Van gen naar ziekte - Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde

medische vignetten
Van gen naar ziekte; de ziekte van Charcot-Marie-Tooth ofwel de
hereditaire motorische en sensorische neuropathieën
C.Verhamme en F.Baas
de ziekten
De ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT) is een klinisch en
genetisch heterogene groep van erfelijke perifere neuropathieën, die ook wel de groep van de hereditaire motorische
en sensorische neuropathieën (HMSN) wordt genoemd.1 In
1886 beschreven Charcot en Marie in Frankrijk en ook Tooth
in Groot-Brittannië voor het eerst het klinische beeld. Het
‘klassieke’ klinische beeld van CMT wordt gekarakteriseerd
door distale spierzwakte, atrofie, gevoelsstoornissen, in de
benen meer dan in de armen, en lage tot afwezige reflexen.
Spierzwakte leidt tot voetmisvormingen (holvoeten en klauwof hamertenen) en – minder vaak voorkomend – tot handmisvormingen (klauwstand) (figuur 1).
Met elektrofysiologisch geleidingsonderzoek (EMG) van
de perifere zenuwen kan een onderscheid gemaakt worden
tussen een demyeliniserende en een axonale vorm van CMT
(tabel). Bij de demyeliniserende vorm zijn de geleidingssnelheden duidelijk vertraagd. Bij afspraak neemt men een
motorische geleidingssnelheid van de N. medianus van 38
m/s als afkappunt.2 Bij de axonale vorm staan bij het EMG
tekenen van axonale schade op de voorgrond, waarbij de
geleidingssnelheden in de regel normaal zijn of licht vertraagd.
Meestal is de overerving van de demyeliniserende vorm
autosomaal dominant (type 1; CMT1) of X-gebonden (CMT1X),
hoewel de overerving ook automaal recessief kan zijn (CMT4).
Ook van de axonale vorm is de overerving meestal autosomaal dominant (CMT2), maar autosomaal recessief (ARCMT2) is mogelijk (zie de tabel).3
Zenuwbiopten, die zeker niet meer tot de standaarddiagnostiek horen, tonen bij patiënten met de demyeliniserende
vorm overwegend segmentale de- en remyelinisatie (met de
zogenaamde uienschillen) en bij de axonale vorm clusters
van regenererende zenuwvezels. Bij beide vormen is er een
verlies van axonen.4
Bij de demyeliniserende vorm treden de eerste ziekteverschijnselen meestal vóór het 20e levensjaar op, terwijl ze bij
de axonale vorm vaker op latere leeftijd optreden. Bij beide
Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, Postbus 22.660,
1100 DD Amsterdam.
Afd. Neurologie: hr.C.Verhamme, assistent-geneeskundige.
Laboratorium Neurogenetica: hr.prof.dr.F.Baas, moleculair-geneticus.
Correspondentieadres: hr.prof.dr.F.Baas ([email protected]).
vormen kan de ernst van de symptomen wisselen tussen
CMT-patiënten, ook binnen dezelfde familie. Circa 10% van
de mensen die een genmutatie hebben (zie verder), ervaart
geen klachten, terwijl 5-10% rolstoelafhankelijk wordt door
zwakte van de bovenbeenspieren. In het algemeen geldt
echter dat CMT geleidelijk progressief is en dat de levensverwachting normaal is. De ernst van de aandoening lijkt bij
alle vormen van CMT samen te hangen met de mate van
(secundaire) axonale schade.3 Bij geen van de autosomaal
dominant of X-gebonden overervende mutaties is het mogelijk om de ernst van de aandoening bij het nageslacht van
een individuele patiënt te voorspellen.
Nu steeds meer bekend wordt over de genmutaties die
CMT kunnen veroorzaken, blijkt dat mutaties in dezelfde
genen kunnen leiden tot verschillende ziekte-ernst. Zo werden binnen CMT het Dejerine-Sottas-syndroom en de congenitale hypomyeliniserende neuropathie eerder gezien als
aparte entiteiten met vroeg optredende en ernstige symptomen (hypotonie na de geboorte, spierzwakte, en later contractuurvorming en scoliose) en ernstig vertraagde geleidingssnelheden (minder dan 10 m/s) met een autosomaal
recessieve overerving.5 Nu blijkt dat deze syndromen meestal veroorzaakt worden door heterozygote puntmutaties in
genen die ook verantwoordelijk zijn voor CMT1 en die gevallen dus kunnen worden gezien als ernstige uitingen van
CMT1. Meestal is het beloop van deze syndromen ernstiger,
waardoor een grotere kans bestaat dat de patiënt al op relatief jonge leeftijd rolstoelgebonden wordt.
