Het zoet en zuur van de perinatale glucose homeostase
advertisement
Het zoet en zuur van de perinatale glucose homeostase Terry Derks Mirjam van Albada Take work message Zorg voor de afname van de juiste samples gedurende een hypoglycemie! Inhoud n Introductie n 4 casus n Samenvatting Introductie n Veel discussie: ¨ ¨ ¨ Normaalwaarden / definitie hypoglycemie? Drempel voor behandeling? Drempel irreversibele neurologische beschadiging? n Wanneer aanvullend onderzoek? n Wanneer overleg met de kinderendocrinoloog? n Wanneer overleg met de kinderarts metabole ziekten? Glucose homeostase Ruderman. Ann Rev Med. 1975. Passieve foetale glucose homeostase n Foetus: afhankelijk van placenta, geen endogene productie n Transfer: GLUT1 (maternaal) en GLUT3 (foetaal) n Belangrijk: opslag in derde trimester ¨ ¨ Glycogeen: synthese start 2de trimester, tot 36 weken Vet: 16% van lichaamsgewicht van a terme neonaat Platt. Semin Fetal Neonatal Med. 2005. Blood glucose Neonatale transities glucose homeostase Hours Lactate Glycog enolys is sis eogene n o c u l G K ene etog sis Mitanchez. Archives de Pediatrie. 2007. Blood glucose Neonatale transities glucose homeostase Hours Lactate Glycog enolys is n n n n De normale glucoseconcentratie varieert in eerste 24 uur Hormonale veranderingenneogenesis Gluco Zeer beperkte reservevoorraad esis n e g Alternatieve brandstoffen noodzakelijk (lactaat, alanine, glycerol, o Ket ketonen) Mitanchez. Archives de Pediatrie. 2007. Vraag Hee7 u zich ooit gerealiseerd dat er slechts 1 hormoon is om de glucoseconcentra:e in het bloed te verlagen, terwijl er meerdere hormonen zijn om een hypoglycemie te voorkomen ? Endocriene veranderingen perinataal n Hormonen ¨ ¨ Glucagon 3-5 voudig ↑ Insuline ↓ n n ¨ n Catecholamine surge → groeihormoon ↑ Receptoren ¨ ¨ n respons na 20 weken, gereguleerd door glucocorticoiden Insuline reguleert foetale glucosemetabolisme niet, maar is anabool! ↓ Insulinereceptoren (intra-uterien voor anabolisme/groei) Functioneel worden glucagonreceptoren Enzymactiviteit ¨ ¨ Glycogeensynthase activiteit ↓ Fosforylasen ↑ Hormonale regulatie in gevaste toestand Hormoon Glycogenolyse Gluconeogenese lever lever Insuline Remt Glucagon S:muleert Cor:sol Remt Ketogenese lever Remt Remt S:muleert S:muleert Groeihormoon Adrenaline Lipolyse vet S:muleert S:muleert S:muleert S:muleert S:muleert Casus 1: Marleen 0 Eerste kind, a terme geboren/3310 gram Goede start – kraamafdeling Eerste nacht veel spugen Dag Casus 1: Marleen 1 Grauw, ma:g gecirculeerd DD? • Infec:e (sepsis/meningi:s – GBS) • Gastro-­‐intes:naal Obstruc:e Volvulus Malrota:e Dag Casus 1: Marleen 1 Grauw, ma:g gecirculeerd Glucose 0,6 mmol/l Infuus met glucose → normoglycemie Amoxicilline/gentamycine