1 Sexuele differentiatie en organogenese van het genitaal stelsel

EMBRYOLOGIE SAMENVATTING
1 Sexuele differentiatie en organogenese van het genitaal stelsel
1.1 Inleiding
Urogenitaal stelsel
- uropoëtisch stelsel
- genitaal stelsel: gonaden, inwendige genitaliën en uitwendige genitaliën
Ontwikkeling urogenitaal stelsel: grotendeels samen, maar
- ontwikkeling uropoëtisch systeem loopt voorop in tijd
- ontwikkeling uropoëtisch systeem is identiek bij man en vrouw
- ontwikkeling genitaal systeem hangt af van genotype
1.2 het SRY-gen
SRY (sex-determining Region op het Y-chromosoom)
- ontwikkeling van mannelijk genitaal fenotype  transcriptie thv SRY regio vereist  vrouwelijk
fenotype = default status
- codeert voor DNA binding protein (SRY protein)
- vroeger TDF: Testis Determining Factor
Ontwikkeling van geslacht: 2 fasen die in relatie staan
- primaire sex determinatie: differentiatie van de gonade
- secundaire sex determinatie: fenotypische differentiatie
Sex determinatie
- testis ontwikkelt igv Y
- ovarium ontwikkelt igv XX
- als X0: afunctioneel ovarium
- als gonade afwezig: default fenotype (v)
Turner Syndroom
- 45, X0
- 1 op 2500 pasgeboren meisjes
- missen 1 of gedeelte van X-chromosomen die genen dragen voor
o ontwikkeling van eierstokken
o geslachtshormonenproductie
o lichamelijke geslachtsrijping
o lengte
- oorzaken onbekend
- kenmerken:
o bij geboorte: (verdwijnt meestal)
 opgezwollen hand- en voetruggen
 huidplooien aan weerskanten van nek
o geringe lengte (niet groter dan 1m47)  groeihormonen toedienen
o pubertijd treedt niet altijd spontaan op omdat eierstokken onvoldoende werken 
behandeling met vrouwelijke geslachtshormonen
o brede borstkas met wijd uitstaande tepels
o lage haargrens
o laagstaande oren en gehoorproblemen
o ellebogen die zich niet geheel kunnen strekken
o eventuele afwijkingen aan hart, nieren of schildklier
o over het algemeen normale intelligentie, met meer gevoel voor taal dan voor ruimtelijk
inzicht
Sexuele differentiatie van reptielen is afhankelijk van de temperatuur bij het uitbroeden van eieren: aromatase
(zet mannelijke hormonen om tot vrouwelijke) meer tot expressie en/of actiever bij hogere temperatuur
Actuele menselijke Y-chromosoom:
- housekeeping genes
- testis-specifieke genen voor primaire sex-determinatie en mannelijke gametogenese
Uitsterven van het Y-chromosoom
- tropische vlinder Acrea encedon: ontwikkelt chemische stof die iedere zaadcel met Y-chromosoom
erin doodmaakt
- van alle mannen heeft 7% een ernstig vruchtbaarheidsprobleem waarvan ¼ veroorzaakt door nieuwe
defecten aan het Y-chromosoom
- zeldzame, erfelijke aandoening waarbij X-chromosoom het Y-chromosoom het zwijgen oplegt
Maar er is hoop:
- Kaukasische veldmuis ‘Ellobius lutescens’: mannelijkheidsgenen ingebouwd in andere ‘gewone’
chromosomen, dus geen geslachtschromosomen
- Y-chromosoom kan zichzelf enigszins repareren
SRY-gen codeert voor transcriptiefactor die lid is van HMG-box transcriptie factor familie (High Mobility Group)
- evolutionair sterk geconserveerde familie van transcriptiefactoren
- induceren een DNA bending: herkent sequentie ATAACAAT, bindt en zal verschillende delen DNA bij
mekaar brengen voor transcriptie  startsignaal voor primaire sex-determinatie
1.3 Hermafroditisme en pseudohermafroditisme
= intersexualiteit: het lichaam vertoont zowel mannelijke als vrouwelijke kenmerken, hetzij fenotypisch, hetzij
geslachtelijk
Hermafroditisme = individu zowel ovaria als testes (vb slakken, wormen, sommige vissen)
Pseudoharmafroditisme = gonade van 1 geslacht gepaard met fenotypische kenmerken van andere geslacht
Androgeen Ongevoeligheid Syndroom (AOS – AIS):
- XY-chromosomen
- niet-functionerende testes in de onderbuik
- 9/10 uitwendig geen verschil met meisjes met XX-chromosomen
- vaak pas ontdekt als menstruatie uitblijft
Andere aandoeningen 46,XY-chromosomen gepaard met vrouwelijk fenotype:
- 46,XY gonadale dysgenesie (Syndroom van Sweyer)
- leydigcelhypoplasie
- hermafroditisme
- enzymstoornissen in steroidsynthese (17hsd en 5-alpha-reductase deficiëntie)
 hoeveelheid testosteron is bepalend voor richting waarin het lichaam zich ontwikkelt
46, XX mannelijk fenotype, SRY positief
- azoöspermie (afwezigheid van zaadcellen in ejaculaat)
- ongedifferentieerde gonade differentieert in testis, maar kan geen zaadcellen aanmaken omdat genen
voor spermatogenese ontbreken
- gevolg van recombinatie in pseudo-autosomale regio van korte arm van Y-chromosoom met Xchromosoom  X-chromosoom die SRY-regio incorporeerde
46, XX mannelijk fenotype, SRY negatief
 onder SRY-gen regulatoir gennetwerk dat leidt tot primaire sex-determinatie:
DAX-1 (anti-testis gen, op X-chromosoom) in competitie met SRY-gen

SRY-gen inactiveert DAX-1 en activeert SF-1

SF-1 activeert SOX-9 gen

finaal wordt AMH gen (Anti Mullerian Hormone) actief waardoor testis ontwikkelt
46, XY vrouwelijk fenotype:
- wanneer SRY-regio ontbreekt
- 2 kopijen van DAX-1 aanwezig
DAX-1 activeert WNT4  ontwikkeling ovarium
4 Siciliaanse broers: XX, fenotype man en huidaandoening (extra dik eelt op handpalmen en voetzolen en
sterke aanleg om huidkanker te krijgen)  foutje in RSPO1 gen (huidcellen en geslachtsorganen)
Zonder werkend RSPO1 is SRY niet eens nodig voor overwinning van mannelijke kant!
1.4 Ontwikkeling van de gonaden
3 fasen:
- week 4: ontwikkeling genitale kammen  WT-1 en SF-1
- week 4-6: migratie primordiale kiemcellen in genitale kammen  expressie van c-kit
- week 5 à 6: ontwikkeling indifferente dipotentiële gonaden tot
o testis  SRY en SOX-9
o ovarium  DAX-1 en WNT-4
Week 3-4
- regressie pronephros (bij bepaalde vissoorten = definitieve nier)
- ontwikkeling mesonephros (bij meeste vissen en amfibieën = definitieve nier)
o bestaat uit verschillende gesegmenteerde nephrotomen die draineren in mesonephrische
ductus (= kanaal van Wolff)
o ligt in urogenitale plooi van embryo
Week 4-5: urogenitale plooi bevat:
- ductus mesonephricus
- nefrotomen
- germinale epitheel (afgeleid van mesoderm)
- primitieve geslachtsstrengen van gonade
Week 6-7: urogenitale plooi
- vorming ductus paramesonephricus (= kanaal van Müller) vanuit uitstulping van oppervlakkig epitheel
van urogenitale plooi
- indifferente gonade
- ductus mesonephricus
- mesonephros
- vorming metanephros (definitieve nier, caudaal in plooi) vanaf ureterknop die uitstulping is van ductus
mesonephricus
1.4.1 De ontwikkeling van de testis
Ductus mesonephricus ontwikkelt, ductus paramesonephricus regresseert
- verbinding tussen ductus mesonephricus en primitieve geslachtsstrengen  SRY codeert voor
chemotactische factor
- primitieve geslachtsstrengen ontwikkelen zich medullair en vormen primitieve zaadbuisjes zonder
lumen
- rete testis anastomoseert met buisjes die uitgroeien vanaf mesonephrische ductus
- mesonephrische ductus vormt bijbal en zaadleider (vas deferens)
- cortex degenereert en wordt tunica vaginalis en albuginea
- caudaal fuseert ductus mesonephricus met pars prostatica van sinus urogenitalis voor vomring van
ducti ejaculatori (week 9)
Descensus testis
- regresserende mesonephros vormt craniaal en caudaal (gubernaculum) een ligament dat aan testis
vastzit
- gubernaculum begeleidt afdaling van testis naar scrotum
- afdaling gebeurt retroperitoneaal
- testis via lieskanaal in huidsplooi (scrotum)
Cryptorchidie (lege balzak)
- incorrecte afdaling van testis
- behandeling aangewezen, anders:
o kan testikel verschrompelen
o vruchtbaarheidsproblemen
o verhoogd risico op testikelkanker
o
1.4.2 Ontwikkeling van het ovarium
Ductus mesonephricus regresseert en ductus paramesonephricus ontwikkelt verder
- primaire geslachtsstrengen regresseren
- secundaire corticale strengen vormen vanaf het oppervlakkig epitheel van de coeloomholte
- medulla celarm en geen verbinding van geslachtsstrengen met afvoersysteem
- ducti paramesonephrici fuseren caudaal tot canalis uterinus
- canalis uterinus fuseert met sinus urogenitalis  vorming vaginale plaat vanuit tuberkel van Müller
- regesserende mesonephros vormt ligamenten welke zich vasthechten aan ovarium
Kyste van Gartner = resten van ductus mesonephricus
Mulleriaanse afwijkingen: afwijkingen thv ductus paramesonephricus
1.5 Migratie van de primordiale kiemcellen
Primordiale kiemcellen
- ontstaan in epiblast
- migreren tijdelijk naar extra-embryonaal mesoderm
- migreren terug in embryo naar posterieure wand van dooierzak
- migreren via dorsale mesenterium naar genitale kammen
Migratie van primordiale kiemcellen bij vogels
- dag 1: thv anterieure kiemschijf
- dag 2: in bloedvaten
- dag 3: via diapedese gonade gekoloniseerd
Kiemcellen tijdens migratie geleid door C-kit-steel-factor systeem:
- c-kit is membraangebonden tyrosine-kinase receptor welke op gametogene kiemcellen,
hematopoëtische kiemcelle nen melanocytogene kiemcellen voorkomt  ligand: Steel-factor (Stam
Cell Factor)
- cellen gelegen op migratiepad van primordiale kiemcellen produceren Stam Cell Factor
- ligand-receptor binding  cel met c-kit receptor niet in apoptose
c-kit of Steel mutaties
- c-kit gen: migrerende cel heeft geen c-kit receptor, vb: piebaldisme
o afwijkingen van pigmentatie: verstoring van ontwikkeling van huidmelanocyten
o anemie: onvoldoende ontwikkeling van hematopoëtische systeem
o steriliteit
- mutant steel: begeleider cel secreteert geen stam cell factor
Teratomas tg migratieproblematiek:
= congenitale tumoren opgebouwd uit verschillende weefseltypes
ontstaan vanaf verkeerd gemigreerde primordiale kiemcellen die niet de gepaste ontwikkelingsfactoren
ontvangen en daarom verschillende weefseltypes gaan vormen
1.6 Secundaire sex-determinatie
= ontwikkeling van het fenotype
2 fasen:
- organogenese
- pubertaire ontwikkeling
Vrouwelijk fenotype is “default”  afunctioneel ovarium bij
- wegname indifferente gonade
- X0 genotype
Vrouwelijk fenotype oestrogeen-dependent
- van foetale gonade
- van moeder en placenta
1.6.1 De ontwikkeling van het mannelijk fenotype
Mannelijk fenotype is actief hormoon-dependent proces
- anti-Mullerian hormoon van sertoli cel in geslachtsstrengen  Mulleriaanse structuren regresseren
- testosteron van leydig cel in interstitium van testis
Ontwikkeling van externe genitalia tijdens organogenese
- week 4: uitwendig is cloacale regio herkenbaar met ventraal genitaal tuberkel en beiderzijds
afgezoomd met cloacale plooien
o externe genitalia vormen rond cloacale membraan (overdekt cloaca waarin primitieve sinus
urogenitalis en einddarm uitmonden)
o cloaca splitst in canalis anorectalis en primitieve sinus urogenitalis
- week 6: primitieve sinus urogenitalis ontwikkelt, urogenitaal en ano-rectaal deel zijn gescheiden, er is
een anale en urogenitale plooi
o blaas
o pars pelvina:
 ♀: wordt parauretrale klier en uretra
 ♂: wordt prostaat en uretra
- ductus mesonephricus anastomoseert met blaas
- urether zal vanaf metanephros afsplitsen
- dustus mesonephricus wordt ductus ejaculatorius (m) of regresseert (v)
- mesodermale structuren anastomoseren met endodermale blaas
Onder invloed van testosteron: meerbepaald door biologisch meer actieve gereduceerde vorm
hydrotestosteron
- genitale tuberkel ontwikkeld tot fallus met distaal de glans
- urethrale plooien met urethrale groeve sluiten tot penisschacht
- genitale wallen zullen scrotum vormen waarin testes indalen
Hypospadias
- wanneer vergroeiing urethrale plooien onvolledig gebeurt
- glanulaire of coronaire hypospadias: uitmonding urethra thv penis lichtjes naar onder gericht
1.6.2 De ontwikkeling van het vrouwelijk fenotype
- sinus urogenitalis (endoderm) vormt vaginale plaat naar craniaal toe
- ducti paramesonefrici (kanalen van Muller, mesoderm) versmelten tot uterus met eileiders
- vaginale plaat anastomoseert met aanleg van uterus = Mulleriaanse tuberkel
- mulleriaanse tuberkel vormt lumen dat tot vagina ontwikkelt
- maagdenvlies (hymen) sluit sinus urogenitalis af
- urogenitale plooien vormen labia minora
- genitale wallen vormen labia majora
- tuberculum genitale ontwikkelt tot clitoris
1.6.3 Intersex
Androgen insensitivity syndrome (AIS)
- feminising testicle syndroom
- XY individu met vrouwelijk fenotype veroorzaakt door mutatie in androgeen receptor (X-linked)
- testis produceren mannelijke hormonen maar eindorganen reageren hierop niet
5-alpha-reductase deficientie
- interne genitalia ontwikkelen mannelijk, extern vrouwelijk
- bij puberteit: testosteron piek  penis ontwikkelt
- geïsoleerde families in Turkije en Dominicaanse Republiek (consanguiniteit)
2 Oogenese
2.1 Inleiding tot de gametogenese
Rol van gametogenese: cruciale stap in sexuele reproductie
- behoud van ploidie (aantal chromosomen)
- verhogen van overlevingskansen
Stappen in de gametogenese
- mitotische expansie van primordiale kiemcellen
- meiotische recombinatie
- productie van haploide cellen om het gemodifiëerde genoom te verspreiden
Zaadcelproductie:
- 200 miljoen per dag
- ong 5 miljoen per gram testisweefsel
- levenslang: 2 triljoen
Eicel productie:
- 1 per maand
- vanaf puberteit tot aan menopauze
- 500-tal in hele leven van vrouw
2.2 Algemene aspecten van de oögenese
Oögenese
- interactief proces tussen somatische cellen en gameten
- resulterend in eicellen in meiotic arrest
- meiotic resumption leidt tot eisprong
- bij bevruchting wort de meiose afgewerkt en kan een embryo zich vormen
De oögenese is een uniek proces
- aanmaak grootste cel: 30 µm naar 120µm
- totipotent: induceert embryonale cellijnen na fertilisatie
- gespecialiseerd:
o maakt zich op voor fertilisatie (zona pellucida, corticale granules …)
o maakt zich op voor embryogenese (accumuleert mRNA’s, cytoplasmatische organellen,
eiwitten, vet en glycogeen)
- embryogenesis is rooted in oogenesis  evolutionaire reductie
o van aantal eicellen
o van grootte
Want:
o beschermende en nutritieve eileider
o verminderde noodzaak aan dooiermateriaal
Bij differentiatie van eicellen in ovarium belangrijke rol voor:
- endodermaal gemigreerde primordiale kiemcellen
- mesodermale epitheliale coeloomcellen  granulosacellen: supportieve rol
- mesodermale mesenchymale cellen  interstitiële thecacellen: endocriene rol
Vorming primordiale follikels
- kiemcellen differentiëren tot oögonia
- oögonia worden omringd door 1 laagje mesodermale cellen = granulosacellen
- hierrond ontwikkelen vanuit mesenchym laag thecacellen
- meiose start tussen week 8 en 12
Verloop oögenese
- toename aantal oögonia en vorming van voorraad primordiale follikels (FSH-independent)
- nucleaire eicel maturatie
- groei en maturatie van de follikel (FSH-dependent)
o preantrale groeifase tot secundaire follikel
o antrale groeifase vanaf puberteit
- ovulatie en bevruchting
2.3 De aanmaak van de voorraad primordiale follikels
- Week 8: mitotische expansie
- Week 20-24: piek
Ontstane oögonia vatten snel meiose aan en associëren met somatische cellen
Oögonia worden enkel tijdens foetale leven aangevuld door mitosen, vanaf geboorte heeft vrouw geen
ovariële stamcellen meer en neemt het aantal voortplantingscellen enkel af
Vrouw produceert toch eitjes
- verklaring waarom kwaliteit van eitjes van vrouw na 30 afneemt
- gemaakt uit stamcellen
- afsterfsnelheid van follikels hoog
- na chemokuurmiddel Busulfan die eicellen vernietigt, muizen toch weer vruchtbare eitjes
Follikelatresie:
- bepaalt aantal follikels in voorraad
- apoptose van antrale en pre-antrale follikels
- vanaf week 12 in oögonia die
o niet in meiose gaan voor maand 7
o niet geïncorporeerd zijn in follikel structuur
- atresie treedt op bij antrale follikels die niet in dominantie gaan
- na menopauze alle follikels in atresie
Ovariële reserve = voorraad aan follikels in oarium
Primaire ovariële insufficiëntie = premature menopauze: bij zeer beperkte ovariële reserve zal vroegtijdige
menopauze optreden (voor leeftijd van 40 jaar)
Vruchtbaarheid van een vrouw
- afhankelijk van aantal verder uitrijpbare eicellen in ovariële reserve
- hoogst tussen 15 en 25 jaar
- fecunditeit = kans op zwangerschap op maandbasis
- kwalitatief ook afname van ovariële reserve
o blootstelling aan mutagene factoren
o meer aneuploïdie (trisomie 21, miskramen)
Down syndroom
- oorzaak: trisomie (deel van) 21
- risico stijgt bij vorderende leeftijd van moeder (vanaf 36 jaar)
- diagnose stellen voor geboorte:
o bij foetus is nekplooi vaak verdikt
o meting van neusbotje
o bepaling van een aantal stoffen in moederlijk bloed (PAPP-A en beta-HCG)
Fertiliteitspreservatie bij de vrouw
- GnRH analogen behandeling: schade aan gonaden voorkomen door tijdelijk stilleggen van ovariële
functie middels toedienen van GnRH-analogen voor en tijdens chemo
- preservatie van primordiale follikels
- oocyte/embryo preservatie
- preservatie van ovariumweefsel (ovariumchips)
- in vivo bescherming door transpositie of transplantatie
2.4 De preantrale groeifase
2.4.1 De differentiatie van de folliculaire structuur
Pre-antrale groeifase
- vorming primordiale follikels
- FSH-dependent (follikel stimulerend hormoon)
- foetale hypofyse secreteert FSN vanaf week 12
- piek FSH rond week 28 (postmenopausale waardes)
- hypofysaire secretie dooft rond 2-jarige leeftijd
Primordiale follikel groeit tot secundaire follikel
- primordiale follikels aangemaakt tot 6 maand postpartum
- vanaf week 16 worden primaire follikels gevormd vanaf sommige primordiale follikels
Primordiale follikel:
- 1 laagje folliculaire cellen die differentiëren tot granulosacellen
- omringd door stromale cellen die differentiëren tot thecacellen
Primaire follikels
-
eicellen
omringd door 1 laag cuboïdale granulosacellen
Secundaire follikel
- volume eicel toegenomen
- zona pellucida rondom eicel
- omgeven door verschillende lagen granulosacellen (stratum granulosa)
- waarrond 2 lagen thecacellen: theca interna en externa
Follikel klassificatie
- primordiale follikels
o oocyten
o omringd door afgeplatte pre-granulosa of folliculaire cellen
o onderverdeeld in type 1, 2 en 3
- primaire follikels
o oocyte met 1 laag cuboïdale granulosacellen
o onderverdeeld in type 4 en 5
o ook preantrale follikes wanneer tussen granulosacellen nog geen vochtopstapeling
- secundaire en tertiaire follikels
o oocyte omringd met vele lagen granulosacellen
o vochtopstapeling tussen granulosacellen (in antrum)  antrale follikels
o onderverdeeld in type 6 en 7
- pre-ovulatoire of Graafse follikel
o oocyte met groot antrum
o type 8
Pre-antrale groeifase
- vorming zona pellucida: mucopolysacchariden van granulosacellen
o extracellulaire matrix met dikte van 15 µm
o opgebouwd door 3 types glycoproteïnes: ZP 1, ZP2 en ZP3
 ZP1 verbindt ZP2 en ZP3 ketens
 ZP2 : sperm receptor bij fertilisatie, verzorgt penetratie van zaadcel
 ZP3 : sperm receptor bij fertilisatie, beinding eicel-zaadcel en acrosoomreactie
- vorming gap-junctions tussen granulosacellen en naar oolemma
- proliferatie granulosacellen en FSH-receptor ontwikkeling op granulosacelmembraan
Ontwikkeling van secundaire follikels (3de trimester van foetale periode)
- verdere toename aantal granulosacellen met FSH-receptoren
- toename aantal thecacellen met LH-receptoren (luteïniserend hormoon
- Follikel is avasculaire structuur  bloedvoorziening rond en tussen de follikels
Interactie oocyte en granulosacellen: vorming van een functioneel syncitium om
- voldoende nutriënten aan te brengen voor oocyte
- metabole beperkingen van oocyte te compenseren
- maturisatiestatus van oocyte te controleren
Bloedvoorziening rond follikel speelt belangrijke rol bij endocriene functie van eierstok:
LH gesecreteert door hypofyse

thecacellen maken androgenen aan vanaf cholesterol

androgenen (androsteendion en testosteron) diffunderen en komen terecht in granulosacellen

granulosacellen zullen oiv FSH (hypofyse) androgene aromatiseren tot vrouwelijke hormonen oestron en
oestradiol

oestrogenen diffunderen naar bloedbaan
Intercellulaire communicatie in ovarium
- endocrien: tussen granulosacellen en andere lichaamscellen via oestrogenen
- paracrien:
o tussen granuloasacellen en thecacellen via te aromatiseren testosteron
-
o granulosacellen wisselen groeifactoren uit met eicellen
autocrien: in oocyte zelf (cytoplasmatische ruimtelijke ordening van mRNA’s en proteïnes = spatial
patterning  polariteit)
o vb leptine: doet eetlust afnemen en zorgt ervoor dat adipocyten efficiënter vet verbranden
2.4.2 De nucleaire maturatie
= heropstarten van meiose
Tijdens fœtale leven : enkel profase van meiose voltrekken (DNA gedupliceerd en door recombinatie
gemodifeerd)
Fasen tijdens profase:
- leptoteen
o chromatine van chromosomen is sterk uitgerekt
o onmogelijk individuele chromosomen identificeren
o reeds DNA replicatie
o elk chromosoom heeft 2 parallelle chromatiden
-
-
-
-
zygoteen
o homologe chromosomen gaan zij aan zij gaan liggen = synapsis
o vorming van een eiwitachtige brug = synaptonemale complex
 elk homoloog chromosoom heeft 2 chromatiden (bivalent) en 4 chromatiden door
synaptonemale complex verbonden (tetrade)
pachyteen
o chromatiden verdikken en verkorten
o individuele chromatiden kunnen onderscheiden worden
o crossing-over (uitwisseling van genetisch materiaal waarbij genen van ene chromatide
uitgewisseld worden met de homologe genen van de andere chromatide)
diploteen
o synaptonemale complex wordt ontbonden
o 2 homologe chromosomen zullen scheiden, maar blijven toch op verschillende plaatsen nog
verbonden = chiasmata (crossing-over gaat verder door)
o hoge transcriptieactiviteit  soms vorming RNA lussen rond DNA (lamp brush chromosomen)
diakinese
o centromeren gaan uit mekaar
o chromosomen zijn nog aan mekaar verbonden aan uiteinden van chromatiden
Dictiaat stadium:
- bij oocyte zal meiose stoppen thv diploteen stadium
- homologe chromosomen die nog met chiasmata aan mekaar zitten, zijn opgeborgen in een grote kern
= germinaal vesikel
- = diploteenblok
- onderhouden door granulosacellen: secreteren meiotische inhibitoren naar eicel via gap junctions
o c-AMP:
 aangemaakt in granulosacellen
 via gap junctions naar eicel
 hoge c-AMP stabiliseren germinal vesicle
 c-AMP thv eicel op peil gehouden door
 stimulatie adenylaat cyclase  zet ATP om naar c-AMP
 aanvoer purine nucleosiden (vb hypoxanthine)  inhibitie c-AMP
fosfodiesterase  c-AMP niet verder afgebroken tot 5’-AMP
o andere inhibitoren, vb: OMI of oocyte maturation inhibitor
2.5 De antrale groeifase
2.5.1 De hypothalame – hypofysaire gonadale as
Antrale groeifase
- vanaf puberteit
- FSH afhankelijk
Hypothalame – hypofysaire gonadale hormonale as
gonadotrophine releasing hormoon (klein decapeptide, GnRH) afgescheiden thv hypothalamus

via portaal systeem van hypofysesteel in voorkwab

basofiele cellen scheiden gonadotrofines (FSH en LH  zoeken ahw de gonaden op) af in bloedbaan

