Endtz HP, Ruijs GJ, van Klingeren B, Jansen WH, van der Reyden T,
antibiotic resistance in human commensal bacteria. Proc Natl Acad Sci
Mouton RP. Quinolone resistance in campylobacter isolated from man
and poultry following the introduction of fluoroquinolones in veterinary
USA. 2002;99:6434-9.
17 Hammerum AM, Heuer OE. Human health hazards from antimicrobialresistant Escherichia coli of animal origin. Clin Infect Dis. 2009;48:916-21.
medicine. J Antimicrob Chemother. 1991;27:199-208.
9
2010;12:608-15.
15 Linton AH, Howe K, Bennett PM, Richmond MH, Whiteside EJ. The
Microbiol. 2010;18:S111.
Bonten MJ, Willems R, Weinstein RA. Vancomycin-resistant enterococci:
why are they here, and where do they come from? Lancet Infect Dis.
18 Nordmann P, Cuzon G, Naas T. The real threat of Klebsiella pneumoniae
carbapenemase-producing bacteria. Lancet Infect Dis. 2009;9:228-36.
2001;1:314-25.
4
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A2261