Icterus (< 24 uur) waarvoor fototherapie Dag Vraag Doen we aanvullende diagnos:ek in verband met deze hypoglycemie? Casus 1: Marleen 7 Persisterend spugen, ma:ge groei Gas, lactaat gb Cholestase, echo lever/galwegen gb TSH 8,2 mU/l, FT4 22,2 pmol/l (normaal) Dag Casus 1: Marleen 16 Persisterend spugen, ma:ge groei Na 140 mmol/l Totaal bilirubine 260 umol/l, direct bilirubine 34 umol/l Gamma-­‐GT 481 umol/l ASAT 30 U/l, ALAT 11 U/l ACTH < 1,1 pmol/l Cor:sol 12 nmol/l Normaal prolac:ne Normale gonadotrofines Dag Casus 1: Marleen (Meest waarschijnlijk) geïsoleerde ACTH-­‐deficien:e Dag 17 Start hydrocor:son Afname van spugen Groei Afname cholestase MRI geen afwijkingen Casus 1: Marleen Geïsoleerde ACTH-­‐deficien:e Dag ? Muta:e in beide allelen TPIT-­‐gen (Gevonden bij 2/3 van gevallen van geïsoleerde ACTH-­‐deficien:e) Casus 2: Lina 1 Thuis: 39+3 / 2780 gram Veel huilen, slecht drinken Afdeling: Cardiorespiratoire verslechtering Hypoglycemie 0.4 mmol/L dinsdag geboren Dag Vraag Wat is de glucose behoe7e (endogene glucose produc:e) van deze 2.8 kg zware pasgeborene? Endogene glucoseproductie Endogenous Glucose Production (mg/kg/min) 12 10 8 37°C 6 4 2 0 0 10 20 30 40 Body Weight (kg) Bier DM et al. Diabetes. 1977. 50 60 70 Endogene glucoseproductie vs. temperatuur 12 Endogenous Glucose Production (mg/kg/min) 41°C 40°C 10 39°C 38°C 8 37°C 6 4 2 0 0 10 20 30 40 Body Weight (kg) Bier DM et al. Diabetes. 1977 & Du Bois EF. JAMA. 1921. 50 60 70 Casus 2: Lina 1 dinsdag geboren Thuis: 39+3 / 2780 gram Veel huilen, slecht drinken Afdeling: Cardiorespiratoire verslechtering Hypoglycemie 0.4 mmol/L Werkdiagnose: sepsis-­‐meningi:s Behandeling: CPAP & 2x NaCl 0.9% bolus Glucose bolus 5 ml/kg gluc 10% Lab: CRP 70 mg/L Lactaat 10 mmol/L Dag Casus 2: Lina 2 woensdag VT’s Dag Casus 2: Lina 7 maandag overleg Dag Casus 2: Lina maandag overleg Plasma acylcarni:nes: (C16+C18:1)/C2= 4 Urine organische zuren: Alapgrens = 0.04 Volgen Dag 7 RIVM hielprikuitslag afwijkend voor: IVA: C5 2.6 umol/L (< 1) C5/C2 0.93 (< 0.06) LCHADD: C16OH 0.13 umol/L (< 0.08) Vraag Hee7 Lina 2 erfelijke metabole aandoeningen? Casus 2: Plasma acylcarni:nes: (C16+C18:1)/C2= 4 Urine organische zuren: Alapgrens = 0.04 glutaarzuur, ethylmalonzuur Dag 7 RIVM hielprikuitslag afwijkend voor: IVA: C5 2.6 umol/L (< 1) C5/C2 0.93 (< 0.06) LCHADD: C16OH 0.13 umol/L (< 0.08) Casus 2: Lina heeft glutaaracidurie type 2 Plasma acylcarni:nes: (C16+C18:1)/C2= 4 Urine organische zuren: Alapgrens = 0.04 glutaarzuur, ethylmalonzuur Dag 7 RIVM hielprikuitslag afwijkend voor: IVA: C5 2.6 umol/L (< 1) C5/C2 0.93 (< 0.06) LCHADD: C16OH 0.13 umol/L (< 0.08) Mitochondriële vetzuuroxidatie Fernandes (Eds). 