LH en FSH actief thv theca- en granulosacellen

secretie van oestrogenen thv ovarium

oestrogenen beïnvloeden andere organen hormonaal + oefenen negatieve feedback uit naar hypofyse en
hypothalamus toe
Tijdens foetale leven: Hpt-Hp-gonadale as actief
- foetaal FSH
- foetale en maternele oestradiol
GnRH-pompje
- sommige vrouwen zullen geen eicellen uitrijpen omdat ze geen GnRH afscheiden
- via infuuspompje wordt met enige regelmaat een kleine hoeveelheid GnRH in bloedbaan gebracht 
hypofyse weer FSH en LH afgeven
2.5.2 De puberteit
Tijdens kinderjaren: Hpt-Hp-gonadale as in rust
- laag FSH
- zeer laag oestradiol
- geïnduceerd door zeer gevoelig feedback mechanisme: laag oestradiol inhibeert as
- centrale niet-steroidale GnRH suppressor
Vanaf puberteit : Hpt-Hp-gonadale as start op
- toename van FSH secretie
- toename oestradiol secretie door ovarium
- feedback minder gevoelig
- afname centrale genera suppressor functie
 afscheiding GnRH thv hypothalamus neemt toe
- toename puls frequentie
- toename puls amplitude
 ovariële cyclus orchestreren
Start puberteit afhankelijk van
- erfelijke factoren
- socio-economische en psychologische factoren  in Westerse landen steeds op jongere leeftijd
Klinische fases van de puberteit
- borstontwikkeling (thelarche): rond leeftijd van 9 à 10 jaar
- pubarche: aanvang schaamhaargroei (10 à 11 jaar)
- groeispurt (12 à 13 jaar): belangrijke toename in lichaamslengte
- menarche (13 jaar): eerste periode van vaginaal bloedverlies = doorbraakbloeding teweeg gebracht
door continue lage oestrogeenstimulatie naar het baarmoederslijmvlies toe
- 1ste ovulatie (14 jaar)
-
2.5.3 De cytoplasmatische en nucleaire eicel uitrijping in het antrale follikel
Antrale groeifase = eindfase folliculaire groei
- belangrijke opbouw van zona pellucida
- verhoogde transcriptieactiviteit en proteïnesynthese
- heropstarten meiotische deling
- cytoplasma
o voorraad intracellulair calcium  activatie
o proteolytische enzymes opgeslagen in granules net onder zona pellucida  polyspermieblok
o oiv glutathion afbouw van disulfidebruggen thv protamines die DNA verpakken  vorming
pronucleus
o belangrijke opbouw aan voorraad mRNA’s  vroege embryogenese ondersteunen tot aan
het moment dat het embryonaal genoom geactiveerd zal worden
Resumption of meiosis: productie MPF (meiosis-promoting factor, maturation-promoting factor)
- inactief MPF:
o cycline-B  neemt toe naarmate eiceluitrijping vordert
o P34CDC2  constante hoeveelheid
- tijdens G2-fase bindt CDC2 met cycline-B  preMPF (gefosforiliseerde toestand)
- inactieve preMPF gedefosforileers  actief MPF
o afbraak kernmembraan = germinal vesicle breakdown
o chromosoom condensatie
o vorming spoelfiguur
o activatie cycline proteolyse  cycline afgebroken waardoor cel terug in G1 fase van celcyclus
- diploteenblok: inactief MPF niet gedefosforileer door hoge c-AMP
- antrale fase: afname c-AMP waardoor actief MPF ontstaat en M-fase celcyclus aangevat kan worden
 LH-piek induceert daling c-AMP:
LH-piek

vrijmaken van calcium en inositol trifosfaat (intracellulaire mediator  calcium vanaf ER vrijgemaakt) thv
granulosacellen

via gap juncties in cytoplasma eices

afbraak van c-AMP promoten door toename Ca2+ in eicel

hervatten meiose
Na LH-piek:
- diakinese voltrekt zich
- metafase zal zich vormen
o actief MPF wordt door proteolyse gedegradeerd
o cel in anafase: homologe chormosoomparen gaan uit elkaar
o eerste telofase  2 dochtercellen met haploïd aantal chromosomen
o proteolyse van cycline-B opgehouden en opnieuw cycline-B aangemaakt
o cycline-B bindt opnieuw P34CDC2  actief MPF  eicel in metafase-II (metafaseplaat van
chromosomen)
Metafase I ongelijke opdeling cytoplasma  ontstaan oocyt in metafase-II en eerste poollichaampje (polocyte)
 ovulatie: eicel in arrest metafase II
2.5.4 De morfologische en hormonale veranderingen van de antrale follikel
Morfologische verandering thv follikel tijdens antrale groeifase:
- vochtholte tussen granulosacellen neemt toe in volume door actieve secretie door granulosacellen 
ontstaan enorme vochtholte afgelijnd met granulosacellen waarin oocyte vastgehecht is en omringd
wordt door krans van granulosacellen (corona radiata)
o cumulus oophorus = corona radiata met daarin oocyt
o geheel: mature of Graafse follikel
- granulosacellen hebben ook LH receptoren ontwikkeld net als thecacellen
- toename aantal FSH receptoren op granulosacellen  hoge aromatase activiteit  massaal
oestrogenen aanmaken  opbouw endometrium baarmoeder + negatieve feedback hypofyse en
hypothalamus
- follikel die best kan aromatiseren bijkomende FSH-receptoren  bij lage FSH spiegels blijven
functioneren (rest in apoptose) = dominante follikel
Polycysteus-ovariumsyndroom (PCOS) of Stein-Leventhal syndroom
- bijna 1 op 10 vrouwen
- aromatisatie van testosteron naar oestrogeen niet naar wens  follikeluitrijping in gedrang
- vaak cysten op eierstokken aanwezig
- veroorzaakt of gepaard met hormonale afwijkingen
- overmaat aan androgenen  hirsutisme:
o acné
o vet haar
o overdreven haargroei in het gelaat, op ledematen en romp
- diagnose indien 2 van de 3 criteria:
o hyperandrogenisme: vetzucht, overbeharing en verhoogde androgenen in bloed
o chronische anovulatie (uitblijven eisprong)
o polycysteuze ovaria: vergroot en vertonen kralensnoer van ophelderingen (follikels)
- verminderde vruchtbaarheid
- behandeling: anti-oestrogenen of gonadotrofines of ovariële drilling
2.6 De ovulatie
Stijging LH doet granulosacellen
- (cumuluscellen) hyaluronzuur secreteren  mucinatie van de cumuluscellen: gap juncties naar oocyte
onderbroken en stop in transfer
- meer c-AMP aanmaken waardoor
o enzymes geactiveerd die lyse van follikelstructuur induceren
 plasmine
 collagenase
 lysozymes
 hydrolases
o prostaglandines, histamines en bradykinines aangemaakt worden waardoor ruptuur optreedt
Toegenomen antrale vochtdruk en enzymatische lyse onderlinge cellen

folliculaire ruptuur met loskomen cumulus oophorus die samen met antralevocht in buikholte vrijkomt

metafase-II oocyt vrij in buikholte omringd door laag cumuluscellen
+ granulosacellen die in follikel overblijven maken oestrone, oestradiol en progesteron (vanaf cholesterol)
Corpus luteum = geel lichaampje
- geluteïniseerde granulosacellen (gele kleur  luteïne)
- geen zwangerschap  degeneratie corpus luteum = luteolyse  afschilferen van endometrium thv
baarmoederwand  menstruatiebloeding
Gonadotrofines in de kliniek
menopauzale vrouwen  FSH en LH in urine: ovariële reserve uitgeput  geen oestrogenen meer
aangemaakt  geen negatieve feedback naar hypothalamus en hypofyse  gonadotrofines in verhoogde
mate afgescheiden
2.7 De ovulatie
Hormonale veranderingen door uitrijpen van een follikel:
- folliculaire fase: vanaf menstruatie tot eisprong  oestrogeen
o endometrium ontwikkelt, epitheel groeit aan en doorbloeding neemt toe
o cellen binnenzijde baarmoederhalskanaal maken meer slijm aan  natuurlijke barrière om
opstijgende infectie te vermijden vanuit de vagina naar de uterus toe
kwaliteit slijm verandert: minder taai en meer rekbaar, 3D herorganisatie om als het
ware kanalen te vormen = varenbladvorming of ferning  doorgankelijkheid voor
zaadcellen
- luteale fase: na eisprong tot menstruatie  progesteron
o kwantiteit en kwaliteit slijm nemen af
o endometrium wordt doorspekt met gekronkelde bloedvaten  endometriale crypten (
eventuel implantatie)
o thermoregulatorisch centrum thv CZ beïnvloed  stijging kerntemperatuur
o zwangerschap: endometrium decidualiseert en vormt decidua
geen zwangerschap: endometrium sterft en schilfert af  menstruele bloed
3 Spermatogenese
3 soorten celtypes in de testis:
- germinale cellen: exocriene functie van de testis
- leydigcellen
- sertolicellen
endocriene functie van de testis  rol in
- sexuele differentiatie van het individu
- regulatie van spermatogenese
- aanmaak van semnaal plasma door accessoire geslachtsklieren
- potentie en ejaculatie
3.1 Spermatogonia: de testiculaire stamcellen
Spermatogenese
- in testis
- start vanaf puberteit (12-14 jaar)
- foetaal: vanaf primordiale kiemcellen ontwikkelen zich gonocyten die slechts verder differentiëren tot
spermatogonia van type A
o spermatogonia type A ~ progenitorcellen: onbeperkt mitosen en verdere differentiatie)
o spermatogonia unipotent  ontwikkelingshiërarchie (! vanaf spermatogonia kunnen toch
cellen van andere weefsels gedifferentiëerd worden in vitro  pluripotent !)
primordiale germinale cellen (PGCs)

migratie naar genitale kammen

inclusie in primaire geslachtsstrengen

gonocyten

proliferatie

arrest in G1 fase

herstart van de celcyclus

aanmaak spermatogonia type A
-
Primordiale kiemcellen enkel in co-cultuur samen met somatische cellen  geen syncytia
gonocyten noodzaak voor co-cultuur met specifieke somatische cellen: Sertolicellen  gelimiteerde
differentiatie potentiaal
spermatogonia type A in co-cultuur met sertolicellen, duidelijke incomplete cytokinese 
syncytiumvorming
Spermatogonium type A is progenitorcel van adulte testis, kan 3 richtingen uit:
- mitose ondergaan en zichzelf hernieuwen (self-renewal)
- differentiëren naar een ander type spermatogonium (in principe pas vanaf puberteit)
- geprogrammeerde celdood = apoptose
Testiculaire stamcelrenewal
- model van Clermont: verschillende subtypes spermatogonia type A die zich elk op zichzelf kunnen
vernieuwen en onderling een beperkte dedifferentiatie vertonen
- model van Huckings en Oakberg: 1 hernieuwende spermatogonium en alle andere types zijn hieruit
gedifferentieerd
 bij mens 2 populaties stamcellen:
- 1 populatie die enkel zichzelf vernieuwd
- 1 populatie die bij verdere delingen naar differentiatie toe ontstaat: 1 dochtercel zal gaan
differentiëren, de andere zal identiek blijven aan de delende moedercel
Theoretisch kan elk spermatogonium A1 uiteindelijk 4096 spermatozoa aanmaken (door renewal capaciteiten
van progenitor spermatogonia type A), maar in praktijk veel lager:
- normale apoptose: noodzakelijk mechanisme om cellulaire homeostase te voorzien tussen de
uitrijpende voortplantingscellen en voedende Sertoli cellen
- toename apoptose door
o overmatige testiculaire opwarming
o toxische stoffen
o blootstelling aan straling
o wegvallen van hormonale stimulatie
Cellulaire activiteit in testis tijdens foetale en prepubertaire periode:
- hernieuwen van stamcellen (spermatogonia type A)
- cellulaire homeostase dankzij apoptose
Testiculaire stamcel transplantatie
- spermatogenese = continu proces waarbij door mitose en meiose rijpe zaadcellen gevormd worden
vanaf testiculaire stamcellen (spermatogonia type A)
- spermatogenese kan geïnduceerd worden vanaf getransplanteerde stamcelbevattende testiculaire
celsuspensies
- in theorie is het mogelijk om cellen in te banken voor enige steriliserende behandeling plaatsvindt en
na genezing opnieuw spermatogenese te induceren door autologe testiculaire stamcel transplantatie
3.2 De puberteit: de spermatogenese start op
- populatie type A spermatogonia zal sterk expanderen via mitose  testes in volume toenemen
- verder differentiatie naar spermatogonia type B = opstarten spermatogenese
 opstarten bepaald door hormonale veranderingen in hypothalame-hypofysaire-gonadale as (correcte
secretie van FSH en LH)
3.3 De spermatogenese na de puberteit
3.3.1 Algemene anatomie
spermatogenese in testiculaire lobules welke gescheiden worden door septula testis uitgaand van de stevige
tunica albuginea

tubuli recti collecteren zaadcellen

rete testis

ductuli efferentes

epididymis: maturatie en stockage

Bij ejaculatie via ductus deferens tesamen met seminaal plasma vanuit de vesiculae seminales en prostaat via
ducti ejaculatorii en urethra
Testiculaire lobules: 2 compartimenten
- tubuli seminiferi (zaadvormende buisjes)
o gepakt in 300 lobules
o 75% van testis volume
o peritubulaire cellen, germinale cellen en Sertoli cellen
o 1000-tal buisjes per testis
o hoefijzervormig  aan beide einden anastomoseren met het afvoersysteem richting
epididymis en zaadleider
o totale lengte aan zaadbuisjes: 360-390 m
- interstitium: leydigcellen
3.3.2 De spermatogenese op cytologisch vlak
Belangrijke stappen in spermatogenese:
- proliferatie van germinale stamcellen: continue celdeling thv populatie stamcellen (volwassen)
- mitose en differentiatie van germinale cellen:
spermatogonia A (46XY, 2N)

mitose en differentiatie

16 spermatogonia B (46XY, 2N)

primaire spermatocyten (46XY, 4N) (~oocyten bij vrouw)
- meiose
preleptoteen primaire spermatocyten (46XY, 4N)
-

secundaire spermatocyten

tweede meiotische deling

spermatiden (23X of 23Y, 1N)
differentiatie: spermatiden differentiëren verder tot spermatozoa
o vorming acrosoom vanaf Golgi apparaat via acrosomale granule en acrosomaal vesikel 
functie bij penetratie van eicel tijdens bevruchtingsproces
o vorming centriole vanaf flagellum
o mitochondriën herschikken rond flagellum
o structurele veranderingen in kern:
 DNA sterk gecondenseerd
 histonen vervangen door minder volumineuze protamines
o alle overbodige celorganellen worden afgestoten als residual bodies  worden
gefagocyteerd door Sertolicellen
Cyclus van de spermatogenese: continue aanmaak van germinale stamcellen gevolgd door deling en
celdifferentiatie waarbij spermatogenetische cellen zich gradueel encentripetaal verplaatsen naar het lumen
van de zaadbuisjes (ongeveer 3 maand)
Cyclus seminifere epitheel: 6 stadia, vb
- stadium I: spermatogonia, primaire spermatocyten en spermatiden
- stadium II: spermatozoa
 gevolg van clonale oorsprong van de verschillende stadia en de helicoïdale structurering van de germinale
cellen in de tubuli seminiferi
3.3.3 De Spermatogenese op histologisch vlak
Bloed-testis barrière
- lamina basalis in tubuli seminiferi afgelijnd met Sertolicellen waartussen germinale cellen
vastgeankerd dmv ectoplasmatische structuren van Sertolicellen  belangrijk in onderhouden van
spermatogonese
- sertolicellen onderling verbonden door tight junctions  verdelen tubulus in 2 compartimenten
o basaal: spermatogonia-stamcellen tot preleptotene primaire spermatocyten
o luminaal: germinale cellen ondergaan veranderingen thv celmembraan  krijgen
antigenetische eigenschappen
- verhindert dat het lichaam een immunologische afweer tegen eigen, doch nu lichaamsvreemde
spermatozoa zal instellen
- schade  vorming anti-sperma antistoffen (IgA en IgG) die motiliteit en bevruchtend vermogen van
zaadcellen kunnen aantasten
- controle ligt bij Sertolicellen: bepalen welke molecules naar germinale cellen toe kunnen in
intraluminaal compartiment
Zaadcel in de kiem gesmoord: Adjudin
- verbreekt verbindingen tussen rijpende zaadcel en zijn verzorger (Sertolicel)
- bij orale toediening: leverontstekingen en verschrompelende spieren
- gekoppeld aan geslachtshormoon FSH dat biologisch inactief gemaakt is  enkel thv teelballen
- effect is omkeerbaar
Sertolicel: functies
- voeding voor germinale cellen
- transport en controle:
o verplaatsing germinale cellen over bloed-testis barrière
o vrijlating spermatozoa vanaf ectoplasmatische specialisaties
o secretie luminale vloeistof welke door verhoogde hydrostatische druk mee spermatozoa zal
afvoeren
- fagocytose van residual bodies en gedegenereerde germinale cellen
- aromatisering van testosteron naar oestradiol (~ granulosacel bij vrouw)
- endocriene, paracriene en autocriene regulatie van spermatogenese
3.3.4 Endocriene aspecten van de spermatogenese
Via hypothalame-hypofysaire-testiculaire as dmv hormonen
oiv centrale neuro-transmitters en neuropeptiden

hypothalamus secreteert GnRH op pulsatiele wijze in hypofysair portaal systeem

basofiele cellen thv voorkwab hypofyse recepteren GnRH

secretie LH en FSH in bloedbaan (analoge structuur als vrouwen)

LH stimulert Leydigcellen in interstitiële compartiment van testis
FSH stimuleert Sertolicellen
Thv Leydigcellen:
LH bindt op LH-receptor Leydigcel

intracellulair ATP wordt omgezet naar cyclisch AMP

cAMP activeert cellulaire proteïnekinasen

enzymatische processen starten die leiden tot productie van testosteron vanaf cholesterol
Testosteron:
- endocriene effecten: afgegeven in bloedbaan, voor 98% gebonden aan carrierproteïne SHBG (Sex
Hormone Binding Globulin)
o ontwikkeling en onderhouden van secundaire geslachtskenmerken
o aanmaak van seminaal plasma door accessoire geslachtsklieren (trofisch effect op prostaat en
zaadblaasjes)
o lange feedback: regulatie van secretie van GnRH en LH via receptoren op hypothalamus en
hypofyse
- paracriene effecten: in synergie met FSH stimulatie van Sertolicel tot secretie van inhibine en
oestradiol (endocrien) en ABP (Androgen Binding Protein, paracrien)
Thv Sertolicel:
-
receptie FSH

vorming cAMP

activatie proteïnekinasen

activatie aromatasen in de cel

- omzetting testosteron tot oestradiol
- productie inhibine  lange negatieve feedback naar hypofyse  FSH
oiv FSH en testosteron  productie ABP (Androgen Binding Protein)  bindt testosteron  in lumen
tubuli seminiferi  hoge locale testosteronconcentratie  meiose en verdere spermamaturatie
Oestradiol:
- lange negatieve terugkoppeling thv hypothalamo-hypofysaire eenheid
- korte negatieve feedback thv Leydigcel waardoor productie testosteron 
Thv germinale cellen:
- FSH stimuleert eerste stappen (mitoses van verschillende types spermatogonia A) en laatste stappen
(spermiogenese) in spermatogenese  stimulatie via Sertolicel mogelijk via hormonen (SCSGF of
Sertoli Cell Secreted Growth Factor)
- aanmaak paracriene stoffen (chalonen en gonadocrinines)
Mannenpil
- fysiologische feedback mechanismen misleiden om productie van gameten te beletten
- toediening testosteron  gonadotrofine secretie   spermatogenese stilgelegd
- bijwerkingen:
o toch nog aanwezig blijven van zaadcellen in zaadstaal
o acné, vet haar en gemoedsstoornissen
3.4 Factoren die de spermatogenese beïnvloeden
Fysiologische factoren
- voeding:
o gebrek vitamine A  degeneratie spermatozoiden
o gebrek vitamine E  degeneratie spermatiden
- vascularisatie: spermatogenese optimaal als temperatuur 2 à 4 °C lager dan lichaamstemperatuur 
plexus pampiniformis!  verstoring tgv spatader kan meiose en spermiogenese nadelig beïnvloeden
Latrogene factoren
- straling: radioactieve straling vanaf 80 cGy  azoöspermie door vernietiging spermatogonia A
Opm: gonaden zullen geen nieuwe zaadcellen aanmaken, maar reeds voordien aangemaakte
spermatozoa verschijnen nog geruime tijd (maturatie depletie periode), wel groot gevaar op
chromosoomafwijkingen
- medicatie: antitumorale medicaties kunnen ook definitieve uitschakeling van spermatogenese
veroorzaken
3.5 Testiculair dysgenese syndroom
= verminderde spermakwaliteit en toename in testiskanker, hypospadie en niet-ingedaalde testes
(cryptorchidie)
 blootstelling aan hormoonverstorende stoffen tijdens embryonale fase
 minder Sertolicellen
- minder zaadcellen op volwassen leeftijd
- minder anti-Mulleriaans hormoon  controleert indaling testis en mogelijk celdeling van stamcellen
in testis  cryptorchidie en ongecontroleerd delen van stamcellen ( ontstaan carcinoma-in-situ =
voorloper van testiscarcinoom, bestaande uit kiemcellen met maligne kenmerken genesteld op basale
membraan van tubuli seminiferi)
Vooral hormoonverstorende stoffen die zich kunnen hechten op oestrogeenreceptoren worden geacht de
testiculaire ontwikkelingsstoornissen te veroorzaken = xeno-oestrogenen (endocriene disruptors)
- bootsen effect van echte hormonen na
- zwakken effect van hormonen af
- blokkeren geheel effect van natuurlijke lichaamseigen hormonen
Oestrogenen: echte en xeno’s
- Diethylstilbestrol (DES-hormoon)
o in jaren 50 gebruikt om miskramen tegen te gaan
o DES-dochters: op latere leeftijd kanker
o DES-zonen: hypospadias (pisbuis halverwege penis), cryptorchidie, zaadcelproductie
verstroord
- contraceptieve pil of pil na menopauze bevat ethinyl-oestradiol dat via urine in water terecht komt 
effect op mannelijke vruchtbaarheid
- xeno-oestrogenen: PCB, dioxine en sommige pesticiden  bij man afwijkingen geslachtsorganen en
verminderde vruchtbaarheid
3.6 De ejaculatie
prikkeling sympatisch zenuwstelsel peristaltische contracties spierwand epididymis en vas deferens

vocht met zaadcellen daar opgeslagen door ductus ejaculatorius naar prostaat
zaadblaasjes scheiden 2-3 ml dikke alkalische vloeistof af in prostaat
prostaat voegt 1-2 ml waterig, zuur prostaatsecreet toe

door contracties rond urethra uit urethra verdreven
blaas afgesloten (retrograde ejaculatie voorkomen)
Zaadcel:
- functies: aanbrengen haploide set chromosomen en activeren ontwikkelingsproces
- kop: herkenningsfunctie en genetische vracht (sterk gecondenseerde haploïde kern)
- staart: propeller om cel voort te stuwen (lang flagellum opgebouwd uit microtubuli)
- middenstuk: motor vol energie (mitochondriën die voedingstoffen uit omgeving omzetten in ATP)
4 Fertilisatie
Rol van fertilisatie
- herstellen van somatische diploïdie
- overdracht gemodificeerd genoom naar volgende generatie
- trigger van reeks metabole reacties die tot embryogenese leiden
4 stappen van fertilisatie:
- gameetinteractie
- eicelpenetratie door het spermatozoon
- fusie van genoom van zaad- en eicel
- activatie van eicelmetabolisme
4.1 De gameetinteractie
4.1.1 De gameetinteractie bij zeeëgels
5 stappen:
- chemo-attractie van zaadcellen
- acrosoomreactie
- penetratie van extracellulaire omhulsel (gransulosacellaag bij zoogdieren) en binding aan
extracellulaire matrix (zona pellucida bij zoogdieren)
- penetratie van extracellulaire matrix
- fusie van plasmamembranen
Onderzoek op zeeëgelmodel: injectie van kaliumchloride rond orale zijde  gameten komen vrij 
gemakkelijk om in vitro studies te verrichten
Chemo-attractie:
- zorgt ervoor dat zaadcellen van een bepaalde soort zich begeven naar eicellen van dezelfde soort
- mature eicellen secreteren resact (chemische substantie) die gradiënt rondom eicel creëert,
zaadcellen volgen deze gradiënt (chemotaxis)
o resact in extracellulaire matrix van zeeëgeleicel (gellaag die eicel omringt)
o zeeëgelzaadcel heeft transmembranaire resact-receptor
receptor-ligand binding

verhoging mitochondriale ATP productie in zaadcel en verhoogde ATP-ase activiteit thv dyneïne-armen van
flagel

zaadcellen sneller bewegen, wanneer gradiënt verhoogtt richting eicel, zal snelheid toenemen
Acrosoomreactie
- proteolytische enzymen van acrosoom komen vrij om extracellulaire omhulsel te doordringen
- gecontroleerde exocytsose:
gellaag zeeëgeleicel bevat ‘jelly-factor’ (polysacharide dat herkend wordt door zaadcelreceptor)

celmembraan van zaadcel fuseert met membraan die acrosoom overdekt

enzymen vrij die extracellulaire omhulsel oplossen
Binding aan extracellulaire matrix
na exocytose gaan voorraad globulaire actinemolecules polymeriseren tot lange actine filamenten bij zaadcel

ontstaan van acrosomale processus waarop specifieke acrosomale proteïnes (bindine, soortspecifiek)

binding op specifieke eicelreceptor op extracellulaire matrix van eicel (vitelliene enveloppe, aantal receptoren
op vitelliene enveloppe voor bindine is beperkt)
Penetratie van extracellulaire matrix en fusie van celmembranen
binding zaadcel en eicel

lokale lyse van vitelliene enveloppe

polymerisatie van globulaire actinemolecules tot lange actinefilamenten bij eicel

vorming fertilisatie conus vanaf microvilli van eicelmembraan waarop zaadcel verankert

celmembranen versmelten oiv fusiogene eiwitten (oa bindine)

ontstaan cytoplasmabrug tussen zaadcel en eicel door extracellulaire matrix

via cytoplasmabrug wordt zaadcel geïnternaliseerd in cytoplasma eicel
4.1.2 De gameetinteractie bij zoogdieren
Zaadcelmigratie in de vrouwelijke genitale tractus
- chemo-attractie minder noodzakelijk, want bevruchting verloopt intern
- ejaculatie: enkele honderden miljoenen zaadcellen  distale ampulla eileider: slechts enkele
honderden zaadcellen  belangrijke selectie thv cervicale mucus + enkel normaal beweeglijke
zaadcellen kunnen distale ampulla bereiken
- cervixslijm vrij ondoordringbare visceuze prop, behalve dagen voor eisprong: hoge oestrogeenspiegels
veranderen fysio-chemische eigenschappen van mucus  doordringbaar voor zaadcellen
- enorm snel (binnen 30 min in eileider)  andere mechanismen (oa contracties baarmoederspier)
De hyperactivatie en capacitatie: tijdens verblijf in vrouwelijke genitale tractus ondergaan spermatozoa
fysiologische veranderingen
- hyperactivatie: ze gaan sneller en vinniger bewegen; meestal in-vitro bestudeerd
o in waterige oplossingen (niet-lineaire verplaatsingen  eileider visceuzere oplossingen
(eerder lineaire bewegingspatroon)
o met computer assisted sperm motility analysers (CASMA’s)
- capacitatie: ze verkrijgen de capaciteit om acrosoomreactie te ondergaan
o geïnduceerd door calcium, bicarbonaat en albumines
o tijdelijk transiënt proces  kans tot bevruchting beperkt in tijd
o kans tot bevruchting vergroten: translocatie zaadcellen = niet-gecapaciteerde zaadcellen
kunnen tijdelijk hechten aan epitheelcellen eileider, dus minder zaadcellen tegelijk richting
eicel
o stappen
albumines uit vrouwelijke genitale tractus binden met cholesterol uit zaadcelmembraan