Weliswaar is er een onderscheid tussen demyeliniserende en axonale vormen van CMT te maken, maar dit onderscheid blijkt toch niet altijd even scherp te zijn. Zo is een
intermediaire vorm van CMT aan de classificatie (DI-CMT)
toegevoegd, waarbij de motorische geleidingssnelheid van
de N. medianus tussen 25 en 45 m/s ligt. Daarnaast kunnen
puntmutaties in het ‘myelin protein zero’(MPZ)-gen leiden tot
een dys- of demyeliniserende neuropathie (CMT1B), met
begin op de kinderleeftijd, of een axonale neuropathie, met
begin op oudere leeftijd (CMT2I en J).6 Verder geeft de Xgebonden vorm van CMT, veroorzaakt door mutaties in het
connexine-32-gen (Cx32 of GJB1), bij mannen in de regel een
demyeliniserende neuropathie en manifesteert zich bij hen
als een ernstiger ziektebeeld dan bij vrouwen. Vrouwen hebben vaker een axonale vorm en zijn soms zonder klachten.7
De erfelijke drukneuropathie (‘hereditary neuropathy
with liability to pressure palsies’; HNPP) wordt veelal in de
Ned Tijdschr Geneeskd 2005 2 juli;149(27)
1505
classificatie vermeld op grond van de genetische afwijking
(zie verder), hoewel de karakteristieke klinische verschijnselen niet passen bij het klinische beeld van CMT. Ze bestaan namelijk uit recidiverende, pijnloze, geheel of gedeeltelijk voorbijgaande motorische en/of sensibele symptomen
in het territorium van een zenuw of van de plexus brachialis.
Ogenschijnlijk onbeduidende traumata van de perifere
zenuwen door hurken, rugzak dragen, etc. worden als oorzakelijk moment gezien. Het frequentst aangedaan zijn
de N. axillaris, N. radialis, N. ulnaris, N. medianus, N. peroneus en plexus brachialis. Kenmerkend zijn focale afwijkingen bij geleidingsonderzoek van de zenuwen.8 Bij histopathologisch onderzoek worden worstvormige verdikkingen
van de myelineschede (tomaculae) gevonden. Geleidelijk kan
een gegeneraliseerde polyneuropathie ontstaan, die in zeldzame gevallen kan lijken op het klinische beeld van CMT.
Behandeling. Een revalidatiearts begeleidt de symptomatische behandeling, waarbij wordt getracht functionele
mogelijkheden in stand te houden en compensatiemechanismen aan te leren. Veel patiënten hebben baat bij schoenaanpassingen, enkel-voetorthesen of orthopedisch schoeisel. Bij ernstige voet- of handmisvormingen of (kyfo)scoliose
kan een chirurgische correctie worden overwogen.
a
de genen
b
c
figuur 1. Voorbeelden van bevindingen bij lichamelijk onderzoek bij een patiënt met de ziekte van Charcot-Marie-Tooth (in dit
geval type 1A): (a) spieratrofie aan de onderbenen, (b) holvoeten
met hamertenen (het beste liggend te onderzoeken) en varuskanteling van de enkels en (c) klauwstand van vooral pink en ringvinger en spieratrofie (pinkzijde en duimmuis).
1506
De meest voorkomende vorm van CMT, type IA (50% van de
CMT-patiënten), wordt veroorzaakt door een duplicatie van
1,5 megabase (Mb) op chromosoom 17, waardoor 3 kopieën
van het ‘peripheral myelin protein’(PMP)22-gen aanwezig zijn.
Bij een klein deel van de patiënten blijkt het te gaan om een
de-novomutatie. Bijzonder is dat een 1,5-Mb-deletie op
chromosoom 17, waardoor slechts 1 kopie van het PMP22gen aanwezig is, leidt tot de eerdergenoemde HNPP. Soms
treedt in het PMP22-gen een puntmutatie op die leidt tot een
aminozuursubstitutie (CMT1A en HNPP) of een mutatie die
leidt tot een stopcodon en synthese van een partieel eiwit
(HNPP).3 Puntmutaties in het MPZ-gen (5%) kunnen leiden
tot een de- of dysmyeliniserende neuropathie (CMT1B),
maar ook tot een axonale neuropathie (CMT2I en J).6 X-gebonden CMT (5-10%) wordt veroorzaakt door puntmutaties
in het Cx32- of GJB1-gen.3 Zoals blijkt uit de tabel, zijn er veel
andere genen en chromosoomgebieden die betrokken kunnen zijn bij het ontstaan van de verschillende vormen van
CMT; een groot aantal is echter gevonden in slechts enkele
families. Bij 30-50% wordt tot op heden geen verklarende
genafwijking gevonden, dit geldt zeker voor CMT2. Het
aantal loci en genen breidt zich nog steeds uit en een
recent overzicht is te vinden in de On-line database of Mendelian Inheritance in Man (OMIM; www.ncbi.nlm.nih.gov/
entrez/query.fcgi?db=OMIM) en de mutatiedatabase van
erfelijke perifere neuropathieën (www.molgen.ua.ac.be/
cmtmutations).
