Voorwoord - Stichting MS Research

Voorwoord.
De Stichting Vrienden MS Research subsidieert wetenschappelijk onderzoek naar multiple
sclerose. Om u een goed idee te geven van de stand van dit wetenschappelijk onderzoek en de
verschillende gebieden waarop onderzoek plaatsvindt, hebben wij bij het Jaarverslag 2001 een
Wetenschapskatern gevoegd. Het katern bestaat uit een algemene inleiding, waarin
beschreven wordt op welke gebieden onderzoek naar MS wordt gedaan en waarom. Deze
algemene inleiding wordt gevolgd door een beschrijving van alle 36 door de Stichting
Vrienden MS Research gesubsidieerde onderzoeksprojecten die in 2001 liepen.
Er is getracht om de projecten zoveel mogelijk in algemeen gangbaar Nederlands te
beschrijven, zodat iedereen de essentie van de projecten kan begrijpen. Om deze reden is
bovendien een woordenlijst bijgevoegd. Daarnaast is er een lijst bijgevoegd met functies
binnen de wetenschap voor diegenen die graag meer zouden willen weten van de organisatie
van wetenschappelijk onderzoek.
1
Inhoudsopgave
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Voorwoord
Algemene inleiding
MS-centra voor onderzoek
3.1
Inleiding
3.2
MS Centrum voor Onderzoek en Zorg VU-TNO
3.3
MS-MRI Centrum
De Hersenbank en de Liquorbank voor MS
4.1
Nederlandse Hersenbank voor Multiple Sclerose
4.2
Liquorbank
Onderzoek naar ontwikkeling van nieuwe therapieën.
-Beenmergtransplantatie bij patiënten met snelle achteruitgang van secundair
progressieve multiple sclerose
Onderzoek naar omgevings- en erfelijke factoren
6.1
Onderzoek naar mogelijke omgevingsfactoren
6.1.1
De rol van infecties en stress bij opflakkeringen in MS
6.1.2
De invloed van ontstekingen op het functioneren van het stress
systeem in MS
6.1.3
De invloed van infecties door de virussen HHV-6 en EBV op
hersencellen
6.2
7.
Onderzoek naar mogelijke erfelijke factoren
6.2.1
De bijdrage van ontstekingsactiverende cytokinen aan het
ontstaan en beloop van multiple sclerose
6.2.2
Onderzoek naar erfelijke factoren bij het MS Centrum VUTNO
Onderzoek van het immuunsysteem in MS
7.1
Inleiding
7.2
Onderzoek naar antilichamen.
7.2.1
Bestudering van myeline-specifieke antilichamen geproduceerd
door IgG+ B cellen uit de hersenvloeistof van patiënten met
multiple sclerose
7.2.2
De rol van antilichamen en Fcδ-receptoren in multiple sclerose
7.3
Onderzoek naar immuuncellen
7.3.1
De rol van auto-immuniteit tegen myeline oligodendrocyt
glycoproteïne (MOG) in MS en diermodellen voor MS
7.3.2
Opwekking van regulatorcellen in celkweek
7.3.3
Onderzoek naar immuuncellen bij het MS Centrum VU-TNO.
7.4
Onderzoek naar cytokinen
7.4.1
De rol van ontstekingsremmende cytokinen en groeifactoren in
het ziekteproces van multiple sclerose
7.4.2
Met exacerbaties verbandhoudende gebeurtenissen in multiple
sclerose
7.4.3
De regulatie van de productie van de bij het immuunsysteem
betrokken eiwitten MHC klasse I en klasse II, chemokinen en
chemokine receptoren in multiple sclerose
7.4.4
Analyse van het cytokineprofiel in T cellen bij MS met cDNAarrays
7.4.5
Onderzoek naar cytokinen bij het MS Centrum VU-TNO
2
7.5
Overig onderzoek naar het immuunsysteem
7.5.1
Het opsporen van eiwitten die een rol spelen bij MS door middel
van ‘proteomics’
7.5.2
De rol van Toll-like receptoren in de ontstekingen bij MS
8.
Onderzoek naar de bloed-hersenbarrière
8.1
Het passeren van de bloed-hersenbarrière door monocyten: mechanisme
en effecten van hechting van monocyten aan hersenendotheelcellen
8.2
De rol van matrix metalloproteinases en hun natuurlijke remmers tijdens
het passeren van de bloed-hersenbarrière door witte bloedcellen in
multiple sclerose
8.3
Onderzoek naar de bloed-hersenbarrière bij het MS Centrum VU-TNO
9.
Onderzoek naar myeline vormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloeden
9.1
Karakterisering en beïnvloeding van myeline transportroutes in
oligodendrocyten
9.2
Analyse van de redenen waarom oligodendrocyt voorloper cellen en
gedemyeliniseerde oligodendrocyten niet deelnemen in de reparatie van
chronische multiple sclerose (MS) laesies en de ontwikkeling van
remyelinisatie bevorderende strategieën
9.3
Het insulineachtige groeifactor (IGF) systeem bij multiple sclerose
9.4
De rol van de p75NTR receptor bij MS-laesievorming
10.
Onderzoek naar verbetering van geleiding van zenuwvezels zonder myeline
-Synthese en analyse van nieuwe blokkers van kaliumkanalen ter
behandeling van MS
11.
Onderzoek naar MS-symptomen die niet te maken hebben met het bewegingsapparaat
11.1
Het optreden en de oorzaken van slaapstoornissen bij patiënten met
multiple sclerose
11.2
Functionele MRI van het cognitieve systeem in MS
11.3
Grijze stof en multiple sclerose: het effect van grijze stofbeschadigingen
op de cognitieve functies
12.
Onderzoek naar psychologische effecten van MS
12.1
Omgaan met multiple sclerose: evaluatie van een psychosociaal
zorgprogramma voor pas gediagnosticeerde MS-patiënten en hun partners
12.2
De invloed van de manier van omgaan met de ziekte op het lichamelijk en
emotioneel functioneren bij patiënten met multiple sclerose: een
vervolgstudie
13.
Onderzoek met MRI naar afwijkingen in de hersenen voor het ontstaan van een laesie,
naar verschillende typen laesies en naar het verloop van de ziekte
13.1
Normaal ogende witte stof in multiple sclerose: wat gebeurt er tussen de
laesies?
13.2
Karakterisering van de laesies in de witte stof van het centrale
zenuwstelsel in een diermodel voor multiple sclerose, gebruik makend van
Magnetische Resonantie Imaging en histologie; vergelijking van gegevens
in het dier model met multiple sclerose
3
13.3
13.4
Voorspelling van verloop bij MS, gebaseerd op multivariantie modellen
van MRI van hersenen en ruggenmerg en klinische gegevens
Onderzoek naar veranderingen in het centrale zenuwstelsel die voorafgaan
aan het ontstaan van laesies bij het MS Centrum VU-TNO
14.
MS en het ruggenmerg
14.1
MRI van het ruggenmerg in MS
14.2
Het ruggenmerg bij multiple sclerose (MS)
15.
Functies binnen de wetenschappelijke wereld
16.
Woordenlijst
4
Onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleiding
MS: een auto-immuunziekte
Hoewel nog niet duidelijk is hoe multiple sclerose precies ontstaat, is inmiddels wel bekend
dat multiple sclerose beschouwd moet worden als een auto-immuunziekte, een ziekte waarbij
het afweersysteem van het lichaam ontregeld is en behalve virussen en bacteriën ook
lichaamseigen weefsel aanvalt. Bij MS vormt het myeline in het centrale zenuwstelsel het
doelwit van het ontregelde afweersysteem. Myeline vormt een isolerende schede rondom
zenuwvezels en voorkomt dat er ‘elektrische stroom weglekt’ uit de zenuwvezels, zodat de
zenuwcellen met elkaar en met andere cellen kunnen ‘communiceren’. Beschadigingen in de
myelinelaag leiden daarom tot het niet of minder goed functioneren van een zenuwcel.
Afhankelijk van de plaats van de myelinebeschadiging en van het type zenuwcel dat
beschadigd wordt kunnen zich verschillende verschijnselen voordoen. De klachten
(bijvoorbeeld slecht zien, spierzwakte, vermoeidheid) kunnen daarom sterk verschillen tussen
de ene en de andere persoon met MS.
Het afweersysteem: cellen en hormoonachtige stoffen
De witte bloedcellen zijn de belangrijkste cellen van het immuunsysteem, het afweersysteem
van het lichaam. Er bestaan verschillende soorten witte bloedcellen die elk een eigen functie
hebben binnen het afweersysteem. Voorbeelden van dergelijke functies zijn: het aanvallen en
doden van cellen waarbinnen zich een virus bevindt, het maken van speciale eiwitten
(antilichamen) die zich aan vreemde stoffen of bacteriën kunnen binden en het onschadelijk
maken van vreemde stoffen waaraan antilichamen gebonden zijn en resten van dode cellen
door deze ‘op te eten’.
De verschillende cellen van het immuunsysteem kunnen elkaar beïnvloeden. Voor het
grootste gedeelte gebeurt dit met behulp van hormoonachtige stoffen, die cytokinen worden
genoemd. Als cellen actief worden, bijvoorbeeld door contact met een lichaamsvreemde stof,
kunnen ze verschillende cytokinen maken en uitscheiden. Deze cytokinen kunnen elk weer
verschillende typen cellen van het immuunsysteem activeren of juist remmen.
Door de verschillende typen cellen en de verschillende manieren waarop zij elkaar
beïnvloeden vormt het immuunsysteem een uiterst complex systeem, waardoor het vaak
moeilijk is om uit te zoeken wat er precies mis is in een ontregeld immuunsysteem.
Meer informatie over de verschillende cellen van het immuunsysteem kunt u vinden in de
inleiding bij het onderzoek naar het immuunsysteem.
MS en de bloed-hersenbarrière
Aangezien het centrale zenuwstelsel een uiterst belangrijk onderdeel vormt van het lichaam,
wordt het in normale gevallen beschermd tegen de immuuncellen in het bloed. Op alle punten
van contact tussen het bloed en het centrale zenuwstelsel, bevindt zich de zogenaamde bloedhersenbarrière. Deze barrière bestaat uit een aaneengesloten rij cellen en een laag met een
stevig netwerk van speciale eiwitmoleculen. Cellen en de meeste eiwitten uit het bloed
kunnen deze bloed-hersenbarrière niet passeren. Dit betekent dat activering van het
afweersysteem van het lichaam in normale gevallen niet zal leiden tot ontstekingen in de
hersenen. Voor gevallen dat er ondanks de bloed-hersenbarrière toch iets in de hersenen is
gekomen dat daar niet thuishoort, beschikken de hersenen over een eigen, beperkt
immuunsysteem.
In MS blijken er lekken op te treden in de bloed-hersenbarrière waardoor de immuuncellen uit
het bloed toch de hersenen binnen kunnen komen en daar ontstekingen kunnen veroorzaken
en myeline kunnen beschadigen.
5
Myeline vormende cellen in het centrale zenuwstelsel
Het centrale zenuwstelsel is opgebouwd uit zenuwcellen en begeleidende cellen. De uitlopers
van de zenuwcellen, de zenuwvezels, worden omgeven door de myelineschede welke
gevormd wordt door een bepaald type begeleidende cel: de oligodendrocyt. Myeline bestaat
uit zogenaamde myeline-eiwitten die worden ingebouwd in de uit vetachtige stoffen
bestaande celwand, de membraan, van de oligodendrocyt. Uitlopers van de oligodendrocyt
met dit myeline wikkelen zich om de zenuwvezel en vormen zo de myelineschede. Een mooie
afbeelding hiervan vindt u in paragraaf 9 van dit katern.
Hoewel de oligodendrocyten ook gedood kunnen worden bij de aanval op het myeline blijken
er in de aangedane gebieden in het centrale zenuwstelsel soms nog cellen te zijn die in
principe tot oligodendrocyten uit kunnen groeien. Daarnaast blijkt op MRI scans dat er in
aangedane gebieden soms gedeeltelijk myeline teruggevormd wordt. Er wordt derhalve veel
onderzoek gedaan naar de reden dat myeline niet of slechts gedeeltelijk wordt teruggevormd
in de aangedane gebieden.
De rol van omgevings- en erfelijke factoren
Hoewel bekend is dat MS een auto-immuunziekte is, is helaas nog niet bekend waarom en op
welke wijze het afweersysteem ontregeld wordt. Wel is door bestudering van de verspreiding
van de ziekte bekend dat zowel omgevings- als erfelijke factoren de kans op het krijgen van
MS beïnvloeden. Het feit dat deze factoren nog steeds niet bekend zijn, wordt veroorzaakt
doordat er vermoedelijk een combinatie van vele factoren een rol speelt en dat bovendien
deze factoren waarschijnlijk voor verschillende personen anders kunnen zijn. Mogelijk
kunnen omgevings- en erfelijke factoren ook het verloop van de ziekte beïnvloeden.
(Het feit dat erfelijke factoren een rol spelen bij de gevoeligheid voor het krijgen van MS
betekent overigens niet dat MS erfelijk is in de gebruikelijke zin van het woord. De kans dat
kinderen van personen met MS ook MS ontwikkelen is heel klein en mensen met precies
hetzelfde erfelijk materiaal (eeneiige tweelingen) ontwikkelen vaker niet dan wel allebei MS.
Wel kan de kans op MS in sommige families hoger zijn dan het gemiddelde van 1 op 1000.)
Verschillende vormen van MS
MS kan bij verschillende personen een sterk verschillend verloop hebben. Er kunnen
verschillende typen van MS onderscheiden worden, maar ook binnen deze typen kan het
verloop sterk variëren. De belangrijkste typen van MS zijn relapsing-remitting MS, die na
enige tijd over kan gaan in secundair progressieve MS, en primair progressieve MS. Ongeveer
85% van de mensen bij wie MS wordt vastgesteld hebben relapsing-remitting of
intermitterende MS. Dit is een vorm van MS waarbij opflakkeringen (exacerbaties) worden
afgewisseld met perioden van herstel waarin de klachten verminderen of verdwijnen. Vaak
gaat deze relapsing-remitting MS op den duur over in secundair progressieve MS. In deze
tweede fase is er sprake van geleidelijke achteruitgang en treedt er geen tussentijds herstel
meer op. Bij 10-15% van de mensen met MS treedt er meteen vanaf het begin verslechtering
op zonder tussentijds herstel. Er is dan sprake van primair progressieve MS.
Magnetic resonance imaging (MRI) en de MS-Hersenbank
Onderzoek aan en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt, omdat je niet bij levende
mensen in de hersenen kunt kijken. Sinds 20 jaar beschikt men echter over de MRI techniek,
die gebruik maakt van magnetische velden en waarmee het wel mogelijk is om een beeld te
maken van de hersenen van een levende persoon. Deze techniek is zeer belangrijk voor zowel
de diagnose als het onderzoek van MS. Bovendien wordt deze techniek voortdurend verder
ontwikkeld om op deze wijze zo veel mogelijk gegevens over de ziekte MS te kunnen
achterhalen.
6
Sinds 1990 wordt veel MS-onderzoek mogelijk gemaakt door de MS-Hersenbank, die
financieel wordt ondersteund door de Stichting Vrienden MS Research. De MS-Hersenbank
verzamelt hersenmateriaal van mensen met en zonder MS, die tijdens hun leven een speciaal
donorcodicil hebben getekend. Dit zeer goed omschreven hersenmateriaal wordt beschikbaar
gesteld aan MS-onderzoekers en maakt het dezen mogelijk het ziekteproces en de aangedane
gebieden te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen. Als een verdere stimulans voor MSonderzoek aan menselijk materiaal is verleden jaar een bank voor hersenvloeistof (liquor)
gestart.
(Tekst met dank aan o.a. dr. F.G.M. Kroese/dr. J.B.M. Kuks en mw. B.A. de Jong/prof. dr.
R.G.J. Westendorp).
7
3. MS-centra voor onderzoek
3.1 Inleiding
De zorg voor MS-patiënten wordt in toenemende mate uitgevoerd in MS-centra. Dat wil
zeggen dat ziekenhuizen proberen de zorg te optimaliseren door het opzetten van een
samenwerkingsverband van neurologen, verpleegkundigen en andere deskundigen op het
gebied van MS. In analogie hiermee heeft de Stichting Vrienden MS Research besloten tot het
oprichten van MS-centra voor onderzoek (en zorg). Hierbij krijgen medische centra die zelf
veel investeren in onderzoek naar multiple sclerose, een langdurige en structurele
ondersteuning van de Stichting Vrienden MS Research, die bedoeld is om het onderzoek nog
verder te stimuleren en uit te breiden. Daarnaast is het de bedoeling dat met de toename van
dit onderzoek ook de zorg voor MS-patiënten in deze centra toeneemt.
3.2 Het MS Centrum voor Onderzoek en Zorg VU/TNO
(98-358 MS)
Doel van het centrum:
In het MS Centrum werken onderzoekers van verschillende vakgebieden uit twee instituten
(VU medisch centrum, TNO Preventie en Gezondheid) samen aan het MS-onderzoek. De
doelstellingen zijn:
- uitvoering van onderzoek van internationale competitieve kwaliteit rondom een aantal
samenhangende thema’s, waarbij samenwerking tussen vakgebieden (“van fundamenteel
onderzoek naar een betere behandeling”) centraal staat.
- verhoging van de kwaliteit van academische zorg voor MS-patiënten
- leveren van een substantiële bijdrage aan de opleiding van geneeskundigen en
onderzoekers
- fungeren als landelijk centrum van kennis op het gebied van MS-onderzoek en
patiëntenzorg
Meer specifiek is de structurele bijdrage van de Stichting Vrienden MS Research aan dit
centrum bedoeld voor het versterken van het onderzoek door subsidiëring van vijf postdoc
onderzoekers.
Achtergrond van het centrum:
Een substantieel deel van het wetenschappelijk onderzoek dat in dit centrum wordt uitgevoerd
wordt financieel ondersteund door de Stichting Vrienden MS Research (ofwel via de
structurele steun aan het Centrum ofwel via de subsidie van onderzoeksprojecten). De
samenwerking tussen de vakgebieden bij het onderzoek is een van de sterke punten van de
centra; de voornaamste vakgebieden zijn neurologie, radiologie, moleculaire celbiologie,
pathologie en immunologie. Op dit moment zijn er ongeveer 60 personen (niet allemaal
fulltime) betrokken bij ongeveer 40 verschillende wetenschappelijke projecten, waarvan
ongeveer de helft gericht is op het ontdekken van oorzaken en ziektemechanismen bij MS en
de helft op diagnostiek en behandeling bij MS. De aansturing van het onderzoek vindt plaats
door prof. dr. F. Barkhof, prof. dr. C.D. Dijkstra, prof. dr. C.H. Polman (allen VUmc) en dr.
L. Nagelkerken (TNO).
Van de vijf specifiek door deze subsidie ondersteunde postdocs werken er drie bij
verschillende afdelingen van het VU medisch centrum en twee bij TNO. Onder deze postdocs
bevinden zich ook senior onderzoekers. Dit zijn zeer ervaren onderzoekers die naast het doen
van onderzoek ook een rol spelen bij het leiden en uitbreiden van een onderzoeksgroep. Bij
het VUmc onderzoekt dr. H.E. de Vries op de afdeling celbiologie het passeren van de bloed8
hersenbarrière door witte bloedcellen, terwijl dr. C.A. de Groot als senior onderzoekster op de
afdeling pathologie onder andere veranderingen in de hersenen bestudeert die optreden
voordat een laesie ontstaat. Drs. T. van Veen speurt op de afdeling medische epidemiologie
van het VU medisch centrum naar genen die een rol spelen bij het ontstaan van MS. Om dit
mogelijk te maken verzamelt zij daarnaast gegevens in een database. Bij TNO houden dr.
J.M. van Noort en dr. A. van Boxel-Dezaire zich bezig met het onderzoek naar het
immuunsysteem en MS.
Bereikte resultaten:
Onafhankelijk onderzoek heeft aangetoond dat door niet betrokken MS-wetenschappers het
MS Centrum en het MS-MRI Centrum gerekend worden tot de top vijf belangrijke MSonderzoekscentra in de wereld. Daarnaast is er sprake van een duidelijk grotere samenwerking
tussen de beide instituten en de verschillende afdelingen binnen elk instituut na de start van
het MS Centrum.
Na de start van het Centrum heeft dr. H.E. de Vries aanwijzingen gevonden dat een stof die
bij ontstekingen wordt geproduceerd het transport van witte bloedcellen over de bloedhersenbarrière verhoogt. In de toekomst zal zij betrokken zijn bij onderzoek naar mogelijke
veranderingen aan de bloedvaten voordat er een lek in de bloed-hersenbarrière ontstaat.
Dr. C.J.A. de Groot heeft een belangrijke rol gespeeld bij de opbouw van de onderzoeksgroep
op de afdeling pathologie en sterk bijgedragen aan het onderzoek van uit de Hersenbank
afkomstig weefsel van het centrale zenuwstelsel dat hier plaatsvindt. Een moeilijkheid is dat
bij MS de veranderingen in het weefsel met het blote oog moeilijk te zien zijn; alleen als de
ziekte op een plek is uitgewoed en een litteken heeft gevormd, is dat goed te zien. Maar het
zijn juist de eerste stadia van de ziekte die voor het onderzoek van belang zijn. De afdeling
Pathologie is er in samenwerking met de afdeling Radiologie in geslaagd om hersenen na de
dood onder de MRI scan te leggen en afbeeldingen te krijgen, ook van vroege “laesies” in het
weefsel. Dankzij deze technieken kunnen verschillende stadia in het ziekteproces
onderscheiden worden en zijn de onderzoekers nu in staat naar verschillende processen, cellen
en moleculen te kijken en vast te stellen in welke fase van de ziekte die een rol spelen. Daar
het weefsel na de dood niet meer verandert, zijn de onderzoekers ook doende met een model
waarin veranderingen kunnen worden bestudeerd. Daarvoor isoleren ze uit het weefsel
verschillende cellen die ze vervolgens kunnen testen op hun functie en waarvan ze de reactie
op allerlei prikkels kunnen bestuderen. Bijzonder om te bedenken dat deze cellen ook na de
dood van het individu nog een actieve bijdrage kunnen leveren aan het ontraadselen van een
ziekte als MS.
Dr. T. van Veen is inmiddels een heel eind gevorderd met de database die nodig is voor haar
onderzoek naar erfelijke factoren en MS. Daarnaast heeft ze aanwijzingen gevonden dat een
bepaalde vorm van een gen voor het cytokine interleukine-12 een rol speelt bij het bepalen
van de gevoeligheid voor MS.
Dr. J.M. van Noort heeft met succes zijn MS-onderzoeksgroep bij TNO kunnen vergroten. Hij
doet hier onder andere onderzoek naar een eiwit in het myeline dat bij de mens niet buiten het
centrale zenuwstelsel voorkomt en de rol van dit eiwit bij het opwekken van auto-immuniteit
tegen myeline. De uitbreiding van zijn groep was zo succesvol dat de heer van Noort een
vaste baan kreeg aangeboden bij TNO en zijn plaats binnen het MS Centrum eind 2001 kon
worden overgenomen door een nieuwe postdoc dr. S. Dijkstra.