verhoogde influx voor Ca2+ en bicarbonaat + efflux kalium

activiteit van adenylaatcyclase enzym verhoogt

meer cAMP aangemaakt vanaf AMP

enzym proteïne-kinase A geactiveerd

fosforylatie van cytoplasmatische eiwitten
- activatie enzym proteïne-tyrosine kinase
- inhibitie enzym fosfotyrosine-fosfatase
Acrosoomreactie
Dankzij hypergeactiveerd zwempatroon kunnen gecapaciteerde zaadcellen doorheen extracellulaire mantel
van eicel (laag granulosacellen)

bereiken buitenkant zona pellucida

specifieke receptorbinding met ZP3-receptor (enkel functioneel als carohydraat uiteinden intact)

acrosoomreactie thv zaadcel geactiveerd: massieve Ca2+-influx  gecontroleerde exocytose

fusie van zaadcelmembraan en acrosomale membraan

secundaire binding met ZP2-receptoren

stevige verankering van zaadcel met zona pellucida van eicel
Anticonceptie door blokkering ZP-glycoproteïnes
- cavia: PH20 (equivalent ZP2-receptor bij mens) injecteren  antistoffen die spermatozoön-zona
pellucida binding verhinderen (in-vivo: slechts tijdelijk)
- mens: vaccin op basis van ZP3-receptor  geen volledige blokkage  alternatieve mechanismen naast
ZP-glycoproteïnes?
Globozoöspermie
- zaadcellen met ronde, kleine koppen
- ontbreken van acrosoom en enzymen die wand van eicel doorlaatbaar maken voor zaadcel 
bevruchting kan niet plaatsvinden
- erfelijke factoren
- behandeling: ICSI waarbij gameetinteractie omzeilt wordt
De penetratie en membraanfusie : zaadcelmembraan thv posterieure membraan eiwit fertiline  kan alfa-6bèta-1 intrigine thv eicelmembraan binden  membraanfusie
- fusie start thv equatoriale segment zaadcel
- door membraanfusie wordt zaadcel geïnternaliseerd in cytoplasma eicel
4.2 Polyspermieblok
Op moment penetratie zal laatste meiotische deling in eicel vervolledigen
Polyspermie:
- meer dan 1 zaadcel bevrucht een eicel
- gevolg: polyploïdie:
meer dan 1 centriole in eicel gebracht + meer dan 2 haploïde sets

meer dan 1 spoelfiguur wordt gevormd

abnormale klievingsdelingen

elke cel verschillend aantal chromosomen

embryo ontwikkelt niet en zal desintegreren
4.2.1 Het vroege polyspermieblok
= transiënte verandering van membraanpotentiaal
zeeëgeleicel heeft rustmembraanpotentiaal van –70 mV (hoge Na+ en lage K+ zeewater  lage Na+ en hoge
K+ cytoplasma)

bevruchting

influx natrium

rustpotentiaal stijgt tot +20 mV

belet tijdelijk nieuwe membraanfusie van eicel met andere zaadcel
4.2.2 Het late polyspermieblok
= definitieve verandering in opbouw van eicelmembraan
tijdens eicelmaturatie worden corticale granules aangemaakt, georganiseerd aan periferie van cytoplasma
-

vrijkomen van inhoud corticale granules naar perivitelliene ruimte

proteases: verbreken verbindingsproteïnes tussen oölema en vitelliene enveloppe of zona pellucida
hyperosmotische mucopolysacharides: toename watermassa tussen oölema en vitelliene enveloppe
peroxydases: verharden vitelliene enveloppe of zona pellucida
- interne coating dmv hyalineµ
Zeeëgel: vooral toename van watermassa
Zoogdieren: verandering thv zona pellucida belangrijker
- proteasen breken ZP2 af
- glucosaminidasen breken ZP3 af
 onmogelijkheid tot zonabinding en acrosoomreactie voor andere zaadcellen
- transiënte stijging Ca2+ (vanuit voorraden endoplasmatische reticulum aangemaakt tijdens antrale
uitrijpingsfase)  ontladen van corticale granules vanaf plaats waar zaadcel penetreerde
4.3 Syngamie en activatie
Na fusie zaadcel en eicelmembraan
- kernmembraan zaadcel lost zich op
- kernmateriaal decondenseert oiv factoren in cytoplasma van eicel ( syngamie)
Eicelactivatie:
- stijging intracellulair Ca2+:
o late polyspermieblok
o activatie NAD kinase thv cytoplasma  NAD: aanmaakt ATP (oxidatieve fosforylatie)
o stimulatie eiwitsynthese en DNA replicatie
- stijging intracellulaire
 activatie fosfolipase C
Alternatieve mechanismen voor activatie fosfolipase C:
- binding van zaadcel en fusie van eicelmembraan
- binding zaadcel met specifieke tyrosinekinase transmembranaire eicelreceptor
- na fusie van eicel met zaadcelmembraan kan activerende factor afkomstig van eicel een tyrosinekinase
in zaadcel activeren die op zijn beurt fosfolipase C activeert in eicel
- zaadcellen bevatten een oplosbare factor (oscilline) die fosfolipase C kan activeren en dus
downstream zal leiden tot calciumrelease
4.4 De zaadcel decondensatie en de vorming van de pronuclei
Zaadcel brengt aan:
- genetisch materiaal
- eicelactiverende factor
- centriole
Rest van zaadcel (flagel, mitochonderia) desintegreert
Centriole
- vorming microtubule organising centre  cytoplasmatische organellen verplaatsen
- vorming spoelfiguur voor eerste klievingsdeling
Vorming aster vanaf microtubule organising centre

zaadcel in contact met decondenserende kern van eicel

nucleaire enveloppe van zaadcelkern desintegreert

oiv glutation zullen protamine disulfide bruggen gereduceerd worden in sperma chromatine

sperma DNA decondenseert

pronucleus van zaadcel ontstaat
Pronucleï
- tijdens transport van eicelpronucleus naar zaadcelpronucleus zal DNA in beide pronucleï zich
repliceren (S-fase)
- IVF: observeren van 2 pronucleï = bewijs van bevruchting
- wanneer beide pronucleï naast mekaar, chromatine condenseren tot chromosomen  chromosomen
fixeren op spoelfiguur  metafaseplaat  anafase  diploïd 2-cellig stadium
Na syngamie is genetisch materiaal samengevoegd maar niet omringd door membraan
4.5 In-vitro fertilisatie (IVF)
 gameetinteractie en bevruchting gebeuren buiten het lichaam
gecontroleerde ovariële stimulatie met gonadotrofines met GnRH-analogen die zo gewijzigd zijn dat ze GnRH
receptor thv hypofyse down-reguleren

aanvankelijk lichaamseigen gonadotrofinesecretie gestimuleerd en nadien verhinder

na week geen LH-piek meer mogelijk

eicellen rijpen uit zonder dat er spontane eisprong optreedt

als enkele ovariële follikels doormeter 17 mm  hCG toegediend (alternatief LH)

cumulus-eicel complexen 34 à 38 uur later uit follikels geaspireerd (transvaginaal onder echografische geleiding
met lokale verdoving)

geïnsemineerd met gecapaciteerde zaadcellen

broedstoof

als 18u later 2 pronucleï = bevruchting

48u later als 6- tot 8-cellig embryo teruggeplaatst of
via aangepaste cultuurvoorwaarden na 5 dagen als blastocysten getransfereerd
Wanneer IVF?
- eileiderpathologie
- oligoasthenoteratozoöspermie
- endometriose
- immunologische onvruchtbaarheid
- onverklaarde onvruchtbaarheid
4.6 Intracytoplasmatische sperma injectie of ICSI
 slechts 1 zaadcel wordt tot diep in het cytoplasma van de eicel gebracht dmv een micromanipulator
Omzeilen van
- capacitatie
- hyperactivatie
- herkenning van receptoren thv zona pellucida
- acrosoomreactie
- penetratie van zaadcel door zona pellucida en celmembraan van eicel
5 Genomische imprinting en transcriptie regulatie
Mendeliaanse overerving: impact van genen afkomstig van vader is identiek aan impact van genen van moeder
op nageslacht
5.1 Het paternele en maternele genoom zijn niet equivalent
5.1.1 De mola hydatidosa
- 1 op 2000 zwangerschappen
- = druiventrosvormige ontaarding van de chorionvlokken van de placenta al dan niet in combinatie met een
normale zwangerschap
- eindigt steeds in miskraam
- partiële molazwangerschap
o eicel door 2 X-dragende zaadcellen bevrucht (ontoereikend corticaal block)
o triploïd embryo (1/3 maternele genetische info, 2/3 parternele genetische info)
o ontwikkeling kiemknop van blastocyst normaal, maar abnormale ontwikkeling trofoblast
- complete molazwangerschap:
o 10% eicel door 2 X-dragende zaadcellen bevrucht, gevolgd door verlies van materneel genetisch
materiaal
o 90% normale bevruchting van eicel door X-dragende zaadcel waarna verlies van materneel
genetisch materiaal, gevolgd door duplicatie van paterneel genetisch materiaal
o diploïd embryo met gehele genoom van paternele afkomst
o geen normaal zwangerschap weefsel, enkel de druiventrosvormige hydropische ontaarding van de
chorionvlokken
5.1.2 Pronuclei transplantatie
- Vrouwelijke pronucleus vervangen door mannelijke  embryo ontwikkelt amper, maar placenta
ontwikkelt nagenoeg normaal
- Mannelijke pronucleus vervangen door vrouwelijke  quasie normale embryonale ontwikkeling, maar
sterk onderontwikkelde placenta
- pronuclei transplanteren, maar steeds mannelijk en vrouwelijk pronucleus aanwezig  normale
ontwikkeling van embyo en placent
5.1.3 Parthenogenese
= ontwikkeling van een eicel tot een embryo of organisme zonder dat er een paternele genetische input door
een zaadcel gebeurt
- leidt nooit tot een normale embryonale ontwikkeling
- stop in foetale ontwikkeling halverwege de zwangerschap
- kan wel bij sommige dieren:
o Drosophilla mangabeinaie (fruitvliegsoort): pseudobevruchting dmv poollichaampje
o Cremidoforus uniparens (hagedissoort): oogonia tetraploïd  na meiose diploïde eicel
o Pycnoscelsus surinamesis (Indonesische sprinkhaansoort): oogenese bestaat uit 2 opeenvolgende
mitosen (diploïdie blijft bewaard)
 enkel vrouwelijke individuën, geen mannetjes
o bijen, wespen en mieren: geslacht bepaald door parthenogenese:
 bij bevruchting  diploïde vrouwtjes
 zonder bevruchting  haploïde mannetjes (parthenogenoten) (vorming zaadcellen: 1 ste
meiotische deling wordt overgeslaan  2 zaadcellen)
- wanneer ovariële kiemcel zonder bevruchting embryo vormt, ontstaat goedaardig ovariëel teratoom (=
gezwem dat bestaat uit embryonale weefsels afgeleid uit de 3 kiembladen)
o niet onfrequente ovariële tumor
o meestal ectodermale structuren (haar, sebumklieren) maar ook kraakbeen, tanden of
schildklierweefsel
5.1.4 Imprinting disorders
Angelmann en Prader-Willi syndroom:
- mentale retardatie
- Angelman: grote lachende mond
- Prader-Willi: kleine gestalte en obesitat
- gevolg van deletie van E6-AP-ubiquitine protein ligase gen op chromosoom 15
o defecte gen van vader  Prader-Willi syndroom
o defecte gen van moeder  Angelmann
o
zowel eicel als zaadcel genetische fout  letaal
5.2 Genomische imprinting
- in meeste cellen ad-random imprinting
- ontstaat door methyleren van cytosine
o vorming 5-methyl-cytosine  stabiliseert nucleosomen (DNA gewikkeld rond 8 histoneiwitten)
o gemethyleerd gen is inactiev, ongemethyleerd gen is actief
- dynamisch proces, vb hemoglobine:
o embryonaal: zèta-2 en E-2
o foetaal: alfa-2 en gamma-2
o volwassen: afla-2 en beta-2
5.3 Dosage compensation
Drosophilla: dosage compensation
- vrouwtjes 2 X-chromosomen met actieve transcriptie
- mannetjes 1 X-chromosoom met verdubbelde transcriptie
Zoogdieren: X-inactivatie (Barr-body)
- heterochromatische inactieve X-chromosoom thv nucleaire enveloppe (lymfocyten: nodule of uitsteeksel
thv nucleaire enveloppe = drumstick)
- indien inactivatie niet optreedt zullen ectodermale cellijnen verdwijnen en dus geen ontwikkeling van
mesodermale cellijnen
- inactivatie na bevruchting, in somatische cellen en ad-random
- op geïnactiveerde X-chromosoom 1 gen actief: Xist-gen
- tot en met morula stadium beide X-chromosomen actief
- vorming blastocyst (innerr cell mass met daarrond sfeer van trofectodermcellen)
o inactivatie thv trofectodermcellen van paternele X
o inactivatie paternele X thv primitief ectoderm thv Inner Cell Mass
o thv andere cellijnen: ad-random
- bij oogenese: reactivatie  beide X-chromosomen thv oocyten actief
- Lapjesdekenmotief: rode en zwarte pigmenten voor vacht op X-chromosoom
 ! ook mannelijke katten met lapjesdekenmotief ! : Klinefelterkatten (2 X-chromosomen en 1 Ychromosoom), zijn wel steriel
Klinefelter syndroom
- mannen hebben extra X-chromosoom (47-XXY)
- onvoldoende mannelijk hormoon (testosteron)  puberteit langzamer op gang
- andere symptomen:
o geringe of volledig afwezige baardgroei
o enige borstvorming
o grotere lichaamslengte en langere armen
- onvruchtbaarheid vanwege azoospermie
6 Preimplantatie embryonale ontwikkeling
6.1 Preimplantatie embryonale ontwikkeling bij niet placenterende dieren
 ontwikkeling buiten het lichaam van de moeder
- snelle embryonale ontwikkeling: op zeer korte tijd ontstaat organisme dat voor zijn eigen voeding kan
instaan
o enorme hoeveelheid dooiermateriaal
o uitgebreide voorraad mRNA’s die vooraf in eicel werden aangemaakt  maternele controle
o vb: amfibiën:
 binnen 24u ligt lichaamsplan vast
 na 4 dagen vrij zwemmende en zichzelf voedende larven
 na 2 maanden volledige metamorfose en verdere groei ondergaan
- trage embryonale ontwikkeling
o minder vooraf aangemaakte mRNA’s nodig
o enorme hoeveelheid dooiermateriaal
o snel onder embryonale controle
o bij reptielen en vogels, vb kip:
 bevruchte ei wordt ingekapseld in harde kalkhoudende schaal




in oviduct van kip ontwikkelt embryo bovenop dooier
na 3 weken wordt ei gelegd  kiemschijf maakt lichaamsassen aan
na 2 dagen broeden: lichaamsplan klaar
na 3 weken broeden: kuiken geboren
6.2 Preimplantatie embryonale ontwikkeling bij placenterende dieren
- Delende embryo moet zich voor implantatie ontwikkelen met weinige dooiermateriaal dat er is
- switch controle maternele mRNA’s naar controle embryonale mRNA’s = zygotic activation
o muis: 2 tot 4-cellig stadium
o mens: 4 tot 8-cellig stadium
- ondertussen treden klievingsdelingen op
6.3 De klievingsdelingen
= snel opeenvolgende mitosen zonder bijkomende celgroei
- ontstane cellen van embryo = blastomeren  worden kleiner bij elke celdeling
- celdelingen gebeuren binnen intacte zona pellucida die bevruchte eicel omringt
- celdelingen gebeuren relatief traag
- celdelingen gebeuren volgens specifiek georiënteerde delingsvlakken: rotationele deling (delingsvlak dat
loodrecht staat op voorgaande, ondergaat telkens een rotatie)
- celdelingen gebeuren asynchroon  tussenstadie
- afzonderlijke cellen kunnen vervloeien tot 1 geheel = compacteren
- telkens veranderende metabole eisen ( IVF: sequentiële media)
6.4 De compactie
- rond 8-cellig tot 16-cellig (morula) stadium
- buitenste blastomeren versmelten door vorming tight junctions en gap junctions
- polarisatie: buitenste cellen vormen microvilli aan buitenzijde, binnenste cellen niet
o radiale celdeling buitenste blastomeer  2 kleinere, gepolariseerde blastomeren
o tangentiële celdeling buitenste blastomeer  1 gepolariseerde en 1 niet-gepolariseerde
balstomeer
- binnenste celle geen tight junctions en geen Na-K-pomp
6.5 De cavitatie
= ontstaan van vochtophoping tussen interne cellen
- Na-K-ATPase (ionpomp) van externe blastomeren zorgt voor actief transport van natrium en chloor over
celmembraan naar intracellulair  water volgt passief door osmotische gradiënt
- Na-K-pomp pompt natrium verder weg tussen cellen van embryo  water volgt passief door osmotische
gradiënt
 ontstaan van blastocyst (of blastula):
- vochtholte: blastocoele
- inner cell mass of kiemknop
o uit interne cellen van morula
o ontwikkelt verder tot embryo en nadien foetus en dooierzak, allantois en amnion
- trofoblast: (trofectodermcellen)
o externe cellen met microvilli
o ontwikkelen chorion
 embryonale deel placenta
 zuurstof en nutriënten aanvoeren
 secreteren van lokale factoren zodat moeder embryo niet afstoot
Chimeer = organisme samengesteld uit cellen met verschillende genetische afkomst
- Constructie: blastomeren uit 8-cellig embryo scheiden en individuele blastomeren in blastocoele van
blastocyst brengen van genetisch verschillende individu
- volgens specifieke karakteristieken (vb Na-K-pomp) zal blastomeer zich incorporeren hetzij in trofoblast,
hetzij in kiemknop van recipiënt embryo
- vb: transgene muizen produceren
embryonale stamcellen in cultuur

genetisch transfecteren

in blastocoele van blastocyst inbrengen

incorporeren in onder andere kiemknop

foetus = chimeer met wild-type cellijnen en getransfecteerde cellijnen

gameten zijn mengsel van 2 cellijnen

door verdere interbreeding kunnen niet-chimere, zuivere transgene muizen bekomen worden
7 Stamcellen
2 belangrijke karakteristieken van stamcellen:
- ongespecialiseerde cellen die de capaciteit vertonen tot een ongelimiteerde celdeling (self renewal)
- capaciteit tot het aanmaken van minstens 1 hoog gedifferentiëerd matuur celtype (differentiatie)
7.1 Embryonale versus somatische stamcellen
Embryonale stamcellen
- cellen afkomstig van kiemknop van blastocyst: pluripotent (kunnen ontwikkelen tot alle celtypes van de 3
kiemlagen: endoderm, ectoderm en mesoderm)
- blastomeren van preimplantatie embryo: totipotent (kunnen aanleiding geven tot alle celtypes van een
organisme inclusief de cellen van de extra-embryonaire weefsels)
Somatische (adulte) stamcellen
- stamcellen in adulte weefsels
- orgaan- of weefselspecifiek, maar:
o 210 verschillende weefseltypes gekend
o naar schatting slechts 10- tot 20-tal types adulte stamcellen
o weefsel die zeker stamcellen bevatten: beenmerg, perifeer bloed, bloedvaten, gestreept
spierweefsel, huid, lever, testis en hersenweefsel
- staan in voor weefselregeneratie en heling
- multipotent: capaciteit om zicht te ontwikkelen tot cellen uit sommige kiemlagen
- differentiatie via transitoire tussencellen (progenitor- of precursorcellen)
7.2 Onderzoek op stamcellen
Problemen:
- ethische problemen bij gebruik van humane embryonale stamcellen
- praktische problemen:
o immuunrejectie
o nood aan correcte differentiatie in-vitro
o risico van teratoomvorming wanneer embryonale stamcellen die onvoldoende gedifferentieerd
zijn, zouden gebruikt worden
Teratomen en teratocarcinomen
- tumoren die verschillende weefseltypes bevatten
- pasgeborene:
o overleven van verkeerd gemigreerde primordiale kiemcellen of blijven bestaan van
ongedifferentiëerde cellen van kiemlaag
o typische lokalisaties: sacrococcigeaal, mediastinaal of oropharyngeaal
- volwassenen:
o ontstaan steeds vanaf primordiale kiemcellen
o man: testisteratoom in zaadbuisjes
o vrouw: dermoïdtumor door parthenogenetische activatie van oocyten in ovarium
7.3 Stamceldifferentiatie
Theoretisch zou men pluripotente stamcellen kunnen doen differentiëren naar alle mogelijke weefseltypes:
- ectodermale cellen: huidcellen, neuronen, pigmentcellen
- mesodermale cellen: hartspiercellen, gestreepte spiercellen, tubulaire cellen nier, bloedcellen, gladde
spiercellen
- endodermale cellen: pancreatische cellen, schildkliercellen, alveolaire longcellen
Oplossingen voor het probleem van afstoting:
-
-
genetische manipulatie van MHC-genen:
o MHC-genen deleteren
o MHC-genen zodanig gesubstitueerd dat ze leiden tot celtype dat niet afgestoten kan worden
Na beenmergceldepletie en co-transplantatie uitvoeren van enerzijds de in-vitro bekomen cellen samen
met hematopoëtisch gedifferentieerde cellen waardoor afstoting afgezwakt zou worden
embryonale stamcellen maken met identieke MHC-genen als het individu dat een celtransplantatie dient
te ondergaan ( celkerntransplantatie)
7.4 Celkerntransplantatie of kloneren
- kern van cel wordt gereprogrammeerd door in verarmd cultuurmedium te brengen  cel in inactieve
rusttoestand
- onbevruchte eicel wordt geënucleëerd waarna celkern van cel in rust wordt ingebracht
o dmv microinjectie
o door fusie in elektrisch veld
elektrisch veld brengt herpolarisatie van cel- en kernmembraan teweeg