Ned Tijdschr Geneeskd 2005 2 juli;149(27)
Classificatie van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT), ofwel de hereditaire motorische en sensorische neuropathieën (HMSN)
demyeliniserend
CMT1*
CMT1A
CMT1B
CMT1C
CMT1D
Dejerine-Sottas-syndroom (DSS) en congenitale
hypomyeliniserende neuropathie (CHN)
DSS/CHN * ‡
DSS/CHN * ‡
DSS/CHN * ‡
CMT4 ‡
CMT4A
CMT4B1
CMT4B2
CMT4C
CMT4D/HMSN-type Lom
CMT4E
CMT4F
HMSN type Russe
congenitaal cataract met faciale dysmorfieën en
neuropathie (CCFDN)
erfelijke drukneuropathie
‘hereditary neuropathy with liability to
pressure palsies’ (HNPP)
locatie
gen
17p11.2-p12
1q22-q23
16p13.1-p12.3
10q21-q22
peripheral myelin protein 22 (PMP22)†
myelin protein zero (MPZ)
small integral membrane protein of lysosome/late endosome (SIMPLE)
early growth response 2 (EGR2)
17p11.2-p12
1q22-q23
10q21-q22
peripheral myelin protein 22 (PMP22)
myelin protein zero (MPZ)
early growth response 2 (EGR2)
8q13-q21.1
11q22
11p15
5q23-q33
8q24
10q21-q22
19q13.1-13.3
10q23.2
ganglioside-induced differentiation associated protein-1 (GDAP1)
myotubularin-related protein-2 (MTMR2)
myotubularin-related protein-13 (MTMR13)
KIAA1985
N-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1)
early growth response 2 (EGR2)
periaxin (PRX)
18q23-qter
C-terminal-domain phosphatase of RNA polymerase II, subunit 1 (CTDP1)
17p11.2-p12
peripheral myelin protein 22 (PMP22)§
axonaal
CMT2*
CMT2A
CMT2B
CMT2C
CMT2D
CMT2E
CMT2F
CMT2G
CMT2I en J
CMT2L
CMT2 ‡
AR-CMT2A
AR-CMT2B
AR-CMT2C
AR-CMT2D
1p35-p36
3q13-q22
12q23-q24
7p14
8p21
7q11-q21
12q12-q13.3
1q22-q23
12q24
mitofusine 2 (MFN2)
uit de familie van RAS-related GTP-binding proteins (RAB7)
1q21.2-21.3
8q21.3
19q13.3
8q21
lamin A/C (LMNA)
demyeliniserend of axonaal
CMTX ||
CMT(1)X
CMT-intermediair*
DI-CMTB
DI-CMTC
DI-CMTD
Xq13.1
10q24.1-q25.1
19p12-p13
1p34-p35
1q22-q23
glycyl tRNA-synthetase (GARS)
neurofilament-light (NEFL)
27-kDa small heat-shock protein B1
myelin protein zero (MPZ)
ganglioside-induced differentiation associated protein-1 (GDAP1)
connexine 32 (Cx32) of gap junction protein β1 (GJB1)
myelin protein zero (MPZ)
*Autosomaal
dominant (AD) overervend.
van 1,5 megabase of puntmutatie.
‡Autosomaal recessief (AR) overervend.
§Deletie van 1,5 megabase of puntmutatie.
||X-gebonden overervend.