4th Ed. 2006. Mitochondriële vetzuuroxidatie Fernandes (Eds). 4th Ed. 2006. stap 1 Mitochondriële vetzuuroxidatie CTD CPT1 CACT CTP2 Fernandes (Eds). 4th Ed. 2006. stap 1 Mitochondriële vetzuuroxidatie CTD CPT1 CACT CTP2 Fernandes (Eds). 4th Ed. 2006. stap 2 Mitochondriële vetzuuroxidatie CTD CPT1 CACT CTP2 VLCAD MTP/LCHAD MCAD SCAD SCHAD Fernandes (Eds). 4th Ed. 2006. stap 2 Mitochondriële vetzuuroxidatie CTD CPT1 CACT CTP2 VLCAD MTP/LCHAD MCAD SCAD SCHAD Fernandes (Eds). 4th Ed. 2006. stap 3 Mitochondriële vetzuuroxidatie CTD CPT1 CACT CTP2 VLCAD MTP/LCHAD MCAD SCAD SCHAD RT ETFα/ ETFβ ETD-DH Fernandes (Eds). 4th Ed. 2006. stap 3 Mitochondriële vetzuuroxidatie CTD CPT1 CACT CTP2 VLCAD MTP/LCHAD MCAD SCAD SCHAD RT ETFα/ ETFβ ETD-DH Fernandes (Eds). 4th Ed. 2006. stap 4 Mitochondriële vetzuuroxidatie CTD CPT1 CACT CTP2 VLCAD MTP/LCHAD MCAD SCAD SCHAD RT ETFα/ ETFβ ETD-DH Fernandes (Eds). 4th Ed. 2006. stap 4 mHMG-CoA synthase HMG-CoA lyase Mitochondriële vetzuuroxidatie CTD CPT1 CACT CTP2 VLCAD MTP/LCHAD MCAD SCAD SCHAD RT ETFα/ ETFβ ETD-DH Fernandes (Eds). 4th Ed. 2006. stap 3 Casus 2: Lina heeft glutaaracidurie type 2 n Functioneel gecombineerd defect van: ¨ ¨ ¨ Lange/middenlange/kortketen mitochondriële vetzuuroxidatie (7) Aminozuur metabolisme (2) Koppeling mitochondriële ademhalingsketen n Synoniem: multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie n Homozygote mutatie promotorregio ETFα-gen n Behandeling: erg moeizaam (dieet + andere trucjes) Casus 3: Jeroen 1 G1P0, 42 wk/3630 gram Goede start Dag Casus 3: Jeroen 6,5 Zwabberende ogen, symmetrisch schokken armen en benen, Nadien slap. Geen contact, niet goed doorademen. Door ambulance stesolid en zuurstof toegediend Maand Glucose 2,4 mmol/l, insuline 4,4 mU/l (normaal nuchter 4,3-­‐16,9 mU/l) FT4 18 Cor:sol 650 nmol/l Lactaat 1,2 mmol/l, ketonen nega:ef Carni:neprofiel normaal Casus 3: Jeroen 6,5 Zwabberende ogen, symmetrisch schokken armen en benen, Nadien slap. Geen contact, niet goed doorademen. Door ambulance stesolid en zuurstof toegediend Glucose 3,3 mmol/l, insuline 18,3 mU/l Maand Casus 3: Jeroen 6,5 Met intake van 6 mg/kg/min normoglycemie Vader als kind passagere hypoglycemieen gehad, waarvoor medicamenteuze behandeling Glucose 3,3 mmol/l, insuline 18,3 mU/l Ammoniak 118 umol/l Maand Casus 3: Jeroen Diagnose: Hyperinsulinisme hyperammoniemie syndroom (GLUD-­‐1 muta:e) 6,5 Behandeling met diazoxide en hydrochoorthiazide Maximale nachtpauze 8 uur Muta:e in GLUD-­‐1 gen beves:gd (autosomaal dominant) Echter bij vader dezelfde muta:e niet aangetoond (mozaiek?) Maand Diagnose hyperinsulinisme n Glucose-intake > 10 mg/kg/min n Lage ketonen en vrije vetzuren bij hypo n Normaal of verhoogd insuline n Stijging bloedglucose van > 1,5 