membranen gaan vervloeien

gereconstrueerde cel wordt door elektrische stroom geactiveerd

cel start celcyclus herop

eicel gedraagt zich als bevruchte eicel en zal nodige celdelingen ondergaan en vormt dus een embryo
Therapeutisch klonen: menselijk embryo reconstrueren na nucleaire transplantatie en uit blastocyst
kiemknopcellen halen als humane embryonale stamcellen  zelfde MHC-antigenen als donor van celkern, dus
niet afgestoten bij eventuele celtransplantatie
7.5 MAPC : de cel van de toekomst ?
Beenmerg
- hematopoëtische stamcellen
- endotheliale progenitorcellen
- mesenchymale progenitorcellen = stromale cellen
o kunnen differentiëren naar
 cellen uit bot en kraakbeen
 stromacellen die beenmerg opbouwen
 vetcellen die zich in beenmerg bevinden
o vertonen dezelfde karakteristieken als adulte stamcellen
7.6 Multipotente adulte progenitorcellen (MAPC) versus embryonale stamcellen
MAPC’s:
- geen problemen van afstoting
- etisch acceptabel want er dienen geen embryo’s aangemaakt te worden
- geen spontane differentiatie in-vitro
- geen risico’s op vorming van teratoma’s
- verliezen zeer snel renewal capaciteit bij in-vitro cultuur
- verliezen snel hun differentiatiecapaciteit bij in-vitro cultuur
8 Implantatie
-
-
sluit bij mens eerste week van embryonale ontwikkeling af
stapsgewijs:
o embryo herkent endometrium en vice-versa
o embryo hecht zich aan endometrium
o embryo penetreert endometrium
o embryo invadeert materneel vasculair systeem
noodzaak aan intense cross-talk tussen 2 genetisch verschillende celpopulaties en aangepaste ontwikkeling
en voorbereiding van beide weefsels
noodzakelijke synchronisatie van maternele en embryonale biologische klok
8.1 De maternele klok
- start bij de LH-piek die de eisprong voorafgaat
-
granulosacellen maken naast oestrogenen ook progesteron aan
endometriale cellen (oestrogeen en progesteronreceptoren) gaan in secretoire fase
endometrium zal klaar zijn voor implantatie 7 dagen na LH-piek
8.2 De embryonale klok
- start bij fertilisatie
- na 5 dagen komt blastocyst aan in uteriene holte, omgeven door zona pellucida
- blastocyst moet zona pellucida verlaten = hatching
o gebeurt intra-uterien
o als te vroeg: extra-uteriene graviditeit (buitenbaarmoederlijjke implantatie)  levensbedreigend
want kan ruptuur en bloeding van eileider veroorzaken
 ampulair (meest frequent) : distale 1/3 van eileider
 istmisch (frequent)
 interstitiëel (zeldzaamst): overgang eileider-baarmoederholte
 cervicaal en abdominaal (eerder zeldzaam)
o proces:
 trofoblastcellen van blastocyst secreteren protease dat zona pellucida proteïnes die de
fibrillaire matrix opbouwen, zullen lyseren
 blastocyst contraheert door verlies van vocht vanuit blastocoele en zwelt vervolgens
terug op door nieuwe vochtophoping  wandverzwakking van zona pellucida
 mogelijk ook uteriene secreties rol bij hatchings proces
8.3 Onderhandelingen tussen embryo en endometrium
Signalen van embryo
- vanaf 8-cellig stadium: oestradiol
- hatching blastocyst secreteert hCG (human chorionic gonadotrofine)  onderhouden corpus luteum dat
oestradiol en progesteron secreteert
- cytotrofoblastcellen brengen molecules met vaak receptorfunctie tot expressie
- geen expressie van MHC-molecules  geen afstoting
Endometrium:
- folliculaire fase: endometrium prolifereert oiv oestradiol (van uitrijpende follikel)
o stromale component neemt toe
o epitheel vormt klieren
o snelle groei van arterioles in stroma
- secretoire fase: vanaf ovulatie
o accumulatie van glycogeen basaal in epitheelcellen
o rondom implantatie: mid-secretoire fase:
 epitheel enorme klierbuizen vol glycogeenachtige substantie
 hypervascularisatie en oedeem van stroma
8.4 De implantatie verloopt in fasen
8.4.1 Activatie
Start door signaal van uteriene epitheel
Sommige diersoorten (vb hert) uitgestelde implantatie (wegens niet bevallen in winterperiode)
8.4.2 Appositie
Embryo komt in contact met uteriene epitheel en oriënteerd zich
- kan overal in uterus, meestal thv fundus
- steeds aan zijde van embryo waar kiemknop zit
8.4.3 Aanhechting
- endometrium receptief  uteriene epitheelcellen ontwikkelen thv apicale opp kleine uitstulpende blaasjes
(= pinopods) = soort anker?
- resultaat van receptor-ligand binding tussen embryo en endometrium
o adhesiemolecules (integrines, intercellulaire adhesiemolecules)
o modulerende molecules (interleukine-1, leukemia inhibitory factor)
8.4.4 Intrusie
Embryo invadeert endometrium
-
trofoblastcellen die kiemknop overspannen delen zonder vorming celmembranen  cytoplasmamassa die
zich verder ontwikkelt tussen endometriale epitheelcellen = syncytiotrofoblast
andere trofoblastcellen delen en bouwen celmembraan terug op = cytotrofoblast
8.5 De uteroplacentaire circulatie
Tweede week: ontstaan van tweebladige kiemschijf thv kiemknop (epiblastlaag en hypoblastlaag)
- dag 8:
o syncytioblast heeft rest embryo bijna onder epitheel getrokken
o tussen epiblastcellen ontstaat amnionholte
- dag 9:
o embryo volledig onder epitheel verdwenen
o re-epithalisatie van endometriale epitheel
o opp waar implantatie plaats greep  transiente fibrineplug thv endometrium
o vanaf hypoblast is laag cellen over cytoblast gaan groeien  blastocoele bekleed met nieuwe
cellaag = membraan van Heuser
o holte = exocoeloom of primitieve dooierzak
o syncytiotrofoblast vormt lacunes en heeft maternele vaten bereikt
- dag 10:
o ontwikkeling uteroplacentaire circulatie
 eerste week: aanvoer en afvoer van metabolieten passief (diffusie)
 einde derde week: actieve aanvoer en afvoer door interface
o bloed van moeder stroomt in lacunes van trofoblast
o cellen tussen membraan van Heuser en cytotrofoblast groeien uit  vorming extra-embryonair
reticulum = coeloom
- dag 13:
o cellen vanaf hypoblast groeien uit en overdekken binnenzijde exocoeloommembraan
o binnen exocoeloom ontstaat nieuwe holte = secundaire of definitieve dooierzak
o tweelagige kiemschijf met amnionholte en secundaire dooierzak liggenmet hechtsteel
opgehangen in coeloomholte (=chorionholte)
o uteroplacentaire interface ontwikkeld tot primaire villus
 uitstulping syncytioblast met daarin cytotrofoblastcellen overdekt door extra-embryonair
mesoderm
 steken uit in maternele bloedsinussen
 zullen secundaire villi vormen (verder ingroeien van extra-embryonair mesoderm)
3de week:
- dag 21:
o tertiaire villus: in extra-embryonair mesoderm hebben zich arteries en venen gevormd
 dicht netwerk van bloedvaten via hechtsteel naar embryo  navelstreng
 dicht netwerk van bloedvaten in extra-embryonaire mesoderm = chorionplaat
o embryo heeft 3 bladig kiemschijf gevormd tussen amnionholte en definitieve dooierzak
Placenta: opgebouwd uit tertiaire hechtvlokken waartussen intervilleuze bloedruimten  gevoed door
spieraalvormige arteriën van moeder
Chorion:
- Pool waar kiemknop was  meer ontwikkeld en meer villi = chorion frondosum  wordt placenta
- andere kant amper villi = chorion laeve
Endometrium: decidualisatie: veel glycogeen en lipiden opgestapeld thv stroma + hypervascularisatie
- decidua basalis: grenst chorion frondosum, onder toekomstige placenta
- decidua capsullaris: over chorion laeve, verdwijnt in toekomst
- decidua parietalis: bekleedt rest uteruswand
9 Gastrulatie
-
-
Eerste week: embryo deelt zich op in
o deel dat instaat voor vormen van foetus
o deel dat instaat voor uteroplacentaire circulatie
Tweede week:
o opbouw uteroplacentaire circulatie
o kiemknop ontwikkelt tot tweebladige kiemschijf
-
Derde week:
o gastrulatie: cellen van tweebladige kiemschijf worden herschikt en nemen nieuwe positie aan 
driebladige kiemschijf
o lichaamsassen worden bepaald
o blauwdruk voor aanleg van de organen en vorm
9.1 De basismechanismen van de gastrulatie
Basismechanismen:
- celdelingen
- veranderingen van celvorm
- veranderingen van celkleverigheid
- migratie van cellen onderling
Celkleverigheid  cellulaire adhesiemolecules (CAMs) = transmembranaire structuren die onderling van cel tot
cel bindingen aangaan
Indeling volgens type binding:
- CAMs met homofiele binding
- CAMs met heterofiele binding
- CAMs met Ca2+ dependente homofiele binding
 type celadhesiemolecule zal bepalen of cel in contact blijft met buren of weefselstructuur verlaat en zich
associeert met andere cellen
Vormverandering  actinenetwerk in celcytoplasma
- actine moleculen verenigen tot actinefilamenten  cellen insnoeren
- actine samen met myosine moleculen vormen contractiele bundels  aanmaken van contractiele uitlopers
van de cel
Basisveranderingen bij gastrulatie
- invaginatie: instulpen van een cellaag
- involutie: laag cellen over een andere laag cellen naar binnen gedraaid
- ingressie: afzonderlijke cellen maken zich los uit weefsel en migreren
- delaminatie: cellen scheiden zich af, migreren uit cellaag en vormen tweede tegenaanliggende cellaag
- epibolie: cellen zullen andere cellaag overgroeien en overdekken
- intercalatie: afzonderlijke celgroepen voegen zich in mekaar
o radiale intercalatie: twee opeenvolgende cellagen schuiven in mekaar tot 1 grotere éénlagige
cellaag
o mediolaterale intercalatie: twee naast mekaar liggende cellen voegen zich in mekaar om 1 lange
celrij te vormen
9.2 De gastrulatie bij de zeeëgel
Eicel  polariteit:
- dooiermateriaal aan vegetale pool
- andere pool = animale pool
 Na eerste 2 klievingsdelingen 4 cellen met dezelfde polariteit, maar 3de klievingsdeling is equatoriaal  2
types cellen:
- cellen van animale pool = mesomeren
- cellen van vegetale pool  grote macromeren en kleinere micromeren onderaan
2 Basismechanismen die zorgen voor gastrulatie:
- ingressie: onderaan de vegetale pool thv micromeren
o veranderingen in expressie CAMs  loskomen en door basale lamina tot in blastocoele
o nemen specifieke vorm aan: bottle cells
o herorganisatie van actine en myosine molecules  vorming filopodia (draadvoetjes)  opzoeken
van kraagvormige positie in blastocoele
 vormen primaire mesenchymcellen die aanleiding geven tot skelet
- invaginatie
o epitheliale cellen van vegetale pool secreteren vesikels met chondroïtinesulfaat proteoglycanen
naar hyaliene laag  binnenste laag hyaliene laag zwelt op  kromming van hyaliene laag
o cellen ondergaan constrictie  worden kegelvormig
o herschikking door intercalatie (mediolateraal)  instulping verlengen
 Binnen 24u embryo waarbij
deel micromeren vegetale pool door blastocoele als koker tot aan animale pool reiken = archenteron 
primitieve maagdarmkanaal van zeeëgel
- primaire mesenchymcellen die door ingressie in blastocoele terecht kwamen  skelet
= pluteus larve: skelet overdekt door epidermale cellen met binnenin een maagdarmkanaal
-
Blastula zeeëgel aanvankelijk 2 celpopulaties:
- cellen van animale pool  ectodermale structuren (epiderm met stekels)
- micromeren van vegetale pool  endoderm (maag-darmkanaal)
Bij gastrulatie ontstaat 3de celpopulatie: ingresserende micromeercellen  mesodermale structuren (skelet)
+ ontstaan craniaal-caudale oriëntatie en aanmaak blauwdruk voor verdere organogenese
9.3 Gastrulatie bij de amfibieën
Xenopus laevis:
- tropische kikkersoort, makkelijk onder labo-omstandigheden te kweken en te bestuderen
- eieren vrij in water, in water bevrucht door zaadcellen mannetje
- polariteit:
o vegetale pool is wit
o animale pool donkergrijs tot donkerbruin
- klievingsdelingen:
o eerste: meridionaal
o derde: equatoriaal
o vertraagd thv vegetale pool  bovenaan meer delingsvlakken en sneller klieving
- gastrulatie: thv van overgang tussen animale en vegetale pool
o ingressie: cellen migreren naar blastocoele toe  ontstaan van derde cellaag
 buitenste: ectoderm
 binnenste: endoderm
 tussenliggende: mesoderm
o involutie: buurcellen groeien naar binnen toe  invaginatie = blastopore
o epibolie: cellen animale pool nemen toe door celdelingen en overgroeien cellen van vegetale pool
 nieuwe instulping = archenteron
 gastrulatie zorgt voor
- 3 cellijnen
- lichaamsassen vastgelegd
- blauwdruk voor organogenese
9.4 Gastrulatie bij de mens
- Acht dagen na bevruchting
o implantatie
o trofoblast opgesplitst in cytotrofoblas en syncitiotrofoblast
o kiemknop = tweebladige kiemschijf met epiblast en hypblast
- tussen cellen van epiblast vormt amnionholte
- cellen van hypoblast overgroeien blastocoelholte = membraan van Heuser
- Dag 12: vanaf epiblast groeit nieuwe cellaag uit tussen membraan van Heuser en cytotrofoblastcellen =
extra-embryonaire mesodermale cellen
- vanaf mesoderm ontwikkelen bloedvaten
- primitieve dooierzak (oude blastocoele) groeit uit en vertoont afsnoering = definitieve dooierzak
- tussen extra-embryonaire mesodermale cellen ontstaat chorionholte
- afgesnoerde deel dooierzak tussen mesodermale cellen = exocoeloomcyste
 embryo:
- op mesodermale steel opgehangen in chorionholte
- tweebladige kiemschijf
o epiblastzijde: amnionholte
o hypoblastzijde: definitieve dooierzak
9.4.1 Van twee naar drie kiemschijfbladen
Start gastrulatie: dag 15
- thv epiblast ontstaat primitiefknoop (knoop van Hensen)  vormt invaginatie naar caudaal =
primitiefstreep
- thv primitiefstreep ondergaan cellen van epiblast ingressie (bottle-cells) = mesenchymale cellen  zullen
differentiëren tot steunweefsel en mesoderm
 vorming:
geïnduceerd door oa TGF (transforming growth factor)
vorming van cellen vanaf epiblast
migratie naar hypoblast

dankzij CAMs nesteling tussen hypoblastcellen

epiblastcellen secreteren hyaluronzuur

ontstaan van virtuele ruimte tussen epiblastcellen en hypoblastcellen

epiblastcellen verdringen hypoblastcellen en worden endodermale cellen genoemd

cellen van epiblast migreren nu ook naar virtuele ruimte

aanmaak 3de kiemlaag
Dag 16:
- hypoblast vervangen door endodermlaag
- tussenlaag heeft zich gevormd = mesodermlaag
- epiblast wordt ectoderm  cellen delen continu verder en laten zicht thv primitiefstreep invagineren en
ingresseren om mesoderm verder uit te bouwen naar craniaal en lateraal toe
- lichaamsassen liggen vast
-
9.4.2 De ontwikkeling van het mesoderm
de van epiblast afsplitsende mesenchymale cellen vormen mesoderm, deel extra-embryonair mesoderm en
notochale processus (= chorda uitsteeksel)

aan weerszijde van notochordale processus strekt mesoderm zich uit tussen ectoderm en endoderm behalve in
2 zones waar deel van tweebladige kiemschijf behouden blijft
- craniaal: bucopharyngeale membraan  wordt mondholte
- caudaal: cloacale membraan  wordt anus en urogenitale openingen

chordale uitsteeksel wordt opgenomen in endodermlaag onderaan

buisstructuur verdwijnt en notochord wordt als lint geïntegreerd tussen endodermale cellen: notochordale
plaat

notochordcellen herorganiseren en zonderen zich opnieuw af uit endoderm als solide buis = chorda dorsalis

thv lumen blijft tijdelijk verbinding van amnion naar dooierzak = neurenterisch kanaal

notochord (basis van axiaal skelet dat rigiditeit aan embryo geeft) induceert vorming neurale plaat in ectoderm,
maar verdwijnt uiteindelijk
Chordoma’s
- wanneer notochordcellen blijven bestaan  tumor = chordoma
- meestal aan schedelbasis, soms elders waar wervels op ontstaan
- zeldzame, langzaam groeiende tumor
- veelal behandeld met combinatie van beperkte operaties (zenuwbeschadiging!) en bestraling (hoge
precisie bestralingstechnieken)
9.4.3 Caudale dysplasie
Gastrulatie  basisstructuur aangelegd voor verdere ontwikkeling van lichaamsdelen en organen
Caudale dysplasie = mesodermale structuren blijven onderontwikkeld in onderste deel van lichaam
- onderontwikkeling van onderste ledematen
- fusie onderste ledematen = sirenomyelie
Brachyury-gen bij muizen
- semi-dominant, op chromosoom 17
- mutatie in t-locus  korte staart en bijkomende afwijkingen bij heterozygoten, homozygoten niet
levensvatbaar
-
mutatie belet ingressie van mesodermale cellen vanaf epiblast en vorming notochord
fouten bij gastrulatie gevolg van foutieve expressie van CAMs tijdens bepaalde ontwikkelingsstappen
analoog gen bij andere organismen ook rol bij gastrulatie
9.4.4 Andere vroege mesodermale ontwikkelingsstoornissen
Sacrococcygeaal teratoom
- wanneer primitiefstreep niet regresseert
- teveel mesodermaal weefsel  teveel mesodermaal afgeleide structuren
- cellen primitiefstreep pluripotent  weefselelementen afgeleid van de 3 kiembladen
- bij 1 op 35 000 pasgeborenen, meestal meisjes
Hypertelorisme:
- afstand tussen 2 gepaarde organen is abnormaal of bepaalde structuren tussen 2 gepaarde organen
ontbreken
- vb: holoprosencefalie:
o afwijking neusbrug: onderontwikkeld of onbestaand ( cyclopisch oog)
o meestal onopgedeelde cerebrale hemisferen
Fetal alcohol syndrome (FAS)
- wanneer tijdens vorming mesodermale laag, kiemschijf overmatig is blootgesteld aan alcohol
- subtiele craniale mesodermale afwijkingen die leiden tot hypertelorisme
FAS
- mentale en fysieke tekortkomingen bij kinderen die tijdens zwangerschap zijn blootgesteld aan alcohol
- op 3 terreinen afwijkingen:
o vertraagde groei: te laag geboortegewicht en groeien erg traag, hoofd vaak abnormaal klein
o gezichtsafwijkingen:
 midden van gezicht lijkt afgeplat, met platte neusbrug en ogen die ver uit elkaar lijken te
staan
 overhangende oogleden met vouw in binnenhoek
 neus is plat en staat omhoog
 bovenlip is smal, zonder cupido boog
 oren staan vaak laag
 kleine kin
 afwijkingen aan gebit en hoog verhemelte
 ook ledematen kunnen afwijkingen vertonen
o Neurologische afwijkingen
 slechte spiercoördinatie: slechte zuigreflex en kauwen slecht
 overgevoelig voor tast, geluid en fel licht
 slecht sociaal functioneren, hyperactiviteit, verstandelijke handicap en autistisch gedrag
10 Neurulatie en somietvorming
Vierde week: vorming neurale plaat neurale groeve neurale buis zenuwstelsel
10.1 Vorming van de neurale buis
thv ectoderm geïnduceerd boven notochord

vormverandering in cellen waardoor neurale wallen ontstaan rond neurale groeve

verandering in CAMs

celgroepen gaan samenkleven en snoeren neurale plaat af onder vorm van neurale buis
Vorming neurale buis steunt op expressie E- en N-cadherine:
- N-cadherine bij cellen die vorm zullen geven aan neurale buis
- E-cadherine bij cellen die zich boven buis terug sluiten tot ectodermlaag
10.2 Vorming van de somitomeren en somieten
Mesoderm
-
langs notochord = para-axiale mesoderm
intermediair mesoderm
lateraal mesoderm
Somitomeren
- cellen para-axiale mesoderm heroriënteren in rozette-achtige structuren = somitomeren
- ontwikkelen van craniaal naar caudaal
- vanaf dag 20, ongeveer 3 nieuwe per dag, tot einde 5de week  42 à 43 gevormd  leeftijd embryo
schatten via aantal somieten
- craniale somitomeren ontwikkelen tot neuromeren
- caudaler ontwikkelen ze tot somieten
- ontstaan gesegmenteerde vorm van embryo op phylogenetisch stadium
- Ventrale cellen somiet ontwikkelen tot sclerotoom  wervels
- dorsale deel ontwikkelt tot myotoom en dermatoom  spiergroepen met daarboven opliggend de
overeenkomstige huidregio’s  later bezenuwing volledig overeenkomstig met segmentatie somieten
Structuren die ontwikkelen uit neurale buis omringd door structuren ontwikkeld uit somieten (vnl sclerotomen)
 ontstaan ruggenmergkanaal met ruggenmerg waarvan zenuwwortels segmentsgewijs afsplitsen
10.3 Neurale buis defecten
Neurale buis sluit tijdens 4de week, laatst thv caudale en craniale deel  lange tijd kleine opening = neuropore
Ontwikkelingsstoornissen tijdens sluiting neurale buis
- craniaal  hersenen: cranio-rachischisis of anencefalie
- meer caudaal  nek: inioschisis
- caudaal  open rug afwijkingen (spina bifida)
Zwangerschap en foliumzuur
- extra foliumzuur tot 8 weken na bevruchting, verkleint kans op neurale buisdefect
- foliumzuur rol bij vorming zenuwstelsel
- suplement zou ook lager risico geven op hazenlip, open gehemelte en urineweg-, ledemaat- en
hartafwijkingen
- voeding met ruim gebruik van groente en volkorengraanproducten
10.4 Neurale lijst
Tijdens vorming neurale buis, verliezen neurectodermale cellen epitheliale affiniteit  sluiten niet aan bij
neurale buis, maar groeperen met naburige cellen in “neurale lijst” langs weerszijde tussen ectoderm en
neurale buis
Cellen verspreiden in mesenchym en ontwikkelen tot
- spinale ganglia
- meningeale vliezen rond hersenen en ruggenmerg
- bijniermergcellen
- melanocyten
- skeletale en bindweefselcomponenten van aangezicht
10.5 Vorming van het intra-embryonair coeloom
Tijdens vorming neurale buis, ontstaan in laterale mesoderm lacunes die samenvloeien en hoefijzervormige
holte vormen = intra-embryonair coeloom  deelt lateraal mesoderm op:
- parietaal blad dat in contact is met extra-embryonair mesoderm van amnionholte (somatopleura)
- visceraal blad dat in contact is met extra-embryonair mesoderm van dooierzak (splanchnopleura)
Intra-embryonair coeloom ontwikkelt:
- peritoneale holte
- pleuraholte
- pericardholte
10.6 Vasculo- en angiogenese
- Tot einde 2de week: zuurstof en voedingsstoffen via vrije diffusie vanaf trofoblast door dooierzak en extraembryonair mesoderm
- 3de week: thv hechtsteel en intra-embryonair mesoderm
cellen visceraal mesoderm thv wand dooierzak differentiëren tot angioblasten

angioblasten clusteren samen tot bloedeilandjes

mesenchymcellen vormen zich om tot primitieve bloedcellen en endotheelcellen = angiogenese

bloedeilandjes fuseren tot bloedvaten

thv cardiogene regio ontstaan gepaarde endotheelstructuren

vormen zich om tot hartbuizen die fuseren tot hartbuis

hartbuis connecteert met nieuw gevormde bloedvaten rondom dooierzak en in hechtsteel en via deze weg met
chorion villi
Cardiovasculaire systeem:
- eerste lichaamsstelsel dat zich vormt
- wordt functioneel bij begin 4de week
11 Patroonvorming of patterning
Hoe weet een cel waar ze naartoe moet en hoe kent ze op elk moment tijdens de ontwikkeling haar positie in
het gehele lichaamsplan? Hoe weet een cel wat ze op welk ontwikkelingsstadium tot expressie moet brengen?
11.1 De preformatieleer in de ontwikkelingsbiologie
Epigenese: (Aristoteles) het menstruatievocht van de vrouw werd door de zaadcellen van de man omgevormd
tot een embryo
Preformatie:
- Swammerdam en de Graaf: eicel bevat al een embryo in de kiem
- anderen: zaadcel is kleine homunculus
- August Weismann: alle instructies zaten klaar in bevruchte eicel maar dienden door verdere celdelingen
(met asymmetrische delingen van kerndeterminanten) correct verspreid te worden doorheen het zich
ontwikkelende organisme
 Bewijs: Wilhem Roux: vernietigde bij tweecellig kikkerembryo 1 blastomeer, met als gevolg half
embryo
11.2 De regulatieve compensatie theorie
Driesch: Elke cel van een embryo heeft een regulatieve capaciteit die ervoor zorgt dat een geïsoleerde cel
opnieuw kan ontwikkelen tot een volwaardig organisme door verdere celdelingen
- Viercellig embryo van zeeëgel  cellen geïsoleerd in cultuur  4 pluteuslarven
- isolatie van cellen enkel volgens equatoriale as (elke geïsoleerde cel moet vegetale en animale pool
hebben)
- ontwikkeling van identieke of eeneiïge tweelingen:
o opsplitsen van kiemknopcelpopulatie
o opsplitsen van pre-implantatie embryo waarbij een aantal (totipotente) blastomeren geïsoleerd
worden van elkaar
- platwormen: in 2 snijden  na enkele dagen opnieuw ontwikkeld tot volledige platworm  elk stuk
regenereert tot correcte vorm, cellen van afzonderlijk afgesneden stukken weten precies wat hun positie
was en hoe ze terug moeten ontwikkelen na sectie.
11.3 De morphogenen
Regulatieve capaciteit beperkt: wanneer men groepje cellen isoleerde, werd capaciteit beperkt  signalen van
cel tot cel
- secreteren van molecules naar extracellulaire ruimte
- direct contact tussen cellen
o receptor ligand binding
o gap-junctions
Signalen die massacommunicatie tussen cellen voorzien tijdens embryonale ontwikkeling = morphogenen
Franse vlagmodel van Wolpert:
- morphogenen zijn oplosbare moleculen die door celgroepen gesecreteerd worden en binnen een weefsel
door diffusie een gradiënt opbouwen
-
dankzij morphogen gradiënt ken een cel zijn positie
concentratie aan morphogen geeft een instructie aan de cel
identiteit van de cel is bepalend (Franse vlagcel in Amerikaanse vlag en omgekeerd)
Platworm: morphogen gradiënt
- cel van deel kopstuk zal kopuiteinde aanmaken, staart stuk zal staart maken
- in 3 en middenstuk zeer klein  abnormale regeneratie omdat te klein concentratieverschil van
morphogen, dus geen correcte positieprikkel
Activine als morphogen:
- vroege embryonale ontwikkeling
- aangemaakt door cellen van vegetale pool
- geeft positieprikkels aan cellen die zich ontwikkelen uit animale pool
o cellen van animale pool in-vitro  atypische epidermale cellen
o cellen van animale pool in-vitro met snuifje activine  mesenchymale cellen
o concentratie activine opdrijven  spiercellen, notochordcellen of zelfs hartcellen
- genexpressie verschillend bij hoge en lage concentraties activine:
o hoge activineconcentratie  goosecoid gen
o lagere concentratie  brachyury gen
Drossophilla:
- tweevoudige gradiënt van materiële transcripts:
o bicoïd: vertrekt van craniaal
o nanos: vertrekt van caudaal
- al naargelang concentratie aan bicoïd en nanos worden in elke celkern bepaalde embryonale genen
geactiveerd
- bicoïd en nanos bepalen antero-posterieure as van Drossophilla embryo
- bicoïd deficiënte mutant: abnormaal fruitvliegje dat geen hoofduiteinde kent, maar wel beschikt over 2
staartuiteinden
o aan 1 uiteinde bicoïd mRNA injecteren  normale Drossophilla
o mRNA in midden van embryo  Drossophilla met 2 staartuiteinden en kopstuk in midden van
vliegje
Positionele prikkels gegeven door morphogen gradiënt blijken groot effect te hebben vroeg in ontwikkeling,
maar later gaan ze gepaard met minder effect (zetten cascade in)
11.4 Het reactie-diffusie model van Turing
- Gradiënt wordt opgebouwd door een sneldiffunderende molecule S en een traagdiffunderende molecule P
- molecule S inhibeert molecule P
- molecule P katalyseert zichzelf en molecule S
S en P worden op een bepaald tijdstip gesecreteerd