De subsidie aan het MS Centrum heeft dr. A. van Boxel-Dezaire in staat gesteld om haar
belangrijke werk voort te zetten bij TNO. In dit werk had zij aanwijzingen gekregen dat
verschillende vormen van MS mogelijk onderscheiden kunnen worden aan de hand van de
geproduceerde cytokines. Daarnaast vond zij aanwijzingen voor een verband tussen het al dan
9
niet reageren op het middel interferon-beta, dat het aantal opflakkeringen van MS vermindert,
en de geproduceerde cytokines.
Onderzoekers:
Dr. H.E. de Vries, senior onderzoeker, afdeling cel biologie van het VU medisch centrum
Dr. C.J.A. de Groot, senior onderzoeker, afdeling pathologie van het VU medisch centrum
Dr. T. van Veen, postdoc, afdeling medische epidemiologie van het VU medisch centrum
Dr. J.M. van Noort, senior onderzoeker/dr. S. Dijkstra, postdoc, afdeling Immunologische en
Infectieziekten, TNO-Preventie en Gezondhei
Dr. A. van Boxel-Dezaire, postdoc, afdeling Immunologische en Infectieziekten, TNOPreventie en Gezondheid
Instituten: VU medisch centrum, TNO Preventie en Gezondheid
Startdatum: najaar 1998
3.3 Het MS-MRI Centrum
(95MRI)
Doel van het centrum:
Het doel van het MS-MRI Centrum is mogelijk maken van MRI scans voor onderzoek naar
multiple sclerose.
Achtergrond van het Centrum:
Zoals in de algemene inleiding van dit katern al vermeld, is het met behulp van MRI mogelijk
om ‘in de hersenen van levende mensen te kijken’. Deze techniek waarbij met behulp van
magneetvelden afbeeldingen van de hersenen worden gemaakt, is daarom van zeer groot
belang voor zowel de diagnose als het onderzoek van het ziekteproces en de werkzaamheid
van mogelijke geneesmiddelen bij MS. Om gebruik van deze helaas dure techniek voor MSonderzoek mogelijk te maken en te bevorderen, is in 1995 het MS-MRI Centrum opgericht
aan het VU medisch centrum. Bij deze oprichting is afgesproken dat de Stichting Vrienden
MS Research en het VU medisch centrum jaarlijks in bijna gelijke mate bijdragen aan dit
Centrum. De bijdrage van de Stichting Vrienden MS Research wordt gebruikt voor het
bekostigen van MRI scans.
Bereikte resultaten:
Onafhankelijk onderzoek heeft aangetoond dat door niet betrokken MS-wetenschappers het
MS Centrum en het MS-MRI Centrum gerekend worden tot de top vijf belangrijke MSonderzoekscentra in de wereld.
Bij de oprichting heeft het MS-MRI Centrum de volledige kosten van een eenjarig project en
de MRI kosten van twee meerjarige projecten overgenomen van de Stichting Vrienden MS
Research. In de daarop volgende tijd heeft het MS-MRI Centrum de uitvoering van onderzoek
met behulp van MRI scans mogelijk gemaakt bij een eenjarig en zeven meerjarige door de
Stichting Vrienden MS Research gesubsidieerde projecten. Een aantal van deze
onderzoeksprojecten zijn elders in dit katern beschreven (97-307 MS, 97-330 MS, 98-348
MS, 98-371 MS en 00-427 MS).
Instituut: VU medisch centrum
Startdatum van het Centrum: maart 1995
10
4. De Hersenbank en de liquorbank voor MS
4.1 Nederlandse Hersenbank voor Multiple Sclerose
(00-406 MS)
Doel van de hersenbank:
Hoe kan onderzoek op weefsel van overleden personen met MS bijdragen aan de
ontwikkeling van nieuwe, rationele behandelingstrategieën voor MS? De Nederlandse
Hersenbank (NHB) voor MS probeert een antwoord te zoeken op deze vragen.
Achtergrond van de hersenbank:
De MS-Hersenbank (NHB) is in 1990 tot stand gekomen en sindsdien proberen wij
systematisch onderzoek naar MS mogelijk te maken door het ter beschikking stellen van
klinisch (met betrekking tot het ziekteproces van de patiënt) en neuropathologisch (met
betrekking tot de in het weefsel zichtbare ziekteverschijnselen) goed gedocumenteerd
hersenweefsel van overleden mensen aan onderzoekers in Nederland en in het buitenland. De
MS-Hersenbank kwam tot stand met financiële hulp van de Stichting Vrienden MS Research,
naar aanleiding van een groeiende interesse in studies van het ziekte proces zelf, in aanvulling
op de reeds bestaande diermodellen.
In tegenstelling tot wat men in het algemeen denkt, voldoet het bekende donorcodicil
niet om donor te worden van de NHB, die zich immers niet bezighoudt met transplantatie van
organen maar met hersenonderzoek. Na invulling van een specifiek NHB codicil kunnen
mensen met MS hun hersenen en ruggenmerg na hun overlijden ter beschikking stellen voor
wetenschappelijk onderzoek. Van deze mensen worden tevens andere gegevens verzameld die
van doorslaggevend belang zijn voor goed onderzoek, zoals de ziektegeschiedenis, type MS,
scans, deelname aan trials (medicijnonderzoek) en gebruikte medicatie. Een klinisch
diagnostisch protocol, opgesteld door de coördinator Neurologie, prof. dr. Ch. Polman,
garandeert dat de diagnostiek bij de overleden patiënten steeds op precies dezelfde wijze
wordt beschreven.
De NHB heeft een samenwerking met de afdeling Radiologie van het VU medisch
centrum om voor het uitprepareren MRI opnamen te maken van de hersenen en het
ruggenmerg van overleden MS-patiënten. Hierdoor weet de neuropatholoog niet alleen waar
hij met het blote oog zichtbare laesies moet zoeken maar zo kunnen er ook laesies opgespoord
worden die niet met het blote oog tijdens de obductie (het uitnemen van het weefsel) te zien
zijn. De structuur en omvang van de laesies worden tijdens de obductie onderzocht,
gedocumenteerd en vergeleken met de laesies op de MRI scans, vervolgens worden stukjes uit
de laesies en de omliggende normaal ogende witte stof gehaald zodat de karakteristieken van
de veranderingen en het verband met de laesies goed te bestuderen zijn.
De werkwijze van de NHB heeft twee unieke kenmerken. Het hersenweefsel wordt
verkregen door middel van snelle obductie, zeer kort na het overlijden. Bovendien wordt het
hersenweefsel onmiddellijk uitgeprepareerd en behandeld. Dit vergt de permanente
beschikbaarheid van hooggekwalificeerde medewerkers en is een vereiste voor diverse
moderne onderzoekstechnieken.
De obducties worden dag en nacht uitgevoerd in het VUmc, onder leiding van de
neuropathologen dr W. Kamphorst en prof. dr. P. van der Valk, van het Pathologisch Instituut.
De definitieve diagnose wordt gesteld na uitvoerig neuropathologisch onderzoek en relateert
de bevindingen aan de klinische diagnose.
De behandelend neuroloog van de patiënt ontvangt het verslag van dit onderzoek en
kan contact opnemen met de nabestaanden om de resultaten te bespreken. Deze informatie
wordt eveneens geanonimiseerd aan de diverse onderzoekers verstrekt.
11
In de 20 jaar van zijn bestaan heeft de Nederlandse Hersenbank 2420 obducties
verricht. Daarvan is materiaal van 121 MS-patiënten en 959 controles ter beschikking gesteld
aan 65 MS-onderzoeksprojecten. Er wordt naast weefsel van overleden mensen met MS ook
vergelijkend onderzoek gedaan met andere verwante ziekten zoals ALS, MSA en de ziekte
van Parkinson. In het donorprogramma van de NHB staan op dit moment 334 donoren met
MS en 1135 gezonde personen geregistreerd. Van beide groepen personen zijn veel meer
donoren nodig om aan de onderzoeksvragen te kunnen voldoen.
De NHB maakt wetenschappelijk onderzoek naar MS met weefsel van overleden
personen mogelijk en heeft zo zowel binnen Nederland als ook internationaal aan de
ontwikkelingen een goede bijdrage kunnen leveren. Wat er precies gebeurd in de hersenen
tijdens MS wordt de laatste tijd steeds duidelijker en voor het MS-onderzoek is de NHB zo
van onschatbare waarde geworden. Het vinden van de onderliggende oorzaken van MS zal
ons hopelijk steeds dichter bij een rationele behandeling brengen. Mede dankzij het onderzoek
dat mogelijk wordt gemaakt door de NHB is de relatie tussen MS en het ontspoorde
immuunsysteem duidelijker geworden, alsmede de kennis over ontstekingsprocessen, schade
en weefselverlies. Tevens is door hersenonderzoek ook gebleken dat er veel variaties zijn in
het aantal en type van MS-ontstekingen en dat er ook veel meer immunologische activiteit is
in de ogenschijnlijk normaal aandoende delen van de hersenen, dan aanvankelijk werd
verondersteld. Deze bevindingen verklaren waarom de symptomen van MS per persoon en in
de tijd zo kunnen verschillen.
Bereikte resultaten:
Onderzoek tijdens de afgelopen jaren heeft veel kennis opgeleverd omtrent de
ziekteprocessen die zich in de hersenen kunnen voordoen tijdens MS. Zo is het duidelijk
geworden dat MS niet alleen een aanval van het immuunsysteem op de myelineschede betreft
maar dat deze ziekte ook gepaard gaat met beschadiging van de zenuwvezels en de
zenuwcellen zelf. Wetenschappelijk onderzoek dat mogelijk gemaakt wordt door de
Nederlandse Hersenbank, zal de komende tijd ongetwijfeld meer inzicht geven in de
processen die in de hersenen gaande zijn. Hopelijk zal dit binnen afzienbare tijd tot nieuwe
effectievere therapeutische strategieën tegen MS kunnen leiden.
Onderzoekers:
Dr. R. Ravid,
coördinator
Prof. dr. D.F. Swaab, directeur
Instituut: Nederlandse Hersenbank
Startdatum: 1990
4.2 Liquorbank
(97-310 MS)
Doel van de liquorbank:
Het doel van de liquorbank is het opzetten van een organisatie voor het verzamelen van
hersenvocht van goed gedocumenteerde multiple sclerose (MS) patiënten (samen met MRI
scans) en van controles en dit verstrekken aan onderzoekers over de gehele wereld met een
gedegen onderzoeksvoorstel. Hiermee hoopt de organisatie inzicht te verschaffen in de manier
waarop MS ontstaat en een mogelijke marker te ontdekken waarmee het verloop van de ziekte
voorspeld en gevolgd kan worden.
12
Achtergrond van de liquorbank:
MS is een aandoening van het Centraal Zenuw Stelsel (CZS) waar de demyelinisatie plaats
vindt. Liquor of hersenvloeistof is de lichaamsvloeistof die zich het dichtst bij het CZS
bevindt. Aangezien de processen die zich in de hersenen afspelen alleen op weefsel kunnen
worden onderzocht is het logisch dat bij afwezigheid van weefsel de liquor een goede
weerspiegeling van de processen zal geven. Hoewel er de laatste jaren steeds meer publicaties
zijn over stoffen in de liquor (immunologische markers, afbraakproducten van zenuwweefsel
en myeline, hormonen e.d.) in relatie tot MS, is er tot op heden nog geen goede marker
gevonden die de kenmerken van de ziekte weerspiegelt.
Bereikte resultaten:
Sinds september 2000 is men in het VU medisch centrum van start gegaan met het
verzamelen van liquor van patiënten (MS en controles). Op 1 januari 2002 heeft de bank reeds
de beschikking over liquor van 80 patiënten die deelnemen aan het onderzoek.
Samenwerkingsverbanden:
 Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek (dr. E. Holl: APP+1)
 Dementie Liquor bank (gesitueerd in het VU medisch centrum olv prof. Dr. Ph
Scheltens: APP+1, Tau en amyloid Beta)
 Dept. Of Neuro-immunology institute Queen Square in London (dr G Giovanoni:
neurofilamenten, S100b, ferritine, GFAP)
 Dept. Of Neurology Colorado University in Denver (dr. D Gilden: B-cells-proteomics)
Onderzoekers:
M.J. Eikelenboom,
J.N.P. Zwemmer,
arts-onderzoeker
arts-onderzoeker
Begeleiders:
Prof. Dr. C.H. Polman,
Dr. R.Q. Hintzen,
Dr. R. Ravid,
Prof. Dr. D.F. Swaab,
neuroloog
neuroloog, neuro-immunoloog
coördinator Nederlandse Hersenbank
directeur Nederlandse Hersenbank
De organisatie: afdelingen Neurologie van het VU medisch centrum en Rotterdam Dijkzigt
Ziekenhuis en de Nederlandse Hersenbank gesitueerd in het Nederlands Instituut voor
Hersenonderzoek
Start datum: 1-1-2000, evaluatie vindt plaats na drie jaar.
13
5. Onderzoek naar ontwikkeling van nieuwe therapieën
Beenmergtransplantatie bij patiënten met snelle achteruitgang van secundair
progressieve multiple sclerose
(97-295 MS)
Doel van het onderzoek:
Een onderzoek met een beperkt aantal patiënten om het effect en de veiligheid van de
behandeling te bepalen.
Achtergrond van het onderzoek:
Multiple sclerose wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een ontregeld afweersysteem, dat
zich is gaan richten tegen weefsel in het centraal zenuwstelsel van de patiënt. Dit noemen we
een auto-immuun ziekte. Het principe van beenmergtransplantatie berust op het ingrijpend
rechtzetten van die ontspoorde auto-immuun reaktie. Uit dierproeven wordt de suggestie
gewekt dat het om een effectieve behandeling zou kunnen gaan en inmiddels hebben in het
kader van ons Europees onderzoeksverband al een aantal MS-patiënten de behandeling
ondergaan. Omdat beenmergtransplantatie een risicovolle ingreep is worden alleen patiënten
behandeld die in korte tijd heel veel last van de ziekte hebben gekregen.
Beenmergtransplantatie is een vorm van stamceltransplantatie die al langer bekend als
behandeling tegen leukemie of lymfomen. Bij deze vormen van kanker worden door de
chemotherapie en lichaamsbestraling de kwaadaardige cellen gedood. Bij een auto-immuun
ziekte is het de bedoeling de (ziekmakende) ontspoorde witte bloedcellen te vernietigen.
Hierna worden de zogenaamde stamcellen uit het beenmerg teruggeven per infuus om een
nieuw afweersysteem en nieuwe rode bloedlichaampjes op te kunnen bouwen. Als dit gelukt
is kan men het afweersysteem als hernieuwd beschouwen.
Bereikte resultaten:
Sinds medio 1998 hebben in ons centrum 10 MS-patiënten een beenmergtransplantatie
ondergaan. Al deze patiënten hebben de behandeling doorstaan zonder levensbedreigende
complicaties. Zoals verwacht waren er wel een aantal infecties en huidreacties als gevolg van
de medicijnen en door de bestraling.
Na de behandeling in het ziekenhuis werden alle patiënten vervolgd op de polikliniek. De
directe bijwerkingen van de chemotherapie en de bestraling zijn bijgetrokken.
Inmiddels ondergingen 102 patiënten met ernstig progressieve MS een stamceltransplantatie
binnen het Europese samenwerkingsverband. Voor deze patiënten was geen andere
therapeutische mogelijkheid meer aanwezig en zij hadden een grote kans om binnen een paar
jaar zeer ernstig invalide te worden dan wel te overlijden. Bij een grote meerderheid van de
patiënten bleven tekenen van verergering van de ziekte uit in de drie jaar na de transplantatie.
In de hele groep werden na transplantatie nauwelijks aankleurende plekken gezien op de MRI
scan (een maat voor ontsteking). In de Rotterdamse patiënten werd helemaal geen aankleuring
meer gezien.
Samenvattend kan worden gesteld dat beenmergtransplantatie in de Nederlandse groep van
MS-patiënten goed werd verdragen zonder levensbedreigende complicaties. Er zijn
aanwijzingen voor effectiviteit van de behandeling, maar deze zal nog moeten worden
bevestigd bij een grotere groep patiënten. Momenteel worden plannen beraamd voor een grote
14
internationale studie waarbij beenmergtransplantatie vergeleken zal worden met een vorm van
chemotherapie.
Onderzoeker:
Drs. J. Samijn,
assistent in opleiding
Overige leden van het onderzoeksteam:
Drs. P. te Boekhorst,
hematoloog
L. Daeter,
MS research verpleegkundige
Dr. P.A. van Doorn,
neuroloog
Drs. Z. Flach,
assistent radiologie
M. van den Hoven,
coördinator klinische studies
Drs. I. de Koning,
neuropsycholoog
Projectleiders:
Dr. R.Q. Hintzen,
Prof. Dr. B. Löwenberg,
neuroloog/immunoloog
hematoloog
Instituut: Erasmus MC Rotterdam
Looptijd van het onderzoek: 1998-2003
15
6. Onderzoek naar omgevings- en erfelijke factoren
6.1 Onderzoek naar mogelijke omgevingsfactoren
6.1.1 De rol van infecties en stress bij opflakkeringen in MS
(95-207 MS)
Doel en achtergrond van het onderzoek:
MS-patiënten geven aan dat hun ziekte nogal eens verergert na het doormaken van een
infectie. Met de ROtterdam Study on Exacerbations in MS (ROSE) wilden wij vaststellen in
hoeverre de in ons land voorkomende infecties ook daadwerkelijk opflakkeringen
(exacerbaties of schubs) van MS teweegbrengen en of infecties leiden tot meer schade aan de
zenuwen. Andere vragen in deze studie betreffen welke infecties precies een rol spelen met
meer activiteit van de ziekte en welke onderdelen van het afweersysteem hierbij betrokken
zijn. Een studie dus met niet zozeer aandacht voor de oorzaak van MS, maar meer voor
factoren die het beloop beïnvloeden.
Bereikte resultaten:
Wij hebben 73 patiënten voor zo’n 2 jaar intensief gecontroleerd, waarbij tevens frequent
bloed en keeluitstrijkjes werden afgenomen en MRI’s scans met contrast werden gemaakt. De
patiënten ondergingen standaard iedere 8 maanden een onderzoek door de neuroloog en ook
bij elke gerapporteerde opflakkering en/of infectie. De conclusies tot dusver zijn dat met
name infecties van de bovenste luchtwegen leiden tot opflakkeringen en dat deze verhoogde
ziekteactiviteit vaker blijvende schade aan de zenuwen teweegbrengt dan de aanvallen die
zich los van infecties voordoen. De kans op opflakkering is daarnaast aanzienlijk verhoogd als
er in een gegeven periode belangrijke negatieve stress-opwekkende gebeurtenissen zijn
geweest, zoals overlijden of ernstige ziekte van een iemand in de omgeving. Deze vorm van
stress op zich leidde niet tot een hogere kans op infecties. Samengevat blijken stress en
infectie van elkaar onafhankelijke factoren die de activiteit van MS kunnen verhogen. In
tegenstelling tot de verwachtingen gingen de opflakkeringen niet samen met meer
ontstekingsactiviteit op de MRI scan, maar wel met een verhoogde aanmaak van merkstoffen
van een geactiveerd immuunsysteem.
Pogingen specifieke virussen te isoleren middels kweek van de afgenomen keelwatten zijn
niet gelukt. Wel zagen we in het bloed antistof vorming tegen een veelheid aan veel
voorkomende verkoudheid en griep virussen. Een speciale virale verwekker van
opflakkeringen werd (nog) niet geïdentificeerd. Een opvallende bevinding betrof de bacterie
chlamydia pneumoniae, waarvan de meerderheid van de bevolking drager is. Dit is een
bekende veroorzaker van infecties van de bovenste luchtwegen, maar vaak blijft infectie
onopgemerkt. Het bleek dat wanneer deze bacterie actief wordt, er een aanzienlijk verhoogde
kans is om een opflakkering krijgen.
Nog veel gegevens uit dit onderzoek zijn niet geanalyseerd. Ook is er nog reservemateriaal
ingevroren waarmee we de komende jaren verdere vraagstellingen hopen te beantwoorden
omtrent de rol van infecties en het afweersysteem in het beloop van MS.
Onderzoeker:
Dr. D. Buljevac,
arts-onderzoeker
Projectleider:
Dr. R.Q. Hintzen,
neuroloog/immunoloog
16
Instituut: Afdeling Neurologie van het Erasmus Medisch Centrum Rotterdam
Co-financiering: Erasmus Medisch Centrum en preventiefonds
Looptijd van het onderzoek: 1 juli 1998 - 1 sept. 2001
6.1.2 De invloed van ontstekingen op het functioneren van het stress systeem
in MS
(99-386 MS)
Doel van het onderzoek:
Onderzoek naar het stress systeem tijdens MS en het effect van ontstekingen in de hersenen
op de activiteit van dit systeem.
Achtergrond van het onderzoek:
Het is nog steeds een raadsel waarom sommige mensen MS krijgen en anderen niet en
waarom sommige MS-patiënten snel en goed herstellen en bij anderen de ziekte chronisch
wordt. Dierexperimenten hebben aangetoond dat de aanmaak van veel bijnierschorshormonen
van het stress systeem tijdens ziekte kan beschermen tegen MS en helpen bij herstel van MS.
Bijnierschorshormonen zoals prednisolon worden ook als geneesmiddel bij MS gegeven. Of
het inderdaad zo is dat het stress systeem wordt geactiveerd tijdens MS en of een verhoogde
aanmaak van het bijnierschorshormoon inderdaad helpt bij het voorkomen en herstel van MS
is onderwerp van onze studie. Voor dit onderzoek maken we gebruik van de hersenen van
MS-patiënten die zij na hun overlijden voor wetenschappelijk onderzoek ter beschikking
hebben gesteld aan de Nederlandse Hersenbank.
Bereikte resultaten tot nu toe:
MS-patiënten hebben een geactiveerd stress systeem. Dit blijkt uit het feit dat in de
hypothalamus, een gebied dat onder in de hersenen ligt waar de oogzenuwen de hersenen
binnen gaan, zenuwcellen die de stressreactie aansturen in een sterk verhoogde staat van
activiteit verkeren. Ook bevat de hersenvloeistof van MS-patiënten sterk verhoogde
hoeveelheden van het bijnierschorshormoon cortisol.
De volgende stap was om te onderzoeken of MS-ontstekingen in de hypothalamus de
activatie van zenuwcellen die de afgifte van cortisol regelen beïnvloeden. We troffen een
onverwacht hoog aantal MS-ontstekingen aan in de hypothalamus, waarvan bovendien de
meerderheid zeer actief bleek te zijn en vol met ontstekingscellen zat. Dat was opvallend
omdat de gemiddelde duur van MS twintig jaar was in de groep patiënten die zijn onderzocht
en het idee bestaat dat de meeste MS-ontstekingen na zoveel jaar ziekte inmiddels uitgedoofd
zouden zijn. Blijkbaar gaat het proces van ontstaan van nieuwe ontstekingactiviteit dus
tientallen jaren door in MS. Een geheel nieuwe vondst was dat de zenuwcellen die de
productie van cortisol regelen veel minder actief waren wanneer er actieve ontstekingshaarden
in de buurt aanwezig waren. Blijkbaar remmen deze actieve MS-ontstekingshaarden in de
hypothalamus de afgifte van cortisol.