†Duplicatie
Ned Tijdschr Geneeskd 2005 2 juli;149(27)
1507
niet-compact myeline
compact myeline
zenuw
perifeermyeline-eiwit 22
bloedvaten
connexine 32
myeline-eiwit-‘zero’
axonen
incisuur van
Schmidt-Lanterman
Schwann-cel
axon
bindweefsel
myeline
gemyeliniseerde
zenuwvezel
insnoering
van Ranvier
figuur 2. Schematisch overzicht van de opbouw van een perifere zenuw en van de locatie van de eiwitten die het frequentst gemuteerd
zijn bij de ziekte van Charcot-Marie-Tooth. De functie van perifeer-myeline-eiwit 22 is onbekend. Mutaties in het myeline-eiwit-‘zero’
verstoren de myelinisatie gedurende de eerste aanleg of de interactie tussen Schwann-cel en axon. Mutaties van connexine 32 leiden tot
inactivatie van poriën in het niet-compacte myeline (insnoeringen van Ranvier en incisuren van Schmidt-Lanterman), die belangrijk zijn
voor de communicatie tussen cellen.
de eiwitten en de cellen
Een eenduidige verklaring voor het ontstaan van de ziekte
van Charcot-Marie-Tooth is niet te geven. De functies van de
eiwitten die gecodeerd worden door de gemuteerde genen,
lopen sterk uiteen (figuur 2). Het lijkt erop dat mutaties in
eiwitten die vooral tot expressie komen in de perifere zenuwen kunnen leiden tot een verstoring van de stabiliteit van
het perifere zenuwstelsel. Mutaties in structurele Schwannceleiwitten geven een demyeliniserend beeld en mutaties in
axonale eiwitten een axonaal beeld. Er zijn echter uitzonderingen op deze regel.
Het PMP22-gen codeert voor perifeer-myeline-eiwit 22,
een 22 kDa groot eiwit dat vooral tot expressie komt in de
myelineproducerende Schwann-cellen. Het eiwit bevindt
zich in de membraan van de myeliniserende Schwann-cel,
maar de functie is onbekend (zie figuur 2). In niet-myeline-
1508
vormende cellen wordt een rol met de celcyclus verondersteld, maar dit is nog controversieel. Waarom overexpressie
(CMT1A) en onderexpressie (HNPP) van het PMP22, of aminozuursubstituties (CMT1A en HNPP) in het PMP22-eiwit
tot een neuropathie leiden, is nog steeds onbekend en dit is
een belangrijk onderwerp van studie.3
Het myeline-eiwit-‘zero’ bevindt zich in het compacte
myeline (zie figuur 2). Het fungeert als een adhesiemolecuul
voor de Schwann-celmembranen en speelt een belangrijke
rol bij het opeenpakken van het myeline. Bepaalde puntmutaties in het MPZ-gen lijken vooral de myelinisatie
gedurende de eerste aanleg te verstoren (CMT1B). Andere
mutaties lijken meer subtiele veranderingen in de myelinestructuur te geven, waardoor waarschijnlijk een verstoorde
Schwann-cel-axoninteractie optreedt die op latere leeftijd
leidt tot axonale degeneratie (CMT2I en J).6
Het connexine 32 is een eiwit dat poriën vormt in het
Ned Tijdschr Geneeskd 2005 2 juli;149(27)
niet-compacte myeline (insnoeringen van Ranvier en incisuren van Schmidt-Lanterman), die belangrijk zijn voor de
communicatie tussen cellen (zie figuur 2). Mutaties in het
Cx32-gen leiden tot inactivatie van deze poriën.3
De identificatie van de genen die betrokken zijn bij CMT2
heeft nog weinig inzicht gegeven in de ziektemechanismen
die een rol spelen bij CMT. De functies van deze genen zijn
heel verschillend, of onbekend.
Prof.dr.M.de Visser, neuroloog, Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, te Amsterdam, gaf commentaar op een eerdere versie
van dit artikel.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: C.Verhamme
wordt als AGIKO ondersteund door het ZonMw-programma Chronisch
Zieken en door het Prinses Beatrix Fonds (940-33-024).
Aanvaard op 22 december 2004
de populatie
De prevalentie van CMT ligt tussen de 10 en 40 per 100.000
personen.9 In Nederland zouden er dus tenminste 1600
CMT-patiënten zijn. In ieder geval is CMT1A de meest
voorkomende vorm binnen de erfelijke polyneuropathieën.
Sommige vormen komen alleen in bepaalde populaties
voor: zo is CMT4D/HMSN-type Lom tot op heden alleen bij
Roma-zigeuners gevonden.
Literatuur
1
2
diagnostiek
3
Wanneer na (familie)anamnese en lichamelijk onderzoek
gedacht wordt aan de ziekte van Charcot-Marie-Tooth,
wordt eerst een EMG verricht voor het onderscheid tussen
een demyeliniserende en een axonale vorm. Vervolgens kan
voor een aantal vormen van CMT DNA-diagnostiek worden
aangevraagd in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam. Bij een patiënt met een typisch klinisch beeld van
CMT en met een aangedaan familielid bij wie de diagnose
bevestigd is met DNA-diagnostiek, is verder aanvullend
onderzoek niet noodzakelijk. Mocht dit toch geïndiceerd
zijn, dan is gerichte DNA-diagnostiek voldoende.