S zal snel wegdiffunderen van dit punt, P stijgt in concentratie dor trage diffusie

ten gevolge van piek aan P wordt meer S aangemaakt, maar dit zal snel wegdiffunderen

pieken van P met daarrond pieken van S en tussenin lage concentraties van beide molecules
11.5 De organizers
11.5.1 De Spemann organizer
Experimenten met amfibie embryo’s:
- afsnoeren van salamander embryo zodat 1 helft deel cytoplasma, andere helft gewoon verder deelde in
verschillende cellen. Nadien 1 celkern via afsnoering in anuclaire deel  zowel eenkernige deel cytoplasma
als meercellige deel ontwikkelden tot salamanderlarve
- bij insnoeringsexperimenten op delende embryo’s
o animale en vegetale pool scheiden  2 normaal ontwikkelende larven
o grijze sikkel volledig in 1 enkel afgesnoerd deel  enkel dit deel ontwikkelde tot normale larve,
andere deel ontwikkelde tot Bauchstück (vormloze ventrale massa)  thv grijze sikkel bestaat er
een organizer
-
transplantatie van stuk van grijze sikkel dorsaal van blastopore naar blastocoele van ander embryo  larve
met aan ventrale kant een tweede larve aangegroeid (minder resultaat als late grastrula)
Spemann organizer bij Xenopus embryo is gelokaliseerd thv dorsale lip van blastopore
Spemann organizer
- induceert ectoderm tot ontwikkeling van neurale plaat en dus neurulatie
- doet ventrale mesoderm ontwikkelen tot lateraal mesoderm
- cellen van organizer worden nadien notochord en faryngeaal endoderm
- voornaamste morphogenen door Spemann organizer gesecreteerd: folistatine, nogin en chordin
11.5.2 Het Nieuwkoop center
Opnieuw bij Xenopus: 2de organizer = Nieuwkoop center
- gelokaliseerd thv ventrale lip van blastopore, vlak tegenover punt waar zaadcel eicel binnendrong en
corticale reactie deed ontstaan
- induceert dorsoventrale as en doet mesoderm ontwikkelen vanaf vegetale pool ( gastrulatie)
- 1ste celdeling bij bevruchte eicel zal door Nieuwkoop center verlopen
- experiment van Roux: 1 helft door hete naald vernield, maar gradiënt van Nieuwkoop center behouden,
dus niet vernielde helft nog steeds correcte positionele ontwikkelingsprikkels
11.6 De HOX-genen
Morphologische ontwikkeling van elk segment van het embryo wordt gestuurd door de “homeotische genen”
die geactiveerd worden door morphogenen
Hox-genen zorgen ervoor dat ieder segment zijn juiste identiteit krijgt
- Fruitvliegen
o 8 Hox-genen
o achter elkaar in een cluster
o ieder Hox-gen heeft zijn specifieke taak in een goed afgebakend deel van de vlieg
o 2 groepen homeotische genen
 antennapedia complex  ontwikkeling craniale deel
 bithorax complex  ontwikkeling middenste en caudale deel
- Gewervelde dieren
o cluster van 8 genen minstens 2 keer gekopieerd in zijn geheel want 38 Hox-genen
o verdeeld over 4 clusters
o Hox-genen bevatten info voor transcriptiefactoren
o beïnvloeden soms wel 150 andere genen
o analogen van hox-genen Drossophilla bij muis en mens ontwikkeling overeenkomstige structuren
(Franse vlag model)
Homeobox of homeodomein
- DNA bindende transcriptiefactor
- 60-tal aminozuren die zich opvouwen tot 3 alfa-helices
- evolutionair zeer goed geconserveerd
- 1 van de helices herkent TAAT op DNA en bindt eraan  Hox-eiwitten herkennen allemaal dezelfde DNAvolgorde, maar ook omliggende DNA-letters van belang en herkenningshelix vertoont kleine verschillen
12 De embryonale periode
Ontwikkeling
- eerste 3 weken: klievingsdelingen, blastogenese, vroege ontwikkeling neurale en cardiovasculaire systeem
- vierde tem achtste week: organogenese (embryonale periode)  basis van alle orgaansystemen
Embryonale periode
- zeer gevoelig voor blootstelling aan teratogenen (= substanties die een fout in de normale ontwikkeling
geven en leiden tot aangeboren misvormingen)
- functionaliteit organen minimaal, behalve cardiovasculair systeem
- bij einde achtste week menselijke vorm
- chronologisch in 23 stadia volgens ontwikkeling van structuren onder te verdelen: Carnegie-stadia (omvat
eerste 60 dagen van embryonale ontwikkeling)
12.1 De embryonale kromming
Kromming volgens craniocaudale mediane as thv groei van zenuwstelsel
- steeds groter deel van dooierzak wordt in embryo opgenomen
-
-
ontstaan van
o voordarm (foregut): vooraan op prochordale membraan die buccopharyngeale membraan wordt
(lost op in 4de week  nieuwe verbinding tussen dooierzak en amnionholte ipv neurenterisch
kanaal)
o einddarm (hindgut): afgesloten door coacale membraan
o middendarm (midgut, die via ductus vitellinus in verbinding blijft met dooierzak)
allantois (worstvormige uitstulping van dooierzak)
o wordt later urachus
o nu uitstulping in einddarm
o geïncorporeerd in embryo
o zal deels opgenomen worden in cloaca, deels in hechtsteel waarin ook ductus vitellinus
opgenomen wordt
Kromming volgens laterale as tgv groei van somieten
- dooierzak ahw verder afgesnoerd
- hechtsteel (extraembryonair mesoderm) waarmee amnionholte verbonden bleeft met ontwikkelende
trofoblast, wordt dunner  primitieve navelring of umbilicale regio
- amnionholte omringd door extraembryonair mesoderm breidt uit naar ventraal  quasi hele embryo
omcirkelen
- intraembryonaire coeloom ahw afgesnoerd
 ontstaan van cilindrisch embryo met dooierzak en navelstreng opgehangen in extraembryonaire
chorionholte
12.2 De foetale membranen
Amnionholte:
- vanaf 4de ontwikkelingsweek in volume toenemen  chorionholte stilaan verdrukt (bestaat na enkele
weken niet meer, fœtus baadt dan in ectodermaal afgeleide amnionholte, opgehangen aan navelstreng)
- bestaat uit cellaag extraembryonair ectoderm afgelijnd door extraembryonair mesodermcellen
- gevuld met amnionvocht = beschermende schokabsorbeerder + bacteriostatische eigenschappen
- scheurtjes  vorming van intra-amniotische adhesies en brides  foetus in verstrengelen  afsnoering =
amniotic band syndroom
- grootste volume (1 liter) rond 34ste zwangerschapsweek
- amnionvocht:
o eerste 20 weken
 transsudaat vanaf maternele circulatie
 diffusie van foetus door ongekeratiniseerde huid
 secreties vanaf amnionmembraan zelf
o vanaf 20 weken ook fetale urine
o aanmaak en afvoer via slikken en diffusie zeer dynamisch
o teveel vocht = (poly)hydramnios  vaak geassocieerd met eosophageale atresie of anencephalie
o te weinig vocht = oligohydramnios  vaak geassocieerd met renale agenesie of vliesscheur
Amniospunctie = vruchtwaterpunctie
- vanaf 14de week
- verzamelen van afschilferende fetale huidcellen die dan in cultuur kunnen worden gebracht om
karyotypering voor prenatale diagnostiek te bekomen
- alternatief:
o chorionvilli biopt of vlokkentest (kan vanaf 10 weken)
o nadeel: geen biochemische test om bvb neuraal buisdefecten op te sporen ahv verhoogd
alfafoetoproteïne (eiwit aangemaakt in CZ)
- wordt uitzonderlijk gebruikt om longrijpheid van foetus te bestuderen middels verhouding lecithine op
sphingomyeline of om ernst van rhesusimmunisatie te schatten
Prenatale diagnostiek
- Vruchtwaterpunctie = amniocentese
o vruchtwater ( 20 ml) van foetus opgezogen na prik door buikwand en vruchtvliezen
o klein risico (1 op 200) op miskraam tgv bloeding, infectie of vruchtwaterlek
o zowel om vruchtwater als foetale cellen te verkrijgen
o onderzoek van chromosomen, stofwisseling of DNA + bepalen van alfafoetoproteïne gehalte (om
neuraal buis defect uit te sluiten)
o liefst tussen de 14 en 16de zwangerschapsweek
-
Vlokkentest = chorionbioptie
o vlokken afkomstig van foetus worden onderzocht
o via zuigslangetje door baarmoedermond of punctie door buikwand en chorionvliezen
o vlokken zijn uitlopers van moederkoek die zich rondom foetus bevinden
o risico op miskraam iets hoger: vroeger dan vruchtwaterpunctie  foetus is gevoeliger voor
ingreep
o prenataal onderzoek naar zelfde afwijkingen uitgezonderd alfafoetoproteïne
o voordeel: kan vroeger uitgevoerd worden
Rhesusimmunisatie
- foetus rhesus-positief en moeder rhesus-negatief
- wanneer tijdens zwangerschap rhesus-positieve bloedcellen in maternele circulatie  moeder anti-rhesus
antistoffen aanmaken die over placenta heen fetale erythrocyten gaan lyseren
- rhesus-negatieve zwangere vrouwen bij bevalling toediening van anti-D immuno globuline om te
vermijden dat moeder immuunrespons op gang brengt en eigen antistoffen zal aanmaken  noodzakelijk
wat bij afbraak foetale erythrocyten grote hoeveelheden bilirubine vrij die zich kunnen opstapelen in delen
van hersenen en leiden tot hersenschade (indien niet gebeurt = kernicterus)
Kernicterus
- lever bij pasgeborene vaak nog niet helemaal uitgerijpt en daardoor niet in staat om aanbod van bilirubine
goed te verwerken  klein beetje geel
- meest voorkomende oorzaak van te hoog bilirubine in bloed van pasgeborene = versnelde bloedafbraak 
dikwijls gevolg van antistoffen van moeder tegen 1 van bloedgroepen van ongeboren kindje
- na geboorte nog moederlijke antistoffen in bloed  bloedafbraak gaat verder, maar placenta reinigt bloed
niet meer  bilirubine ophopen  kind geel (icterus)  bilirubine zal hersenen beschadigen (eerst
hersenkernen in stam)  kernicterus
Als foetus ter wereld komt  vruchtzak scheuren
- door baarmoedercontracties
- kunstmatig door amniotomie: met amniotoom wordt amnionholte opengemaakt om vruchtwater weg te
laten lopen
12.3 De foeto-maternele circulatie
Vijfde ontwikkelingsweek  primitieve navelstreng:
- hechtsteel met daarin
- allantois
- navelstrengvaten
- verbinding naar dooierzak en bloedvaten erin
- verbinding tussen intra- en extraembryonair coeloom
Uiteindelike navelstreng:
- bloedvaten
- omgeven door gelei van Wharton als beschermende laag
- indien toch middendarmstructuren achterblijven  abdominale wand defecten (omfalocoele)
Ontwikkeling placenta
- aan foetale zijde (chorion frondosum)
- bedekt door laag chorion (chorionplaat)
- aan maternele zijde zal decidua basalis placenta opdelen in cotyledonen = intervilleuze ruimten waarin
sterk vertakte villi zitten  totale uitwisselingsopp ot 14 m²
- vanaf 4de maand bloed enkel nog gescheiden van foetale bloedvaten door dunne placentabarrière
o 1 laagje endotheel
o 1 laagje syncitiale cellen
- functies placenta
o uitwisseling van zuurstof en koolzuur
o uitwisseling van voedingstoffen en metabolieten
o uitwisseling van immunoglobulines  passieve immuniteit tegen infectieziektes
o hormoonproductie, bvb humaan chorion gonadotrofine (hCG) door syncytiotrofoblastcellen
o aanmaak oestrogenen en progesteron
- placenta accreta: wanneer chorionvilli te veel ontwikkelen waardoor ze door decidua tot aan myometrium
groeien
-
placenta increta of placenta percreta: zeldzamer, villi tot in myometrium  hysterectomie
Zwangerschapstest
- immunologische bepaling van het hormoon beta-hCG in ochtendurine
- test positief op dag verwachte menstruatie of 1 à 2 dagen later
- hoge betrouwbaarheid
12.4 De uiterlijke vormveranderingen tijdens de 5de week (Carnegie 13-15)
- tussen 2,( en 7 mm
- minstens 30 somieten
- volumetoename van hoofd door verdere ontwikkeling CZ en aangezicht
- grotere kromming waardoor hoofd bijna tot tegen navelstreng
- rostrale neuropore sluit, gevolgd door sluiting caudale neuropore
- extremiteistknoppen verschijnen (eerst bovenaan)
- oog en ooraanleg (gepigmenteerde lensplacodes)
- (peri)cardiale zwelling
- faryngeale bogen
- foetale staart
12.5 De uiterlijke vormveranderingen tijdens de 6de week (Carnegie 15-17)
- oorschelpzwellingen ontwikkelen rond de uitwendige gehoorgang
- ontwikkeling hersenblaasjes  hoofd tegen cardiale zwelling aanliggen
- fysiologische navelbreuk doordat deel van ontwikkelende middendarm onvoldoende plaats in foetale
buikholte
- ontwikkeling lever  zichtbaar tussen (peri)cardiale zwelling en navelstreng
- ledematen vergroten
- interdigitale zones verdwijnen
12.6 De uiterlijke vormveranderingen tijdens de 7de week (Carnegie 18-20)
- veranderingen thv ledematen  vinger en teenstructuren herkenbaar, ossificatie
- hartspier ontwikkelt
- hematopoëse start in lever
12.7 De uiterlijke vormveranderingen tijdens de 8de week (Carnegie 21-23)
- vingers en tenen (interdigitale uitsparingen door apoptose van ectoderm en mesoderm)
- ontwikkeling nekregio  hoofd richt zich op
- aangezicht ontwikkelt met duidelijke ogen, oren, neus en lippen
- fysiologische hernia is kleiner
- uitwendige geslachtsorganen nog steeds onvoldoende ontwikkeld
- staart volledig geregresseerd
- inwendig is organogenese volledig voltooid
- grootte: 3 cm
 Tijdens embryonale periode organen en extremiteiten gevormd  zeer gevoelig aan teratogenen
12.8 De sereuze lichaamsholten
thv paraxiale mesoderm ontstaan intercellulaire spleten

laterale plaat splitst in pariëtale en viscerale mesodermlaag met tussenin hoefijzervormige intra-embryonale
coeloomholte (verbinding met chorionholte)

embryonale kromming  verbinding verdwijnt door afsnoering

Amnionholte rondom embryo breidt uit

Slechts deel van dooierzak blijft achter in chorionholte en embryo omringd door amnionholte

lichaamsholte en ventrale wand ontstaan
Steel dooierzak = deel van mesodermale steel waaraan embryo opgehangen in chorionholte
Defecten in ontwikkeling:
- deficiënties bij uitbreiding cefale, caudale of laterale lichaamskrommingen of deficiënte ontwikkeling
ventrale wand  ventrale wanddefecten
- onvoldoende sluiting  hartectopie omdat sternum niet gefuseerd is
- omfalocoele = behoud van fysiologische herniatie; meestal gepaard met aneuploïdie
- gastroschisis = defect lateraal van navel door slechte regressie van naverstrengvenen; meestal gepaard
met euploïdie
Ontstaan peritoneale holte
- intra-embryonaal coeloom dooierzak en mesodermale steel afgesnoerd
- darm opgehangen aan mesenterium dorsale (= versmelting pariëtale en viscerale mesoderm membraan)
Septum transversum:
- mesodermale plaat die naar ventraal uitgroeit tussen pericard en steel van dooierzak
- onvolledige scheiding die intra-embryonale coeloom opdeelt in peritoneale holte en thoraxholte
- 2 openingen = pleurale kanalen of pericardioperitoneale kanalen  longknoppen ontwikkelen hier
bilateraal tot longen
Pleuropericardiale plooi of membraan:
- vanaf 5de week ontstaan bovenaan longen vanaf mesoderm
- nervus frenicus in vervat
- groeien naar ventraal toe en vergroeien met elkaar  thoraxholte onderverdeelt in pericardiale holte en 2
pleuraholtes
Opbouw diafragma:
- septum transversum
- pleuroperitoneale membraan
- dorsale mesenterium van oesofagus
- spierweefsel vanaf lichaamswand
 bij onvolledige fusie of onderontwikkeling van 1 of meerdere componenten  diafragmatische hernia
vb: hernia parasternalis: onderontwikkeling spiercomponent voorste deel diafragma
 kleine peritoneale breukzak waarin darmlissen kunnen indringen
13 De ontwikkeling van het cardiovasculair stelsel
-
start thv splanchnopleurisch mesoderm (laterale plaat)
mesenchymcellen ontwikkelen tot angiogenetische cellen  aggregeren tot strengen  consolideren tot
buizen
in cardiogene regio (hoefijzervormige regio van splanchnopleurisch mesoderm craniaal en lateraal van
neurale plaat op embryonale schijf)  voorste centrale deel = cardiogene plaat of hartprimordium
na sluiten neurale buis en vorming hersenblaasjes + craniocaudale kromming  hartprimordium onder
neurale buis
mesenchymaal mesoderm rond hartbuizen verdicht tot epi-myocardmantel die extracellulaire matrix
afscheid = hartgelei  zal epicardium vormen
13.1 Ontwikkeling van de primitieve hartbuis
Lokale verwijdingen:
- bulbus cordis
o anterieur distaal wordt truncus arteriosus
o middendeel wordt conus cordis (uitstroom ventrikels)
o proximaal posterieur wordt rechter ventrikel
- ventrikel wordt linker ventrikel
- atrium
- sinus venosus
Lokale vernauwingen:
- foramen interventriculare: tussen proximale 1/3 bulbus cordis en ventrikel
- foramen atrioventriculare: tussen ventrikel en atrium
Hartkromming
- ventrikel neemt draai naar links
- atriale deel komt achter ventrikels terecht
- anterieur-posterieure polariteit omgeschakeld naar rechts-links polariteit
-
controle: genen Nodal en lefty 2
Verwijding ventrikels net voor kromming
- hand 1: linker ventrikel
- hand 2: rechter ventrikel
- ontwikkeling van typische spiertrabekels in ventrikels
13.2 Ontwikkeling van sinus venosus
13.2.1 Vorming van de atria
Sinus venosus
- waarlangs ontwikkelende hart bloed ontvangt
- anastomoseert met veneuze systeem
- 3 venen draineren thv sinus venosus:
o vena vitellina van dooierzak  vena porta
o vena umbilicalis van navelstreng placenta  verdwijnt
o vena cardinalis van embryo zelf  vena cava
- aanvankelijk 2 sinushoornen
o linker:
 verkleint en verliest verbinding anterieure en posterieure vena cardinalis
 omgevormd door coronaire sinus die veneuze bloed van hartspier ophangt
 anterieure vena cardinalis anastomoseert met rechter  linker brachiocefale vene die
vena jugularis en vena subclavia ontvangt
o rechter:
 omvormen tot vena cava
 posterieur  inferior
 anterieur  superior
 neemt in grootte toe en wordt opgenomen in rechter atrium
Opdeling atrium in linker en rechter deel
- week 5:
o ontstaan cirkelvormige weefselkam in dak atrium = septum primum  ostium primum
o groei andocardkussen in canalis atrioventricularis
- week 6:
o groei van nieuwe weefselkam rechts van septum primum = septum secundum  foramen ovale
o verdwijning ostium primum, ontstaan ostium secundum door apoptose in septum primum
 spleetvormige opening tussen beide atria  sluit na geboorte door toegenomen druk in linker
atrium (spleetvormige opening dichtgedrukt)
- rechter atrium incorporeert rechter sinus venosus hoorn
- linker atrium vormt uitstulping die fuseert met venen die vertakken vanaf longknoppen
Ontstaan hartkleppen:
endocardkussens in atrium ventriculaire kanaal groeien uit en fuseren

ontstaan 2 atrioventriculaire kanalen

2 ringen van kanalen bevatten mesenchymaal weefsel die aanvankelijk myocardcellen ontwikkelen

myocardcellen worden stilaan vervangen door stevig bindweefsel onverdekt met laagje endocardium

ontstaan hartkleppen:
- links: valvula bicuspidalis of mitralisklep
- rechts: valvula tricuspidalis
13.2.2 Congenitale afwijkingen
Atrium septum defecten (ASD)
- open foramen ovale agv
o excessieve apoptose op septum primum
o onderontwikkeling septum secundum
- 3x meer bij vrouwen
- zelden klachten
-
vastgesteld door systolisch hartgeruis bij auscultatie
13.3 Ontwikkeling ventrikels
13.3.1 Vorming ventrikelseptum
Vorming septum interventriculare
- musculair deel: deel dat in lumen naar endocardkussens toe het foramen atrioventriculare gaat opdelen
- membraneus deel:
o in truncus arteriosis ontstaan richels = trunctuszwellingen die spiraalvormig naar lumen toe
groeien en fuseren tot septum aorticopulmonale  splitst truncus arterioris op in deel dat aorta
vormt en deel dat arteria pulmonalis vormt (elk kanaal 3 zwellingen  pulmonalisklep en
aortaklep)
o in conus cordis vorming septum dat fuseert met craniaal gelegen septum aorticopulmonale en
onderaan met musculaire septum tussen 2 ventrikels in
- aanvankelijk opening: foramen interventriculare
13.3.2 Aangeboren afwijkingen
Ventrikel septum defecten:
- meest frequente congenitale hartafwijkingen
- meer bij mannen
- massieve links naar rechts shunt  klinische impact meestal groot
- membraneus VSD
o meest frequent
o wanneer groot  pulmonaire hypertensie met dyspnoe en hartfalen in kinderjaren
- musculaire VSD: minder vaak
- cor triloculare biatriatum: volledige afwezigheid van membraneuze en musculaire septum
Andere afwijkingen
- persisterende truncus arteriosus: niet ontwikkelen van spiraalvormige septum aortico pulmonale, steeds
gepaard met VSD
- transpositie van grote vaten
o meest frequente cyanotische hartaandoening
o meestal geassocieerd met andere hartafwijkingen (ASD, VSD)
o gevolg van vorming van septum aortopulmonale dat niet spiraalvormig ontwikkelt
- pulmonalis atresie: pulmonaire kanaal geen lumen of opening thv pulmonaire kleppen  wanneer geen
open foramen ovale en open ductus arteriosus kan pasgeborene niet overleven
- aortaklep stenose: vergroeien van semilunaire kleppen  slechts kleine opening
- aortaklep atresie: kleppen volledig vergroeit
o aorta, linker ventrikel en linker atrium sterk onderontwikkeld
o open ductus arteriosus
- tetralogie van Fallot
o stenose van arteria pulmonalis
o defect van interventriculaire septum
o overrijdende aorta
o rechter ventrikelhypertrofie
- liggingsafwijkingen thv hart
o ectopia cordis: onvolledige sluiting van buikwand thv sternum
o dextrocardia: verkeerde harkromming, meestal gepaard met partiële of totale situs in versus
13.4 Hartgeleidingssysteem
Sinusknoop:
- ontwikkelt in caudale deel hartbuis
- gelokaliseerd in sinus venosus
- komt terecht in buurt van vena cava superior
Atrioventriculaire knoop en bundel van His
- opgebouwd uit cellen van linker sinus venosus en cellen uit canalis atrioventricularis
- AV-knoop aan onderrand septum atriorum
13.5 Ontwikkeling van het vaatstelsel
Ontwikkeling hoofd en halsgebied bij gewervelde dieren  kieuwbogen, kieuwspleten en kieuwzakken
-
-
kieuwspleten: invaginaties van ectoderm
kieuwzakken: invaginaties van entoderm van voordarm
meestal 6 kieuwbogen
mens: 5 kieuwbogen, nooit volledig ontwikkelen,
o meatus acusticus externus  eerste kieuwspleet
o trommelholte en buis van eustachius  eerste kieuwzak
o kieuwbogen ontwikkelen verder tot kaken en gedeelte van gezicht (wangen, hals)
elke kieuwboog bevat
o kraakbeenskelet
o kieuwboogzenuw
o kieuwboogspiercomponent
o kieuwboogarterie
13.5.1 Degeneratie en transformatie van de kiewboogarteries
- 1ste en 2de: verdwijnen grotendeels
- 3de: wordt a.carotis communis, a.carotis externa en deel a.carotis interna (ander deel ontstaat uit craniale
deel dorsale aorta)
- 4de: links arcus aorta, rechts deel a. subclavia
- 5de verdwijnt grotendeels
- 6de wordt a. pulmonalis die tijdens foetale periode verbonden is met aorta door ductus arteriosus (ductus
van Botalli  sluit kort na geboorte door contractie spierwand)
Coronaire arteries
- voorzien hart van bloed
- ontwikkelen van endotheelcellen van endocard
- enkel opgebouwd uit mesodermale cellen ( kieuwboogarteries opgebouwd uit mesodermale en
neurale lijst cellen)
13.5.2 Aangeboren afwijkingen
- Open ductus arteriorus van Botalli
- coarctatie van aorta: vernauwing lumen van aorta voor aftakking van linker arteria subclavia (voor of
achter ductus arteriosus van Botalli)
- dysphagia lusoria: oesofagus platgedrukt door abnormale oorsprong van rechter arteria subclavia
- dubbele aortaboog: kan oesofagus en luchtpijp vernauwen
- rechter arcus aortae
13.5.3 Perifere arteriële stelsel
Aanvankelijk dorsale aortae gepaarde buizen  elke buis ontwikkelt
- dorsale intersegmentale arteries  a. subclaviae, intercostale en vertebrale arteries en iliace arteries
- laterale segmentale arteries  urogenitale arteries, bijnierarteries
- ventrale segmentale arteries  arteriae mesentericae
Vaatstelsel in extremiteitsknoppen anastomoseert met perifere vaatstelsel:
- bovenste extremiteit: a. subclavia
- onderste extremiteit: iliacale vaten
13.6 Het veneuze stelsel
Vanaf 3 veneuze stelsels:
- vena vitellina : vanaf 4de week bloed van dooierzak naar sinus venosus
- vena umbilicalis : oorsprong in chorion villi, voeren zuurstofrijk bloed naar embryo (sinus venosus) +
vorming leversinusoïden
- vena cardinalis : vorming leversinusoïden en netwerk rond duodenum
Ontwikkeling lever
- thv septum transversum
- vena vitellinae en vene umbilicales transformeren in uitgebreid capillair netwerk dat leversinusoïden zal
vormen
Venae vitellinae
- rechts: vormt tussen lever en sinus venosus onderste vena cava
- links overeenkomstig deel ontwikkelt niet
-
distale deel: netwerk rond duodenum  vena porta
rechts caudaal ontwikkeling vena mesenterica superior die anastomoseert met vena porta
links distaal ontwikkelt niet
Venae umbilicales
- rechts: verdwijnt
- links: anastomoseert met vaten in lever  zuurstofrijk bloed uit placenta via ductus venosus in onderste
vena cava
Venae cardinales:
- 2 anterieure venae cardinales: anastomoseren en ontwikkelen tot vena brachiocephalica  drainage
hoofd en bovenste extremiteiten
- 2 posterieure cardinale venen: transformeren tot subcardinaal en supracardinaal venesysteem en vormen
uiteindelijk vena cava inferior, renale venen, venen van gonaden en iliacale en sacrale venen  drainage
van romp en onderste ledematen
13.7 De foetale circulatie
zuurstofrijk bloed uit placenta

vena umbilicalis

ductus venosus: regelmechanisme die toevoer van bloed naar leversinusoïden of onderste v.cava regelt  bij
te hoge druk geen overbelasting van hart!