mmol/l in reactie op 1 mg glucagon IM/IV Kliniek van hyperinsulinisme n Belangrijk ¨ n Hersenen hebben geen alternatieve brandstof Daarbij ¨ Neonaten genereren vaak inadequate cortisolrespons op hypoglycaemie Hussain et al., J Clin Endocrinol Metab 2003 Hussain et al., Diabetes 2005 Lord and De León International Journal of Pediatric Endocrinology 2013, 2013:3 Hyperinsulinemische hypoglycemie n n n Passagere hyperinsulinisme (soms medicatie nodig) ¨ IUGR, prematuriteit ¨ IV glucose gedurende bevalling ¨ Kind van diabetische moeder ¨ Asfyxie Congenitaal hyperinsulinisme ¨ Ernstig fenotype (macrosoom, hoge glucoseintake > 20) n Recessieve K-kanaal mutaties (Kir6,2, SUR1) n Focale K-kanaal mutaties (loss of heterozygosity maternale 11p15) ¨ Milder fenotype n Glutamaat dehydrogenase (GLUD1) n Glucokinase n Dominante K-kanaal mutaties n SCHAD (HADHSC) n Overig: HNF-4alfa, UCP-2, MCT-1 Hyperinsulinsme geassocieerd met syndroom (oa. Beckwith-Wiedemann) Congenitaal hyperinsulinisme n Congenitaal hyperinsulinisme ¨ Ernstig fenotype n Recessieve K-kanaal mutaties (Kir6,2, SUR1) n Focale K-kanaal mutaties ¨ Milder fenotype n Glutamaat dehydrogenase n Glucokinase n Dominante K-kanaal mutaties n SCHAD n Overige Hyperinsulinisme hyperammoniemie syndroom n n n n Normaal geboortegewicht Hypoglycemieen op leeftijd 1-2 jaar Autosomaal dominant Gain of function mutatie ¨ ¨ n Mitochondrieel matrixenzym – reguleert aminozuur metabolisme in oa betacel Leucine stimuleert insulinesecretie (o.a. eieren, rijst, aardappelen, vis, soja en tarwekiemen) Asymptomatische hyperammoniemie – geen behandeling nodig Behandeling - medicamenteus n Diazoxide ¨ ¨ ¨ ¨ ¨ KATP-kanaal opener Bindt aan SUR1 eiwit Effectief bij 15 – 60% van de patiënten Bijwerkingen: vochtretentie en hypertrichosis In combinatie met hydrochloorthiazide Diagnostiek - behandeling Giurgea Horm Res 2006;66:289–296 18Fluoro-DOPA PET-scan n Differentiatie tussen focale en diffuse vorm n In combinatie met CT/MRI-abdomen n 18Fluoro-L3,4-dihydroxyphenylalanine n positron emissie tomografie Neuro-endocriene eigenschappen β-cellen waardoor ze aminozuren opnemen F: focus pancreaskop T: pancreasstaart B: blaas E: epifysairschijf distale femur Otonkoski et al., Diabetes 2006 Behandeling - medicamenteus n Glucagon ¨ ¨ ¨ ¨ Mobiliseert glucose uit glycogeen lever Effectief middel, echter stimulator afgifte insuline Combinatie octreotide, vaak overbrugging tot operatie Bijwerkingen: misselijkheid, braken n Octreotide ¨ ¨ ¨ ¨ ¨ Somatostatineanalogon Activeert KATP-kanaal Beïnvloedt intracellulair transport Ca2+ Resistentie voor octreotide kan optreden Bijwerkingen: remt afgifte GH en glucagon, malabsorptie, galstenen Voorhoeve et al., Ned Tijdschr