Geconcludeerd kan worden dat mensen met MS wel een cortisol reactie hebben tijdens
hun ziekte maar dat deze tekort schiet in het onderdrukken van het ziekteproces. Wanneer
zich actieve MS-ontstekingen voordoen in de hypothalamus dan wordt de activatie van de
zenuwcellen die de afgifte van cortisol regelen sterk verminderd en loopt de patiënt de kans
dat het ontstekingproces voort blijft duren. Of dit inderdaad zo is zal vervolgonderzoek
moeten uitwijzen.
17
Onderzoeker:
dr. I. Huitinga,
postdoc
Begeleider:
prof dr. D. F. Swaab,
neurobioloog/arts
Instituut: Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek
Looptijd van het onderzoek: 1 Dec. 1999 – 1 Dec. 2003
6.1.3 De invloed van infecties door de virussen HHV-6 en EBV op
hersencellen
(98-368 MS)
Doel van het onderzoek:
Het zoeken naar meer begrip van de rol van virusinfecties bij MS.
Achtergrond van het onderzoek:
Sinds oudsher wordt vermoed dat virusinfecties een rol spelen bij MS. In de laatste decennia
zijn er vele onderzoekingen geweest waarvan de resultaten de betrokkenheid van virussen bij
MS hebben ondersteund. We weten nu dat virussen zowel het risico beïnvloeden dat mensen
hebben om MS ontwikkelen, als het voortschrijden van de ziekte als die eenmaal in gang in
gezet. Toch ontbreekt het nog aan inzicht hoe nu precies de relatie tussen virussen en MS in
elkaar zit. Immers, de meeste virussen waarvan we weten of vermoeden dat ze een rol spelen,
zijn vrij normale virussen die het merendeel van de bevolking infecteren, en allerminst
specifiek zijn voor mensen met MS. Hoe kunnen deze virussen dan toch een rol spelen?
In het project wordt onderzocht wat het effect is van virusinfecties in het zenuwstelsel.
Hoewel we weten dat dit vrij algemeen voorkomt, is er nog nauwelijks iets bekend van het
gevolg van zo'n infectie op het functioneren van hersencellen Zouden ze als een extra
risicofactor voor ontstekingen kunnen werken? In samenwerking met de Nederlandse
Hersenbank worden daarom hersencellen in kweek genomen, en in het laboratorium
geïnfecteerd met algemeen voorkomende virussen zoals humaan herpesvirus-6 (HHV-6;
veroorzaker van roseola) of Epstein-Barr virus (EBV; veroorzaker van de ziekte van Pfeiffer).
Infectie met HHV-6 wordt daarbij als eerste onderzocht.
Bereikte resultaten tot nu toe:
Uit hetgeen bekend is van de effecten van virusinfecties zoals die met HHV-6 en EBV, wordt
vermoed dat met name de controle op afweerprocessen in de hersenen in de war kan worden
gestuurd door infectie. De effecten vertalen zich als regel doordat bepaalde erfelijke
eigenschappen in een geïnfecteerde cel aan- of uitgezet worden. Het is denkbaar dat daarbij de
grootste veranderingen zich voordoen als er na de infectie nog andere factoren inwerken op
hersencellen. Omdat er zoveel verschillende processen bij afweer een rol spelen, lijkt het niet
zinvol om slechts een klein aantal van deze processen onder de loep te nemen. Daarom wordt
gewerkt met zogenaamde array-technieken, waarbij de effecten van infectie op honderden
erfelijke eigenschappen tegelijkertijd in kaart gebracht kunnen worden. In het eerste stadium
van het project is deze nieuwe array-techniek ontwikkeld voor verschillende typen
hersencellen, en er is uitvoerig gekeken of de resultaten van deze techniek wel betrouwbaar
zijn, en min of meer hetzelfde voor de cellen van verschillende personen. Parallel zijn
methoden verbeterd om hersencellen in kweek te infecteren met virussen als HHV-6; het
18
onderzoek is immers het best te doen als in zo'n situatie niet slechts een paar cellen, maar
vrijwel alle cellen geïnfecteerd worden. Het project is nu - 2 jaar na de start - zover dat de
techniek op de rails staat, betrouwbaar is bevonden, en in de komende periode ingezet zal
worden om de effecten van virusinfectie op honderden aspecten van de celfunctie te
bestuderen. In een eerste stap zijn alle effecten op gezonde hersencellen in kaart gebracht van
de meest voorkomende ontstekingssignalen. De volgende stap zal zijn om het effect van
virusinfectie te bestuderen, en vervolgens dat van de ontstekingssignalen op geïnfecteerde
cellen. Verwacht wordt dat dan duidelijke aanwijzingen naar voren komen op welke
processen de virusinfectie een invloed heeft, en welk van deze invloeden een rol zouden
kunnen spelen bij MS. Daarop kan dan vervolgens nadere aandacht worden gericht.
Onderzoekers:
Drs. S. Meeuwsen,
Ing. C. Persoon,
aio
analiste
Begeleider:
Dr. J.M. van Noort,
biochemicus
Instituut: TNO Preventie en Gezondheid
Looptijd van het onderzoek: 1 apr. 2000 - 1 apr. 2004
6.2 Onderzoek naar mogelijke erfelijke factoren
6.2.1 De bijdrage van ontstekingsactiverende cytokinen aan het ontstaan en
beloop van multiple sclerose
(96-229 MS)
Doel van het onderzoek:
De hypothese dat een aangeboren ontstekingsactiverend cytokinen profiel (de productie van
meer ontstekingsactiverende dan ontstekingsremmende cytokinen) bijdraagt aan een
verhoogde kans op het krijgen van MS is in deze studie onderzocht. Omdat mogelijk andere
factoren bijdragen aan het ontwikkelen van relapsing remitting MS dan wel primair
progressieve MS, zijn deze twee vormen van MS apart bestudeerd.
Achtergrond van het onderzoek:
Algemeen wordt aangenomen dat MS een auto-immuunziekte is, dit betekent dat het
lichaam lichaamseigen weefsel aantast. Bij MS vormt het eiwit myeline het doelwit van het
afweersysteem. Myeline vormt een isolerende schede rondom zenuwbanen in het centrale
zenuwstelsel. Afhankelijk van de lokalisatie van de myeline-beschadiging kunnen zich
verschillende verschijnselen voordoen. Hoewel de oorzaak van MS nog grotendeels onbekend
is, komt uit studies naar voren dat erfelijke en omgevingsfactoren de kans op het krijgen van
MS beïnvloeden.
Omdat ontstekingsfactoren en erfelijke aanleg een rol spelen bij de kans op het krijgen
van MS hebben wij een studie gedaan naar de rol van aangeboren verschillen in cytokinen
productie en de kans op het krijgen van MS.
Cytokinen zijn kleine eiwitten die betrokken zijn bij de coördinatie van
ontstekingsprocessen en kunnen grofweg ingedeeld worden in ontstekingsactiverende (proinflammatoire) en ontstekingsremmende (anti-inflammatoire) cytokinen. De bestudeerde
aanname was dat een aangeboren pro-inflammatoire cytokinen profiel, de productie van meer
19
ontstekingsactiverende dan ontstekingsremmende cytokinen, bijdraagt aan een verhoogde
kans op het krijgen van MS. Dit wordt met name ook gesteund door studies verricht in het
proefdiermodel voor MS waaruit blijkt dat pro-inflammatoire cytokinen over het algemeen
een ziekte activerende rol spelen en anti-inflammatoire cytokinen juist remmend werken. In
MS-laesies in hersenen van mensen met MS zijn verhoogde hoeveelheden van zowel pro- als
anti-inflammatoire cytokinen beschreven.
De productie van (in elk geval een aantal) cytokinen (TNF, IL-10, IL-1ß en IL-1Ra)
kan met een factor 10 variëren tussen individuen wanneer immuuncellen uit het bloed op een
standaard manier gestimuleerd worden. Deze variatie in reactie is met name erfelijk bepaald.
Om die reden zijn er vele studies gedaan naar het verband tussen varianten van
cytokinengenen en de productie van de betreffende cytokinen.
In de meeste studies naar het verband tussen cytokinen productie en de kans op ziekte,
wordt de cytokinen productie van de patiënt zelf gemeten. Het nadeel van deze benadering is
dat bij ziekten die door ontstekingen veroorzaakt worden het vermogen van de patiënt om
cytokinen te maken door de ziekte zelf veranderd kan zijn. Er kan op deze manier dus niet
bepaald worden of een afwijkende cytokine productie de oorzaak of het gevolg is van de
ziekte. In ons onderzoek zijn wij op zoek gegaan naar het cytokinenprofiel van mensen met
MS dat voor de ziekte aanwezig was. Dit hebben wij gedaan door cytokinen productie te
meten in bloedmonsters van gezonde eerstegraads verwanten (ouders, kinderen, broers,
zusters) van mensen met MS en te vergelijken met controle personen die geen familieleden
hebben met MS.
Bereikte resultaten:
In deze studie hebben wij aangetoond dat een aangeboren ontstekingsactiverend
cytokinen profiel bijdraagt aan een iets verhoogde kans om relapsing remitting MS te
ontwikkelen ten opzichte van mensen die een aangeboren ontstekingsremmend cytokinen
profiel hebben, terwijl het niet de kans op het krijgen van primair progressieve MS
beïnvloedt. Tevens ondersteunen de bevindingen beschreven in deze studie het idee dat
(deels) andere erfelijke factoren van invloed zijn op het krijgen van relapsing remitting dan bij
primair progressieve MS.
De bovenbeschreven bevindingen zijn gepubliceerd in internationale medische
tijdschriften en hebben geresulteerd in een proefschrift getiteld: "Immunogenetic Risk Factors
of Multiple Sclerosis" dat op 20-02-2002 met verve verdedigd is.
Onderzoeker:
Mw. B.A. de Jong,
arts-onderzoeker
Begeleiders:
Prof. dr. R.G.J. Westendorp,
Prof. dr. T.W.J. Huizinga,
internist, klinisch epidemioloog
reumatoloog
Instituut: Afdeling Klinische Epidemiologie, Leids Universitair Medisch Centrum.
Looptijd van het onderzoek: 01 aug.1997 – 01 aug. 2001
6.2.2 Onderzoek naar erfelijke factoren bij het MS Centrum VU-TNO
20
Bij het MS Centrum VU-TNO wordt onderzoek verricht naar erfelijke factoren die een rol
spelen bij MS door dr. T. van Veen. Zie hiervoor paragraaf 3.2 van dit katern.
21
7. Onderzoek van het immuunsysteem in MS
7.1 Inleiding
Bij het afweersysteem van de mens zijn verschillende type witte bloedcellen betrokken. Deze
zorgen er voor dat virussen en bacteriën onschadelijk gemaakt worden en opgeruimd worden.
Bij MS lijkt vooral een bepaald type witte bloedcellen, de lymfocyten, ontregeld te zijn. In
tegenstelling tot andere bloedcellen, kunnen deze cellen op zeer specifieke wijze
lichaamsvreemd (=antigeen; bijv. bacteriën/virussen) onderscheiden van lichaamseigen
materiaal. Er bestaan ruwweg twee categorieën lymfocyten: T-cellen en B-cellen. Beide
celtypen hebben een receptor waarmee ze lichaamsvreemd (antigeen) materiaal herkennen.
De manier waarop ze met het antigeen omgaan is echter verschillend. T-cellen gaan na
antigeen herkenning als complete cel in de aanval om het antigeen onschadelijk te maken,
terwijl B-cellen grote hoeveelheden antigeen bindende eiwitten gaan produceren en
uitscheiden in het bloed, om zo het antigeen te inactiveren en vervolgens op te kunnen
ruimen. De antigeen bindende eiwitten van B-cellen zijn de zogenaamde antilichamen
(=antistoffen of immuunglobulinen). Onder normale omstandigheden zal het afweersysteem
niet reageren tegen bestanddelen van het eigen lichaam, omdat het geleerd heeft dat het nietvreemd is. Echter, bij MS wordt het myeline niet meer door de B- en T-cellen als
'lichaamseigen' herkent. De B- en T-cellen gaan in de aanval tegen dit myeline waardoor dit
afgebroken wordt.
Zowel bij het verergeren als bij het onderdrukken van ziekte spelen cytokinen (uitgescheiden
door macrofagen en T cellen) een belangrijke rol. Cytokinen zijn de boodschappermoleculen
van de cellen van het immuunsysteem. Zij kunnen grofweg in twee groepen worden
ingedeeld: ontstekingsbevorderende en ontstekingsremmende cytokinen. Afhankelijk van de
balans tussen de geproduceerde cytokinen, kunnen bepaalde T cellen zich tot twee
verschillende typen ontwikkelen, waarbij het ene type (Th1) ontstekingsbevorderend werkt en
het andere type (Th2) zijn werk grotendeels doet zonder bevordering van ontstekingen.
Tegelijkertijd wordt verondersteld dat een derde type T cellen, de zogenaamde Tegelijkertijd
wordt verondersteld dat een derde type T cellen, de zogenaamde T r of regulatorcellen, de
activiteit van de ziekte kunnen onderdrukken.
Naast B- en T-cellen lijken ook macrofagen en microglia een belangrijke rol te spelen bij MS.
Macrofagen (letterlijk: grote eters) zijn de cellen van het immuunsysteem die tot taak hebben
om dode of beschadigde cellen of aan antilichaam gebonden antigenen te verwijderen door
deze ‘op te eten’. Er zijn aanwijzingen dat macrofagen in MS bijdragen aan de afbraak van de
beschermende myelinelaag. Daarnaast spelen macrofagen een belangrijke rol bij de productie
van cytokinen en dus bij het regelen van de activiteit van het immuunsysteem. Microglia
(letterlijk: kleine glia) zijn de belangrijkste cellen van het afweersysteem van de hersenen. Zij
zijn als het ware de macrofagen van de hersenen en spelen waarschijnlijk een belangrijke rol
in de vorming van laesies en de afbraak en het opruimen van weefsel van het centraal
zenuwstelsel.
(Tekst met dank aan o.a. dr. F.G.M. Kroese/dr. J.B.M. Kuks en dr. L. Nagelkerken).
7.2 Onderzoek naar antilichamen
7.2.1 Bestudering van myeline-specifieke antilichamen geproduceerd door
IgG+ B cellen uit de hersenvloeistof van patiënten met multiple sclerose,
gebruik makend van het 'combinatorial phage display library' systeem
22
(98-341 MS)
Doel van het onderzoek:
In dit project willen we antilichamen bestuderen welke een rol spelen bij ziekteproces van
multiple sclerose. Hiermee hopen we inzicht te krijgen in de rol die dergelijke antilichamen
spelen bij deze auto-immuunziekte, waardoor we niet alleen het ontstaan van deze ziekte en
het verloop van het ziekteproces beter gaan begrijpen maar ook mogelijk nieuwe
aangrijpingspunten voor behandelingsmogelijkheden kunnen ontwikkelen.
Achtergrond van het onderzoek:
In het algemeen wordt verondersteld dat bij MS met name een T-cel respons actief is. Er zijn
echter ook aanwijzingen dat B-cellen bij deze ziekte een rol spelen. Zo worden er in het
ruggenmergvocht (liquor cerebrospinalis) van MS-patiënten grote groepen (=klonen) met
elkaar verwante B-cellen gevonden, zijn bepaalde antilichamen in sterk verhoogde
hoeveelheden aanwezig, en worden er B-cellen en antilichaammoleculen gevonden die gericht
zijn tegen verschillende myeline eiwitten van de oligodendrocyten.
Echter weinig is bekend over wat voor type antilichamen precies door de B-lymfocyten in de
liquor geproduceerd worden. Dit willen we weten zowel op het niveau van de specificiteit en
functionaliteit van de antilichamen die gevormd worden alsmede op het niveau van de genen
die coderen voor deze antilichamen. Hiermee hopen we niet alleen inzicht te verkrijgen in het
ziekteproces bij MS, maar ook misschien nieuwe vormen van behandeling te ontwikkelen. In
dit project willen we daarom van de liquor van MS-patiënten de immuunglobuline moleculen,
en die genen die hiervoor coderen, in handen krijgen voor nader onderzoek.
Bereikte resultaten:
Aangezien er in de liquor maar weinig B-cellen aanwezig zijn moeten we speciale moleculairbiologische technieken toepassen om de antilichamen en de coderende genen in handen te
krijgen. We maken daartoe gebruik van recombinant DNA technologie. Deze techniek heet
het ‘combinatorial phage display library' systeem. In het kort houdt deze techniek het
volgende in. DNA van de B-cellen (uit de liquor van MS-patiënten) dat codeert voor de
antilichamen wordt vermenigvuldigd, in bacteriën gestopt en op deze manier geproduceerd
aan de oppervlakte van bacterievirussen (=bacteriofagen). We kunnen nu vervolgens
onderzoeken waartegen deze stukjes antilichaam aan de buitenkant van de bacterievirussen
gericht zijn. Ook kunnen we nu de genen die coderen voor deze antilichamen nader
analyseren. We hebben inmiddels van een drietal patiënten met MS bacteriofagen gemaakt die
antilichamen van de B-cellen uit de liquor maken, en we zijn thans aan het onderzoeken aan
welke antigenen deze antilichamen binden. Van één patiënt hebben we inmiddels
aanwijzingen verkregen dat de B cellen in de liquor gericht zijn tegen één van de myeline
eiwitten, het zogenaamde ‘myelin basic protein’ (MBP). Analyse van het DNA dat codeert
voor dergelijke antilichamen heeft vervolgens laten zien dat er in de liquor van deze patiënt
veel meer cellen aanwezig waren die met elkaar samen één kloon vormen. Dit is een
aanwijzing dat het proces van de afweerrespons tegen dit eiwit zich afspeelt binnen het
centraal zenuwstelsel.
Onderzoekers:
Mw A. Visser,
analist
Mw R.N. Schakel, analist
Begeleiders:
23
Dr F.G.M. Kroese, immunoloog
Dr J.B.M. Kuks,
neuroloog
Instituut: Rijksuniversiteit Groningen, Disciplinegroep Celbiologie, sectie Immunologie
Looptijd van het onderzoek: 1 juli 2000 t/m 30 juni 2004
7.2.2 De rol van antilichamen en Fc-receptoren in multiple sclerose
(99-395 MS)
Doel van het onderzoek:
Het ophelderen van de rol van anti-myeline antilichamen en Fc-receptoren in het
demyelinisatieproces dat optreedt tijdens multiple sclerose
Achtergrond van het onderzoek:
Een van de belangrijkste kenmerken van multiple sclerose, is het afbreken van myeline in de
hersenen. Myeline is een vettige eiwitlaag die uitlopers van neuronen omhult, deze laag is erg
belangrijk voor het functioneren en voor de bescherming van neuronen. In multiple sclerose
wordt die laag afgebroken (demyelinisatie), het is tot nog toe onduidelijk hoe dat precies
gebeurt.
Het is bekend dat in het bloed en in de hersenvloeistof van (bepaalde groepen van) MSpatiënten antilichamen tegen myeline worden aangetroffen. Die antilichamen kunnen binden
aan myeline, met als gevolg dat myeline kan worden afgebroken of beschadigd door een
bepaald type witte bloedcellen (macrofagen).
De interactie tussen de antilichamen en macrofagen verloopt via Fc-receptoren, die op de
buitenkant van de macrofagen zitten. Er bestaan verschillende typen antilichamen en Fcreceptoren. De verschillende typen antilichamen en Fc-receptoren hebben verschillende
eigenschappen, die in meerdere of mindere mate schadelijk kunnen zijn voor MS-patiënten.
In dit onderzoek zal worden onderzocht welk type antilichamen, en welk type Fc-receptoren
de grootste schade kunnen aanrichten aan myeline. Dat gebeurt onder andere met behulp van
het muis-model voor MS (EAE). In muizen met EAE wordt nagegaan in welke mate de
verschillende isotypen in staat zijn demyelinisatie te verergeren, door antilichamen in te
spuiten. Daarnaast zal gebruik worden gemaakt van muizen die de genen voor verschillende
typen Fc-receptoren missen (Fc-receptor knockout muizen). Deze muizen kunnen geen Fcreceptoren maken. De gevoeligheid voor EAE en het ziekteverloop in deze Fc-receptor
knockout muizen kan inzicht verschaffen in de invloed van Fc-receptoren op demyelinisatie.
Verder zal in bloed en hersenvloeistof van MS-patiënten worden gekeken welke typen
antilichaam aanwezig zijn. In hersenmateriaal van overleden mensen met MS zal worden
gekeken welke Fc-receptoren in MS-laesies aanwezig zijn. Tevens zal worden onderzocht of
er genetische verschillen in Fc-receptoren bestaan tussen MS-patiënten en gezonde controles.
Bereikte resultaten:
Voordat experimenten met Fc-receptor knockout muizen kunnen beginnen, moest eerst het
EAE model in ons laboratorium worden opgezet. In het afgelopen jaar hebben we ons
daarmee bezig gehouden, en we zijn nu in staat EAE te verkrijgen in verschillende stammen
muizen. Daarnaast zijn we bezig geweest de analyse van hersenweefsel van muizen te
optimaliseren.
24
Het DNA van 418 MS-patienten en 515 controles is gescreend op de aanwezigheid van het
DNA voor bepaalde vormen van Fc-receptoren. Er werd geen verband gevonden tussen de
genen voor de Fc-receptoren en het optreden of het ziekteverloop van MS.
Onderzoeker:
Drs. Esther Breij,
aio
Begeleider:
Prof. Dr. Christine Dijkstra, neuro-immunoloog
Instituut: Afdeling Moleculaire Celbiologie, VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: November 2000 – November 2004
7.3 Onderzoek naar immuuncellen
7.3.1 De rol van auto-immuniteit tegen myeline oligodendrocyt glycoproteïne
(MOG) in MS en diermodellen voor MS
(99-387 MS)
Doel van het onderzoek:
Het doel van het onderzoek is het bestuderen van de ontwikkeling en het belang voor het
ziekteproces van T en B cel reactiviteit tegen het myeline eiwit MOG in MS en in
diermodellen voor MS. Een tweede doel is om op MOG gebaseerde behandelingen te
ontwikkelen die chronische ziektes van het centrale zenuwstelsel in muizen tegengegaan.
Achtergrond van het onderzoek:
De symptomen van MS worden gedeeltelijk veroorzaakt door verlies van het isolerende
materiaal myeline, dat de zenuwen beschermt. Myeline verlies is het gevolg van een
ongewenste aanval door het eigen immuunsysteem van het lichaam. Een van de eiwitten in
myeline, myeline oligodendrocyt glycoproteïne (MOG), speelt hierbij mogelijk een
belangrijke rol. MOG is aanwezig aan de buitenkant van het myeline en wordt daarom
mogelijk gemakkelijk herkend door het immuunsysteem. In diermodellen van MS,
veroorzaken immuunreacties tegen MOG ontstekingen en demyelinatie in het centraal
zenuwstelsel, die lijken op die in MS.