vena cava inferior: vermenging zuurstofrijk en zuurstofarm bloed

rechter atrium

via foramen ovale in linker atrium waar ook veneuze bloed uit longen toekomt

linker ventrikel

aortaboog

via coronairen en carotiden naar hartspier en hersenen
via aorta descendens naar romp en onderste ledematen

zuurstofarme bloed via vena cava superior

rechter atrium

rechter ventrikel

a. pulmonalis

longvaten: niet veel bloed want arteriële weerstand zeer groot
via ductus arteriosus (ductus van Botalli)  aortaboog

onderste ledematen, maar ook umbilicale arteriën

terugvoer naar placenta
13.8 Neonatale circulatie
Beëindigen van placentaire circulatie en begin ademhaling:
- spiercontractie in wand van ductus arteriosus  oblitereert en wordt ligamentum venosum
- drukverhoging in linker atrium  septum primum tegen septum secundum  foramen ovale functioneel
gesloten
- samentrekking gladde spieren in vaatwand umbilicale arteriën  vorming mediale umbilicale ligamenten
- samentrekking gladde spieren in vaatwand umbilicale venen  vorming ligamentum teres hepatis
(onderrand ligamentum falciforme
13.9 Het lymfevatensysteem
Door gelokaliseerde vasculogenese ontwikkelen lymfezakken en lymfekanalen in mesodermale structuren van
embryo
- einde 5de week: jugulaire lymfezakken  verzamelen lymfevocht bovenste ledematen, bovenste
thoraxhelft, hoofd en nek
- 6de week: 4 bijkomende lymfezakken (retroperitoneale lymfezak, cisterna chili en 2 posterieure
lymfezakken)  verzamelen lymfevocht thorax, romp en onderste ledematen
Lymfezakken onderling in verbinding door symmetrisch gepaard thoracaal lymfatisch gangensysteem dat
draineert in veneuze systeem thv junctie vena subclavia en vena jugularis interna  transformeert tot
enkelvoudige ductus die draineert in linker veneuze systeem
14 De ontwikkeling van het respiratoire stelsel
Pas op 8-jarige leeftijd volwaardig ademhalingsstelsel!
14.1 Ontwikkeling van het conductiesysteem
- 4de week
- ventrale uitstulping aan voordarm wordt afgesnoerd door 2 oesofagotracheale plooien die fuseren tot
oesofagotracheaal septum
- bovenaan scheiding incompleet: additus laryngis
- larynx ontwikkelt uit mesenchym van 4de en 6de kieuwboog
Oorsprong conductiesysteem
- binnenbekleding trachea en larynx (net als bronchiën): endodermale oorsprong
- kraakbenige musculaire delen: mesodermale oorsprong
aanleg trachea splitst in 2 longknoppen

week 5: longknoppen splitsen in 2 takken links, 3 rechts

secundaire longknoppen (later hoofdbronchiën) vertakken in tertiaire bronchiale knoppen

al vertakkend groeien longknoppen uit naar caudaal in pericardiopleurale kanalen
Door ingroei 2 pleuropericardiale plooien worden kanalen afgescheiden van pericardholte en ontstaat
pleuraholte
Pseudoglandulaire ontwikkelingsfase
- week 6 tot 16
- 14 vertakkingen
- ontstaan terminale bronchioli
Canaliculaire ontwikkelingsfase
- elke terminale bronchiole splitst op in 2 of meer respiratoire bronchioles (kubisch epitheel)
- belangrijke ontwikkeling van respiratoir vaatstelsel in splanchnopleuris mesoderm
14.2 Moleculaire basis van de morfogenese van het conductiesysteem
Drosophilla: branchless gen  morfogenese long
Zoogdieren: FGF-10:
- inductie van ontwikkelingsknoppen
- mesenchymaal-epitheliale cell-to-cell interactie gecontroleerd door FGF-10
- blootstelling van epitheliale knopcellen aan hoge concentraties FGF-10 induceert:
o proliferatie en chemotaxis van epitheliale cellen
o expressie van secundaire genen in epitheliale knop:
 BMP-4: inhibitie epitheliale celproliferatie zodat vertakking beperkt blijft
 Shh: inhibitie FGF-10 in mesenchymale cellen zodat proliferatie beperkt blijft en uitgroei
gecontroleerd verloopt
14.3 Congenitale afwijkingen van het conductiesysteem
Oesofago-trachale fistel
- afsplitsing van tracheale knop oesofagus onvolledig  open verbinding tussen slokdarm en luchtpijp
- aanwijzing: grote hoeveelheid vruchtwater (polyhydramnios)
14.4 Ontwikkeling van het gas-uitwisselingssysteem
Saculaire ontwikkelingsfase:
- 28-36ste week
- respiratoire bronchioli splitsen zich op en maken terminale zakjes = primaire alveoli
- gaat door tot na geboorte
- kubisch epitheel plat sterk af tot dun plaveiselepitheel
o endodermale orginine
o pneumocyten = type 1 alveolaire cellen
o hier en daar grote secretoire epitheliale cellen = type2 alveolaire cellen
 scheiden surfactant af (fosfolipiden)
 productie start rond week 20
 geboorte voor 30 weken  hyaline membranenziekte:
 te weinig surfactant
 longalveoli onvoldoende gevuld met lucht
 alveoli bevatten vocht met hoog gehalte eiwitten  niet oppervlakte-spanning
verlagend
 glucocorticoïden verhogen surfactantproductie
Alveolaire periode
- vanaf 36 weken tot 8-jarige leeftijd
- aantal alveoli neemt toe
- septa tussen alveoli worden dunner en laten gasuitwisseling toe
Tijdens foetale leven ademt foetus in-utero
- ontwikkeling longen gestimuleerd
- ontwikkeling respiratoire spieren gestimuleerd
 bij geboorte longen ongeveer half gevuld met vnl amnionvocht
- deel bij bevalling uit longen geperst
- groter deel in alveoli opgenomen door capillaire en lymfevaten in wand
15 De ontwikkeling van het gastrointestinaal stelsel
Embryonale kromming  dooierzak afgesnoerd en oerdarm in embryo
- voordarm
- middendarm met verbinding naar afgesnoerde dooierzak (ductus vitellinus)
- einddarm met uitstulping (allantois)
 endodermale oorsprong
Viscerale mesoderm (laterale plaatmesoderm):
- gladde spiercellen darmwand
- bindweefsel
- peritoneum
Oerdarmkanaal ontwikkelt zich in 4 delen:
- kieuwdarm (craniale deel voordarm) van buccofaryngeale membraan tot aan tracheaknop waarvan longen
zich zullen vormen  farynx
- caudale voordarm van tracheaknop tot aanleg lever thv septum transversum
- middendarm van leveraanleg tot porta intestinalis posterior (lokalisatie colon transversum)
- einddarm van porta intestinalis posterior tot cloacale membraan
Darm opgehangen aan 2 tegen mekaar klevende bladeren = dorsale mesenterium
- thv maag: mesogastrium dorsale
- thv duodenum: mesoduodenum
- thv ileum: mesenterium commune
- thv colon: mesocolon
15.1 De ontwikkeling van de caudale voordarm
- 4de week: tracheoknop afgescheiden van voordarm door vorming oesofagotracheale septum  ontstaan
oesofagus
o bovenaan gestreept spierweefsel  n. vagus
o onderaan glad spierweefsel  n. splanchnicus
- oesofagusatresie: foutieve afsplitsing waarbij proximale deel oesofagus blind eindigt; meestal gepaard met
tracheo-oesofagale fistel
15.2 Ontwikkeling van de maag
- vanaf caudale deel van voordarm
- verwijding van voordarm
- ventrale mesogastrium
o verbonden met septum transversum
o hierin ontwikkelt vanaf leverdivertikel de lever
o ligamentum hepatogastricum verbindt maag met lever (= omentum minus)
o ligamentus falciforme verbindt lever met buikwand
- week 6: maag in volume toenemen en 90% rotatie ondergaan naar rechts toe  lever draait meer naar
rechts, milt naar links
o ligamentum gastrolienale: van maag naar milt
o ligamentum lienorenale: van milt naar onderste buikwand
- mesogastrium dorsale ondergaat belangrijke groei  ontstaan omentum majus
- door asymmetrische ontwikkeling maagbuis  grote en kleine curvatuur
- congenitale hypertrofische pylorusstenose:
o musculatuur thv overgang maag-duodenum te hard ontwikkeld en hypertrofisch
o voedsel moeilijk verder richting duodenum
o projectielbraken, opvallende peristaltiek en ondervoeding
15.3 Ontwikkeling duodenum
- ontwikkelt vanaf caudale deel voordarm en craniale deel middendarm
- ondergaat rotatie van 90° naar rechts
- thv overgang voordarm-middendarm ontwikkelen lever en pancreas
o ventrale leverdivertikel  galwegen, galblaas en leveraanleg
o dorsale pancreas uitstulping  dorsale deel pancreas
 pancreas door rotatie tegen achterste lichaamswand en retroperitoneaal
- endodermaal epitheel ondergaat sterke proliferaties waarbij soms lumen oblitereert en door vacuolisatie
lumen hervormd wordt
- duodenale atresie: wanneer rekanalisatie niet gebeurt, zelfde symptomen als pylorusstenose
15.4 Ontwikkeling van de lever
- 4de week: leverdivertikel groeit in septum transversum en verbinding naar duodenum versmalt tot ductus
choledocus
- ductus choledocus vormt ventrale uitstulping  galblaas en ductus cysticus
- endodermale epitheel associeert met vasculaire netwerk vielline venen  leversinusoïden (linker vitelline
vene rechtstreeks verbinding naar vena cava inferior via ductus venosus  sluit na geboorte en vormt
ligamentum venosum)
- uit endoderm ontwikkelen hepatocyten samen met leversinusoiden
- uit mesoderm ontwikkelen kupffercellen, bindweefselcellen en hematopoëtische cellen
- extrahepatische galwegenatresie:
o epitheelcellen galwegen kanaliseren niet
o neonatale geelzucht
15.5 Ontwikkeling van de pancreas
- aanleg door dorsale uitstulping duodenum en ventrale uitstulping bij leverknop
- tussen 5de en 8ste week rotatie duodenum  ventrale en dorsale gedeelte bij elkaar
- pancreas annulare: verkeerde rotatie waarbij pancreas duodenum ontsluit met vaak duodenumafsnoering
als gevolg
15.6 De rotatie van de middendarm
Links-rechts as bepaald door IV-gen (inversus viscerum)
IV-gen bepaalt transcriptie van LRD-gen (left right dyneïne)

thv primitiefknoop ontstaan cilia dankzij LRD

cilia genereren vloeistofflow van rechts naar links

morfogen gradiënt (FGF-8) wordt gecreëerd die een linksverschuiving vertoont

FGF-8 gradiënt zorgt ervoor dat nodal enkel aan linker zijde tot expressie en thv mesoderm van laterale plaat
FGF-8 gradiënt zorgt ervoor dat lefty-1 aan linker zijde van primitiefstreep tot expressie

thv linker laterale plaat zorgen lefty-1 en nodal ervoor dat PIT-2 actief wordt

PIT-2 zorgt ervoor dat hart, maag en darm dankzij rotatie asymmetrische lokalisatie krijgen
Fouten in links-rechts as bij embryonale ontwikkeling:
- situs inversus viscerum totalis: embryo compleet in spiegelbeeld van normaal embryo
- dextrocardie
- malrotaties van middendarm
- agv deficiëntie van dyneïne: vb Kartagener syndroom
o ciliaire dysfunctie door ontwbreken van dyneinearmen in trilhaartjes en flagelaire structuren
o herhaalde bijholteontstekingen, chronische luchtweginfecties en verwijde luchtwegtakken
o mannelijke patiënten onvruchtbaar
15.7 Ontwikkeling van de einddarm
Ontstaan urorectale septum
- tussen 4de en 6de week
- tussen allantois en einddarm
- opgebouwd uit 2 mesodermale plooien:
o plooi van Tourneux
o ploot van Rathke
- ontstaan ventraal urogenitale sinus en dorsaal anorectale kanaal
- waar septum cloaca raakt ontstaat perineum
- cloacale membraan opgedeeld in
o urogenitale membraan
o anale membraan
 omgeven door mesenchymale ring = proctoderm
 proctoderm vormt distale einde canalis analis en wordt overdekt door ectoderm
 in 8ste week verdwijnt anale membraan en laat linea pectinea achter
Linea pectinea scheidt 2 regio’s:
- craniale deel:
o gevormd vanaf oerdarm
o gevasculariseerd door a. en v. mesenterica inferior
- onderste deel
o gevormd vanaf proctodeum
o gevasculariseerd door a. en v. iliaca interna
 verbindingen tussen vaatsystemen, als veneuze systeem uitzet = hemorroïden
Ontwikkelingsanomalieën:
- persisterende cloaca: foutieve ingroei van urorectale septum
- fistels: verbindingen tussen anus en urogenitale organen
- anale stenose of anus imperforatus: bij slechte ontwikkeling proctodeum
16 De ontwikkeling van het urinaire stelsel
Ontwikkeling uropoëtisch stelsel gaat samen met ontwikkeling genitaal stelsel
Ontwikkeling uropoëtisch stelsel loopt chronologisch voorop
Ontwikkeling uropoëtisch stelsel tijdens 4de week vanaf intermediair mesoderm  inductie vanaf para-axiaal
mesoderm
16.1 De ontwikkeling van de pronefros of voornier
- vormt zich in cervicale gebied onder vorm van 7 à 10 aparte celgroepen
- drainagesysteem per segment
-
glomerulus vanaf dorsale aorta niet in direct contact met opening excretoir systeem
zoogdieren nooit functioneel, sommige vissoorten definitieve nier
craniale segmenten regresseren, caudale vormen zich om tot oernier of mesonefros
16.2 De ontwikkeling van de mesonefros of oernier
Mosonefros
- geen enkele verbinding naar coeloom
- afvoer: ductus mesonefricus die caudaal anastomoseert met cloaca (deel einddarm)
- thv elk segment rond glomerulus een collectiesysteem (kapsel van Bowman) dat naar ductus mesonefricus
draineert
- verdwijnt in 5de week, bij man ductus mesonefricus gerecycleerd tot afvoersysteem voor zaadcellen
16.3 De ontwikkeling van de metanefros of definitieve nier
- gevormd vanaf intermediair mesoderm in 5de week
o uitstulpen van ureterknop vanaf ductus mesonefricus caudaal
o ontwikkeling metanefrisch blasteem (metanefrogene mesenchymale regio)
- mesenchymale cellen induceren verder groei en vertakking van ureterknop via signaal molecule GDNF
- cellen van ureterknop sturen signalen (FGF en Wnt) naar metanefrogeen blasteem  mesenchymale
cellen ondergaan epitheliale transformatie
 reciproke inductie waarbij beide ontwikkelende weefsels mekaars groei stimuleren
Ontwikkeling definitieve nier
- ureterknop verwijdt tot primitieve nierbekken en vertakt verder
- aanmaak nierkelken die telkens opnieuw vertakken
- na 4-tal vertakkingen gaan vertakkende buisjes samensmelten tot kleine nierkelken
- verdere vertakkingen leiden tot verzamelbuisjes
- mesenchym rond uiteinde verzamelbuisjes gaat epithalialiseren tot nefrisch vesikel
- uit vesikel zal nefron ontwikkelen:
o kapsel van Bowman rond glomerulus
o lis van Henle
o proximale en distale tubulus contortus die anastomoseert met verzamelbuisjes
- metanefros aanvankelijk caudaal  ascensus van nier + mediale rotatie van 90° waardoor retroperitoneaal
mediaan van colon
16.4 Reciproke inductie
- thv metanefrogeen blasteem: WT1 tot expressie  reguleert synthese GDNF  vertakkingsmorfogenese
- ureterknop heeft tyrosine-kinase receptor c-Ret voor GDNF  secretie van FGF2 en BMP7  apoptose van
cellen van intermediair mesoderm belet
- FGF2  mesenchymalen cellen gaan aggregeren  Wnt6: aggregaten transformeren in epitheliale
celstructuren  Wnt4 (gesecreteerd door mesenchym als autocriene factor) vormt transformerende
mesenchymale cellen om tot nefron
16.5 Aangeboren afwijkingen
- Unilaterale renale agenesie
o meestal jongens
o meestal linker nier afwezig
o kan gepaard gaan met congenitale defecten zoals unieke umbilicale arterie of afwezigheid van
zaadleider
- Bilaterale renale agenesie
o steeds geassocieerd met andere congenitale defecten
o nieren dragen bij tot productie amnionvocht  gepaard met oligohydramnion  foetus in
baarmoeder geperst  Potter’s syndroom
 kleine teruggetrokken kin
 abnormale ooginplantingen
 kleine neus
 typische laag ingeplante elfenoortjes
- Surnumeraire nier: extra nierknopje ontwikkelt op oernierbuis
- Ectopische nier: 1 of beide nieren in abnormale positie, meestal lager en meestal zonder 90° rotatie
ondergaan te hebben
o meestal andere vascularisatie (van interne of externe iliacale arteries)
wanneer ascensus renalis verstoord  nieren naast mekaar  versmelten: pancake kidney of
hoefijzernier (als enkel onderste nierpolen)
Polycystische nier: nieren bevatten honderden kleine cystjes die zullen leiden tot slecht functioneren van
nieren (oorzaak: mutatie polycystine 1 en 2 waardoor ionkanaaldysfunctie)
Multicystische dysplastische nier: veel minder cysten, meestal unilateraal (oorzaak: uitzetting van lissen
van Henle of samensmelten van uretervertakkingen tot kleine nierkelken loopt fout)
o
-
16.6 Ontwikkeling blaas en urethra
4de week: ontwikkeling urorectale septum  primitieve urogenitale sinus afgesplitst van anorectale kanaal
Primitieve sinus urogenitalis ontwikkelt zich verder:
- bovenste deel  tot blaas ontwikkelen
o allantois groeit dicht tot urachus
o urachus degenereert tot ligamentum umbilicalum medianum (navel naar blaasdak)
- onderste deel: sinus urogenitalis vormt pars prostatica en pars membranacea
o pars membranacea  deel urethra samen met onderste deel sinus urogenitalis
 deel sinus urogenitalis geeft uit in urethragroeve indifferente fase ontwikkeling
uitwendige geslachtsorganen
 splitsing cloaca: caudale delen ducti mesonefrici opgenomen in wand van vormende
urineblaas
 urethers die als uitstulping van oernierbuizen ontstaan, splitsen zich af  4
uitmondingen op blaas (2 ducti mesonefrici en 2 urethers)
o pars prostatica: vanaf week 12 knoppen die omgevend mesenchym binnendringen
 man  prostaat
 vrouw  para-urethrale klieren
o bulbu-urethrale klier = uitstulping endodermaal epitheel van pars pelvina van sinus urogenitalis
o zaadblaasjes = uitstulping van ductus mesonefricus
16.7 Aangeboren misvormingen aan blaas en urethers
Wanneer allantois blijft bestaan:
- urachus fistel: verbinding naar navel en blaas open
- urachussinus: deel van navel is open
- urachuskyste: deel van urachus in ligamentum umbilicali medianum blijft over en epitheel blijft vocht
afscheiden
Blaasectropie
- voornamelijk bij jongetjes
- gevolg van gebrekkige migratie van mesenchymale cellen tussen ectoderm van lage abdominale wand en
cloaca tijdens 4de ontwikkelingsweek
- spiercomponenten van buikwand ontwikkelen nieten blaas ontwikkelt onder dun laagje epidermis
- altijd gepaard met epispadie waarbij onderste deel van sinus urogenitalis slecht ontwikkeld
- wanneer mesodermmigratie naar mediaanlijn uitblijft en gepaard gaat met abnormale ontwikkeling van
cloacale membraan  ectropie van cloaca: mucosa blaas en anorectale kanaal omgeven door dun laagje
epidermis dat doorgaans scheurt
16.8 Ontwikkeling van de bijnier
- ontwikkelt vanaf neurale lijstcellen en mesoderm
- tijdens 5de en 6de week
- mesenchymale cellen smelten samen net mediaal van ontwikkelende gonaden  primitieve cortex van
bijnier
- cellen van neurale lijst migreren in primitieve cortex, vormen strengen en celgroepen  medulla van
bijnier (chroomafiene cellen)
- tijdens foetale ontwikkeling vooral foetale cortex enorm ontwikkeld in 3 lagen
o zona glomerulosa
o zona fasiculata
o zona reticularis
- na geboorte foetale cortex sterk verdunnen, enkel nog zona reticularis als buitenste laag overblijven
- congenitale adrenale hyperplasie (congenitaal adrenogenitaal syndroom): abnormale productie van
androgenen vanaf bijniercortex
o meisjes  masculinisatie van externe genitaliën met vooral vergrote clitoris
o jongens  externe genitaliën normaal
17 De ontwikkeling van het beenderig stelsel
Skeletaal weefsel ontstaat vanaf mesenchym of losmazig embryonaal bindweefsel van mesodermale oorsprong
Verschillende delen van skelet opgebouwd uit mesenchym van verschillende mesodermale regio’s:
- axiale skelet: ventromediale mesoderm dat somieten opbouwt (sclerotoom)
- appendiculair skelet: mesenchym uit laterale plaat
- grootste deel schedelbeenderen: mesenchym van neurale lijst (neuro-ectodermaal)
17.1 De ossificatie
Bot van skelet ontstaat op 2 manieren:
- enchondrale ossificatie: mesenchymale cellen maken eerst hyalien kraakbeen aan dat daarna ossificeert
tot bot
- desmale ossificatie: mesenchym vormt zich geleidelijk om tot bot
Mesenchymale cellen kunnen differentiëren dankzij inductieve interacties met andere nabijgelegen cellen
- axiale skelet: inductieve interactie tussen sclerotoom en notochord
- schedel:
o inductieve interactie tussen neurale lijstcellen en neurale buis voor migratie
o skeletogenese geïnduceerd door ontwikkelende hersenstructuren  opregulatie van N-cadherine
en N-CAM
Differentiatie van mesenchymale cellen naar bot gestuurd door BMPs
17.2 Ontwikkeling van het axiaal skelet
- Tijdens 4de week zullen mesenchymale cellen die sclerotomen opbouwen notochord en neurale buis
omringen
- tussen sclerotomen losmazig intersegmentaal mesenchymaal weefsel waarin intersegmentale arteriën
vormen
- mesencymale cellen van caudale deel sclerotoom nemen sterk in aantal toe en vergroeien met craniale
deel van daaropvolgende sclerotoom
- celmasse tussen versmeltende sclerotomen ontwikkelen tot tussenwervelschijven
- chorda dorsalis regresseert in zich vormende wervelstructuren, in tussenwervelschijven ondergaat chorda
dorsalis mucoïde degeneratie  nucleus pulposus (later omringd door annulus fibrosis)
- intersegmentale arteries worden niet opgenomen in wervellichamen maar lopen er langs als intercostale
arteries
17.3 Ontwikkelingsafwijkingen thv het axiale skelet
- cervicale somietdysplasie of Klippel-Feil syndroom
o verminderd aantal cervicale wervels
o verkorte nek met beperkte bewegingsmogelijkheid
o vaak samen met andere wervelafwijkingen zoals spina bifida of scoliose
- hemivertebra: wanneer slechts 1 pool ossificeert
- pectus excavatum: overgroei van ribkraakbeen waardoor sternum virtueel later komt te liggen in
thoraxwand
- sternum foramen: opening in sternum tgv incomplete fusie van kraakbeenelementen die het sternum
opbouwen
Sleutelbeen of clavicula
- appendiculair skelet
- verbindt sternum met schouderregio van extremiteit
- eerste bot in het lichaam dat geossificeerd wordt
- in 8ste ontwikkelingsweek
- cleidocraniale dysplasie: onderontwikkeld clavicula  beide schouders approximeren
17.4 De ontwikkeling van het appendiculaire skelet
Extremiteitsknoppen
- ontwikkelen eind 4de begin 5de week
- ontwikkelen aanvankelijk craniaal, vervolgens caudaal
- ontwikkelen door deling van mesenchymale cellen in mesoderm
- afgelijnd door ectoderm
- vrij vroeg ontstaat er een randje aan uiteinde van knop: apicale ectodermale rand
Wisselwerking tussen meso- en ectoderm in aanmaak ledematen = zelfdifferentiërend systeem
morfogen gradiënt van retinoinezuur die anterioposterieure as meebepaald zet HOX-9 genen intermediair
mesoderm aan tot secretie van FGF-8

FGF-8 stimuleert laterale plaatmesoderm om FGF-10 te produceren

FGF-10 zet bovenliggend ectoderm aan tot vormen van AER

Cellen van AER secreteren FGF-8 waardoor lokaal hoge concentraties FGF

belangrijke proliferatieactiviteit thv mesenchym van extremiteitsknop
Posterieur in extremiteitsknop ontstaat zone van polariserende activiteit (ZPA)
- secreteert sonic hedgehog
- bepaalt anteroposterieure as van extremiteitsknop
-  AER bepaalt proximodistale as via secretie van FGF’s
Progress-zone model van Wolpert
- morfogen gradiënt model dat verdere ontwikkeling van lidmaat kan verklaren
- ZPA secreteert sonic hedgehog  anteroposterieure as
- AER secreteert FGF  proximodistale as
- dorsale ectoderm secreteert Wnt-7a  dorsoventrale as
 danzij deze 3 morfogen gradiënten is axiale contole op lidmatenontwikkeling volledig
Lokalisatie van ontwikkeling van extremiteitsknoppen wordt bepaald door expressie van HOX-genen ifv
anterieurposterieure morfogen gradiënt
Arm of been ontwikkelen: transcriptiefactoren van T-box familie
- expressie geregeld via retinoinezuur gradiënt en gekoppelde expressie van HOX-enen op elk niveau van
organisme
- TBX5: bovenste extremiteit
- TBX4: onderbeen of poot
17.5 Ontwikkelingsafwijkingen van het appendiculaire skelet
- amnion band syndroom: onderontwikkeling van ledematen tgv fibreuze strengen in amnion
- klompvoeten tgv verhoogde druk bij oligohydramnios
Verstoorde ontwikkeling tgv teratogene medicaties zoals talidomide:
- amelie of ectromelie: 1 of meerdere ledematen volledig afwezig
- focomelie: deel van lidmaat ontbreekt
17.6 De morfologische ontwikkeling van de ledematen
- ontwikkeling van ledematen start vanaf 5de week
- ontwikkeling van onderste ledematen doorgaans enkele dagen achterop op deze van bovenste ledematen
- 6de ontwikkelingsweek: thv apicale ectodermale rand zones van apoptose waardoor segmentatie ontstaat,
geïnduceerd door BMP  morfogen gradiënt naar posterieur hoge BMP concentraties
- 7de week: mesenchym hand- en voetplaten condenseren zicht tot hyalien kraakbeenmalm die de digitale
stralen vormen
- tegen 12de week overal ossicificatiecentra in ledematen en andere skeletale elementen van het lichaam
- verbening of ossificatie start vanaf primaire verbeningscentra thv schacht
- achondroplasie of dwerggroei
o verstoring van echondrale ossificatie van lange pijpbeenderen
o korte extremiteiten en aangezicht klein in verhouding tov schedel
18 De ontwikkeling van het musculair stelsel
Alle spieren van mesodermale oorsprong uitgezonder iris van ectodermale oorsprong
3 types spieren, 2 oorsprongen:
- gestreepte spieren: para-axiale mesoderm dat somieten opbouwt
- gladde spieren en hartspier: viscerale mesoderm dat oerdarm en hartbuis omringt
18.1 Gestreepte spieren
Ontwikkelen vanaf myotoom
- skelet direct vanaf somitomeren
- ledematen vanaf somieten
Somieten differentiëren onder regulatieve signalen (Wnt van neurale buis, PAX van notochord) tot sclerotoom
en derma-myotoom