Geneeskd 2004 Behandeling - medicamenteus n Glucagon ¨ ¨ ¨ ¨ Mobiliseert glucose uit glycogeen lever Effectief middel, echter stimulator afgifte insuline Combinatie octreotide, vaak overbrugging tot operatie Bijwerkingen: misselijkheid, braken n Octreotide ¨ ¨ ¨ ¨ ¨ Somatostatineanalogon Activeert KATP-kanaal Beïnvloedt intracellulair transport Ca2+ Resistentie voor octreotide kan optreden Bijwerkingen: remt afgifte GH en glucagon, malabsorptie, galstenen Voorhoeve et al., Ned Tijdschr Geneeskd 2004 Behandeling - operatief n Bij therapieresistente vormen n Diffuse vorm: 95% pancreatectomie ¨ zeer grote kans op ontwikkelen diabetes mellitus n Focale vorm: partiële pancreatectomie Cherian et al., J Pediatr Endocrinol Metab 2005 Casus 4: Jade 1 Z’huis: 41+6 / 4190 gram MHVW, olv verloskundige, geen glc controles Thuis: Bijvoeding Ondertemperatuur ‘s Ochtends (18h pp) blauwe lippen, glucose 1.2 mmol/L Dag Casus 4: Jade 1 Z’huis: 41+6 / 4190 gram MHVW, olv verloskundige, geen glc controles Thuis: Bijvoeding Ondertemperatuur ‘s Ochtends (18h pp) blauwe lippen, glucose 1.2 mmol/L Afdeling: Glucose onmeetbaar Convulsies wv fenobarbital en midazolam Overplaatsing UMC UMC: 1x lactaat 2.7 mmol/L Uitgebreide aanvullende metabole diagnos:ek: uiteindelijk normaal Dag Vragen Wat betekent eigenlijk ‘uitgebreide metabole diagnos:ek’? & Welke metabole aandoening(en) zijn nog niet uitgesloten? Casus 4: Jade 5 HA-­‐post ivm LWI: Zwelling in bovenbuik bij lichamelijk onderzoek Kinderafdeling: Aanvullende anamnese: slaapt van 21 tot 6, dan wel heel hongerig Geen symptomatologie van hypoglycemieen Lever 8cm palpabel Mnd Vraag Welk aanvullend onderzoek zou u verrichten? Casus 4: Jade Casus 4: Jade 5 HA-­‐post ivm LWI: Zwelling in bovenbuik bij lichamelijk onderzoek Kinderafdeling: Aanvullende anamnese: slaapt van 21 tot 6, dan wel heel hongerig Geen symptomatologie van hypoglycemieen Lever 8cm palpabel Mnd Casus 4: Jade 5 HA-­‐post ivm LWI: Zwelling in bovenbuik bij lichamelijk onderzoek Kinderafdeling: Aanvullende anamnese: slaapt van 21 tot 6, dan wel heel hongerig Geen symptomatologie van hypoglycemieen Lever 8cm palpabel Aanvullende diagnos:ek: Cholesterol 6.6 mmol/L; TG 12.3 mmol/L; urinezuur 0.47 mmol/L Na 3 uur vasten glucose 2.5 mmol/L en lactaat 5.8 mmol/L Mnd Casus 4: Jade heeft GSD type 1 5 HA-­‐post ivm LWI: Zwelling in bovenbuik bij lichamelijk onderzoek Kinderafdeling: Aanvullende anamnese: slaapt van 21 tot 6, dan wel heel hongerig Geen symptomatologie van hypoglycemieen Lever 8cm palpabel Aanvullende diagnos:ek: Cholesterol 6.6 mmol/L; TG 12.3 mmol/L; urinezuur 0.47 mmol/L Na 3 uur vasten glucose 2.5 mmol/L en lactaat 5.8 mmol/L Mnd Levergebonden GSD GSD 0 GSD I GSD III GSD IV GSD