In dit onderzoek bekijken we of cellen van het immuunsysteem in mensen met MS
anders reageren op MOG dan cellen van mensen zonder MS. Diermodellen zullen worden
gebruikt om te onderzoeken hoe immuunreacties tegen myeline, en in het bijzonder tegen
MOG, worden opgewekt en hoe deze mogelijk veranderen tijdens het verloop van de ziekte.
Dit onderzoek is van belang om te bepalen of auto-immuun reacties tegen MOG gelijktijdig
plaatsvinden met periodes van klachten in mensen met MS en in dieren. Dit kan erop wijzen
dat auto-immuniteit tegen MOG een rol speelt bij het ontstaan van de klachten. Het onderzoek
zal ook het gebruik van een behandeling gebaseerd op myeline eiwitten bestuderen in een
poging om voortgang van de ziekte te stoppen. Met name MOG peptides (kleine stukjes eiwit)
zullen zo veranderd worden, dat ze de ziekte niet opwekken, maar juist in staat zijn om de
immuunreactie te stoppen. Deze veranderde peptides zullen in muizen worden gebruikt om te
bepalen of ze in staat zijn om de reactie op MOG te verhinderen en voortgang van de ziekte te
verhinderen.
25
Bereikte resultaten:
Studie 1.
Weefsel van het centrale zenuwstelsel van overleden mensen met MS en controles en van
normale muizen is verzameld en het myeline is hieruit geïsoleerd met behulp van een speciale
zuiveringsmethode. We hebben ook serum en hersenvloeistof verzameld van MS-patiënten en
controles en van dieren met EAE – het auto-immuunmodel van MS. Op het moment zijn we
bezig met het onderzoeken van een diermodel van MS waarbij demyelinisatie veroorzaakt
wordt door infectie met het virus SFV. Het immunologisch onderzoek van de verzamelde
materialen is bezig.
Studie 2.
In MS en in EAE (een muismodel voor MS) is het niet bekend wat de terugvallen en de
voortgang van de ziekte veroorzaakt. Een idee is dat ten gevolge van de aanvankelijke schade
aan het myeline afbraakproducten van myeline vrijkomen. Deze vrijkomende antigenen
stimuleren het immuunsysteem om actief te worden en veroorzaken nieuwe golven van
beschadiging van het myeline en de zenuwen. In dit onderzoek hebben we in het muismodel
van MS de immuunreactie op myeline antigenen gedurende de voortgang van de ziekte
bestudeerd en we zagen dat de immuunreactie inderdaad toeneemt met de schade aan de
zenuwen. Om te bepalen of de nieuw ontstane immuunreactie een rol speelt in de ziekte
hebben we de immuunreactie op de individuele antigenen (bijvoorbeeld elk myeline eiwit)
beïnvloedt. We hebben een techniek gebruikt om tolerantie op te wekken in speciale groepen
T-cel populaties gedurende het verloop van de door injectie van MOG opgewekte ziekte. Als
de techniek wordt gebruikt nadat de eerste schade aan de zenuwen heeft plaatsgevonden,
vonden we dat de voortgang van de ziekte volledig kan worden stopgezet of aanzienlijk kan
worden vertraagd, afhankelijk van het myeline antigen waartegen de tolerantie is opgewekt.
Op het moment onderzoeken we op welke wijze deze therapie werkt en of er bijwerkingen
zijn in muizen.
Onderzoekers:
Dr. Sandra Amor,
Nicole Heijmans,
senior onderzoeker
analist
Begeleider:
Dr. Sandra Amor,
immunoloog
Instituut: Afdeling Immunobiologie, BPRC, Rijswijk
Looptijd van het onderzoek: april 2000 – maart 2004
7.3.2 Opwekking van regulatorcellen in celkweek
(99-396 MS)
Doel van het onderzoek:
Opsporen van methoden om ziekte-onderdrukkende T cellen op te wekken.
Achtergrond van het onderzoek:
Multiple sclerose wordt verondersteld in belangrijke mate te worden veroorzaakt door
zogenaamde T lymfocyten die een ongewenste reactie geven tegen lichaamseigen structuren,
in dit geval de myelineschede die als een isolerende laag een goede prikkelgeleiding langs de
zenuwen mogelijk maakt. Ten gevolge van deze reactie en afbraak van de myelineschede
vermindert de prikkelgeleiding, hetgeen verantwoordelijk is voor de verschillende symptomen
26
die de ziekte kenmerken. Door middel van een muismodel kan inzicht worden gekregen
welke stappen mogelijk bijdragen tot het ziekteproces en op welke wijze in dit proces kan
worden ingegrepen. Op basis van studies in de muis en controle van de bevindingen in MSpatiënten kan worden geconcludeerd dat er naast ziektebevorderende T cellen ook
ziektebeschermende T cellen bestaan die werkzaam zijn door uitscheiding van het
ontstekingsremmende cytokine (een klein hormonaal eiwit) interleukine-10 (Il-10). De cellen
die dit doen worden regulator cellen genoemd. Studies in MS-patiënten hebben geleid tot de
voorzichtige conclusie dat het opwekken van dergelijke cellen één van de mogelijke
mechanismen is bij behandeling met interferon- (IFN-). Omdat ook bij andere ziekten is
aangetoond dat regulator cellen van belang zijn om ziekte te onderdrukken, is een pilot-studie
gestart om te onderzoeken welke omstandigheden leiden tot een verhoogde productie van
deze ziektebeschermende regulatorcellen. Uit technische overwegingen is gekozen om dit in
het muismodel te doen.
Bereikte resultaten:
Er werd gebruik gemaakt van muizen met een immuunsysteem waarbij 90% van de T cellen
één enkel peptide (afkomstig van het myeline basisch eiwit) herkennen; deze eigenschap
maakt het technisch mogelijk om in celkweeksystemen omstandigheden te creëren die gunstig
zijn voor het ontwikkelen van regulator cellen. Of een cel uit de kweek veranderd was in een
regulatorcel werd bepaald aan de hand van verschillende kenmerken, echter met name aan de
hand van hun vermogen om interleukine-10 te produceren. In de studie werd aandacht
gegeven aan verschillende omstandigheden waaronder de aanwezigheid van cytokinen
(inclusief IFN-), antigeenpresenterende cellen en gewijzigde peptiden. Op basis van deze
studies werden verschillende factoren gevonden die bijdragen tot een toename in het aantal
cellen dat IL-10 kan uitscheiden. Vermeldenswaardig is dat IFN- bijdraagt tot een extra
toename van dit type cellen. In toekomstige studies zal onderzocht worden of dergelijke
cellen inderdaad ontsteking en ziekte in het muismodel kunnen onderdrukken. Op basis van
dergelijke gegevens kunnen mogelijk nieuwe aanknopingspunten voor verdere verbetering
van therapie bij MS worden gevonden.
Onderzoeker:
Ing. I. Haspels,
analiste
Begeleider:
Dr.L. Nagelkerken,
immunoloog
Instituut: TNO Preventie en Gezondheid
Looptijd van het onderzoek: 1 sept. 2000 – 31 dec. 2002
7.3.3 Onderzoek naar immuuncellen bij het MS Centrum VU-TNO
Bij het MS Centrum VU-TNO wordt onderzoek verricht naar de rol van immuuncellen in MS
door dr. J.M. van Noort. Zie hiervoor paragraaf 3.2 van dit katern.
7.4 Onderzoek naar cytokinen.
27
7.4.1 De rol van ontstekingsremmende cytokinen en groeifactoren in het
ziekteproces van multiple sclerose
(95-237 MS)
Doel van het onderzoek:
Bepaling van de rol van de boodschapperstoffen van het immuunsysteem, cytokinen en
chemokinen, en van groeifactoren voor myeline-vormende cellen in MS.
Achtergrond van het onderzoek en resultaten:
Multiple sclerose (MS) is een ziekte van het centrale zenuwstelsel met een nog onbekende
oorzaak. Het wordt gekenmerkt door een voortdurende nieuwe ontwikkeling en verdwijning
van ontstekingshaarden van demyelinisatie (laesies) in de witte en soms grijze stof.
Immunologisch onderzoek heeft uitgewezen dat in de laesies ontstekingscellen verschillende
stoffen produceren en uitscheiden, pro-inflammatoire cytokinen genaamd. Deze stoffen
zorgen voor een verhoogde ontsteking en dus een vergroting van de laesie. Uit karakterisering
van verschillende MS-laesies is gebleken dat MS-laesies scherp begrensd zijn en dat ze in de
loop van hun ontwikkeling vanuit het centrum lijken uit te doven. Deze gegevens hebben
geleid tot de aanname dat er in de MS laesies mogelijk ook een rol is voor anti-inflammatoire
cytokinen, stoffen die een remmende werking hebben op o.a pro-inflammatoire cytokinen en
dus ontsteking. Anti-inflammatoire cytokinen die een belangrijke rol spelen buiten het
centraal zenuwstelsel zijn interleukine-10 en interleukine-4. Met behulp van verschillende
technieken is gekeken of deze anti-inflammatoire cytokinen ook betrokken zijn bij de
ontwikkeling van MS-laesies. Recentelijk hebben we kunnen aantonen dat een speciaal
celtype in de hersenen, de astrocyt, deze cytokinen produceert en uitscheidt. Interleukine-10 is
in verhoogde mate aanwezig in actieve MS-laesies (laesies met veel ontstekingscellen). Dit
cytokine speelt waarschijnlijk een rol in de remming van ontstekingscellen en dus de
productie van pro-inflammatoire cytokinen. Interleukine-4 is juist in verhoogde mate
aanwezig in reeds uitgedoofde centra van MS-laesies, hier zijn geen ontstekingscellen meer
aanwezig. Waarschijnlijk speelt interleukine-4 een rol bij het aansturen van sclerose vorming,
het verharde littekenweefsel ter opvulling van beschadigd weefsel waaraan de ziekte zijn
naam dankt.
Er zijn behalve cytokinen nog veel meer stoffen die in de hersenen kunnen zorgen voor de
ontwikkeling dan wel remming van MS-laesies. Een bepaalde groep cytokinen, de
chemokinen, spelen een belangrijke rol bij de aantrekking van ontstekingscellen vanuit het
bloed. Hoe de uitscheiding van deze stoffen kunnen worden geregeld wordt momenteel
onderzocht met behulp van hersencellen die in kweek worden gehouden. Een derde groep van
stoffen waaraan onderzoek gedaan wordt zijn groeifactoren. Dit zijn factoren die zoals de
naam reeds voorspelt betrokken zijn bij de groei van bepaalde cellen, bijvoorbeeld de
oligodendrocyt. Volwassen oligodendrocyten zijn de cellen in de hersenen die myeline maken
wat belangrijk is voor een goede impulsgeleiding. In een MS-laesie wordt de myeline maar
ook de volwassen oligodendrocyt beschadigd wat leidt tot een verstoorde impulsgeleiding.
Door te onderzoeken welke groeifactoren aanwezig of juist afwezig zijn tijdens MSlaesieontwikkeling kunnen eventuele onvolwassen oligodendrocyten worden aangezet tot
groeien, en daardoor tot het maken van myeline op plaatsen waar volwassen oligodendrocyten
zijn beschadigd zodat eerder gedemyeliniseerde delen weer (gedeeltelijk) hersteld kunnen
worden. Hierbij kan men denken aan bijvoorbeeld de toediening van een bepaalde groeifactor
in de vorm van een medicijn.
Onderzoeker:
Drs. S. Hulshof,
aio
28
Begeleider:
Prof. dr. P. van der Valk,
neuropatholoog
Instituut: Afdeling Pathologie van het VU medisch centrum
Looptijd: 1 nov. 1997- 1 juni 2003
7.4.2 Met exacerbaties verbandhoudende gebeurtenissen in multiple sclerose
(98-356 MS)
Doel van het onderzoek:
Het verkrijgen van inzicht in de rol van immunologische en genetische factoren bij het
voortschrijden van multiple sclerose.
Achtergrond van het onderzoek:
In eerder onderzoek is aangetoond dat van de cytokinen interleukine-12 (Il-12) voorspellend
is voor exacerbatie van de ziekte, terwijl interleukine-10 (Il-10) juist in verband staat met
remissie van de ziekte. Dit onderzoek heeft tevens geleerd dat belangwekkende informatie
kan worden verkregen door bij individuele MS-patiënten met regelmaat bloedmonsters af te
nemen en deze te gebruiken om te analyseren welke genen in de T cellen en macrofagen
actief zijn en dus eiwit maken. Op soortgelijke wijze is in het huidige onderzoek aandacht
besteed aan enkele nieuwe aspecten van het ziekteproces bij MS. T cellen die in het bloed
circuleren hebben bepaalde (chemokine) receptoren nodig die hen in staat stellen naar de
hersenen te gaan.
Tevens is het belangwekkend dat T cellen die verondersteld worden de ziekte te verergeren
(Th1 cellen) beschikken over een ander type receptor (nl. CCR5) dan T cellen die het
vermogen hebben de ziekte te onderdrukken (nl. CCR3). Tevens werd bestudeerd in hoeverre
merkers voor apoptose (geprogrammeerde celdood, nodig om ongewenste autoreactieve T
cellen te verwijderen) bijdragen tot meer inzicht in het verloop van de ziekte.
Bereikte resultaten:
In de afgelopen periode werd onderzoek gedaan in ca. 120 bloed monsters van 8
onbehandelde MS-patiënten, afgenomen over een periode van 1,5 jaar. In deze patiënten zijn
exacerbaties en remissies goed omschreven, terwijl tevens kan worden beschikt over
maandelijkse MRI scans. In deze patiënten werd gevonden dat 2 merkers van apoptose, nl.
Fas en FasLigand verhoogd zijn bij de MS-patiënten t.o.v. gezonde controles; Fas neemt nog
verder toe tijdens verergering van de ziekte. Omdat Fas T cellen gevoeliger maakt voor
apoptose suggereren deze gegevens dat rond een exacerbatie meer T cellen onschadelijk
gemaakt worden. De waarneming dat in het bloed een afname optreedt in CCR5 suggereert
dat het aantal actieve Th1 cellen, die de ziekte verergeren, rond exacerbatie afneemt. Mogelijk
staat dit in verband met de verhoogde expressie van Fas en FasLigand, een combinatie die
apoptose bewerkstelligt. Anderzijds kan niet worden uitgesloten dat deze veranderingen een
gevolg zijn van transport van de T cellen uit het bloed naar de hersenen, hetgeen in
vervolgonderzoek zal worden bestudeerd. Omdat tevens werd gevonden dat een lage
expressie van IL-10 voorspellend is voor meer verergering van het ziekteproces, blijkt de
benadering van bestudering van gen-activiteit van grote waarde om meer inzicht te krijgen in
de betrokkenheid van het immuunsysteem bij de voortschrijding van MS.
29
Onderzoeker:
L.Lopatinskaya ,
aio
Begeleiders:
Dr. L.Nagelkerken,
Prof. Dr. C.J.E. Lucas,
immunoloog
immunoloog
Instituut:
TNO Preventie en Gezondheid, Leiden
Vrije Universiteit Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: juni 1999 – juni 2003
7.4.3 De regulatie van de productie van de bij het immuunsysteem betrokken
eiwitten MHC klasse I en klasse II, chemokinen en chemokine receptoren in
multiple sclerose
(00-407 MS)
Doel van het onderzoek:
De bestudering van de veranderingen in genregulatie die leiden tot een verhoogde productie
van MHC klasse I en klasse II eiwitten, chemokinen en chemokine receptoren in
microgliacellen in MS.
Achtergrond van het onderzoek:
Microgliacellen zijn de belangrijkste cellen van het afweersysteem van de hersenen en spelen
een belangrijke rol in de vorming van laesies en de afbraak en het opruimen van weefsel van
het centraal zenuwstelsel, wat karakteristiek is voor MS. Uit ons vooronderzoek is gebleken
dat in MS-laesies de microgliacellen grotere hoeveelheden maken van de MHC klasse I en
klasse II eiwitten, die een centrale rol spelen bij het activeren van cellen van het
afweersysteem. Deze verhoogde productie was het gevolg van een verhoogde productie van
een andere groep van eiwitten, transcriptiefactoren (letterlijk: overschrijffactoren), die de
activiteit regelen van de genen die de blauwdruk vormen voor de MHC klasse I en klasse II
eiwitten. Uit het onderzoek is ook naar voren gekomen dat een deel van deze
transcriptiefactoren, behalve de MHC genen, nog vele andere genen aansturen, waaronder
chemokinen en hun receptoren. Deze laatste eiwitten spelen een belangrijke rol bij het zich
verplaatsen van microglia en andere immuuncellen en kunnen een verklaring zijn voor het
grote aantal microgliacellen in MS laesies. Het feit dat deze transcriptiefactoren zelf
geactiveerd kunnen worden door en tijdens ontstekingsreacties en weefselschade, suggereert
dat microgliacellen tijdens het verloop van MS in een algemene en langdurige staat van
activatie raken, waarvan een hogere productie van MHC moleculen een van de gevolgen is.
Kennis over de gebeurtenissen die leiden tot (immuun)activatie tijdens de
ontwikkeling van MS kunnen nieuwe aanwijzingen geven voor het ontwikkelen van extra
therapieën voor de behandeling van MS.
Bereikte resultaten:
We hebben aangetoond dat activatie van de MHC klasse I en klasse II genen aangestuurd
wordt door MHC-specifieke transcriptiefactoren en door een groep van transcriptiefactoren,
die aangeschakeld kunnen worden bij ontstekings- en cellulaire stress processen. In MSlaesies is een verhoogde aanwezigheid gevonden van MHC-specifieke en algemene
transcriptiefactoren, met name in de geactiveerde microgliacellen. Analyse van de promoter
30
(het aansturende deel van het gen) van een aantal chemokinen en chemokine receptoren heeft
geresulteerd in de identificatie van bindingsplaatsen voor algemene transcriptiefactoren die in
MS-laesies verhoogd tot expressie komen. De aanwezigheid van bindingsplaatsen voor deze
transcriptiefactoren in promoters maakt het mogelijk dat langs deze weg deze chemokinen en
chemokine receptoren in grotere hoeveelheden geproduceerd worden in MS-laesies. Met
behulp van een speciale techniek om eiwitten aan te kleuren in plakjes weefsel wordt het
niveau van expressie van chemokinen en chemokine receptoren bepaald in MS. Daarnaast
wordt getest of deze algemene transcriptiefactoren in staat zijn om in gekweekte cellen de
promotoren van deze chemokinen en chemokine receptoren te activeren.
Onderzoekers:
Drs. H.F. Kuipers,
Ing. P.Biesta,
oio
analist
Begeleiders:
Dr. S.J.P. Gobin,
Dr. P.J. van den Elsen,
projectleider
projectleider en hoofd sectie Moleculaire Biologie
Instituut: Leids
Bloedtransfusie
Universitair Medisch Centrum,
afdeling Immunohematologie
en
Looptijd van het onderzoek: november 2001 – november 2005
7.4.4 Analyse van het cytokineprofiel in T cellen bij MS met cDNA-arrays
(pilot)
(00-411 MS)
Doel van het onderzoek:
Onderzoeken van de haalbaarheid om met behulp van cDNA arrays de antigeen-specifieke
cytokine- en chemokinerespons van T cellen direct in bloed te meten.
Achtergrond van het onderzoek:
In de ontwikkeling van MS spelen T cellen een centrale rol. Wanneer T cellen hun doelwit
herkennen, gaan ze over tot productie van een groot aantal signaalstoffen zoals cytokines en
chemokines, en bepaalde receptoren verschijnen op of verdwijnen van het oppervlak. Door
het totaal van deze reacties stuurt de T cel vervolgens andere cellen van het afweersysteem in
hun reactie. Niet alle T cellen reageren hetzelfde, en in het algemeen wordt onderscheid
gemaakt tussen T cellen die ontstekingen in gang zetten, en T cellen die dit juist remmen.
Deze twee groepen T cellen onderscheiden zich door productie van verschillende cytokines en
chemokines. In het pilotproject is onderzocht of een specifieke reactie van T cellen op
bepaalde myeline-antigenen meetbaar is in de volledige verzameling T cellen in het bloed,
hoe vaak zulke specifieke T cellen voorkomen, en of met behulp van een speciale techniek
(cDNA arrays) inzicht kan worden gekregen in het totale patroon van activatie van vele
honderden genen voor cytokinen, chemokines en hun receptoren van deze T cellen. Probleem
is echter dat in bloedmonsters de myeline-specifieke T cellen slechts een fractie vormen van
het totaal aantal T cellen. De kernvraag van het project was of het niettemin mogelijk is de
specifieke reactie betrouwbaar te meten.
Bereikte resultaten:
31
In het project is de aandacht gericht op T cellen die kunnen reageren op de totale verzameling
antigenen in myeline-membranen, en op T cellen die specifiek reageren op alfa B-crystalline,
een myeline-antigeen dat een zeer sterke T cel reactie oproept. In een eerste stap is onderzocht
hoe vaak deze T cellen voorkomen door de acute reactie van T cellen op de toevoeging van
antigeen te bepalen en met behulp van een speciale techniek te bekijken of deze cellen
cytokinen produceerden, zich als geheugencellen gedragen (T cellen die al eerder (dus in het
lichaam) op het antigeen hebben gereageerd), en hoeveel daarvan dan aanwezig waren. Met
behulp van deze techniek is vastgesteld dat myeline-specifieke T cellen een heel behoorlijke
deel (0.2-3%) uitmaken van de totale hoeveelheid T cellen in bloedmonsters. De variatie in
resultaten van afzonderlijke experimenten bleek echter wel groot te zijn. De dosering antigeen
en de reactietijd zijn gevarieerd om een zo krachtig mogelijke reactie op te wekken. Parallel is
de techniek van cDNA profilering aangepast aan bloedcellen, zodanig dat met de arrays
inderdaad een beeld van de het al dan niet actief zijn van honderden cytokine- en chemokinegenen kon worden vastgelegd. Tenslotte is onderzocht of dit patroon van gen-activatie
merkbaar veranderde na stimulatie van de totale T cel populatie met de antigenen. Helaas
moest worden geconstateerd dat de antigeen-specifieke reactie van de reagerende deelpopulatie (0.2-3%) onvoldoende invloed had op het totaalbeeld om een betrouwbare en
reproduceerbare afwijking vast te stellen. Deze technische beperking laat daarom niet toe de
methode op grotere schaal in te zetten.
Na afloop van deze pilot is binnen TNO besloten toch niet helemaal de pogingen op te geven.
Met behulp van krachtiger array-technieken die recent binnen TNO zelf zijn ontwikkeld zal in
vervolg op de pilot studie alsnog worden geprobeerd het gestelde doel te bereiken. Van de
resultaten van deze vervolgstudie zal de Stichting t.z.t. op de hoogte worden gesteld.