derma-myotoom ontwikkelt verder tot dermatoom en meer ventraal gelegen myotoom

in myotoom zullen mesenchymale cellen beginnen te differentiëren tot myoblast precursoren
18.1.1 Axiale spierontwikkeling
- vanaf mediale deel van somieten
- 2 regio’s:
o hypaxiale regio of hypomeer:
 hypaxiale spieren : ventrolaterale spieren van buikwand
 innervatie: ventrale tak van spinale zenuw
o epaxiale regio of epimeer:
 epaxiale spieren: dorsale, vnl rugspieren
 innervatie: dorsale tak van spinale zenuw
- Door myoblasten opgebouwde spierprimordia zullen lichaamwand penetreren en buikwandspieren alsook
intercostale spieren vormen
o spieren van thorax en buikwand + diafragma afgeleid van thoracale somieten (thoracale
myotomen)
o somiet 1-7: laryngeale en faryngeale spieren + spieren tong en nek
o somitomeer 1-3 en 5: externe oogspieren
o somitomeer 4, 6-7: kaak- en mondspieren
- Prune Belly syndroom
o onderontwikkeling van hypaxiale groep
o slecht indalen van zaadballen
o hydronefrose, megaureter en vaak vergrote blaas
18.1.2 Appendiculaire spierontwikkeling
- Afgeleid van cellen van ventrolaterale deel van myotomen
- myoblastprecursoren migreren naar extremiteitsknoppen oiv PAX-3 gesecreteerd door laterale somiet
- myoblastprecursoren lokaliseren zich rond vormende botten
- myoblastprecursoren afkomstig van thoracale en cervicale myotomen
- 2 regio’s:
o ventrale massa  flexoren
o dorsale massa  extensoren
18.2 De myogenese
= proces waarbij mesodermale cellen omgevormd worden tot spiercellen
- geregeld door genen op chromosoom 11: MRF-genen activeren
o myogene determinatie genen: Myf5 en MyoD
o myogene differentiatie genen: MRF4 en myogenine
- verdere spierontwikkeling: multiplicatie van myoblasten oiv fibroblast growth factors
- myoblasten versmelten tot syncitium  multinucleaire myotubules oiv integrines, adherines, CAMs en
myogenine
- in cytoplasma van myotubules worden myofibrillen gevormd
o myofibrillen bouwen sarcomeren op die instaan voor contractiele eigenschappen spiervezels
-
o MRF4 regulatieve factor
snelle en trage myoblasten: bepaald door type motoneuronen waardoor ze geïnnerveerd worden
aanvankelijk primaire myotubuli gevormd, na bezenuwing ook secundaire myotubuli
19 De ontwikkeling van het integumentair stelsel
19.1 De ontwikkeling van de huid
Deels ectoderm (epidermis) deels mesoderm (dermis)
- 8ste week: ectoderm vormt oppervlakkige laag = periderm; laag eronder = basale laag
- 11de week: basale laag vormt intermediaire laag (keratinocyten) net onder periderm; basale laag = stratum
germinativum
o stamcellen die rest van leven huid vernieuwen
o vorming epidermale kammen
- 10de tot 17de week: vorming epidermale kammen  produceren groeven op huidoppervlak thv
handpalmen, voetzolen en vingers = dermatoglyfen
- 20ste week: intermediaire laag omgevormd tot 3 definitieve lagen van keratinocyten:
o stratum spinosum
o stratum granulosum
o stratum corneum (hoornlaag)
- 21ste week: periderm volledig afgeschilferd in amnionholte ( vruchtwaterpunctie)
o collodium baby: cellen periderm lossen niet op maar vormen soort schelp of cocon rond het kind
Lagen van de huid:
- stratum germinativum: bevat stamcellen die enige mitotische cellen zijn thv epidermis
- stratum spinosum: cellen beginnen keratine aan te maken
- stratum granulosum: keratine filamenten bundelen in cellen, metabolische activiteit stopt
- stratum corneum: buitenste huidlaag, cellen plat en schelpvormig
 Afwijking: lamellaire ichthyose: overmatige keratinisatie van de huid (harlekijnfoetus: hyperkeratinisatie
zodat huid kloven en barsten vertoont)
Andere celtypes in epidermis:
- Langerhanscellen: door de epidermis migrerende macrofagen
- Merkelcellen: drukgevoelige mechano-receptieve cellen thv handpalmen en voetzolen
- melanocyten: pigmentcellen, afkomstig van neurale lijst
o 6de week: migratie van neurale lijst naar ontwikkelende epidermis; c-kit ligandsysteem om te
migreren
o 10de week: associëren ook met haarfollikels  haar kleur geven
 problemen bij migratie leiden tot gelokaliseerde of veralgemeende depigmentatie
19.2 De dermis of corium
- Afkomstig van mesoderm
o grotendeels van laterale plaat
o deels vanaf dermatoom van somieten
- vanaf 12de week: ontwikkeling huidpapillen (proliferaties die in dermis dringen en epidermale plooien
veroorzaken = dermatoglyfenvorming)
- onder papillen: subcorium of hypodermis (voornamelijk vet)
- 2 types klieren: talgklieren en zweetklieren
19.3 Ontwikkeling van haarfollikels en talgklieren
Ontwikkelen zich samen
- 12de week: verdikkingen onderaan in epiderm die zich in dermis stulpen: haarkiemen die onderaan
geïnvadeerd worden door mesenchymale cellen vanaf omliggende mesoderm
- onderaan basis haarfollikel ectodermale germinale matrix
o stamcellen die keratinocyten aanmaken die gaan aggregeren tot haarschacht
o haarschacht krijgt constant gekeratiniseerde cellen bij waardoor haarschacht naar boven schuift
en door epidermis zal steken
Lagunohaartjes
- eerste generatie haartjes bij foetus
- fijn en ongepigmenteerd
- ontstaan vaaf 12de week
-
bij geboorte bijna allemaal vervangen door dikkere haren
bij puberteit tgv stijging testosteron in sommige delen van lichaam haren nog dikker en langer
Talgklieren:
- ontwikkelen als uitstulpingen van haarschacht
- ectodermale cellen die naar lumen van uitstulpingen groeien, vullen zich met vacuoles met olieachtige stof
(sebum of talg) en degenereren waardoor sebum via haarfollikel afgescheiden wordt op de huid
- tijdens foetale leven vermengt sebum zich met afschilferende epidermale cellen ter vorming van vernix
caseosa (waterafstotende laag op foetus)
- atrichie: wanneer geen haarfollikels gevormd worden, meestal gepaard met afwijkingen thv ontwikkeling
van tanden en nagels
19.4 Ontwikkeling van zweetklieren
- ontwikkelen vanaf epidermale papillae die uitgroeien in onderliggende corium
- rond 20ste week van ontwikkeling
- ontstaan van krul waar perifere cellen transformatie ondergaan tot
o secretoire cellen die zweet aanmaken
o myoepitheliale cellen die zweet uit klieren duwt
- centraal gelegen cellen ondergaan apoptose waardoor een lumen ontstaat
- merocriene zweetklieren geven uit op huid; apocriene zweetklieren in haarfollikel
- voornamelijk gelokaliseerd thv oksels, pubis en perinale regio
19.5 Ontwikkeling van de nagels
- vanaf 10de week
- vingernagels lopen ongeveer 4 weken voorop op teennagels
- thv epidermis ontstaan nagelvelden (verdikte regio’s aan tip van vingers, tenen)
- nagelvelden migreren naar dorsale oppervlakte en zullen zowel lateraal als proximaal overdekt worden
door plooi van epidermis = nagelplooien
- proximale plooi groeit over nagelveld en vanaf hier zal keratine aangemaakt worden waaruit nagel is
opgebouwd
- aanvankelijk laag epidermis op nagel, maar gedenereert = eponychium; enkel thv nagelbasis blijft deel
hiervan over
- epidermaal weefsel onder nagel = hyponychium
- vingernagels tegen 32ste week volledig uitgegroeid, teennagels tegen 36ste week
- prematuur: nagels niet tot aan tippen van vingers  indicator van graad van prematuriteit
19.6 Ontwikkeling van de borstklier
- vanaf 6de week
- gespecialiseerde zweetklier  vanaf epidermis epitheliale ingroei naar mesodermale corium toe
- ontwikkeling gebeurt op 2 symmetrische lijnen die van oksel naar lies gaan = melklijsten (verdikkingen van
ectoderm die reeds verschijnen vanaf 4de week, tegen 6de week regresseren behalve thv pectorale regio)
- primaire ectodermale knop vertakt in secundaire knoppen tot 16 à 24 grote vertakkingen
- lumen door selectieve apoptose van centrale cellen waardoor melkgangen ontstaan  geïnduceerd door
vrouwelijke hormonen die via placenta van moeder tot bij foetus raken
- thv epidermis verbinding naar oppervlakte in groeve die nadien tepel vormt met daarrond areola
- mesenchym rond ontwikkelende borstklier verder steun- en vetweefsel vormen
- puberteit: oiv stijgende oestrogenen zal borstklier verder ontwikkelen, melkgangen verder vertakken en
alveoli vormen en belangrijke vetafzetting (borsten volumineuzer)
- athelie en amastie: abnormale ontwikkeling van tepel of hele borstklier inclusief tepel  melklijsten niet
of abnormaal ontwikkelen
- borst asymmetrie (borsthypertrofie of borstatrofie
- polymastie: ontwikkeling van extra borstklier, meestal op melklijst
- polythelie: ontwikkeling van extra tepel, meestal op melklijst
19.7 Moleculaire aspecten van de ontwikkeling van epidermale structuren
Epidermale knoppen die in dermis ingroeien om haarfollikels, talgklieren en zweetklieren te vormen, worden
geïnduceerd vanuit mesenchym
- Wnt-signalen stimuleren ontwikkeling van ectodermale knoppen
- Dickkopf is krachtige en oplosbare inhibitor van Wnt-signalen en kan diffunderen van basale cellen tot in
ectoderm erboven en zelfs dermis eronder
- Sonic Hedgehog stimuleert ontwikkeling van ectodermale knoppen, BMP onderdrukt hun ontwikkeling
19.8 Ontwikkeling van de tanden of odontogenese
- mens:
o 20 melktanden
o 32 permanente tanden
o ontwikkelen niet allemaal tegelijk: eerst anterieur, nadien pas posterieur
- meeste zoogdieren: tanden groeien steeds verder
- niet-zoogdier vertebraten: maken nieuwe tanden aan bij verlies van een tand (in tand epitheliale
stamcellen behouden)
Ontwikkeling van tanden
- vanaf orale ectoderm, odontogene mesenchym en neurale lijst cellen die odontogenese induceren
- 3 overlappende fasen:
o initiatie: determinatie van positie van tanden door verschijnen tandkiemen (invaginatie van orale
epitheel = dentale lamina)
o morfogenese
o histogenese
- complexe interacties tussen dentale epitheliale en mesenchymale weefsels, cascades van genexpressie
19.9 De stadia in de tandontwikkeling
Ontwikkeling van tandknop
- 5de week: orale epitheel dat onderliggende mesenchym bedekt, verdikt in primitieve mondholte of
stomatodeum
- 6de week: uit verdikking ontwikkelt dentale lamina daar waar tandorgaan zich gaat ontwikkelen
- 7de week: ontstaan tandknop: epitheliale cellen groeien en prolifereren sneller dan onderliggende
ectomesenchym waardoor ectomesenchymale cellen condenseren rond epitheliale uitgroeiingen
- mesenchymale cellen prolifereren verder en condenseren en vormen tandpapil
- ectomesenchym wordt inductieve weefsel voor verdere tandontwikkeling
Kapfase (8ste week):
- tandpapil wordt gevormd: tandknop wordt onderaan door ectomesenchymale cellen ingegroeid
- ingegroeide ectodermale deel van kap = dentaal of glazuurorgaan
- glazuurorgaan en tandpapil worden omkapseld door laag van gecondenseerde mesenchymale cellen =
tandfollikel  scheidt ontwikkelende tand van andere bindweefsels van kaak en vormt ondersteunende
structuren tand
Klokstadium
- tadpapilla vormt dentine en pulpa
- 10de week: elke laag van tandorgaan heeft speciale functie aangenomen
- uitwisseling van moleculaire info tussen glazuurorgaan en tandpapil beïnvloeden verdere celdifferentiatie
- cellen van glazuurorgaan delen tegen verschillende snelheden  ontstaan klokvorm
- glazuurorgaan wordt bekleed door externe of buitenste dentale epitheel (enkele laag van kubusvormige
cellen) en interne of binnenste dentale epitheel (cilindervormige cellen die grenzen aan tandpapil en zich
ontwikkelen tot ameloblasten of glazuurproducerende cellen)
Late klok stadium (14de week)
- dentale lamina verdwijnt (enige verbinding tussen tandorgaan en orale epitheel)
- odontoblasten ontwikkelen vanaf meest perifere cellen van tandpapil  tandpulpa
- odontoblasten vormen eerste laag predentine
- cellen van interne dentale epitheel differentiëren verder in ameloblasten
- predentine verkalkt tot dentine
- ameloblasten produceren glazuur en trekken zich terug naar buitenrand kroon waar ze apoptose
ondergaan  odontoblasten blijven hele leven van tand metabolisch actief
- vanuit centrale pulpa ontwikkelt tandwortel
- door verder dentineaanmaak versmalt tandwortelkanaal dan nu bloedvaten en zenuwen bevat
- uit follikel mesenchym rondom tandwortel ontwikkelen zich cementoblasten die cement aanmaken
- uit tandfollikel ontwikkelen componenten van periodontum, parodontal ligament, fibroblasten en alveolair
bot
- tand wordt in alveolus gefixeerd via sterke parodontaal ligament waarvan vezels verankerd zitten in
cement
19.10 De tanderuptie
= beweging van de zich ontwikkelende tand in diens follikel als resultaat van verschil in groeisnelheid van pulpa
en tandfollikel
- verkalkte en met glazuur overdekte tandkroon groeit weg van follikelbasis en wortelvorming gaat verder
- start vanaf 6de levensmaand en tegen einde 2de levensjaar alle melktanden doorgebroken
- melktanden verdwijnen doordat osteoclasten tandwortel resorberen
- permanente tanden breken door vanaf 6de levensjaar
20 De ontwikkeling van het zenuwstelsel
-
-
de
4 week:
o ectoderm vormt neurale plaat craniaal van primitiefstreep
o neurale plaat ontwikkelt neurale wallen
o door veranderingen in celadhesie ontwikkelen neurale wallen tot neurale buis
o sluiting neurale buis van craniaal naar caudaal, maar zowel craniaal als caudaal opening naar
amnionholte: anterieure en posterieure neuropore
o anterieure neuropore sluit dag 25, posterieure dag 27
o craniaal zal buis 3 verwijdingen vertonen = primitieve hersenblaasjes:
 voorhersenen = prosencephalon
 middenhersenen = mesencephalon
 achterhersenen = rhombencephalon
o thv craniale verwijdingen 2 craniale krommingen:
 flexura cranialis thv mesencephalon
 flexura cervicalis tussen rhombencephalon en zich ontwikkelende ruggenmerg
5de week:
o prosencephalon opgesplitst in 2 delen:
 telencephalon  2 primitieve hemisferen
 diencephalon  aanleg oogblaasjes
o rhombencephalon in 2 delen ontwikkelen:
 metencephalon  cerebellum en pons
 myelencephalon
o alle structuren hebben een lumen :
 ruggenmerg: canalis centralis
 rhombencephalon: vierde ventrikel
 diencephalon: derde ventrikel (aquaductus van Sylvii)
 telencephalong: laterale ventrikels (interventriculaire foramina van Monro)
20.1 De ontwikkeling van het ruggenmerg
- vanaf neurale buis vanaf ongeveer somiet 4 naar caudaal toe
- neurale buis  meerrijige laag neuro-epitheelcellen = neuroepitheel
o ventriculaire zone: rond lumen
 neuroblasten of primitieve zenuwcellen  neuronen
 glioblasten of spongioblasten  astrocyten en oligodendrocyten
 ependymale cellen zullen canalis centralis van ruggenmerg aflijnen
o marginale zone of substantia alba: buitenste laag
o intermediaire zone of mantellaag tussen ventriculaire zone en marginale zone = substantia
grisea ontwikkelen celtypes door proliferatie  gelokaliseerde verdikkingen = platen
 ventraal: 2 grondplaten waarin motorische voorhoorncellen ontwikkelen
 dorsaal: vleugelplaten waarin sensibele achterhoorncellen ontwikkelen
 intermediaire plaat neuronen waarin intermediaire hoornen vormen met cellen
autonome zenuwstelsel
20.2 De ontwikkeling van het neuroepitheel
Neurale buis < neuroepitheelcellen
- cellen rond lumen canalis centralis prolifereren en maken differentiërende neuroblasten
- neuroblasten ontwikkelen tot neuronen of zenuwcellen
- neuroblasten differentiëren tot glioblasten
- glioblasten migreren naar mantel en marginale laag
- thv mantel vormen glioblasten astrocyten (protoplasmatisch en fibrillair)
- thv marginale laag vormen glioblasten oligodendrogliacellen die myelineschede rond axonen aanmaken
- neuroepitheelcellen differentiëren tot ependymcellen die lumen van canalis centralis aflijnen
- microgliale cellen zijn afgeleid van mesoderm dat neurale buis omgeeft
20.3 Ontwikkeling van de neurale lijstcellen
- thv laterale randen van neurale plaat
- tijdens neurulatie splitsen neurale lijstcellen af en migreren naar verschillende plaatsen
- deel aan weerszijden van neurale buis  vorming spinale ganglia
- neurale lijstcellen in spinale ganglia vormen sensibele neuronen met 2 uitlopers
o 1 die neurale buis binnendringt tot in achterhoorn in radix dorsalis van ruggenmergzenuw
o ventrale uitloper vervoegen axonen van neuronen van voorhoorncellen in radix ventralis en
ruggenmergzenuw
- neurale lijstcellen vormen ook neuroblastcellen van autonome zenuwstelsel, cellen van Schwann
(neurolemmacellen) en hersenvliezen
- neurolemmacellen wikkelen rond axonen en zetten laag myeline af  mergschede (vanaf 20ste
ontwikkelingsweek tot 2 jaar na geboorte)
20.4 Ontwikkeling van het ruggenmerg
- vanaf neurale buis, caudaal van hersenblaasjes
- meest caudale eind vormt door secundaire neurulatie: mesoderm dat in deze regio ontstaat bij gastrulatie
zal condenseren tot solide celmassa (= caudale eminentie) en ontwikkelt nadien lumen
- einde 6de ontwikkelingsweek: caudale eminentie fuseert met onderste deel neurale buis en lumen zet zich
voort in neurale kanaal
- ruggenmerg groeit traag ivm wervelkolom en dura  ruggenmerg stopt thv lumbaal 2, rest = cauda equina
- congenitale afwijkingen
o craniorasischisis: volledig sluitingsdefect van neurale buis
o exencephalie of anencephalie: niet-sluiting thv hersenen
o spina bifida attessta of meningomyeloschisis: niet-gesloten neurale buis thv ruggenmerg
o encephalocoele: neurale buis gesloten maar overliggend ectoderm niet verder ontwikkeld thv
hersenen
o spina bifida occulta, meningocoele of meningomyelocoele: neurale buis gesloten maar
overliggend ectoderm niet verder ontwikkeld thv ruggenmerg
 cellen neuroepitheel degenereren hier vaak waardoor abnormaal veel alfa-foetoproteïne in
vruchtwater  screening rond 15 weken
20.5 Ontwikkeling van de hersenen
Ontwikkeling van motorische grondplaat en sensibele vleugelplaat met daartussen de sulcus limitans
Myelencephalon
- waar ruggenmerg in verbinding met caudale deel hersenaanleg
- ontwikkelt tot medulla oblongata
- dakplaat bestaat uit 1-lagige rij ependymcellen overdekt met laagje mesenchym dat bloedvaten en
steunweefsel vormt = pia mater
- pia mater + laag ependymcellen = tela choroidea
- vanaf pia mater vormen gevasculariseerde uitstulpingen in myelencephalon = plexus choroideus
- grondplaat ontwikkelt 3 motorische zenuwefferenten:
o somatische efferenten: n. hypoglossus
o speciale viscerale efferenten: IX, X en XI  bezenuwen spieren van kieuwbogen
o algemene viscerale efferenten  hart, longen, darmen en bijbehorende organen
- vanaf vleugelplaat ontwikkelen 3 groepen sensibele zenuwafferenten
o somatische afferenten: oor- en hoofdoppervlak
o speciale viscerale afferenten: mondholte en ton
o algemene viscerale afferenten: hart en darmen
Metencephalon
- ontwikkelt
o cerebellum  beweging en houding
o pons  geleidingsbaan voor zenuwen tussen ruggenmerg en hersenen
- grondplaat: 3 groepen zenuwen
o somatische efferente zenuw: n. abducens
o speciale viscerale efferenten: n. trigeminus en n. facialis  musculatuur 1ste en 2de kieuwboog
o algemene viscerale efferenten: sublinguale en submandibulaire speekselklieren
- vleugelplaat ontwikkelt 3 groepen zenuwcellen
o somatische afferente zenuwen: n. trigeminus en n. vestibulocochlearis
-
o speciale viscerale afferenten
o algemene viscerale afferente zenuwen
door kromming van hersenblaasjes zullen vleugelplaten van metencephalon een cerebellumplaat vormen
20.6 Fundamentele processen bij de ontwikkeling van het zenuwstelsel
- inductie:
o primair: onderliggende notochord
o secundair: neurale weefsels en cellen zelf
- proliferatie: initieel vanaf neurectoderm door primaire inductie, maar doorgaan om kritisch aantal cellen
op te bouwen om organogenese mogelijk te maken
- patroonvorming volgens genetische signalen of omgevingssignalen
- intercellulaire communicatie, celadhesie en celmigratie  weefselopbouw
- synapsvorming
- een aantal foutieve verbindingen dienen verbroken te worden door apoptose
20.7 Ontwikkeling van het mesencephalon of de middenhersenen
- weinig structurele veranderingen
- wijde neurale kanaal vernauwt tot smal cerebraal aquaduct dat 3 de met 4de ventrikel verbindt
- neuroblasten van vleugelplaat vormen 4 grote groepen neuronen: colliculi  zenuwkernen die instaan
voor visuele en auditieve reflexen
- na migratie naar ventraal neuroblasten van vleugelplaat ook substantia nigra vormen
- neuroblasten van grondplaat vomren nucleii ruber en kernen van motorneuronen voor n. oculomotorius
- voornamelijk doorschakelcentrum
- hydrocefalie: als cerebrale aquaduct dichtgroeit  ontwikkeling van neuronen in deze structuren kan in
het gedrang komen
20.8 Ontwikkeling van het prosencephalon
2 delen:
- 2 lateraal gelegen blaasjes of telencephalon  2 hemisferen en rhinencephalon
- mediaan gelegen diencephalon  plexus choroideus 3de ventrikel, hypofysekwab en oogblaasjes
20.8.1 Ontwikkeling van het diencephalon
- enkel een vleugelplaat en dakplaat
- dakplaat:
o laag ependymcellen overdekt door mesenchym die zich zullen ontwikkelen tot plexus choroideus
van 3de ventrikel
o caudale deel ontwikkelt epifyse (mediane verdikking van neurale epitheel)  regelcentrum voor
dag- en nachtritme
- vleugelplaat
o dorsale deel  thalamus
o ventrale deel  hypothalamus
o gescheiden door sulcus hypothalamicus
- hypofyse ontwikkelt uit
o infundibulum: uitstulping van ventrale deel van 3de ventrikel
 ontstaat 3de week
 groeit richting oropharyngeale membraan
 deel ectoderm = stomodeum  mondholte
 deel endoderm  pharynx
 vormt neurohypofyse of achterkwab met voornamelijk neurogliale cellen
o zakje van Rathke = uitstulping thv ectodermale deel of stomodeum
 geïnduceerd door uitstulping diencephalon via BMP4 en FGF8
 tegen 8ste week los te liggen
 vormt adenohypofyse of voorkwab
o soms restanten van zakje van Rathke in pharynxwand: pharyngeale hypofyse  indien tumor
wordt = craniopharyngeoma
20.8.2 Ontwikkeling van het telencephalon
- vanaf vleugelplaten in mediaan deel (lamina terminalis) en 2 laterale delen (hemisferen)
- hemisferen
o vanaf 5de week
o bilaterale uitstulping van prosencephalon
tegen 16de week diencephalon overdekt
dakplaat en zijplaten ontwikkelen cortex
bodemplaat = corpus striatum  vormt 2 basale kernen gescheiden door capsula interna
 nucleus lentiformis
 nucleus caudatus
o bevatten laterale ventrikels die via foramen van Monro in verbinding staan met 3 de ventrikel
o vanaf 16de week cortex hersenlobben en gyri
 insula: deel cortex dat minder groeit, wordt overdekt door frontaal en temporaalkwab
 ventrikels proportioneel kleiner qua volume
fissura choroidea
o mediane wand van beide hemisferen
o dunne verbinding met dak van diencephalon
o ontwikkelt plexus choroideus
o hierboven vormt hypocampus
neuro-epitheel cortex ontwikkelt vanaf
o paleum lateraal van corpus striatum
o neopallium tussen corpus striatum en hypocampus  maakt neocortex aan
olfactaire bulbus
o neuronen synapteren in 6de week met primaire neurosensoriële cellen die in 5de week ontstaan
vanuit reukepitheel in neusholte
o neuronen bulbus synapteren in reukcentra van hersenen via n. olfactorius
commissuren: verbindingen tussen linker en rechter hemisfeer
o ventrale lamina terminalis
o dorsale commisurale plaat
 commisura anterior : tussen olfactorische bulbus en reukcentrum
 hypocampische commissura tussen beide hypocampi
 corpus callosum tussen neocortex van beide hemisferen
o
o
o
-
-
-
-
Bij geboorte hersenen 25% van uiteindelijk volume, verder toename vooral door myelinisatie, minder door
ontwikkeling dendrieten
20.8.3 Ontwikkelingsstoornissen bij hersenontwikkeling
Lissencephalie:
- incomplete neuronale migratie tijdens 3de en 4de maand
- gladde cortex met brede, dikke gyri (pachygyrie) of ontbrekende gyri (agyrie)
- mentale retardatie, epileptische aanvallen en finaal spastische quadriplegie
- oorzaak: mutaties LIS-1 gen op chromosoom 17
Microcephalie: onderontwikkeling van schedel tgv onderontwikkeling van hersenen
Arnold-Chiari afwijking
- herniatie van tongvormig ontwikkelde deel van cerebellum dat uitstulpt in foramen magnum in vertebrale
kanaal
- meestal gepaard met hydrocephalie, spina bifida en meningomyelocoele
20.9 Ontwikkeling van de hersenzenuwen
- aanleg voltooid in 4de week
- I: thv telencephalon
- II: thv diencephalon
- III: thv mesencephalon
- IV tem VIII: thv metencephalon
- IX tot XII: thv myelencephalon
21 De ontwikkeling van de zintuigen (oog en oor)
Zintuigorganen ontstaan grotendeels vanaf ectodermale placodes waarvan ontwikkeling gestuurd door
inductieve signalen van overliggend ectoderm, naburig neurectoderm of mesenchym
- hypofysaire placode
o meest craniaal
o deel van stomodeum
o vormt zakje van Rathke
- olfactorische placodes: vormen olfactorische neuronen en gliale cellen errond
-
lensplacodes vormen ooglens
trigeminale placodes vormen sensoriële ganglia van n. trigeminus
placoda otica: bij vis voor stabiliteit
epibranchiale placodes: sensoriële ganglia van VII, IX en Xde hersenzenuw
21.1 De ontwikkeling van het oog
- begin 4de week:
o thv diencephalische deel prosencephalon is optisch primordium die optische groeve of ooggroeve
zal vormen
o bilateraal ontwikkelt oogblaasje
o holte oogblaasje in contact met ventrikels
o deel oogblaasje net onder ectoderm = retinaschijf
o in overliggend ectoderm vormt zich lensplacode
- 5de week:
o oogblaasje thv retinaschijf stulpt in tot oogbeker
o blaasje vernauwt tot steel met overlangse groeve = fissura choroidea
o in groeve ontwikkelt a. hyaloidea vanaf mesenchym
o lensplacode isoleertzich van ectoderm als lensblaasje
o ruimte tussen lensblaasje en oogbeker = lentiretinale ruimte, gevuld met primaire corpus vitreum
- tussen 5de en 7de week: lensblaasje verder differentiëren door elongatie van posterieure cellen tot primaire
lensvezels die stilaan holte van lensblaadje opvullen
- 12de week: primaire lensvezels worden vervangen door secundaire lensvezels, a. hyaloidea regresseert tot
proximale deel overblijft  centrale retinale arterie
21.1.1 De ontwikkeling van de retina
- wanden van oogbeker versmelten  caviteit verdwijnt
- buitenblad: pigmentlaag van retina (cellen met melaninepigment korrels)
- binnenblad ontwikkelt licht-receptieve laag: vanaf neuroepithelium  2 cellagen
o buitenste neuroblastlaag  staafjes en kegeltjes
o binnenste neuroblastlaag  ganglioncellen en gliale cellen
- op laag ganglioncellen ontwikkelt zich marginale zone: vezels die vanaf ganglioncellen vertrekken en
converteren tot n. opticus
- 2 lagen van oogbeker versmelten tot retina (retinaloslating kan door trauma)
- vanaf 6de week lumen steel oogblaasje opgevuld met uitgroeiende axonen van ganglioncellen  oogzenuw
- oogzenuwen kruisen helft van vezels thv chiasma opticum
- 8ste week: synaps op thalamus
- cellen binnenste laag oogbekersteel ontwikkelen neurogliale cellen  steun N. opticus
- arteria hyaloidea loopt door centrum van n.opticus (nadien a. centralis retinae)
21.1.2 Ontwikkeling van de iris en het corpus ciliare
- thv anterieure deel van oogbeker
- regelen lichtinval op retina
- iris
o gelegen over ooglens
o regelt lichtintensiteit
o ongepigmenteerde laag en gepigmenteerde laag (buitenlaag)
o in stroma iris spieren van neurectodermale oorsprong: musculi sphincter pupillae en musculi
dilatator pupillae
- corpus ciliare
o musculaire structuur
o regelt lenskromming
o verbonden met ooglens via ligamentum suspensorium lentis = zonula
21.1.3 Mesenchymale structuren bij de oogontwikkeling
- mesenchym rond oogbeker ontwikkelt
o vasculaire laag = choroid
o fibreuze laag = sclera
- in mesenchym tussen lensblaasje en ectoderm ontstaat voorste oogkamer
- overliggend mesenchym = substantia properia van cornea en achteraan mesotheel van oogkamer zelf
- in mesenchym tussen iris en lens ontstaat achterste oogkamer
- voorste en achterste oogkamer in verbinding via kanaal van Schlemm
-
mesenchym over ooglens (pupilaire membraan) degenereert (persisterende pupilaire membraan: als
degeneratie niet volledig)
uit mesenchym vlak bij oogbeker ontwikkelen extra oculaire spieren voor oogbeweging
stroma van cornea bestaat uit cellen afgeleid van mesenchym
vanaf 7de week ontstaan oogleden als huidplooien over cornea  aanvankelijk epitheliale lagen gefuseerd,
vanaf 7de maand opnieuw los
traanklieren ontwikkelen vanaf oppervlakte ectoderm, niet volledig ontwikkeld bij geboorte, pas vanaf 6
weken postpartum functioneel
21.2 Ontwikkeling van het oor
- uitwendige oor en middenoor vanaf 1ste en 2de kieuwboog
- binnenoor vanaf ectodermale labyrinth placode
21.2.1 Ontwikkeling van het binnenoor
- einde 3de week aanleg membraneuze labyrinth van binnenoor
o sensoriële receptoren voor gehoor en evenwicht
o sensoriële ganglion van n. vestibulocochlearis
- 4de week: labyrinthplacode invagineert  labyrinthblaasje
o ventraal  saculus en ductus cochlearis
o dorsaal  utriculus, halfcirkelvormige kanalen en ductus endolymfaticus
- 5de week: saculus vormt ductus cochlearis
o mesenchym rond structuur wordt kraakbeen
o in 10de week scala vestibuli en scala tympani gevormd gescheiden van ductus cochlearis door
membrana vestibularis en lamina basalis
o in ductus cochlearis ontwikkelt epitheel het orgaan van Corti  haarcellen die trillingen opvangen
en sensoriële prikkels doorgeven naar ganglion cochlearis van n. vestibulo cochlearis
- 6de week: dorsale deel labyrinthblaasje ontwikkelt halfcirkelvormige kanalen vanaf utriculus
o ampulla vormt vanaf epitheel kamcellen  crista ampullaris
o in utriculus en saculus ontwikkelen maculae acusticae
21.2.2 Ontwikkeling van het middenoor
- vanaf eerste kieuwboogzak
- distale deel vormt cavum tympani
- proximale deel vormt tubus pharyngotympaticus  buis van Eustachius
- kraakbeen eerste en tweede kieuwboog vormen gehoorbeentjes
o malleus en incus vanaf eerste
o stapes vanaf tweede
- gehoorbeentjes stilaan omsloten door uitbreidende cavum tympani
21.2.3 Het uitwendige oor
- epitheel eerste kieuwspleet  gehoorgangsprop  lumen  gehoorgang
- trommelvlies
o externe blad: ectodermale epitheellaag van meatus externus
o middenblad: endodermale epitheellaag van cavum tympani
o intern blad: stratum fibrosum ontstaan uit mesenchym
- oorschelp
o vanaf 6 mesenchymale zwellingen rond eerste kieuwspleet, dorsaal op 1ste en 2de kieuwboog
o aanvankelijk vrij laag thv nek, maar door kaakontwikkeling verplaatsing naar craniaal
Embryonale periode
Week 1 embryo (= week 3 zwangerschap), dag 1-7
 Klievingsdelingen, blastogenese en de vroege ontwikkeling van neurale en cardiovasculaire systeem
 Preimplantatie: na 5 dagen bereikt het embryo de uteriene holte
 Implantatie: sluit week 1 af
 Uteroplacentaire circulatie is er nog niet: aan- en afvoer van nutriënten gebeurt passief (diffusie); embryo deelt
zich op in een deel dat instaat voor het vormen van de foetus en een deel dat zal dienen voor de uteroplacentaire
circulatie.
Week 2 embryo (= week 4 zwangerschap), dag 8-14
 Klievingsdelingen, blastogenese en de vroege ontwikkeling van neurale en cardiovasculaire systeem
 Dag 8:
o syncytiotrofoblast heeft de rest van het embryo bijna onder het epitheel getrokken
o er is ook een cytotrofoblast
o Kiemknop is ontwikkeld tot tweebladige kiemschijf met epiblast en hypoblast
o °amnionholte tussen de cellen van het epiblast
 Dag 9:
o embryo volledig onder het epitheel verdwenen
o re-epithelialisatie van het endometriale epitheel
o ° membraan van Heuser
o ° exocoeloom of primitieve dooierzak
o Syncytiotrofoblast vormt lacunes en heeft de maternele vaten bereikt
 Dag 10: vanaf nu ontwikkeling van de uteroplacentaire circulatie
 Dag 12: uitgroei van extra-embryonale mesodermale cellen
 Dag 13:
o Cellen van hypoblast groeien uit en overdekken de exocoeloommembraan => ° secundaire of definitieve
dooierzak
o Primaire villus is gevormd
 Volgende dagen: ° secundaire villus
 Dus: opbouwen van de uteroplacentaire circulatie
Week 3 embryo (= week 5 zwangerschap), dag 15-21
 Klievingsdelingen, blastogenese en de vroege ontwikkeling van neurale en cardiovasculaire systeem
 Gastrulatie (vanaf dag 15)
 Dag 16: Hypoblast  endoderm ; mesoderm is gevormd; epiblast  ectoderm: Driebladige kiemschijf tussen
amnionholte en definitieve dooierzak
 Urinair stelsel: regressie van de pronephros; ontwikkeling van de mesonephros
 Dag 20: vanaf nu vormen zich somitomeren (+- 3 per dag)
 Dag 21: tertiaire villus is gevormd
 Hersenen: vorming infundibulum
Week 4 embryo (= week 6 zwangerschap), dag 22-28
 Dag 22: oog ontwikkeling start
 Urogenitaal: ontwikkeling van de genitale kammen; primordiale kiemcellen migreren naar de genitale kammen;
mesonephros verdwijnt (wordt ductus Wolff); Urogenitale plooi bevat: ductus mesonephricus (Wolff),
nefrotomen, germinale epitheel; man: externe genitaliën vormen zich rond de cloacale membraan
 Neurulatie en somietvorming
 Sluiting neurale buis
 Organogenese (embryonale periode)
 Prechordale membraan lost op (hieraan zat de voordarm vast) en nieuwe verbinding ontstaat
 Vanaf nu neemt amnionholte in volume toe (=> chorionholte wordt verdrukt) en omringt het hele embryo
 Dag 23: vanaf nu contracties van het primitieve hart
 Cardiovasculair: Verlenging en kromming hartbuis en ontstaan van lokale verwijdingen als grondplan voor de
toekomstige hartkamers, septalisatie, remodellering veneuze inflow van het hart
 Vena vitellina brengt bloed van de dooierzak naar de sinus venosus. Umbilicale venen brengen zuurstofrijk bloed
van de chorion villi naar de veneuze sinus.
 GI: Tracheaknop afgescheiden van de voordarm  ° trachea en oesofagus
 GI: Leverknop groeit in het septum transversum
 GI: Pancreasknop: dorsale uitstulping van het duodenum in het dorsale mesenterium
 Urinair: Urorectale septum groeit
 Integumentair: Melklijsten verschijnen