VI GSD IX GSD XI glycogeen synthase glucose-­‐6-­‐phosphatase -­‐ type Ia -­‐ type Ib debranching enzyme -­‐ type IIIa -­‐ type IIIb branching enzyme phosphorylase phosphorylase kinase GLUT2 von Gierke Cori GYS2 G6PC SLC37A4 AGL Andersen Hers Fanconi-­‐Bickel GBE1 PYGL PHKA2, PHKB en PHKG2 SLC2A2 Levergebonden GSD GSD 0 GSD I GSD III GSD IV GSD VI GSD IX GSD XI glycogeen synthase glucose-­‐6-­‐phosphatase -­‐ type Ia -­‐ type Ib debranching enzyme -­‐ type IIIa -­‐ type IIIb branching enzyme phosphorylase phosphorylase kinase GLUT2 Levergebonden GSD GSD I glucose-­‐6-­‐phosphatase -­‐ type Ia -­‐ type Ib Levergebonden GSD TYPE 0 Ia Ib IIIa IIIb IV VI IX XI Lever N Groot Groot Groot Groot Groot Groot Groot Groot Nieren N Groot Groot N N N N N N Glucose ↓↓ ↓↓↓ ↓↓↓ ↓↓ ↓↓ N ↓ ↓ ↓ Lactaat N ↑↑ ↑↑ N N N N N N Urinezuur N ↑↑ ↑↑ N N N N N N ASAT/ALAT N ↑ ↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑ ↑ ↑ N Ketonen ↑ N N ↑↑ ↑↑ N ↑ ↑ N Neutro’s N N (↓↓) N N N N N N CK N N N ↑↑ N N N N N Lipiden N ↑↑↑ ↑↑↑ ↑ ↑ N ↑ ↑ N Fanconi N N N N N N N N Ja CMP N N N HCM N DCM N N N AR AR AR AR AR AR AR XL/AR AR Erfelijkheid Casus 4: Jade heeft GSD type 1b n Functioneel gecombineerd defect van: ¨ ¨ n Behandeling met exogene koolhydraten: ¨ ¨ ¨ n Glycogenolyse Gluconeogenese Overdag frequente voedingen ‘s Nachts continue sondevoeding of ongekookte Maizena Restricties suikers die lactaatvorming geven Complicaties: ¨ ¨ ¨ Lever / nieren / darmen Groei / botten / hematologisch / schildklier Bij type 1b: neutrofielen Samenvatting: algemeen n Endocrinologische ‘leads’: ¨ ¨ ¨ ¨ n Hoge glucosebehoefte: Cholestase: Micropenis / niet-ingedaalde testes: Midline defecten: hyperinsulinisme hypocortisolisme hypofyse hypofyse Metabole ‘leads’: ¨ ¨ ¨ Wel / geen ketonen Hepatomegalie Overige orgaanbetrokkenheid (hersenen / hart / spieren / nieren) Samenvatting: ‘leads’ naar de diagnose n Casus 1: ACTH deficiëntie cholestase n Casus 2 VT n Casus 3: GLUD1 deficiëntie familie-anamnese n Casus 4: GSD1b MADD / GA2 convulsies Samenvatting: timing van hypoglycemie GSD1b Ruderman. Ann Rev Med. 1975. GA2 Samenvatting: ‘leads’ naar de diagnose n Casus 1: ACTH deficiëntie cholestase cortisol n Casus 2 MADD/GA2 VT ketonen n Casus 3: GLUD1 deficiëntie familie-anamnese gepaard glucose-insuline, NH3 n Casus 4: GSD1b convulsies hepato/nefromegalie lactaat, urinezuur, TG, chol Take work message Zorg voor de afname van de juiste samples gedurende een hypoglycemie! De ‘juiste’ samples…… glucose, lactaat, pH, NH3 insuline, c-peptide, GH, cortisol, TSH, FT4 ASAT, ALAT, urinezuur, cholesterol, TG vrije vetzuren, acetoacetaat, beta-OH-boterzuur urine ketonen plasma: acylcarnitines, aminozuren urine: ketonen, organische zuren