Onderzoeker:
Ing. A. Plomp,
analiste
Begeleider:
Dr. J.M. van Noort,
biochemicus
Instituut: TNO Preventie en Gezondheid
Looptijd van het onderzoek: 1 sept. 2000 – 1 sept. 2001
7.4.5 Onderzoek naar cytokinen bij het MS Centrum VU-TNO
Bij het MS Centrum VU-TNO wordt onderzoek verricht naar de rol van cytokinen in MS door
dr. A. van Boxel-Dezaire. Zie hiervoor paragraaf 3.2 van dit katern.
7.5 Overig onderzoek naar het immuunsysteem
7.5.1 Het opsporen van eiwitten die een rol spelen bij MS door middel van
‘proteomics’
(99-385 MS)
Doel en achtergrond van het onderzoek:
Proteomics is een fundamentele benadering om biologisch interessante eiwitten op te sporen
en te karakteriseren. Zulke eiwitten kunnen worden geselecteerd door de
32
eiwitproductiepatronen in twee gerelateerde monsters, bijvoorbeeld een monster van een
patiënt en een gezonde persoon, met elkaar te vergelijken, Eiwitten die uniek in hetzij het ene
of het andere monster aanwezig zijn worden vervolgens geïsoleerd en gekarakteriseerd met
behulp van massaspectrometrie (een techniek waarbij een eiwit in stukken wordt geknipt en
vervolgens het gewicht van de afzonderlijke stukken wordt bepaald) in combinatie met het
zoeken in gegevensbestanden in de computer waarin de gewichten van de brokstukken voor
een groot aantal eiwitten opgeslagen zijn. Het doel van het huidige project was om te bezien
of deze benadering gebruikt kan worden om eiwitten op te sporen die van belang zijn voor het
ziekteproces van multiple sclerose.
Bereikte resultaten:
Proteomics is gebaseerd op de scheiding van eiwitten op een gel in twee richtingen. Hierbij
wordt een scheiding op lading in een richting gevolgd door een scheiding op grootte in een
richting die hier loodrecht opstaat. Deze scheiding wordt gevolgd door het zichtbaar maken
van de eiwitten en karakterisatie van de eiwitten door massaspectrometrische analyse. De
eerste drie maanden van het project werden besteed om deze procedures zo goed mogelijk te
optimaliseren. Hierbij kwamen twee problemen naar voren. Ten eerste bleek het gebruikte
gelscheidingssysteem niet goed geschikt voor het scheiden van membraan moleculen.
Hierdoor is de analyse beperkt tot goed oplosbare moleculen. Ten tweede bleek dat relatief
veel van een eiwit vereist was om het via de gebruikte procedure te karakteriseren. Doordat er
een maximum is aan de hoeveelheid eiwit die op het gelsysteem geladen kan worden,
betekent dit dat in de meeste gevallen alleen de eiwitten waarvan heel veel aanwezig is in de
monsters waargenomen zullen worden. Om dit probleem te ondervangen wordt momenteel
onderzocht hoe via opzuiveringsprocedures ook in kleine hoeveelheden aanwezige moleculen
gekarakteriseerd kunnen worden maar dit werk valt buiten het huidige project.
Na overleg met Prof. C. Polman is vervolgens besloten om een analyse van de eiwitpatronen
in de liquor van MS-patiënten and controles uit te voeren. In dit materiaal is een veel kleiner
aantal eiwitten aanwezig en het bevat geen membraanmoleculen zodat de analyse
vereenvoudigd werd. In totaal werden 10 patiënt monsters en 3 controle monsters
geanalyseerd. Hiervoor werden de eiwitten op gels gescheiden. De resulterende gels werden
gekleurd m.b.v. een kleurstof die aan eiwitten bindt en ingescand in de computer zodat de gels
onderling vergeleken konden worden. Uit de analyse blijkt dat de eiwitten in deze gels op vrij
eenvoudige wijze geïdentificeerd kunnen worden. De eiwitpatronen in de verschillende
monsters bleken vergelijkbaar maar er waren ook duidelijke verschillen zichtbaar, zowel in de
controle monsters, in de monsters van de patiënten en tussen de controle monsters en die van
de patiënten. De analyse van de gels met de computer software liet geen significante
verschillen zien tussen de monsters van controles en patiënten.
Conclusie.
Dit pilotproject heeft geen significante verschillen tussen de eiwitpatronen in de liquor van
MS patiënten en controles kunnen aantonen. Een van de oorzaken hiervoor is dat het
gebruikte 2D-gel scheidingssysteem weliswaar de gelijktijdige analyse van een relatief groot
aantal monsters toestaat maar dat er toch variatie bestaat tussen verschillende runs en zelfs
binnen 1 run. Dit probleem kan mogelijk opgelost worden door een aantal parallelle analyses
van dezelfde monsters uit te voeren en de verkregen resultaten met behulp van de computer te
middelen, zodat een eenduidiger en representatiever beeld verkregen wordt. Dit wordt
momenteel onderzocht.
Onderzoekers:
A. Thompson,
analist
33
Dr. P. A. van Veelen, massaspectrometrist
Begeleider:
F. Koning,
immunoloog
Instituut: Leids Universitair Medisch Centrum
Looptijd van het onderzoek: 1 sept. 1999 – 1 sept. 2001
7.5.2 De rol van Toll-like receptoren in de ontstekingen bij MS
(00-442 MS)
Doel van het onderzoek:
Het zoeken naar moleculen of delen van moleculen in de hersenen zelf, die ontstekingen
opwekken.
Achtergrond van het onderzoek:
Een belangrijk probleem waarvoor nog altijd geen oplossing is gevonden, is de vraag waarom
zich bij mensen met MS nu eigenlijk ontstekingen voordoen in het zenuwstelsel. Een voor de
hand liggende verklaring zou zijn de aanwezigheid van bacteriën of virussen, maar deze
worden als regel niet in ontstekingshaarden gevonden. Kortgeleden zijn nieuwe moleculen
gevonden, die mogelijk een antwoord kunnen helpen vinden. Deze moleculen zijn receptoren
(een soort antennes) die zich op de buitenkant van allerlei cellen in het bloed bevinden, en die
rechtstreeks de aanwezigheid van vreemde structuren (doorgaans van bacteriën en virussen)
bemerken. De receptoren worden wel Toll-like receptoren (of TLR) genoemd. Als ze vreemde
structuren opmerken, schakelen ze direct ontstekingsprocessen aan, die ter afweer dienen.
Soms echter blijken deze TLR ook gevoelig voor structuren die niet van bacteriën of virussen
afkomstig zijn, maar van lichaamseigen weefsels. Het kan namelijk gebeuren dat een infectie
aanleiding geeft tot de vorming van bepaalde lichaamseigen afbraakproducten, en de TLR
hebben geleerd dat ook deze een nuttig signaal zijn om de verdediging in gang te zetten. Hier
schuilt een zeker gevaar omdat bepaalde afbraakproducten ook kunnen vrijkomen bij de
afwezigheid van reëel gevaar. Een ontstekingsreactie is dan wat voorbarig, en kan de eerste
stap zijn op weg naar auto-immuniteit.
Het project is gericht op de rol van TLR in het zenuwstelsel. Voor de start van het project
werd vastgesteld dat TLR ook in het menselijke brein voorkomen en vraag die zich nu
voordoet is of zulke TLR een rol zouden kunnen spelen bij het op gang komen van de
ontsteking bij MS. Er zal worden onderzocht hoe TLR zich gedragen op bepaalde celtypen in
het brein, en of er zich in de myelineschede structuren bevinden die door naburige TLR
kunnen worden geregistreerd als een ontstekingssignaal. Het is denkbaar dat zulke structuren
zich ophopen in de mergschede van mensen met MS, terwijl dat niet gebeurt bij anderen bij
wie de ontsteking uitblijft.
Bereikte resultaten:
Bij de start van het project kon worden vastgesteld dat TLR inderdaad voorkomen op
verschillende typen cellen in menselijke hersenen, iets dat daarvoor onbekend was. Bij
microscopisch onderzoek van de ontstekingshaarden bij mensen met MS, in samenwerking
met de Nederlandse Hersenbank, bleek dat de hoeveelheid TLR in actieve ontstekingshaarden
flink is toegenomen. Dit ondersteunt het idee dat ze wel eens een belangrijke rol zouden
kunnen spelen bij MS. Tegelijkertijd is onderzocht welke moleculen en delen van moleculen
uit de myelineschede in aanmerking zouden kunnen komen voor herkenning door TLR, en er
34
zijn meetsystemen opgezet om te kunnen bepalen of TLR inderdaad reageren op zulke
moleculen. In eerste instantie is de aandacht gericht op alfa B-crystalline, een myeline-eiwit
waarvan vermoed wordt dat het TLR functie kan aanschakelen. Met een biochemische
benadering is vastgesteld welke fragmenten van alfa B-crystalline gevormd worden bij de
meest voorkomende vorm van afbraak van myeline. De afzonderlijke fragmenten zijn
synthetisch aangemaakt. Op dit moment wordt hard gewerkt aan het testen van de TLR reactie
op deze verschillende fragmenten, op het nog intacte alfa B-crystalline, en op andere myelinebestanddelen die in het zenuwstelsel van mensen met MS voorkomen. Onderwijl wordt verder
in kaart gebracht welke van de 10 verschillende TLR die op hersencellen teruggevonden zijn,
nu eigenlijk de grootste rol spelen in het menselijk brein, en hoe deze TLR het best te
bestuderen zijn met gekweekte hersencellen.
Onderzoeker:
Ing. M. Bsibsi,
analiste/aio
Begeleiders:
Dr. J.M. van Noort,
Dr. N. Verzijl,
biochemicus
biochemica
Instituut: TNO Preventie en Gezondheid
(in samenwerking met Institute of Neurology, London, en de Katholieke Universiteit Leuven)
Looptijd van het onderzoek: 1 sept. 2001 - 1 sept. 2005
35
8. Onderzoek naar de bloed-hersenbarrière
8.1 Het passeren van de bloed-hersenbarrière door monocyten: mechanisme
en effecten van hechting van monocyten aan hersenendotheelcellen
(98-355 MS)
Doel van het onderzoek:
Monocyten zijn de voorlopercellen van macrofagen, welke schade veroorzaken in het centrale
zenuwstelsel (CZS) van multiple sclerose (MS) patiënten. Het doel van dit project is de
wisselwerking tussen monocyten en de bloed-hersenbarrière te bestuderen, zowel met behulp
van gekweekte cellen als in diermodellen. Tevens zal van de huidige medicijnen die gebruikt
worden bij patiënten met MS specifiek het effect op het binnendringen van monocyten in de
hersenen onderzocht worden, om zo beter inzicht te krijgen in de manier waarop deze
medicijnen werken.
Achtergrond van het onderzoek:
Multiple sclerose (MS) is een chronische ziekte van het centrale zenuwstelsel (CSZ).
Het voorkomen van vroege MS-laesies in het CZS wordt gekarakteriseerd door het zich
verzamelen van binnengedrongen cellen rondom de kleinste bloedvaatjes in de hersenen,
hetgeen gepaard gaat met verhoogde doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière (BHB).
Normaliter is het CZS strikt gescheiden van de rest van het lichaam door de aanwezigheid van
de BHB. Een belangrijk onderdeel van de BHB zijn de gespecialiseerde hersenendotheel
cellen. Tijdens MS lijkt de BHB zijn barrière functie deels te verliezen. Hierdoor kunnen
voorloper cellen van macrofagen, monocyten, en andere ontstekingscellen in de hersenen
komen. De binnengedrongen macrofagen zorgen voor de afbraak van de beschermende
myelinelaag rondom de zenuwen. De hechting van monocyten aan de hersenendotheelcellen,
gevolgd door hun transport over de BHB lijkt een essentiële stap te zijn in de vorming van
nieuwe MS-laesies.
Het doel van dit project is te bestuderen welke mechanismen betrokken zijn bij de hechting en
de verplaatsing van de monocyt over de BHB. Met behulp van hechtings- en transporttesten
met gekweekte cellen wordt bepaald welke hechtingseiwitten een rol spelen bij de beweging
van de monocyt door de laag van hersenendotheelcellen. Tevens wordt gekeken in hoeverre
de monocyt interactie met hersenendotheelcellen verschilt van de interactie met
endotheelcellen van bloedvaten buiten de hersenen. In deze modellen wordt ook het effect van
verschillende medicijnen, zoals interferon- en glucocorticoiden, op monocyt hechting en
transport bepaald. Tevens wordt de manier waarop monocyten in hersenen binnendringen in
een diermodel voor MS bestudeerd. Door middel van MRI metingen wordt gekeken hoe
verschillende medicijnen het binnendringen van de monocyten kunnen beïnvloeden, in
diermodellen.
Het beantwoorden van de bovenstaande vragen kan leiden tot een beter inzicht in de eerste
stadia van de MS-laesievorming. Deze kennis zou een bijdrage kunnen leveren aan de
ontwikkeling van therapieën.
Bereikte resultaten:
Voor het beantwoorden van bovenstaande vragen zijn celkweekmodellen opgezet voor het
bestuderen van de hechting en het transport van monocyten. Gebruikmakend van deze
modellen is de rol van verschillende hechtingseiwitten in monocyt transport bestudeerd.
Tijdens de aanvankelijke hechting spelen vooral de hechtingseiwitten ICAM en VCAM een
36
belangrijke rol, terwijl het passeren van de bloed-hersenbarrière door monocyten met name
geregeld wordt door VCAM en PECAM. Na interferon- behandeling van geactiveerd
hersenendotheel wordt de expressie van hechtingseiwitten verlaagd. Tevens leidt dit tot een
afname van het monocyt transport, zowel in de celkweek- als de diermodellen.
Dit suggereert dat interferon- behandeling direct effect heeft op de activatie van het
hersenendotheel. Dit zou kunnen bijdragen aan de verminderde laesievorming bij MSpatiënten.
Onderzoeker:
Sarah Floris,
aio
Begeleiders:
dr. H.E. de Vries,
celbioloog/immunoloog
Prof. dr. C.D. Dijkstra, celbioloog/immunoloog
Instituut: Moleculaire Celbiologie, VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 15 nov. 1998 – 15 jan. 2003
8.2 De rol van matrix metalloproteinases en hun natuurlijke remmers tijdens
het passeren van de bloed-hersenbarrière door witte bloedcellen in multiple
sclerose
(98-361 MS)
Doel van het onderzoek:
Het doel van het onderzoek is het verkrijgen van meer kennis van de rol van matrix
metalloproteinases en veranderingen in de bloed-hersenbarrière in het ziekteproces van MS.
Hopelijk kan deze verkregen kennis bijdragen aan de ontwikkeling van gerichte therapieën
voor de behandeling van MS-patiënten.
Achtergrond van het onderzoek:
Het centrale zenuwstelsel (CZS) is een belangrijk en complex orgaan dat helaas ook erg
kwetsbaar is. De bloed-hersenbarrière (BHB) bestaat om de hersenen en het ruggenmerg te
beschermen en zorgt dat schadelijke stoffen, maar ook ontstekingscellen uit het bloed, minder
gemakkelijk het CZS in kunnen. Door MRI studies is echter duidelijk geworden dat, tijdens
de ontwikkeling van een nieuwe MS-laesie, de BHB tijdelijk (dagen tot maanden) open staat.
Tijdens deze periode kunnen stoffen uit het bloed, maar ook ontstekingscellen gemakkelijker
in de hersenen komen.
De cellen van de BHB rusten op een soort steunlaag (het basaal membraan). Dit basaal
membraan is te vergelijk met een dichte heg van moleculen. Normaal gezien kunnen
ontstekingscellen hier niet doorheen. Echter, de zogenaamde matrix metalloproteinases
(MMPs) spelen een belangrijke rol bij het openen van de BHB, want deze eiwitten kunnen
een doorgang voor ontstekingscellen creëren in het basaal membraan, door te fungeren als een
soort heggenschaar. MMPs zijn niet alleen belangrijk bij de passage van cellen door het
basaal membraan, maar ook tijdens de verdere verplaatsing door het hersenweefsel richting de
ontstekingshaard van de laesie. Mogelijk zijn MMPs ook betrokken bij het proces van
demyelinisatie, aangezien gevonden is dat sommige MMPs ook myeline kunnen afbreken.
Bereikte resultaten:
37
Door bestudering van MS-weefsel hebben we gevonden dat MMP-12 voorkomt in
macrofagen die myeline hebben opgenomen. Deze ontstekingscellen vind je voornamelijk in
actieve laesies. Mogelijk helpt MMP-12 de macrofagen om zich te verplaatsen naar de
ontstekingshaard.
Ook onderzoeken we in MS-weefsel de status van de BHB omdat de gevolgen van BHB
lekkage, zoals gezien op MRI scans, nog onduidelijk zijn in latere stadia van de
laesievorming. Mogelijk is de barrière ook tijdens latere stadia van de laesieontwikkeling nog
afwijkend. Om dit te onderzoeken kijken we in MS-laesies met verschillende
ontwikkelingsstadia naar markers van BHB lekkage, en naar andere markers die wat zeggen
over de gezondheidstoestand van de barrière. Voorlopig resultaat is dat we in vroege laesies
(de zogenaamde preactieve laesies) tekenen van BHB lekkage zien en dat afwijkingen worden
gezien in het basaal membraan van bloedvaten in vroege en late laesies.
Verder is met uit hersenmateriaal geïsoleerde cellen bepaald dat cellen die voorkomen in het
CZS, zoals astrocyten en microglia, verschillende MMPs maken. Vooral MMP-9 wordt in
verhoogde mate uitgescheiden na stimulatie met factoren die vrijkomen bij ontstekingen. Het
is de bedoeling om in verder onderzoek te bepalen exact welke leden van de MMP familie
belangrijk zijn bij het passeren van de bloed-hersenbarrière door ontstekingscellen.
Onderzoeker:
Drs. C.M.P. Vos,
aio
Begeleider:
Prof. dr. P. van der Valk,
neuropatholoog
Instituut: Afdeling Pathologie van het VU medisch centrum
Looptijd van het onderzoek: 1 apr. 2000 – 1 apr. 2004
8.3 Onderzoek naar de bloed-hersenbarrière bij het MS Centrum VU-TNO
Bij het MS Centrum VU-TNO wordt onderzoek verricht naar de bloed-hersenbarrière en MS
door dr. H.E. de Vries. Zie hiervoor paragraaf 3.2 van dit katern.
38
9. Onderzoek naar myeline vormende cellen en stoffen die deze cellen
beïnvloeden
9.1
Karakterisering en beïnvloeding van myeline transportroutes in
oligodendrocyten
(98-342 MS)
Doel van het onderzoek:
De karakterisering van het transport van myeline-eiwitten naar de myelineschede en de
beïnvloeding van dat transport.
Achtergrond van het onderzoek:
In multiple sclerose vindt afbraak plaats van myeline. Dit myeline, dat bestaat uit eiwitten en
vetachtige stoffen (lipiden), wordt gemaakt door speciale cellen in de hersenen, de
oligodendrocyten. De myeline-eiwitten worden ingebouwd in de buitenmembraan (de
buitenwand) van de oligodendrocyten. Zo ontstaat een myeline-membraan dat zich als een
isolerende laag om de zenuwuitlopers windt. Het myeline-membraan raakt defect in multiple
sclerose. Wij bestuderen hoe deze membranen ontstaan en hoe hun interactie met de
zenuwuitlopers tot stand komt en kan worden beïnvloed. Op de langere termijn moet dit
onderzoek leiden tot strategieën om therapeutische mogelijkheden te ontwikkelen die kunnen
ingrijpen in het regelen en/of het (opnieuw) activeren van het myelinisatieproces.
Veel cellen hebben een buitenmembraan die bestaat uit verschillende zijden met een
verschillende functie. Zo’n cel wordt gepolariseerd genoemd, en de membraanzijden de
apicale en de basolaterale kant. De wijze van transport van eiwitten naar de apicale en naar
de basolaterale kant verschilt. Ook oligodendrocyten blijken gepolariseerde cellen te zijn:
delen van het buitenmembraan hebben kenmerken van ofwel apicale ofwel basolaterale
membranen.
Bereikte resultaten:
De samenstelling van het myeline membraan vertoont grote overeenkomst met apicale
membranen. Wij hebben evenwel gevonden dat het transport van de myeline-eiwitten naar het
myeline membraan typische eigenschappen heeft van een basolateraal transportproces en
niet, zoals we verwachtten, van een apicaal proces. Dit inzicht is o.a. verkregen door in de
oligodendrocyten gebruik te maken van eiwitten met apicale of basolaterale
transporteigenschappen, en hun transport, en enkele andere specifieke eigenschappen, te
bestuderen. De specificiteit en de plaats binnen de cel van de eiwitreceptoren voor apicale of
basolaterale ‘blaasjes’, waarin de myeline-componenten worden getransporteerd, zijn hiermee
in overeenstemming. Van groot belang in verband met praktische toepassing van ons
onderzoek is dat het basolateraal transport, dat is het mechanisme verantwoordelijk voor het
myeline membraangericht transport, wordt geremd door het signaal-overdracht-eiwit protein
kinase-C. Dit eiwit kan worden geactiveerd door van buiten komende signalen, zoals
groeifactoren, en (in)activeert vervolgens andere eiwitten in de cel. Zo is het mogelijk dat
stoffen buiten de cel (bijvoorbeeld vrijkomend bij beschadigingen in de hersenen) nieuwe
myelinisatie van de zenuwvezels kunnen remmen. Andersom kan door remming van protein
kinase-C de myelinisatie worden bevorderd.
Recentelijk hebben we de basolaterale transportroute in de oligodendrocyt nader gekarakteriseerd. Het blijkt dat niet alleen de belangrijke myeline-eiwitten PLP en MAG een
basolaterale route naar het membraan volgen, maar dat hetzelfde geldt voor de eiwitten die
zelf een rol spelen in dat transport. Zo is in de myelineschede alleen het basolateraalspecifieke ankereiwit, syntaxin-4, aangetoond, terwijl het apicaal-specifieke syntaxin-3 in het
39
cellichaam blijft. Ook van het eiwit NCAM, dat een rol speelt bij het hechten van de
myelineschede aan de zenuwvezels, komt alleen de basolaterale vorm voor in de myelineschede, terwijl de apicale vorm in het cellichaam blijft. Verder blijkt dat de oligodendrocytmembraan in verschillende soorten domeinen is onder te verdelen, onder meer naar hun
oplosbaarheid in detergentia (zepen). Deze domeinen hebben elk hun eigen samenstelling en
vermoedelijk ook een specifieke functie. Aanwijzingen zijn verkregen dat deze domeinen
betrokken zijn bij de signaalgeving voor de myeline-vorming. Op dit moment werken wij aan
de nadere karakterisering van de wijze waarop de transportroute van de myeline-bestanddelen
bepaald wordt en de beïnvloeding van dit transportproces. Hierbij maken wij onder andere
gebruik van genetisch veranderde transport-marker eiwitten, die we inbouwen in het DNA
van de oligodendrocyten. Tenslotte wordt het effect van groei- en hechtingsfactoren op de
signaaloverdracht in de oligodendrocyt onderzocht, wat naar wij hopen een direct inzicht in
het myelinisatie-proces zal opleveren.