Hersenen: Neurale plaat gevormd vanuit het ectoderm; dag 25: anterieure neuropore sluit, dag 27: posterieure
neuropore sluit; aanleg hersenzenuwen voltooid
Oor: inductie aanleg membraneuze labyrint door labyrintplacode; labyrintplacode vormt labyrintblaasje
Week 5 embryo (= week 7 zwangerschap), dag 29-35
 Urogenitaal: Primordiale kiemcellen migreren naar de genitale kammen; Ontwikkeling van de indifferente
dipotentiële gonaden tot een duidelijke testis/ovarium; ontwikkeling metanefros vanaf het intermediair
mesoderm; Urogenitale plooi bevat: ductus mesonephricus (Wolff), nefrotomen, germinale epitheel;
Ontwikkeling bijnier
 Tot het einde van week 5 worden er somitomeren gevormd, tot er 42 à 43 gevormd werden
 Organogenese (embryonale periode)
 Primitieve navelring bevat de hechtsteel met daarin allantois, navelstrengvaten (2 aa en 1 v), verbinding naar de
dooierzak met de bloedvaten erin, verbinding tussen intra- en extraembryonair coeloom
 Carnegie 13-15
 Cardiovasculair: Vanaf nu onstaat bovenaan vanaf het mesoderm de pleurocardiale plooi/membraan; Dag 30:
vanaf nu peristaltische contracties van het hart; Verlenging en kromming hartbuis en ontstaan van lokale
verwijdingen als grondplan voor de toekomstige hartkamers, septalisatie (vorming septum primum met ostium
primum en ontstaan van het endocardkussen( dag 33) ), remodellering veneuze inflow van het hart
 GI: ° lever thv septum transversum; De 2 venae vitellinae vormen de leversinusoïden en een netwerk rond het
duodenum; Belangrijke veranderingen thv de venae cardinalis
 Einde 5e week: thoraxholte = pericardiale holte + 2 pleuraholtes
 Einde 5e week: ° jugulaire lymfezakken
 Respiratoir: Vorming secundaire longknoppen/ secundaire bronchiale knoppen (Longknoppen splitsen: links in 2
takken, rechts in 3 takken)
 GI: Rotatie duodenum => ventrale en dorsale pancreas komen tegen elkaar te liggen.
 Urinair: Urorectale septum groeit
 Primitieve mondholte: Ectoderm (dat het ectomesenchym bedekt) verdikt
 Hersenen: prosencephalon opgedeeld in telencephalon en diencephalon; telencephalon: hemisferen ontwikkelen
zich
 Zintuigen: primaire neurosensoriële cellen ontstaan vanuit het reukepitheel in de neusholte
 Oog: vorming oogbeker en steel met fissura choroidea; tot week 7 vorming van primaire lensvezels
 Oor: vorming ductus cochlearis vanuit saculus
Week 6 embryo (= week 8 zwangerschap), dag 36-42
 Urogenitaal: Ontwikkeling van de indifferente dipotentiële gonaden tot een duidelijke testis/ovarium; Ductus
paramesonephricus (Müller) vormt zich vanuit een uitstulping van het oppervlakkig epitheel van de urogenitale
plooi; Urogenitale plooi bevat: indifferente gonade (die al aan het differentiëren is), ductus mesonephricus
(Wolff), ductus paramesonephricus (Müller), mesonephros; Ontwikkeling metanephros; Ontwikkeling bijnier;
Man: anale plooi en urogenitale plooi vanaf nu
 Organogenese (embryonale periode)
 Carnegie 15-17
 Cardiovasculair: Verlenging en kromming hartbuis en ontstaan van lokale verwijdingen als grondplan voor de
toekomstige hartkamers, septalisatie (vorming septum secundum met foramen ovale, ostium primum is
verdwenen en ostium secundum ontstaat), remodellering veneuze inflow van het hart
 GI: Belangrijke veranderingen thv de venae cardinalis
 ° retroperitoneale lymfezak, cisterna chili en 2 posterieure lymfezakken
 Respiratoir: Pseudoglandulaire ontwikkelingsfase van de long (° 14 vertakkingen en zo de terminale bronchioli)
 GI: Vanaf nu neemt maag in volume toe + 90° rotatie naar rechts
 GI: Duodenum: lumen oblitereert en zal weer rekanaliseren; Rotatie duodenum => ventrale en dorsale pancreas
komen tegen elkaar te liggen.
 Fysiologische navelstrengbreuk
 Huid: Vanaf nu migreren melanocyten van de neurale lijst naar de zich ontwikkelende epidermis
 Integumentair: Borstklier ontwikkelt vanaf nu, melklijsten zijn grotendeels geregresseerd; Dentale lamina
ontwikkelt
 Ruggenmerg: caudale eminentie fuseert met het onderste deel van de neurale buis
 Hersenen: neuronen in olfactaire bulbus synapteren met de primaire neurosensoriële cellen
 Oog: vanaf nu opvulling van de steel van het oogblaasje met uitgroeiende axonen van de ganglioncellen =>
n.opticus
 Oor: vorming halfcirkelvormige kanalen vanaf utriculus
Week 7 embryo (= week 9 zwangerschap), dag 43-49
 Organogenese (embryonale periode)
 Carnegie 18-20
 Cardiovasculair: Verlenging en kromming hartbuis en ontstaan van lokale verwijdingen als grondplan voor de
toekomstige hartkamers, septalisatie, remodellering veneuze inflow van het hart; Dag 44-49: membraneuze en
musculaire deel van het septum interventriculare fuseren
 GI: Belangrijke veranderingen thv de venae cardinalis
 Respiratoir: Pseudoglandulaire ontwikkelingsfase van de long
 GI: Rotatie duodenum => ventrale en dorsale pancreas komen tegen elkaar te liggen.
 Fysiologische navelstrengbreuk
 Integumentair: Tand: knopstadium
 Oog: ontwikkeling oogleden
Week 8 embryo (= week 10 zwangerschap), dag 50-56
 Oögenese: Verdere differentiatie van de oögonia in de primordiale follikels
 GI: Dag 50: Middendarm draait 90° in tegenwijzerzin rond de a.mesenterica superior
 Organogenese (embryonale periode)
 Carnegie 21-23 (= laatste fase van de embryonale ontwikkeling)
 Respiratoir: Pseudoglandulaire ontwikkelingsfase van de long
 Ductus vitellinus is geoblittereerd
 Fysiologische navelstrengbreuk
 GI: Anale membraan verdwijnt in de canalis analis en vormt linea pectinea.
 Integumentair: Huid: Periderm en basale laag worden gevormd; Tand: kapstadium: tandpapil
 Hersenen: vorming zakje van Rathke
 Oog: vezels van de nn.optici maken synaps thv thalamus
Foetale periode
Week 9 embryo (= week 11 zwangerschap), dag 57-63
 Oögenese: Verdere differentiatie van de oögonia in de primordiale follikels
 Urogenitaal: Man: ductus mesonephricus fuseert caudaal met de pars prostatica van de sinus urogenitalis => °
ducti ejaculatori; Vrouw: Ducti paramesonephrici fuseren caudaal tot canalis uterinus. Deze fuseert met de sinus
urogenitalis en vormt daar de vaginale plaat vanuit de tuberkel van Müller
 ° eileiders, uterus, cervix, bovenste deel van de vagina
 Respiratoir: Pseudoglandulaire ontwikkelingsfase van de long
 Fysiologische navelstrengbreuk
 Hersenen: cerebellum neemt explosief toe in volume
 Oog: oogleden fuseren met elkaar
 Eerste semester screening test via bloed: hcG, (nekplooi meting,) PAPP-A
Week 10 embryo (= week 12 zwangerschap), dag 58-70
 Oögenese: Verdere differentiatie van de oögonia in de primordiale follikels
 Urogenitaal: Tot nu is het onmogelijk om het geslacht van het embryo te bepalen a.d.h.v. externe genitaliën
 Respiratoir: Pseudoglandulaire ontwikkelingsfase van de long
 Fysiologische navelstrengbreuk
 GI: Dag 70: Middendarm draait nog eens 180° in tegenwijzerzin rond de a.mesenterica superior => totale rotatie =
270°
 Integumentair: Huid: Epidermale kammen verschijnen; Haren: vanaf nu associëren de melanocyten zich met de
haarfollikels => haar krijgt kleur; Vanaf nu vinger- en teennagelgroei (maar teennagels ongeveer 4 weken achter!);
Tand: klokstadium
 Hersenen: vorming corpus callosum
 Oor: vorming scala vestibuli en scala tympani
 Vanaf nu mogelijkheid tot chorionvilli biopt (vlokkentest)
 Eerste semester screening test via bloed: hcG, (nekplooi meting,) PAPP-A
Week 11 embryo (= week 13 zwangerschap), dag 71-77
 Oögenese: Verdere differentiatie van de oögonia in de primordiale follikels
 Respiratoir: Pseudoglandulaire ontwikkelingsfase van de long
 GI: Retractie van de middendarm
 Integumentair: Huid: Intermediaire laag wordt gevormd, stratum basale is nu stratum germinativum; Huid:
Epidermale kammen verschijnen; Tand: klokstadium
 Eerste semester screening test via echo: (hcG), nekplooi meting (, PAPP-A)
Week 12 embryo (= week 14 zwangerschap), dag 78-84
 Oögenese: Vrouw: vanaf nu gaan bepaalde oögonia/follikels in atresie; Vrouw: Vanaf nu secreteert de foetale
hypofyse FSH
 Chorionholte is volledig verdrukt door de amnionholte
 Respiratoir: Pseudoglandulaire ontwikkelingsfase van de long
 Integumentair: Huid: Epidermale kammen verschijnen (huidpapillen); Haren: haarkiemen onstaan nu; vanaf nu
onstaat lanugobeharing; Tand: klokstadium
 Oog: vorming secundaire lensvezels
 Eerste semester screening test via echo: (hcG), nekplooi meting (, PAPP-A)
Week 13 embryo (= week 15 zwangerschap), dag 85-91
 Respiratoir: Pseudoglandulaire ontwikkelingsfase van de long
 Integumentair: Huid: Epidermale kammen verschijnen; Tand: klokstadium
 Eerste semester screening test via echo: (hcG), nekplooi meting (, PAPP-A)
Week 14 embryo (= week 16 zwangerschap), dag 92-98
 Respiratoir: Pseudoglandulaire ontwikkelingsfase van de long
 Integumentair: Huid: Epidermale kammen verschijnen; Tand: klokstadium
 Vanaf nu mogelijkheid tot amniospunctie (vruchtwaterpunctie)
Week 15 embryo (= week 17 zwangerschap), dag 99-105
 Respiratoir: Pseudoglandulaire ontwikkelingsfase van de long
 Integumentair: Huid: Epidermale kammen verschijnen
 Triple test (2e semester zwangerschap): AFP, oestriol, hcG
Week 16 embryo (= week 18 zwangerschap), dag 106-112
 Oögenese: Vrouw: Vanaf nu aanmaak van primordiale follikels (tot ongeveer 6 maanden na de geboorte); Vrouw:
vanaf nu aanmaak van primaire follikels vanuit sommige primordiale follikels
 Respiratoir: Canaliculaire ontwikkelingsfase van de long ( °respiratoire bronchioles)
 Integumentair: Huid: Epidermale kammen verschijnen
 Hersenen: hemisferen overdekken het diencephalon helemaal; ontstaan sulci en gyri
Week 17 embryo (= week 19 zwangerschap), dag 113-119
 Respiratoir: Canaliculaire ontwikkelingsfase van de long

Integumentair: Huid: Epidermale kammen verschijnen
Week 18 embryo (= week 20 zwangerschap), dag 120-126
 Respiratoir: Canaliculaire ontwikkelingsfase van de long
Week 19 embryo (= week 21 zwangerschap), dag 127-133
 Respiratoir: Canaliculaire ontwikkelingsfase van de long
Week 20 embryo (= week 22 zwangerschap), dag 134-140
 Oögenese: Vrouw: Piek van aantal primordiale kiemcellen
 Vanaf nu ook foetale urine in het amnionvocht (samen met transsudaat van de maternele circulatie, stoffen
afkomstig van diffusie vanaf de foetus en secreties vanaf de amnion membraan zelf)
 Respiratoir: Canaliculaire ontwikkelingsfase van de long; Vanaf nu ongeveer productie van surfactant (maar nu
nog niet veel, vooral tijdens laatste weken zwangerschap)
 Integumentair: Huid: intermediaire laag heeft zich omgevormd tot stratum spinosum, stratum granulosum en
stratum corneum; Zweetklieren ontwikkelen zich
 Zenuwstelsel: Ontwikkeling myelineschede start (gaat door tot 2 jaar na de geboorte)
Week 21 embryo (= week 23 zwangerschap), dag 141-147
 Vrouw: Piek van aantal primordiale kiemcellen
 Canaliculaire ontwikkelingsfase van de long
 Huid: Periderm volledig afgeschilferd in de amnionholte (vruchtwaterpunctie!)
Week 22 embryo (= week 24 zwangerschap), dag 148-154
 Oögenese: Vrouw: Piek van aantal primordiale kiemcellen
 Respiratoir: Canaliculaire ontwikkelingsfase van de long
Week 23 embryo (= week 25 zwangerschap), dag 155-161
 Oögenese: Vrouw: Piek van aantal primordiale kiemcellen
 Respiratoir: Canaliculaire ontwikkelingsfase van de long
Week 24 embryo (= week 26 zwangerschap), dag 162-168
 Oögenese: Vrouw: Piek van totaal # gameten (7 mln cellen)
 Respiratoir: Canaliculaire ontwikkelingsfase van de long; Sacculaire ontwikkelingsfase van de long (° primitieve
alveoli)
Week 25 embryo (= week 27 zwangerschap), dag 169-175
 Respiratoir: Canaliculaire ontwikkelingsfase van de long; sacculaire ontwikkelingsfase van de long (° primitieve
alveoli)
Week 26 embryo (= week 28 zwangerschap), dag 176-182
 Respiratoir: Canaliculaire ontwikkelingsfase van de long; Sacculaire ontwikkelingsfase van de long (° primitieve
alveoli)
 Oog: oogleden komen weer los van elkaar
 Oor: vorming gehoorgang
Week 27 embryo (= week 29 zwangerschap), dag 183-189
 Respiratoir: Canaliculaire ontwikkelingsfase van de long; Sacculaire ontwikkelingsfase van de long (° primitieve
alveoli)
Week 28 embryo (= week 30 zwangerschap), dag 190-196
 Oögenese: Vanaf nu ontwikkeling secundaire follikels
 Respiratoir: Saculaire ontwikkelingsfase van de long (° primitieve alveoli)
Week 29 embryo (= week 31 zwangerschap), dag 197-203
 Respiratoir: Saculaire ontwikkelingsfase van de long (° primitieve alveoli)
Week 30 embryo (= week 32 zwangerschap), dag 204-209
 Respiratoir: Saculaire ontwikkelingsfase van de long (° primitieve alveoli)
Week 31 embryo (= week 33 zwangerschap), dag 210-216
 Respiratoir: Saculaire ontwikkelingsfase van de long (° primitieve alveoli)
Week 32 embryo (= week 34 zwangerschap), dag 217-223
 Grootste volume amnionvocht (1l) wordt bereikt
 Respiratoir: Saculaire ontwikkelingsfase van de long (° primitieve alveoli)
 Integumentair: Vingernagels volledig uitgegroeid
Week 33 embryo (= week 35 zwangerschap), dag 224-230
 Respiratoir: Saculaire ontwikkelingsfase van de long (° primitieve alveoli)
Week 34 embryo (= week 36 zwangerschap), dag 231-237
 Respiratoir: Saculaire ontwikkelingsfase van de long (° primitieve alveoli)
Week 35 embryo (= week 37 zwangerschap), dag 238-244
 Respiratoir: Saculaire ontwikkelingsfase van de long (° primitieve alveoli)
Week 36 embryo (= week 38 zwangerschap), dag 245-251
 Respiratoir: Saculaire ontwikkelingsfase van de long (° primitieve alveoli). Bij de geboorte is nog maar 1/6 van alle
alveoli gevormd. Deze fase gaat dus door na de geboorte; Start alveolaire periode
 Integumentair: Teennagels volledig uitgegroeid
Geboorte
 Vrouw: 1-2 mln gameten in de ovaria
 Cardiovasculair: Druk in het Li atrium neemt toe => septum primum tegen septum secundum gedrukt =>
spleetvormige opening dichtgedrukt
 Respiratoir: Longen nog ongeveer half gevuld met vocht, voornamelijk amnionvocht
 Integumentair: Haren: lanugobeharing bijna helemaal vervangen door dikkere haren; borstklier: lichte opzetting
mogelijk, heksenmelk mogelijk
Kinderjaren
 Oog: Na 6 weken beginnen traanklieren te werken; Pas na 6 à 10 maanden finale oogkleur
 Vrouw: Hypothalamo-hypofysaire gonadale as in rustfase
 Respiratoir: Alveolaire periode tot 8-jarige leeftijd
 Integumentair: Vanaf 6e levensmaand tot einde 2e levensjaar: eruptie melktanden
Puberteit
 Vrouw: antrale groeifase



Vrouw: Hypothalamo-hypofysaire gonadale as start terug op
Man: start van de eigenlijke spermatogenese
Haren: okselhaar en pubishaar, beharing op borst, rug en aangezicht