Bij patiënten met een motorische geleidingssnelheid in
de N. medianus van minder dan 38 m/s wordt eerst een
screening verricht op een duplicatie van het PMP22-gen.
Wanneer geen duplicatie wordt gevonden en de neuropathie
in de familie voorkomt, maar zonder overerving in de mannelijke lijn, wordt gescreend op het vóórkomen van een
mutatie in het Cx32-gen. Wanneer deze mutatie niet wordt
gevonden, en in alle andere gevallen wannneer niet aan een
X-gebonden overerving wordt gedacht, wordt er gescreend
op PMP22- en MPZ-mutaties. Bij enkele patiënten met
geleidingssnelheden passend bij een axonale neuropathie
(CMT2) kunnen Cx32- en MPZ-mutaties worden aangetoond. Wanneer anamnese en de bevindingen bij klinisch
en elektrofysiologisch onderzoek bij HNPP passen, wordt
gescreend op een deletie van het PMP22-gen en indien deze
niet wordt gevonden op een puntmutatie in dit gen. Deze
screening op mutaties voor de meest voorkomende genen
leidt in iets meer dan de helft van de gevallen tot een positief
resultaat. Voor de andere vormen van CMT is in Nederland
nog geen routinediagnostiek voorhanden.
4
5
6
7
8
9
Dyck PJ, Chance P, Lebo R, Carney JA. Hereditary motor and sensory
neuropathies. In: Dyck PJ, Thomas PK, Griffin JW, Low PA, Poduslo JF,
editors. Peripheral neuropathy. 3rd ed. Philadelphia: Saunders; 1993.
p. 1094-136.
Harding AE, Thomas PK. The clinical features of hereditary motor
and sensory neuropathy types I and II. Brain 1980;103:259-80.
Suter U, Scherer SS. Disease mechanisms in inherited neuropathies.
Nat Rev Neurosci 2003;4:714-26.
Gabreëls-Festen AA, Gabreëls FJ, Jennekens FG. Hereditary motor
and sensory neuropathies. Present status of types I, II and III. Clin
Neurol Neurosurg 1993;95:93-107.
Plante-Bordeneuve V, Said G. Dejerine-Sottas disease and hereditary
demyelinating polyneuropathy of infancy. Muscle Nerve 2002;26:
608-21.
Shy ME, Jani A, Krajewski K, Grandis M, Lewis RA, Li J, et al. Phenotypic clustering in MPZ mutations. Brain 2004;127:371-84.
Dubourg O, Tardieu S, Birouk N, Gouider R, Leger JM, Maisonobe T,
et al. Clinical, electrophysiological and molecular genetic characteristics of 93 patients with X-linked Charcot-Marie-Tooth disease. Brain
2001;124:1958-67.
Mouton P, Tardieu S, Gouider R, Birouk N, Maisonobe T, Dubourg O,
et al. Spectrum of clinical and electrophysiologic features in HNPP
patients with the 17p11.2 deletion. Neurology 1999;52:1440-6.
Skre H. Genetic and clinical aspects of Charcot-Marie-Tooth’s disease. Clin Genet 1974;6:98-118.
Abstract
From gene to disease; Charcot-Marie-Tooth disease or the hereditary
motor and sensory neuropathies. – Charcot-Marie-Tooth disease is a
clinically and genetically heterogeneous group of inherited neuropathies.
The common clinical symptoms include distal muscle weakness, wasting
and impaired distal sensation, more in the legs than in the arms, and
reduced or absent reflexes. Moreover, foot and hand deformities are often
encountered. A distinction between a primarily demyelinating or axonal
neuropathy is often possible by means of nerve conduction studies. The
major groups of inheritance are the autosomal dominant CMT1 (demyelinating), CMT2 (axonal) and the X-linked type (CMTX), but there are also
autosomal recessive demyelinating (CMT4) and axonal (AR-CMT2) forms.
The number of genes and loci is steadily increasing, with genes encoding
proteins involved in myelin maintenance and axonal function, but also
with genes encoding proteins, the function of which in peripheral nerve
maintenance is not yet clear. Despite the increase in the number of known
genes, especially for CMT2, there are many patients in whom no mutation can yet be found.
Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:1505-9
Ned Tijdschr Geneeskd 2005 2 juli;149(27)
1509