Zo kan door dit fundamentele onderzoek een kennis worden geleverd over de wijze waarop
(re)myelinisatie plaats vindt, en kan dit weer leiden tot meer gerichte therapieën voor de
behandeling van MS-patiënten.
Onderzoekers:
Drs. L. Klunder,
J.C.Dallinga, ing.,
C. Schrage, ing.,
aio
analist
analist
Begeleiders:
Prof.dr. D.Hoekstra,
Dr. H. de Vries,
celbioloog
celbioloog
Instituut: Sectie Membraan Celbiologie, Faculteit Medische Wetenschappen, Universiteit
van Groningen
Looptijd van het onderzoek: september 1999 - september 2003
9.2 Analyse van de redenen waarom oligodendrocyt voorloper cellen en
gedemyeliniseerde oligodendrocyten niet deelnemen in de reparatie van
chronische multiple sclerose (MS) laesies en de ontwikkeling van
remyelinisatie bevorderende strategieën
(99-393 MS)
Doel van het onderzoek:
Het inzicht krijgen in de redenen waarom herstel van laesies vrijwel niet optreedt gedurende
de chronische fase van MS.
Achtergrond van het onderzoek:
Herstel van laesies in MS treedt maar in geringe mate op waardoor zenuwvezels chronisch
gedemyeliniseerd blijven. Het gevolg hiervan is dat impulsoverdracht is verstoord waardoor
blijvende invaliditeit kan optreden. Er is nog weinig bekend over de oorzaken van het falen
van remyelinisatie in MS. De vorming van nieuwe oligodendrocyten en de ontwikkeling van
nieuwe myelineschedes rondom zenuwvezels verloopt vaak wel succesvol in diermodellen. In
dit geval, worden de nieuwe oligodendrocyten gevormd door een verzameling
voorlopercellen, een soort stamcellen. Na demyelinisatie nemen deze cellen in aantal toe en
40
als er genoeg cellen zijn gevormd groeien zij uit tot oligodendrocyten. In eerder onderzoek
gesteund door de Stichting Vrienden MS Research (project 95-234) is voor het eerst
aangetoond dat laesies in de hersenen van patiënten met chronische MS vaak nog grote
aantallen oligodendrocyt voorlopercellen bevatten. Alhoewel zij klaarblijkelijk het
demyelinisatieproces overleven, lijken zij inactief te zijn en dat zou een reden kunnen zijn dat
remyelinisatie in MS maar in geringe mate optreedt. In het huidige project wordt geprobeerd
meer inzicht te verkrijgen in de redenen voor het falen van remyelinisatie in MS. Er is
ondermeer onderzocht of laesies in het ruggenmerg van patiënten met chronische MS ook
voorlopercellen bevatten en of laesiegebieden groeifactoren bevatten die belangrijk zijn voor
het stimuleren van de toename van het aantal oligodendrocyt voorlopercellen. Dit type
onderzoek is belangrijk omdat het mogelijk zou kunnen leiden tot ontwikkeling van
therapieën die het remyelinisatieproces, en daarmee functioneel herstel, bevorderen.
Bereikte resultaten:
De analyse van ruggenmerglaesies van een groot aantal patiënten met chronische MS heeft nu
aangetoond dat zulke laesies vaak ook nog oligodendrocyt voorlopercellen bevatten.
Aangezien de laesiegebieden maar weinig nieuwe oligodendrocyten bevatten, lijkt het erop
dat de voorlopercellen, net als in hersenlaesies, inactief zijn. Twee andere belangrijke
ontdekkingen zijn dat (a) het aantal voorlopercellen in de laesiegebieden afneemt naarmate de
laesies ouder worden en (b) dat laesies afkomstig van patiënten met de primair progressieve
vorm van MS gemiddeld net zoveel voorloper cellen bevatten als laesies van patiënten met de
secundair progressieve vorm. In dit opzicht lijken deze specifieke patiëntengroepen dus niet te
verschillen.
Onlangs is begonnen met het analyseren van de expressie van twee groeifactoren die
belangrijk zijn voor het stimuleren van de toename van het aantal oligodendrocyt
voorlopercellen, te weten PDGF (platelet-derived growth factor) en FGF2 (fibroblast growth
factor-2) en hun receptoren, in hersenweefsel van MS en controlepatiënten. Er is inmiddels
een techniek ontwikkeld waarmee deze factoren en hun receptoren aangetoond kunnen
worden in controleweefsel. Momenteel wordt het onderzoek voortgezet op MS-weefsel.
Onderzoekers:
G. Wolswijk, postdoc
R. Balesar,
wetenschappelijk assistent (niet in opleiding)
Instituut: Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek
Looptijd van het onderzoek: 1 maart 2000 – 28 feb. 2003
9.3 Het insuline-achtige groeifactor (IGF) systeem bij multiple sclerose
(96-280 MS)
Doel van het onderzoek:
Het vinden van mogelijkheden om door het lichaam zelf geproduceerd IGF-I te gebruiken
voor bescherming van zenuwcellen en remyelinisatie.
Achtergrond van het onderzoek:
De groeifactor IGF-I is van belang bij MS omdat het zenuwen beschermt en de myelinisatie
kan stimuleren. Deze groeifactor zou dus de laesievorming kunnen beperken/tegengaan en
eventueel herstel van de laesies bevorderen. Naast deze gunstige effecten kan IGF-I ook de
41
groei van astrocyten stimuleren, die dan verantwoordelijk zijn voor de littekenvorming,
waardoor herstel niet meer mogelijk is. IGF-I is een groot molecuul dat niet door de bloedhersenbarrière gaat (behalve als die onderbroken is), maar het is in het lichaam aanwezig.
Verschillende bindingseiwitten (minstens 6) reguleren o.a. de werking van IGF-I (stimuleren
of remmen de werking), en dit verschilt naargelang het celtype. Doel van het onderzoek is de
status na te gaan van het IGF systeem bij MS en de rol van de bindingseiwitten in functie van
het celtype (oligodendrocyten versus astrocyten) te ontrafelen. We willen tot een model
komen waarbij IGF-I enkel maar een gunstig effect op de laesies kan uitoefenen.
Bereikte resultaten:
De receptoren voor IGF-I zijn onderzocht in hersenen van MS-patiënten en controles. Er
werden geen afwijkingen gevonden in de IGF-I receptoren; IGF-II receptoren werden op
gliale cellen niet aangetroffen. Vervolgens zijn IGF-I, IGF-II en de verschillende
bindingseiwitten onderzocht in serum en ruggenmergsvocht van MS-patiënten; ook hier
werden geen verschillen met controles gevonden. De verschillende bindingseiwitten op
astrocyten, oligodendrocyten en zenuwcellen in de hersenen werden gekarakteriseerd, waaruit
blijkt dat het soort bindingseiwitten per celtype verschilt. Bij MS bleken er wel van sommige
bindingseiwitten meer of minder grote hoeveelheden gemaakt te worden, maar er waren geen
bindingseiwitten die ontbraken of alleen bij MS geproduceerd werden. Dus hieruit kan men
concluderen dat 1) het IGF systeem bij MS niet afwijkend is behalve dat er lokaal
(vermoedelijk) reactieve wijzigingen optreden in de productie van bepaalde bindingseiwitten,
en 2) er mogelijkheden bestaan om via veranderingen in de werking van de bindingseiwitten
meer celspecifieke effecten van IGF-I te krijgen. Vervolgens zijn modellen ontwikkeld
waarbij in celkweken van enerzijds astrocyten en anderzijds oligodendrocyten/oligodendrocyt
voorlopers de rol van IGF-I en de IGF bindingseiwitten verder wordt onderzocht. Een
onverwachte bevinding was dat een antilichaam tegen de IGF-I receptor, in tegenstelling tot
op andere lichaamscellen, een stimulerende werking had op de oligodendrocyten voorlopers
die in de hersenen van MS-patiënten niet actief genoeg zijn om tot herstel van de
gedemyeliniseerde letsels over te gaan. Mogelijk gaat het om een apart type receptor op deze
cellen, en de aard en productiewijze van deze receptor worden verder onderzocht. Het IGF
systeem biedt voor de toekomst perspectieven om bij patiënten met MS nieuwe vormen van
behandeling te ontwikkelen die gericht zijn op bescherming en mogelijk herstel van de
laesies.
Onderzoekers:
Geeraedts,
arts-onderzoeker
Streefland,
wetenschappelijk onderzoeker
Begeleiders:
De Keyser, neuroloog
Wilczak,
onderzoeker
Instituut: Academisch Ziekenhuis Groningen/ Rijksuniversiteit Groningen
Looptijd van het onderzoek: 1 okt. 1998 – 1 okt. 2002
9.4 De rol van de p75NTR receptor bij MS-laesievorming
Doel van het onderzoek:
42
(00-401 MS)
Het onderzoek tracht inzicht te krijgen in de rol die neurotrofines, stoffen die de ontwikkeling
en het onderhoud van zenuwcellen beïnvloeden, spelen bij de vorming van MS-laesies in het
centraal zenuwstelsel (CZS).
Achtergrond van het onderzoek:
Neurotrofines (NGF, BDNF, NT3 en NT4) zijn kleine eiwitten die de ontwikkeling van
zenuwcellen beïnvloeden. In het ongeboren kind spelen zij een heel belangrijke rol bij het
voorkomen van afsterven van zenuwcellen en de aanleg van zenuwnetwerken. Na de geboorte
zijn neurotrofines betrokken bij onderhoud en aanpassingen van de zenuwnetwerken.
Daarnaast spelen zij een vergelijkbare rol bij ontwikkeling en onderhoud van
oligodendrocyten. Neurotrofines werken via 2 soorten receptoren: de tyrosine kinase
receptoren (trk’s) en de p75NTRreceptor. In het algemeen geven de trk receptoren bij lage
hoeveelheden neurotrofines een signaal aan de cel door dat deze in leven moet blijven, terwijl
de p75NTRreceptor bij grote hoeveelheden neurotrofines een signaal aan de cel doorgeeft dat
deze dood moet gaan. De hoeveelheid neurotrofines buiten de cel en de aanwezigheid en
hoeveelheid van elk van de twee soorten receptoren op de cel bepalen daarom of de cel sterft
of blijft leven. Naast de zenuwgroei bepalende rol, lijkt NGF (via de p75NTRreceptor ?) dienst
te doen als ‘boodschapper’ tussen het immuunsysteem en het CZS.
In MS-patiënten is aangetoond dat tijdens een acute aanval de concentraties van NGF in de
hersenvloeistof 5-10x verhoogd is. Analyse van hersenweefsel van overleden mensen met MS
heeft aangetoond dat oligodendrocyten in en rond de laesies de celdood bevorderende
p75NTRreceptor tot expressie brengen (in tegenstelling tot oligodendrocyten in normale
hersenen en in onaangetaste gebieden van MS-hersenen!). In een diermodel voor MS, het
EAE model, zijn vergelijkbare waarnemingen gedaan. In dit diermodel zijn ook aanwijzingen
verkregen dat de p75NTRreceptor betrokken is bij het regelen van de doorlaatbaarheid van de
bloed-hersenbarrière voor ontstekingsbevorderende cellen. Er zijn dus sterke aanwijzingen dat
een veranderde neurotrofine werking via de p75NTRreceptor mogelijk ook een rol speelt bij het
in de hersenen toelaten van ontstekingsbevorderende cellen, die laesies kunnen veroorzaken.
Inzicht in de rol van deze afwijkende neurotrofine werking bij MS kan leiden tot nieuwe
therapieën.
Op het moment onderzoeken wij in hersenweefsel van overleden MS-patiënten of de
hoeveelheid neutrofines en hun receptoren verschilt in zich nog vormende en oude laesies. In
een celkweekopstelling onderzoeken wij in hoeverre ontstekingsfactoren verantwoordelijk
zijn voor veranderingen in de hoeveelheid van elk van de receptoren op oligodendrocyten.
Tenslotte willen wij het diermodel voor MS bekijken in muizen die het p75NTR gen missen en
dus geen p75NTR maken, om zo te kijken of deze receptor een rol speelt bij het ontwikkelen
van de ziekte.
Bereikte resultaten:
De eerste voorlopige resultaten uit ons kweekonderzoek duiden erop dat belangrijke
ontstekingsfactoren (zoals TNF en IFN) in MS niet leiden tot de aanwezigheid van de
p75NTR receptor op oligodendrocyten, maar wel tot veranderingen in de hoeveelheden trk
receptoren. Afwezigheid van de p75NTR receptor in muizen leidt tot duidelijke veranderingen
in de ernst van MS-achtige symptomen. Dit lijkt vooral veroorzaakt te worden door
verschillen in de ernst van de ontsteking die in deze dieren plaatsvindt. Het onderzoek aan het
hersenweefsel van overleden MS-patiënten is onlangs van start gegaan.
Onderzoekers:
dr. B.M. Küst,
N. Brouwer,
postdoc
analiste
43
I. Mantingh,
analiste
Begeleiders:
dr. J.C.V.M. Copray,
prof. H.W.G.M. Boddeke,
neurobioloog
medisch fysioloog
Instituut: Disciplinegroep Medische Fysiologie, Rijksuniversiteit Groningen
Looptijd van het onderzoek: 1 juni 2001 – 1 juni 2003
44
10. Onderzoek naar verbetering van geleiding van zenuwvezels zonder
myeline
Synthese en analyse van nieuwe blokkers van kaliumkanalen ter behandeling
van MS
(97-322 MS)
Doel van het onderzoek:
Het doel van het onderzoek is het ontwikkelen en testen van mogelijke nieuwe blokkers van
kaliumkanalen die gebaseerd zijn op natuurlijke stoffen afkomstig van de plant wijnruit.
Blokkade van kaliumkanalen zou de zenuwgeleiding moeten stimuleren en daardoor de
symptomen van MS kunnen verminderen. Veelbelovende blokkers zullen worden getest in
een diermodel van MS.
Achtergrond van het onderzoek:
Het geleiden van een elektrische stroom door een zenuwvezel treedt op door het zich over
deze zenuwvezel verplaatsen van een spanningsverschil tussen de binnen- en de buitenkant
van de vezel. Dit spanningsverschil ontstaat op zijn beurt door het transport van geladen
deeltjes over de buitenkant, de membraan, van de zenuwvezel. Bij het ontstaan van een
elektrische spanning stromen natriumionen van buiten de zenuwvezel naar binnen. Het
spanningsverschil en daarmee de elektrische stroom door de zenuwvezel kan weer ongedaan
gemaakt worden door kaliumionen van binnen de zenuwvezel naar buiten te laten stromen.
Op deze wijze is het mogelijk om een zenuwvezel afwisselend ‘aan en uit te zetten’. Het
transport van de ionen over de membraan van de zenuwvezel gebeurt via speciale kanalen.
Blokkade van de kaliumkanalen in de zenuwvezels zou ertoe moeten leiden dat de
zenuwvezel minder snel ‘uitgezet’ wordt oftewel dat de elektrische geleiding van de
zenuwvezel sterker wordt. Aangezien er bij MS sprake is van een verminderde geleiding ten
gevolge van de afbraak van de isolerende myelineschede, zouden blokkers van kaliumkanalen
de symptomen van de ziekte kunnen verminderen.
Enkele jaren geleden werd gevonden dat bepaalde stoffen in de plant wijnruit als blokkers van
kaliumkanalen op kunnen treden. In dit project willen wij blokkers testen die van deze stoffen
zijn afgeleid.
Resultaten:
Op dit moment worden blokkers van kaliumkanalen getest op hun werkzaamheid voor
verschillende typen kaliumkanalen. Bij deze testen wordt gekeken naar het effect op
geïsoleerde zenuwcellen of op stukjes hersenweefsel. Van de geteste blokkers met de beste
werking zal worden onderzocht of ze de ziekteverschijnselen in een diermodel voor MS
kunnen onderdrukken.
Onderzoeker:
Drs. D. Marsen,
aio
Begeleider:
Prof.dr. W.J. Wadman, neurofysioloog
Instituut: Instituut voor Neurobiologie, Universiteit van Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 15 nov. 1998 – 15 nov. 2002
45
11. Onderzoek naar MS-symptomen die niet te maken hebben met het
bewegingsapparaat
11.1 Het optreden en de oorzaken van slaapstoornissen bij patiënten met
multiple sclerose
(98-346 MS)
Doel van het onderzoek:
Bestuderen hoe vaak slaapstoornissen voorkomen bij patiënten met MS, de oorzaak en aard
van deze slaapstoornissen en de rol van chronische vermoeidheid bij deze slaapstoornissen.
Achtergrond van het onderzoek:
Uit onderzoek door huisartsen in Nederland is bekend, dat patiënten met MS vaak klagen over
slaapstoornissen. De oorzaak hiervan is nog onduidelijk. Ook is niet bekend hoe vaak
slaapstoornissen voorkomen bij mensen met MS.
Alhoewel eerdere studies wel aantoonden dat slaapstoornissen vaker dan gemiddeld
voorkomen bij MS is nog onduidelijk of dit een bepaald type stoornis betreft. Tevens is
onbekend of dit wordt veroorzaakt door de MS-specifieke klachten (incontinentie, pijn of b.v.
spierkrampen) of door de laesies die in de hersenen ontstaan bij MS. De vraag is dan of er een
relatie bestaat tot de ernst van de MS.
Ook is de rol van eventuele stemmingstoornissen (depressie) niet bekend, evenmin als het
verband tussen chronische vermoeidheid, die vaak wordt aangegeven, en slaapstoornissen.
Om deze vragen te beantwoorden zijn alle patiënten die bekend zijn met MS in het St.
Elisabeth ziekenhuis te Tilburg benaderd om vragenlijsten in te vullen die scoren voor:
slaapstoornissen, chronische vermoeidheid, stemming en slaperigheid overdag. Tevens wordt
de ernst van de ziekte bepaald met behulp van de EDSS-score.
Deze gegevens worden vergeleken tussen twee groepen: een groep met objectieve
slaapstoornissen en MS versus een groep zonder slaapstoornis en MS.
Bereikte resultaten:
De resultaten worden momenteel uitgewerkt voor publicatie.
Onderzoekers:
drs.Th.P.J. Timmerhuis, neuroloog in opleiding (thans neuroloog in Den Bosch)
Begeleiders:
dr. C.C. Tijssen,
dr. A.C. Declerck,
dr. L.H. Visser,
neuroloog
neuroloog
neuroloog
Instituut: St Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg; Slaap- Waakcentrum Kempenhaeghe, Heeze
Looptijd van het onderzoek: 01 mrt 1998 – 01 mrt 1999
11.2 Functionele MRI van het cognitieve systeem in MS
Doel van het onderzoek:
46
(97-330 MS)
Multiple sclerose is een ziekte die gepaard gaat met velerlei verschijnselen. Stoornissen van
cognitieve functies, zoals planning, rekenen, attentie en concentratie, zijn problemen die bij
deze patiënten ook kunnen voorkomen, maar vaak minder snel opvallen als
uitvalsverschijnselen van het bewegingsapparaat, het zien of het gevoel. Stoornissen in één of
meer van de cognitieve functies komen in zo'n 60% van de patiënten voor. Over de relatie
tussen de karakteristieke MS-laesie en de soort en ernst van de uitvalsverschijnselen is nog
niet veel bekend. Om deze relatie beter te onderzoeken is o.a. dit project gestart.
Achtergrond van het onderzoek:
Voor het onderzoek wordt o.a. gebruikt gemaakt van een nieuwe techniek, genaamd
functional MRI. MRI, een methode om de hersenen in beeld te brengen, wordt hierbij zodanig
gebruikt dat actieve hersengebieden worden getoond. Dit gebeurt met een techniek genaamd
BOLD (blood oxygen level dependent = bloed zuurstof niveau afhankelijk). Deze techniek
maakt gebruik van het feit dat het zuurstofbindende eiwit in de rode bloedcellen
(hemoglobine) een andere magnetisatie heeft wanneer het gebonden is aan zuurstof dan
zonder zuurstof. Door verschillende testen aan de te onderzoeken patiënt aan te bieden
kunnen specifieke hersengebieden geactiveerd worden en daarmee in beeld worden gebracht.
Daarnaast wordt de lesion load, de totale hoeveelheid met MRI zichtbare laesies, in
verschillende hersengebieden bepaald om te onderzoeken welke gebieden meer laesies
bevatten en te onderzoeken of dit overeenkomt met bepaalde (cognitieve) functiestoornissen.
Bereikte resultaten:
In eerste instantie werden testen ontwikkeld bij gezonde personen die gebruikt konden
worden bij het verdere onderzoek. Dit betroffen een cognitieve taak (planningtaak) met
hersenactiviteit m.n. aan de voorkant van de hersenen, genaamd de Tower of London test, en
een test afgeleid van de PASAT (attentie- en informatieverwerkingstaak) om verspreid door
de hersenen optredende hersenactiviteit in beeld te brengen. Ook werd een reeds aangepaste
n-letter back task gebruikt. Deze taak test het werkgeheugen, het zeer kort werkend geheugen,
dat alleen een rol speelt zolang je met iets bezig bent. Alle drie de testen lieten in de, op basis
van de literatuur, verwachte hersengebieden activiteit zien bij gezonde, hoog opgeleide, jonge
individuen als een groep. De individuele resultaten kwamen redelijk goed overeen met dit
groepsgemiddelde, maar waren iets lager dan verwacht.
Vervolgens werden de testen toegepast bij een groep MS-patiënten zonder al te grote
cognitieve functiestoornissen en een qua leeftijd, sekse en opleiding vergelijkbare controle
groep van gezonde personen. De resultaten toonde vergelijkbare gebieden met hersenactiviteit
voor de MS-groep en de controlegroep, de testscore was daarbij echter lager voor de MSgroep. De mate van activiteit werd in onze groep niet verklaard door de lesion load (de totale
hoeveelheid laesies), leeftijd of EDSS (de mate van bewegingsbeperking). Tevens viel op dat
bij beide groepen de individuele spreiding veel groter was dan bij de groep hoger opgeleide
jongeren. Conclusies op individueel niveau konden door deze variatie niet getrokken worden.
Teveel, vooralsnog onbekende, variabelen spelen daarbij een rol.
Extra toelichting / overig onderzoek:
Ter bepaling van voor MS-patiënten belangrijke cognitieve gebieden werd tegelijkertijd
onderzoek gedaan naar de regionale lesion load en enkele cognitieve testen, deel uitmakend
van de Brief Repeatable Battery van Rao (RAO) en de Amsterdamse Neurologische
Testbatterij (ANT) van de Sonneville. De eerste testbatterij bevat een selectie van bij MSpatiënten vaak slecht gescoorde testen, de tweede is een test van allerlei attentie- en
informatieverwerkingstaken, zoals die ook vaak problematisch zijn bij MS-patiënten.
47
Voor de RAO werd gevonden dat naarmate de lesion load in bij de testen actief verwachte
hersengebieden hoger was, deze gebieden minder geactiveerd werden bij de test. Hierbij dient
opgemerkt te worden dat de testen die deel uitmaken van deze testbatterij met name leiden tot
verspreid door de hersenen optredende activatie, terwijl ook de lesion loads van de
verschillende hersengebieden met elkaar corresponderen. Laesies in de hersenschors, met
FLAIR opnames in beeld gebracht, bleken ook nog eens beter overeen te komen met de
scores van de cognitieve testen dan het totale aantal laesies.
Het onderzoek naar het verband tussen de ANT testen en de verschillende lesion loads is nog
niet afgerond. Wel bleken in een eerste onderzoek MS-patiënten significant slechter te scoren
dan een gezonde controle groep op de meeste van deze testen, terwijl dit niet alleen door een
veranderde motoriek verklaard kon worden.
Onderzoeker:
R.H.C. Lazeron,
arts-onderzoeker
Begeleiders:
Prof. Dr. F. Barkhof,
Prof. Dr. Chr. Polman,
Prof. Dr. Ph. Scheltens,
Dr. S.A.R.B. Rombouts,
neuroradioloog
neuroloog
neuroloog
fysicus
Instituut: Vrije Universiteit Medisch Centrum
Looptijd onderzoek: 1 okt. 1998 tot 1 okt. 2001
11.3 Grijze stof en multiple sclerose: het effect van grijze stofbeschadigingen
op de cognitieve functies
(00-427 MS)
Doel van het onderzoek:
Het verbeteren van MRI technieken en het gebruiken van kwantitatieve MRI, teneinde
1. een betere opsporing te krijgen van afwijkingen in de hersenschors (het buitenste gedeelte
van de hersenen), de subcorticale gebieden (direct onder de hersenschors) en de diep in de
hersenen gelegen grijze kernen (thalamus, hippocampus).
2. een beter beeld te krijgen van de aard van deze afwijkingen.
Er wordt in deze studie gekeken naar het effect van de grijze stofbeschadigingen op de
cognitieve functies (geheugen, concentratie) van de patiënten en we bestuderen het
hersenweefsel van overleden MS-patiënten, zodat er meer inzicht kan worden verkregen in
dat deel van de ziekte dat zich openbaart op de MRI.
Achtergrond van het onderzoek:
Beschadigingen (laesies) in het zenuwstelsel van MS-patiënten worden met behulp van
moderne beeldvormende technieken zoals MRI voornamelijk gevonden in de witte stof (het
gebied van de hersenen dat de (met myeline omgeven) zenuwvezels bevat, die de
verbindingsbanen vormen tussen de verschillende delen van de met zenuwcellen gevulde
hersenschors; de zogenaamde grijze stof). Echter, uit weefselonderzoek bij overleden MSpatiënten is gebleken dat de grijze stof verbazingwekkend vaak betrokken blijkt te zijn in het
ziekteproces. Door nog onvoldoende ontwikkeling van technische mogelijkheden, laat de
MRI dit vooralsnog beperkt zien. Aangezien de hersenschors een vooraanstaande rol speelt in
de cognitie (de “kennende” functies: leren, concentratie, geheugen) zou het feit dat we
48
eigenlijk niet goed weten hoe vaak laesies in de grijze stof voorkomen en waar ze precies
zitten en hoeveel het er zijn in MS, zeer wel kunnen samenhangen met het feit dat we nog
maar beperkt kunnen verklaren waarom er bij sommige MS-patiënten zo duidelijk een
achteruitgang van de cognitie waarneembaar is. Het is dus niet alleen van belang om grijze
stoflaesies in de toekomst beter te kunnen bestuderen met de moderne beeldvorming, maar
tevens om te begrijpen wat de gevolgen voor de patiënt zijn van dergelijke laesies. Dit alles
heeft ten doel meer van de ziekte MS te begrijpen, evt. ingestelde therapie beter te kunnen
beoordelen en de patiënt i.h.a. beter te kunnen voorlichten over de te verwachten
toekomstverwachtingen.
Bereikte resultaten:
Aangezien het onderzoek pas een kleine 4,5 maand loopt, is er nog niet veel te zeggen over de
resultaten. Er lijken in ieder geval goede mogelijkheden aanwezig om grijze stof laesies veel
beter dan tot nu toe het geval is op te sporen met nieuwe MR-technieken.
Onderzoeker:
Drs. J.J.G. Geurts,
wetenschappelijk onderzoeker
Begeleiders:
Prof. dr. F. Barkhof,
Prof. dr. J.A. Castelijns,
Prof. dr. C.H. Polman,
Dr. P.J.W. Pouwels,
Dr. B.M.J. Uitdehaag,
radioloog
radioloog
neuroloog
MR-fysicus
neuroloog
Instituut: MS-MRI Centrum, VU medisch centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 sept. 2001 - 1 sept. 2004
49
12. Onderzoek naar psychologische effecten van MS
12.1 Omgaan met multiple sclerose: evaluatie van een psychosociaal
zorgprogramma voor pas gediagnosticeerde MS-patiënten en hun partners
(98-344 MS)
Doel van het onderzoek:
Het doel van dit onderzoek is om een groepsbehandeling, gebaseerd op cognitief
gedragstherapeutische principes (het veranderen van gevoel en gedrag door het veranderen
van de manier waarop iemand over een situatie of gebeurtenis denkt), te ontwikkelen voor
MS-patiënten en hun partners en om na te gaan wat het effect is van deze behandeling op
kwaliteit van leven.
Het doel van de groepsbehandeling is om patiënten en partners (beter) te leren omgaan met de
gevolgen van MS voor hun dagelijks leven.
Achtergrond van het onderzoek:
MS-patiënten en hun partners ervaren vaak, zowel voor als na de diagnose, grote onzekerheid:
in de periode voor de diagnose is er onzekerheid over de oorzaak van de symptomen en na de
diagnose is er onzekerheid over het beloop van de ziekte en de gevolgen daarvan voor het
dagelijks leven. Patiënten moeten leren leven met deze onzekerheid en met de lichamelijke
beperkingen als gevolg van MS. De dreiging van een terugval is er altijd en na een terugval
moeten zowel de patiënt als zijn familieleden zich aan de gewijzigde situatie aanpassen. De
psychische balans kan hierdoor verstoord raken en depressies en andere emotionele
problemen komen dan ook bij relatief veel MS-patiënten voor.
De laatste jaren is veel onderzoek gedaan naar het effect van groepsbehandelingen bij
chronisch zieke patiënten. Met name cognitieve gedragstherapie, waarbij het veranderen van
gedachten, gevoelens en gedrag centraal staat, blijkt een doeltreffende manier te zijn om
patiënten te leren omgaan met de last van een chronische aandoening.
Bereikte resultaten:
In 1999 en 2000 is het definitieve programma ontwikkeld aan de hand van
literatuuronderzoek en twee groepsbehandelingen, waaraan in totaal 14 patiënten hebben
deelgenomen (waarvan 3 mannen en 11 vrouwen). In 2001 is het hoofdonderzoek gestart naar
het effect van de groepsbehandeling op kwaliteit van leven. Thans is in het hoofdonderzoek
de behandeling van één groep afgerond en een tweede groep is bijna afgerond. In totaal
hebben thans aan het hoofdonderzoek 14 patiënten deelgenomen (waarvan 3 mannen en 11
vrouwen). In het hoofdonderzoek is volgens het toeval bepaald wie direct aan de
groepsbehandeling mocht beginnen en wie een half jaar moest wachten alvorens aan de groep
te kunnen meedoen. Gegevensverzameling (via psychologische vragenlijsten) vindt in
groepsverband plaats direct voorafgaand aan de behandeling, direct na afloop, een half jaar na
afloop en een jaar na afloop van de behandeling.
Uit mondelinge evaluaties is gebleken dat patiënten tevreden zijn over de groepsbehandeling
en dat zij na afloop van de behandeling meer controle over hun leven ervaren. De
gegevensverzameling in het hoofdonderzoek is nog bezig.
Onderzoeker:
mevr. drs. M.A.J. Visschedijk, aio
50
Begeleiders:
mevr. dr. E.H. Collette,
mevr. dr. L.E.M.A. Pfennings,
prof. dr. C.H. Polman,
prof. dr. H.M. van der Ploeg,
psycholoog
psycholoog
neuroloog
psycholoog/Hoofd Afdeling Medische Psychologie
Instituut: VU medisch centrum Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: sept. 1999 – april 2004
12.2 De invloed van de manier van omgaan met de ziekte op het lichamelijk
en emotioneel functioneren bij patiënten met multiple sclerose: een
vervolgstudie
(00-428 MS)
Doel van het onderzoek:
Het doel van het onderzoek is om de invloed van de manier van omgaan met de ziekte op het
beloop van het emotioneel (angst en depressieve stemming) en lichamelijk functioneren
(vermoeidheid, bewegingsbeperkingen, ziekteactiviteit) bij MS-patiënten vast te stellen.
Achtergrond van het onderzoek:
De manier waarop patiënten en hun omgeving met de ziekte omgaan kan worden omschreven
met de term psychosociale gedragsfactoren. Deze psychosociale gedragsfactoren worden
verondersteld het lichamelijk en emotioneel welbevinden bij MS-patiënten mede te kunnen
beïnvloeden. In tegenstelling tot het relatief schaarse onderzoek op dit gebied bij MS, is bij
andere chronische aandoeningen, zoals reumatoïde artritis (RA), relatief veel bekend over de
rol van psychosociale gedragsfactoren. Uit eigen onderzoek bleek bijvoorbeeld dat
psychosociale gedragsfactoren het lange-termijn beloop bij RA mede beïnvloeden en bleken
behandelingen die gericht zijn op een verandering van deze gedragsfactoren een gunstige
invloed te hebben op het lichamelijk en emotioneel functioneren, zoals vermoeidheid en
depressieve stemming. In een reeds eerder verricht vooronderzoek bij MS-patiënten werden
tevens duidelijke aanwijzingen gevonden voor verbanden tussen gedragsfactoren en het
lichamelijk en emotioneel functioneren (Evers et al., 2001). Zo bleken bijvoorbeeld MSpatiënten die hun beperkingen moeilijk kunnen accepteren, meer last te hebben van negatieve
stemmingen en vermoeidheidsverschijnselen, ongeacht hoe ernstig hun ziekte op dat moment
was. Voor meer definitieve uitspraken over de oorzaak-gevolg relatie is het echter belangrijk
om de invloed van deze factoren op de lange termijn vast te stellen. Daarom vindt er op dit
moment een vervolgmeting plaats.
Op grond van de te verkrijgen resultaten is het mogelijk om te bepalen welke manier van
omgaan met de ziekte een gunstige of ongunstige invloed heeft op het emotioneel en
lichamelijk functioneren bij MS-patiënten. De resultaten kunnen worden gebruikt om in een
vroeg stadium van de ziekte patiënten te selecteren die mogelijk gebaat zijn bij psychosociale
behandelingen. Tevens kunnen de resultaten worden benut voor het ontwikkelen van specifiek
voor MS-patiënten toegesneden behandelmogelijkheden.
Bereikte resultaten:
Patiënten die reeds hebben deel genomen aan het vooronderzoek werden gevraagd om aan dit
vervolgonderzoek mee te werken. Deze patiënten worden 3 jaar na de eerste meting
51
onderzocht door een neuroloog en worden verzocht een aantal vragenlijsten in te vullen. In
december 2001 waren deze metingen bij 75% van de patiënten voltooid. Naar verwachting zal
het verzamelen van gegevens medio april 2002 afgesloten zijn. Eerste resultaten zullen
worden gepresenteerd op de Dutch Conference on Psychology and Health.
Onderzoeker:
Drs. A.W.M. Evers,
medisch psycholoog /onderzoeker
Begeleiders:
prof. dr. F.W. Kraaimaat,
dr. P.J.H. Jongen,
hoofd medische psychologie
neuroloog /directeur MS Centrum Nijmegen
Instituut: UMC St. Radboud en MS Centrum Nijmegen
Looptijd van het onderzoek: 1 apr. 2001 – 1 okt. 2002
52
13. Onderzoek met MRI naar afwijkingen in de hersenen voor het onstaan
van een laesie, naar verschillende typen laesies en naar het verloop van de
ziekte
13.1 Normaal ogende witte stof in multiple sclerose: wat gebeurt er tussen de
laesies?
(98-371 MS)
Doel van het onderzoek:
Systematisch onderzoek van de Normaal-Ogende-Witte-Stof met behulp van geavanceerde
MR-technieken. Het uiteindelijke doel is om meer informatie te krijgen over de verschillende
typen beschadigingen in de hersenen bij MS en om het verband tussen het MRI beeld en de
door de patiënt ervaren ernst van MS te verbeteren. Om deze reden worden er relaties gezocht
tussen de verschillende MRI beelden en tussen de MRI gegevens en bevindingen uit
onderzoek van hersenweefsel van overleden mensen met MS, het type MS en de klinische
gegevens over de symptomen van de ziekte met inbegrip van psychologische gegevens.
Achtergrond van het onderzoek:
De meeste studies in MS bestuderen typisch focale laesies, laesies die heel klein zijn. MRI is
erg gevoelig in het opsporen van zulke focale afwijkingen, maar het verband met de ernst van
de ziekte bij de patiënt is niet optimaal, zelfs niet met gebruik van meer specifieke MR
gegevens zoals “black holes” en MT ratio. Deels kan dit verklaard worden door afwijkingen
in de Normaal-Ogende-Witte-Stof, welke zich tussen deze laesies bevinden, en gedetecteerd
kunnen worden met behulp van microscopische technieken.
MRI toont aan dat in MS-patiënten het aantal hersencellen geleidelijk afneemt zonder het
optreden van nieuwe focale laesies of aankleuring met Gadolinium, in het bijzonder in de
progressieve fase van de ziekte. In de Normaal-Ogende-Witte-Stof hebben wij en ook
anderen, afwijkende MRI gegevens gevonden (abnormale relaxatieparameters, lagere MTratio’s en diffuse signaal veranderingen). Daarnaast bleek eveneens met MRI dat de
hoeveelheid van het stofje NAA, dat in zenuwcellen voorkomt, verlaagd is. Voorlopig bewijs
suggereert dat de verlaagde MT-ratio’s het gevolg zijn van een verlies aan zenuwcellen,
welke de klinische betekenis van deze bevindingen mag verklaren.
Bereikte resultaten:
Een protocol met kwantitatieve MR-technieken voor het onderzoeken van de niet-acute
schade is opgezet en uitgewerkt, en inmiddels bij circa 80 patiënten en controles toegepast.
De resultaten hiervan worden geanalyseerd en bij de patiënten met neurologische gegevens
vergeleken. Om de acute schade te onderzoeken is een ander protocol ontwikkeld waarmee
inmiddels reeds enkele personen gescand zijn. Het gedrag van de MT-ratio als functie van de
tijd is onderzocht met systematische, frequente scans waarbij specifiek gekeken is naar
gebieden waarin op zeker moment een nieuwe laesie ontstaat. Met behulp van hersenmateriaal
afkomstig van de Nederlandse Hersenbank voor MS is en wordt het verband onderzocht
tussen de histologische gegevens van de laesies en kwantitatieve MR-waarden gemeten bij
MRI metingen van ditzelfde hersenmateriaal.
Onderzoeker:
drs. ir. H. Vrenken,
fysicus-onderzoeker
Begeleiders (in alfab. volgorde):
Prof.dr. F. Barkhof,
radioloog
53
Prof.dr. J.A.Castelijns, radioloog
Prof.dr. C.H. Polman, neuroloog
Dr. P.J.W. Pouwels,
fysica
Instituut: MS-MRI-centrum
Looptijd van het onderzoek: 1 januari 2000 – 1 januari 2003
13.2 Karakterisering van de laesies in de witte stof van het centrale
zenuwstelsel in een diermodel voor multiple sclerose, gebruik makend van
Magnetische Resonantie Imaging en histologie; vergelijking van gegevens in
het dier model met multiple sclerose
(96-267 MS)
Doel van het onderzoek:
Karakterisatie van MS-achtige laesies in de witte stof in een diermodel voor MS met behulp
van kwantitatieve MRI en histologie (bestudering van (de cellen in) het weefsel met behulp
van een microscoop).
Achtergrond van het onderzoek:
Magnetische Resonantie Imaging (MRI) is een beeldvorming-techniek (gebaseerd op het
fysische gedrag van protonen in een sterk magneet veld) om hersenen te bestuderen zonder
hierin te hoeven snijden. In het ziekenhuis is MRI een van de belangrijkste technieken om
witte stof laesies van MS-patiënten zichtbaar te maken en deze te volgen tijdens het verloop
en/of de behandeling van MS. Over het algemeen wordt MRI vooral toegepast om de
aanwezigheid, en zo ja de grootte en het aantal laesies te bekijken. De laatste tijd wordt echter
meer en meer getracht in de laesie te kijken, om zo het type en het ontwikkelingsstadium van
een laesie te karakteriseren (bijv. van acuut naar chronisch). Door het combineren van
verschillende technieken om kwantitatief MRI metingen te doen (image modaliteiten)
proberen we in deze studie een scherper beeld te maken voor het onderscheiden van de
verschillende typen laesies of stadia in de ontwikkeling van een laesie.
Bereikte resultaten:
Vier image modaliteiten zijn gebundeld in een diermodel dat bekend staat voor de
verscheidenheid van laesieontwikkeling, het EAE model. Deze modaliteiten zijn de T1(merker voor compactheid van structuur, vochtophoping), T2-(merker voor vochtophoping)
relaxatie tijden, Magnetization Transfer Ratio’s (merker voor witte stof schade) en de lekkage
van Gadolinium DTPA (merker voor lekkage van de bloed-hersenbarrière als gevolg van
ontstekingsreacties). Dieren die worden ingespoten met witte stof, of bestanddelen van witte
stof (immunisatie) ontwikkelen diverse laesies in de hersenen die veel lijken op de laesies die
gevonden worden in MS-patiënten.
Door het doen van tweewekelijkse scans zagen we dat de eerste laesies zich ontwikkelen
enkele weken tot maanden na de immunisatie. De MRI-modaliteiten vertoonden weinig
variatie in hun waarde in de onderzochte grijze en witte stof structuren (een mate voor
stabiliteit van de meet-procedure). Laesies vertonen wel een grote variatie, wat wijst op de
grote verschillen tussen de laesies. Kijken we naar de MRI-kenmerken van de groep laesies,
en vergelijken we deze met de omringende witte stof, dan zien we een verhoogde T 1 (over de
gehele periode verhoogd) en T2 (maximaal 2 weken na de verschijning van de eerste laesie)
relaxatie tijden, een verlaagde MTR (na twee weken en verder blijft deze constant laag) en
een verhoogde Gadolinium DTPA lekkage (maximaal op het moment dat de eerste laesie
54
verschijnt). Op dit moment worden de afzonderlijke laesies histologisch gekarakteriseerd om
zo de gemengde groep van MRI-laesies onder te kunnen verdelen in groepen met specifieke
histologische kenmerken. Deze kennis kan van grote waarde zijn om uiteindelijk, aan de hand
van MRI, specifieke behandelingsstrategieën, te richten op de verschillende fases van het
ziekteproces.
Onderzoeker:
Dr. Ir. Erwin Blezer,
bioloog, postdoc 1)
Begeleiders:
Dr. Bert ’t Hart,
Prof. Dr. Klaas Nicolay,
Dr. Jan Bauer,
Prof. Dr. Paul Van der Valk,
immunoloog 2)
scheikundige 1)
neuropatholoog 3)
neuropatholoog 4)
Instituut:
1)
Afdeling Experimentele in vivo NMR; Instituut voor Beeldwetenschappen, Universitair
Medisch Centrum Utrecht, Nederland
2)
Afdeling Immunobiologie, BPRC, Rijswijk, Nederland
3)
Afdeling Neurologie, Universiteit Wenen, Oostenrijk
4)
Afdeling Pathologie, VU Ziekenhuis Amsterdam, Nederland
Looptijd van het onderzoek: 1 jan. 1998 – 31 dec. 2001
13.3 Voorspelling van verloop bij MS, gebaseerd op multivariantie modellen
MRI van hersenen en ruggenmerg en klinische gegevens
(98-348 MS)
Doel van het onderzoek:
Het doel van het onderzoek is het ontwikkelen van een model waarmee met gebruikmaking
van MRI parameters (van zowel hersenen en ruggenmerg) en klinische gegevens een
voorspelling kan worden gedaan over het te verwachten ziekteverloop. Het gaat dan met name
om de overgang van relapsing remitting naar secundair progressieve MS en het verslechteren
tot EDSS 3 (enige bewegingsbeperkingen, maar volledig in staat om te lopen) en EDSS 6
(gebruik van hulpmiddelen nodig om ongeveer 100 meter te kunnen lopen).
De onderzoekslijnen binnen het project zijn:
1. voorspellende waarde van MRI en klinische gegevens voor het verslechteren tot EDSS
3 of meer bij patiënten die een mogelijke eerste aanval van MS hebben doorgemaakt.
De patiënten worden bij dit onderzoek gedurende 8 jaar gevolgd.
2. bij een aantal maandelijks gescande patiënten wordt gekeken of er patronen in de
ontwikkeling van nieuwe en opnieuw geactiveerde laesies in het brein in kaart te
brengen zijn. Als er daadwerkelijk verschillende patronen van laesieontwikkeling
worden gevonden zal de voorspellende waarde hiervan worden bekeken. Tevens zal
dan worden gekeken naar het verband tussen het voorkomen van patronen en klinische
gegevens.
3. voorspellende waarde van MRI (van hersenen en ruggenmerg) en klinische gegevens
in een tweetal grote patiëntengroepen die gedurende lange tijd zullen worden gevolgd.
Een groep met patiënten die kort na de diagnose in de studie zijn opgenomen. Een
tweede groep met hierin patiënten met een meer uiteenlopende ziekteduur waarvan al
55
gegevens uit het verleden bekend zijn teneinde een nog langere periode te verkrijgen
waarover de ziekte bekeken kan worden. Het is de bedoeling om binnen deze groepen
te kijken naar de voorspellende waarde van veranderingen in MRI en klinisch beeld
gedurende een periode van 2 tot 3 jaar voor de mate van invaliditeit op langere
termijn.
Achtergrond van het onderzoek:
De toekomst van MS-patiënten is na het stellen van de diagnose uiterst onzeker: er bestaat een
grote variatie in de snelheid en mate van voortschrijden van de ziekte. De laatste tijd wordt er
steeds meer nadruk gelegd op het starten van de behandeling in een vroege fase van de ziekte
bij patiënten met geringe invaliditeit. Om een goede afweging te kunnen maken over het al
dan niet starten van een behandeling kan het van belang zijn om zo goed mogelijk te kunnen
inschatten wat het risico op verslechtering van de ziekte is. In deze studie wordt de
voorspellende waarde van zowel MRI als klinische gegevens bepaald.
Bereikte resultaten:
Sinds de start van het onderzoek is met name gewerkt aan het vastleggen van de eerste
metingen en het opzetten van de vervolgmetingen (MRI en onderzoek door de neuroloog)
voor de patiëntengroepen die gedurende langere tijd zullen worden gevolgd. Van een groot
aantal patiënten is de eerste vervolgmeting al geweest.
Van de eerste twee onderzoekslijnen is de beoordeling van de uitkomsten vrijwel afgerond en
de bewerking van de resultaten tot een artikel is in gang.
1. bij patiënten met een mogelijke eerste aanval van MS werd gekeken naar de
voorspellende waarde van MR en klinische gegevens van de eerste MRI meting voor
het ontwikkelen van een EDSS-waarde die groter of gelijk is aan 3. Laesies in de
achterste schedelgroeve van de hersenen/en naast de hersenkamers lijken de beste
voorspellende waarde te hebben.
2. bij maandelijks gescande patiënten werden de patronen van laesieontwikkeling
beschreven. Er lijken verschillen te bestaan tussen patiënten die snel progressief zijn
en patiënten die een goedaardig beloopstype hebben.
Onderzoeker:
Drs. A.Minneboo,
arts-onderzoeker
Begeleiders (in alfabetische volgorde):
Prof.dr. F. Barkhof,
radioloog
Prof.dr. J.A. Castelijns,
radioloog
Prof.dr. C.H. Polman,
neuroloog
Dr. B.M.J. Uitdehaag,
neuroloog
Instituut: MS-MRI Centrum, VUmc, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 juni 2000 – 1 juni 2008
In deze periode zal er 3 jaar worden besteed aan het onderzoek. De overige tijd zal worden
gebruikt voor het volgen van de opleiding tot radioloog.
13.4 Onderzoek naar veranderingen in het centraal zenuwstelsel die
voorafgaan aan het onstaan van laesies bij het MS Centrum VU-TNO
56
Bij het MS Centrum VU-TNO wordt onderzoek verricht naar het allereerste stadium van MSlaesies, de zogenaamde preactieve laesies, in de groep van dr. C.J.A. de Groot. Zie hiervoor
paragraaf 3.2 van dit katern.
57
14. MS en het ruggenmerg
14.1 MRI van het ruggenmerg in MS
(97-307 MS)
Doel van het onderzoek:
Een systematisch onderzoek van MS afwijkingen in het ruggenmerg met behulp van
geoptimaliseerde conventionele en kwantitatieve MR-technieken om de diagnostische waarde
van het onderzoek van het ruggenmerg in MS-patiënten te verbeteren.
Achtergrond van het onderzoek:
MRI is erg gevoelig in het opsporen van afwijkingen van het brein bij MS-patiënten.
Vernieuwingen in MRI technieken hebben geleid tot aanzienlijke verbetering van MRbeeldvorming van het ruggenmerg. Focale laesies (laesies die zich tot een heel klein gebied
beperken) en diffuse afwijkingen (zwakke afwijkingen die zich over een groot gebied
uitstrekken) worden in een hoog aantal patiënten gemakkelijk gevonden. MRI gegevens van
het ruggenmerg, zoals lesion load (de totale hoeveelheid laesies), diffuse afwijkingen en
afname van het aantal cellen in het ruggenmerg geven een goede weerspiegeling van de
klinische symptomen van de ziekte. In dit project worden gangbare en nieuwe MR-technieken
beoordeeld en met elkaar vergeleken. Resultaten worden vergeleken met gegevens zoals
EDSS en ziekte type en in een afzonderlijk project met pathologie.
Bereikte resultaten:
Het onderzoek heeft geleid tot het verbeteren van een aantal MRI technieken. De resultaten
zullen worden beschreven in een zevental artikelen, die zullen worden gepubliceerd in
wetenschappelijke tijdschriften, zodat neurologen in binnen- en buitenland kennis kunnen
nemen van deze vernieuwingen in MRI technieken. Een van deze artikelen is inmiddels
gepubliceerd en een tweede staat op het punt om gepubliceerd te worden. In het eerste artikel
wordt beschreven dat een nieuwe MRI-techniek (fast STIR sequentie) een nuttige aanvulling
is voor een oudere techniek (spin echo) bij het opsporen van focale afwijkingen en bovendien
nuttig is bij detectie van diffuse afwijkingen in de witte stof. Aangezien fast-STIR echter ook
vaak signalen geeft als er geen afwijking aanwezig is kan fast-STIR niet alleen gebruikt
worden.
In het tweede artikel wordt beschreven dat MRI van de witte stof van het ruggenmerg in een
hoog percentage van MS-patiënten afwijkingen laat zien in de witte stof, terwijl dit bij andere
ziekten waarbij ontstekingen een rol spelen of bij afwijkingen aan de bloedvaten in de
hersenen zelden of niet het geval is. MRI van het ruggenmerg heeft derhalve een hoge
aanvullende waarde bij het onderscheiden van MS-afwijkingen t.o.v. beide groepen van nietMS-afwijkingen en is daardoor van groot belang voor het verbeteren van de diagnose.
Van de vijf artikelen die in voorbereiding zijn, beschrijft het eerste het verband tussen de MRI
resultaten en de neurologische afwijkingen in patiënten die gedurende enige tijd gevolgd
worden. Het tweede beschrijft dat in een groep patiënten die nog maar kort MS hebben vooral
afwijkingen in het ruggenmerg worden gevonden en minder in de hersenen. Dit onderstreept
weer het grote belang van het uitvoeren van MRI-scans van het ruggenmerg voor de diagnose
van MS. Het derde en vierde artikel beschrijven technische verbeteringen van MRI scans die
leidden tot een betere beeldvorming. Het vijfde artikel tenslotte is een verfijning van reeds
gepubliceerde artikel.
Samenvattend kan gezegd worden dat ons onderzoek heeft aangetoond dat MRI scans van het
ruggenmerg een grote rol kunnen spelen in de diagnose van MS.
Onderzoeker:
58
Drs. J.C.J.Bot,
arts-onderzoeker
Begeleiders (in alfabetische volgorde):
Prof. F. Barkhof,
radioloog
Prof. J.A. Castelijns, radioloog
Prof. C.H. Polman,
neuroloog
Dr. P. Pouwels,
fysica
Instituut: MS-MRI centrum, Amsterdam
Looptijd van het onderzoek: 1 mei 1998 – heden
Uitwerken van gegevens in volle gang.
14.2 Het ruggenmerg bij multiple sclerose (MS)
(99-384 MS)
Achtergrond van het onderzoek:
Het is wat verrassend om te moeten vaststellen dat onderzoek naar het ruggenmerg bij MS
slechts mondjesmaat gebeurt, met name omdat een groot deel van de klachten van een MSpatiënt toch is terug te voeren op afwijkingen in het ruggenmerg. Redenen daarvoor zijn onder
andere dat het ruggenmerg moeilijk bereikbaar is, zelfs na de dood is het niet eenvoudig om
bij mensen die daarvoor hun toestemming hebben gegeven het ruggenmerg te onderzoeken.
Een andere reden is de aanname dat het ruggenmerg en de hersenen een geheel vormen en dat
wat in de hersenen gezien wordt waarschijnlijk ook wel in het ruggenmerg speelt.
Doel van het onderzoek en bereikte resultaten:
Om stelselmatig te kijken naar wat er zich in het ruggenmerg afspeelt, hebben we van een
serie van MS-patiënten volgens een vast protocol verschillende niveaus van het ruggenmerg
geanalyseerd op de voorkomende afwijkingen, en op de aard en het stadium van die
afwijkingen. Daarnaast zijn aard en stadium van de afwijkingen vergeleken met die van de
zelfde patiënt in de hersenen. En dat leverde toch wel een aantal verrassingen op.
Indrukwekkend was het grote aantal afwijkingen, op alle niveaus van het ruggenmerg.
Opmerkelijk was de grote eenvormigheid van de afwijkingen. Bijna alle afwijkingen zijn in
een laat stadium, zijn dus oude laesies, littekens eigenlijk. Dit is zo wie zo al een groot
verschil met de hersenen, waar bij alle patiënten, ook die al heel lang MS hebben, veel
recente, nieuwe laesies worden gevonden. Ook bij vergelijking tussen de hersenen en het
ruggenmerg van een en dezelfde patiënt kwam dit verschil duidelijk naar voren. Verder
leverde saai, maar o zo belangrijk telwerk op dat het aantal zenuwuitlopers in het ruggenmerg
zeer sterk is afgenomen, ook in gebieden die er op het eerste oog eigenlijk nog redelijk
normaal uitzien. Eigenlijk zijn dat bijzondere bevindingen, want een aantal van deze gegevens
suggereren sterk dat de ziekte MS zich in verschillende gebieden ook verschillend gedraagt.
Dat roept natuurlijk vele vragen op: is de ziekte op de ene plaats anders als op de andere
plaats? Is het herstellend vermogen anders in de verschillende gebieden? Zijn misschien de
cellen op de ene plaats anders als op de andere? De gevolgen daarvan zijn verstrekkend. Is
behandeling op de ene plaats net zo effectief als op de andere plaats? Moet je misschien niet
aan een, maar aan meerdere behandelingen denken. Helaas is het nog wat vroeg om aan
concrete antwoorden op deze vragen te denken, maar het blijkt dat dit ondergeschoven kindje,
het ruggenmerg, een belangrijk onderzoeksgebied is, waar nog veel te leren valt en voor
patiënten potentieel belangrijke beslissingen zouden kunnen liggen.
59
Onderzoekers:
K. Achkari,
C.R. Hegeman,
J. Veldhuis,
analist
student-assistent
student-assistent
Begeleider:
Prof. dr. P. van der Valk,
neuropatholoog
Instituut: Afdeling Pathologie van het VU medisch centrum
Looptijd van het onderzoek: 1 dec. 1999 – 1 apr. 2001
60
15. Functies binnen de wetenschap
Onderzoekers:
aio:
(= assistent in opleiding), een meestal pas afgestudeerde bioloog,
biochemicus of arts die promotieonderzoek uitvoert. Dit promotieonderzoek
duurt in de regel 4 jaar en wordt door de aio afgesloten met het schrijven
van een proefschrift. De aio verdedigt dit proefschrift tijdens zijn promotie,
waarin hij of zij de doctorstitel verwerft.
oio:
( = onderzoeker in opleiding), zie aio
Wetenschappelijk onderzoeker:
een afgestudeerd bioloog, biochemicus of arts die
onderzoek uitvoert, waarbij de onderzoeksperiode niet bedoeld is om te
leiden tot promotie van de onderzoeker.
Arts-onderzoeker:
een (pas afgestudeerde) arts, die onderzoek uitvoert, dat meestal moet
leiden tot promotie van de onderzoeker.
Analist:
een persoon die is afgestudeerd aan de Hogere Laboratorium School of de
Middelbare Laboratorium School en die onderzoek uitvoert. Dit onderzoek
wordt soms grotendeels zelfstandig uitgevoerd door de analist en soms
onder leiding van een aio, arts-onderzoeker of postdoc.
Postdoc:
een onderzoeker die tijdens een eerdere onderzoeksperiode gepromoveerd is
en dus de doctorstitel bezit. Een postdoc voert zelfstandig onderzoek uit en
schrijft soms zelf zijn onderzoeksprojecten. De meeste postdocs doen
onderzoek op projectbasis.
Senior wetenschapper: een ervaren postdoc, die meestal ook betrokken is bij het begeleiden
en uitbreiden van een onderzoeksgroep.
Begeleiders:
Biochemicus:
een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van eiwitten.
Bioloog:
een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van levende
wezens.
Celbioloog:
een bioloog die gespecialiseerd is in het bestuderen van cellen.
Fysioloog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het functioneren van het
lichaam.
Hematoloog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van het
bloed.
Immunoloog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het immuunsysteem, het
afweersysteem van het lichaam.
61
Internist:
een arts die gespecialiseerd is in geneeskunde van de inwendige organen.
Klinisch epidemioloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in de verspreiding van
ziekten over de bevolking.
Medisch fysioloog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het functioneren van het
lichaam in geval van ziekte.
Moleculair bioloog: een wetenschapper die gespecialiseerd is in het bestuderen van DNA (het
erfelijk materiaal).
MR-fysicus:
een natuurkundige die gespecialiseerd is in MRI.
Neuro-immunoloog: een immunoloog die gespecialiseerd is in zenuwcellen.
Neuroloog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in zenuwen (neuron = zenuw).
Neuropatholoog: een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in de bestudering van
ziekteverschijnselen van zenuwcellen en zenuwweefsel.
Patholoog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in kennis over ziektes en
ziekteverschijnselen in weefsels.
Psycholoog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in (het functioneren van) de
menselijke geest.
Radioloog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in het maken van plaatjes van
organen binnenin het lichaam met behulp van technieken als MRI,
röntgenfoto’s etc.
Reumatoloog:
een arts/wetenschapper die gespecialiseerd is in reuma
(gewrichtsontstekingen). Reuma is net als MS een auto-immuunziekte.
62
16. Woordenlijst
Acuut:
Antigeen:
plotseling en direct optredend, kortdurend.
een stof die een reactie van het immuunsysteem oproept. Een antigeen is
normaal een stof die niet in het lichaam thuishoort en de reactie van het
immuunsysteem is bedoeld om het antigeen onschadelijk te maken.
Antigeenpresenterende cellen: cellen van het immuunsysteem die een antigeen kunnen
‘presenteren/aanbieden’ aan andere cellen van het immuunsysteem. Dit leidt
tot een activatie van het immuunsysteem tegen dit antigeen.
Anti-inflammatoir: ontstekingsremmend.
Antilichaam:
een eiwit dat door het immuunsysteem wordt gemaakt als reactie op een
antigeen. Een antilichaam bindt aan het antigeen waartegen het is opgewekt
en zorgt er op deze manier voor dat dit antigeen onschadelijk wordt gemaakt
of wordt verwijderd.
Astrocyt:
(letterlijk: stervormige cel). Een astrocyt is een bepaald type hersencel. Bij
beschadigingen aan zenuwcellen vullen astrocyten de ontstane ruimte op en
vormen hierbij een litteken.
Auto-immuniteit: een ongewenste reactie van het immuunsysteem waarbij het
immuunsysteem het eigen lichaam aanvalt.
Autoreactief:
cellen van het immuunsysteem zijn autoreactief als ze het lichaam van de
persoon zelf aanvallen.
B-cel:
een bepaald soort witte bloedcel. B-cellen zijn cellen van het
immuunsysteem die als taak hebben het maken van antilichamen. Deze
antilichamen kunnen binden aan het antigen dat ze herkennen en deze zo
onschadelijk maken.
Bloed-hersenbarrière: de laag van cellen en eiwitten tussen het bloed en het centrale
zenuwstelsel, die ervoor zorgen dat onder normale omstandigheden cellen
en de meeste eiwitten niet vanuit het bloed in de hersenen en het
ruggenmerg kunnen komen. De bloed-hersenbarrière beschermt het centrale
zenuwstelsel tegen schadelijke stoffen en cellen in het bloed.
Centraal zenuwstelsel (CZS): de hersenen en het ruggenmerg.
Chronisch:
langdurig, aanhoudend.
Cognitief:
het ‘kennen’ (geheugen, concentratie, leren) betreffend.
Cytokine:
een stof die een rol speelt in het immuunsysteem. Een cytokine is een eiwit
dat wordt geproduceerd door immuuncellen en dat immuuncellen en
daardoor immuunreacties zoals ontstekingen kan activeren of remmen.
Demyelinisatie: (letterlijk: ontmyelinisering) het verdwijnen van de myelineschede om een
zenuwvezel.
Diffuus:
zich over een groot gebied uitstrekkend, maar meestal zwak.
EAE:
(experimental autoimmune encephalomyelitis = experimentele auto-immuun
ontsteking van het myeline in de hersenen), het diermodel van MS.
EDSS:
(= expanded disability status scale). Een schaal die wordt gebruikt om aan te
geven hoe groot iemands bewegingsbeperkingen zijn.
Exacerbatie:
een terugval in of opflakkering van MS, een periode met klachten. Wordt
ook wel Schub genoemd.
Focaal:
zich tot een klein gebied beperkend en scherp begrensd, puntvormig.
Gadolinium:
een marker voor lekkage van de bloed-hersenbarrière. Gadolinium geeft een
signaal op een MRI beeld. Gadolinium kan de bloed-hersenbarrière niet
passeren. Een gadolinium signaal op een MRI beeld na het inspuiten van
63
gadolinium in het bloed, betekent dus dat het gadolinium via een lek in de
bloed-hersenbarrière het centraal zenuwstelsel moet zijn binnengekomen.
Gen:
de drager van de erfelijke informatie.
Genetisch:
erfelijk, de erfelijkheid betreffend.
Glia(le) cellen: de niet-zenuwcellen in de hersenen. De glia dienen vooral als steunweefsel
en om de zenuwcellen van voedsel te voorzien.
Grijze stof:
de gebieden in de hersenen die met zenuwcellen gevuld zijn. Deze gebieden
zien er grijs uit als je de hersenen doorsnijdt en bekijkt.
Histologie:
(= weefselleer). De bestudering van (cellen en eiwitten in) weefsels met
name met behulp van speciale kleurreacties en de microscoop.
Immunologisch: van het immuunsysteem.
Immuunreactie: de afweerreactie van het lichaam.
Immuunsysteem: het afweersysteem van het lichaam, dat het lichaam beschermt tegen infectie
met bacteriën, virussen of schimmels.
Klinisch:
ziekte of ziekenhuis betreffend.
Kwantitatieve MRI: een nieuwe vorm van MRI, waarbij niet het maken van afbeeldingen,
maar het verrichten van metingen de belangrijkste rol speelt. Kwantitatieve
MRI maakt het mogelijk om verschillende MRI’s beter met elkaar te
vergelijken en om kleinere verschillen waar te nemen.
Laesie:
een aangedaan gebied. In MS betekent dit een gebied waarin de myeline is
verminderd of verdwenen en waar vaak een litteken is ontstaan.
Liquor:
hersenvloeistof. De vloeistof die zich in de hersenen bevindt en die de
hersencellen van voedingsstoffen voorziet en afvalproducten afvoert.
Lymfocyt:
een B- of een T-cel.
Macrofaag:
(letterlijk: grote eter). Een cel van het immuunsysteem die tot taak heeft om
dode cellen of aan antilichaam gebonden antigenen te verwijderen door deze
‘op te eten’.
Marker:
(letterlijk: merkstof). Een stof waarmee een bepaald proces in het lichaam
gevolgd of aangetoond kan worden. Bijvoorbeeld: suiker in de urine is een
marker voor suikerziekte; gadolinium is een marker voor het lekken van de
bloed-hersenbarrière.
MHC klasse I en II: twee soorten eiwitten die antigenen ‘presenteren’ aan cellen van het
immuunsysteem. MHC klasse I en II binden stukjes van deze antigenen en
brengen dit naar de oppervlakte van de cel, waardoor cellen van het
immuunsysteem kunnen zien dat er zich in de cel antigeen (bijvoorbeeld van
een virus) bevindt of dat de cel antigeen heeft opgenomen van buiten.
Microglia:
(letterlijk: kleine glia). Een bepaald type hersencel. De microglia maken
deel uit van het afweersysteem van de hersenen en zijn als het ware de
macrofagen van de hersenen.
Monocyt:
een bepaald type witte bloedcel. Monocyten zijn de voorlopercellen van
macrofagen.
Myelinisatie:
de vorming van een myelineschede om een zenuwvezel.
MRI:
(magnetic resonance imaging) een moderne techniek waarmee met behulp
van metingen met magneetvelden ‘in het centraal zenuwstelsel gekeken kan
worden’. Met MRI kunnen plaatjes van het centraal zenuwstelsel gemaakt
worden, die laten zien of en op welke plaatsen myeline is verdwenen.
Daarnaast kan met MRI gekeken worden of een stof die in het bloed wordt
ingespoten in het centraal zenuwstelsel terecht komt. Als dit het geval is,
betekent dit dat er een lek zit in de bloed-hersenbarrière.
64
Oligodendrocyt: (letterlijk: cel met enkele uitlopers/vertakkingen). Oligodendrocyten zijn de
cellen die de myelineschede vormen om de zenuwvezels in het centraal
zenuwstelsel. De cellen maken myeline en sturen dit naar hun uitlopers.
Deze uitlopers wikkelen zich vervolgens om de zenuwvezels en vormen zo
de myelineschede.
Peptide:
een stukje van een eiwit.
Pilot:
een vooronderzoek. Een onderzoek van beperkte omvang (meestal
gedurende een jaar) om te bekijken of verder onderzoek aan het onderwerp
zinvol en/of technisch mogelijk is.
Primair progressief: een vorm van MS waarin vanaf het begin van de ziekte verslechtering
optreedt. Ongeveer 15% van de MS-patiënten heeft deze vorm van MS. In
tegenstelling tot de ‘intermitterende’ vorm van MS, komt primair
progressieve MS even vaak voor bij mannen als bij vrouwen.
Pro-inflammatoir: ontstekingsbevorderend, ontstekingsactiverend.
Receptor:
(letterlijk: ontvanger). Een eiwit dat als een soort antenne dienst doet op een
cel. Een receptor kan signalen van buiten de cel opvangen en doorsturen
naar binnen. Een receptor ontvangt signalen door aan de buitenkant van de
cel een stof te vangen. Elke receptor kan meestal maar een stof herkennen
en vangen. Voorbeeld: een receptor voor een groeifactor, zal deze
groeifactor vangen als die buiten de cel aanwezig is en naar binnen in de cel
het signaal doorgeven dat de cel moet groeien of nieuwe cellen moet gaan
vormen.
Relapsing remitting MS: intermitterende MS. Een vorm van MS, waarbij perioden met
klachten worden afgewisseld door perioden van geheel of gedeeltelijk
herstel. De meeste mensen met MS hebben aanvankelijk relapsing remitting
MS. Deze vorm van MS kan overgaan in secundair progressieve MS.
Remissie:
een periode van afname van klachten en/of herstel bij de intermitterende
(relapsing remitting) vorm van MS.
Remyelinisatie: (letterlijk: hermyelinisering). Het (gedeeltelijk) terugvormen van een
myelineschede om een zenuwvezel, waarvan de myelineschede eerder
verdwenen is.
Secundair progressief: een vorm van MS die op kan treden na ‘intermitterende’ MS. MS die
aanvankelijk een ‘intermitterend’ karakter had, kan na verloop van tijd
overgaan in secundair progressieve MS. Bij secundair progressieve MS
treedt er verslechtering op zonder tussentijds herstel.
Serum:
de vloeistof uit het bloed. Bloed waaruit de cellen zijn verwijderd.
T-cel:
een bepaalde soort witte bloedcel. T-cellen zijn cellen van het
immuunsysteem, die het herkennen van geïnfecteerde lichaamscellen als
taak hebben. Deze herkenning leidt ofwel tot het doden van de geïnfecteerde
cel door de T-cel ofwel tot het stimuleren van een immuunreactie.
Tolerantie:
het verschijnsel dat het immuunsysteem ongevoelig is geworden voor een
bepaald antigen, waarop het normaal wel reageert.
Witte stof:
de gebieden van het centraal zenuwstelsel die (met myeline omgeven)
zenuwvezels bevatten. Deze gebieden zien er wit uit als je de hersenen
doorsnijdt en bekijkt.
65