Richtlijn penicillineallergie

o v e r z i c h t s a r t i k e l e n
Huisartseneditie
Richtlijn penicillineallergie
Auteurs
H. de Groot en W.M.C. Mulder
Trefwoorden
huidtests, penicillineallergie, therapie
Samenvatting
De groep β-lactamantibiotica omvat penicillines,
cefalosporines, monobactams en carbapenems.
Een vermoedelijke IgE-gemedieerde reactie op
een β-lactamantibioticum kan gediagnosticeerd
worden door middel van percutane en intracutane huidtests met penicilloyl poly-L-lysine (major
determinant), ‘minor determinant mixture’ en
penicillines.
Vanwege (mogelijke) kruisreactiviteit dienen bij
een positieve huidtest de penicillines, semisynthetische penicillines, eerste- en tweedegeneratiecefalosporines en imipenem vermeden te
worden. Cefalosporines van de derde en vierde
generatie met zijketens die niet verwant zijn aan
die van de penicilline waartegen de oorspronkelijke reactie optrad, zijn (waarschijnlijk) wel veilig.
Desensibilisatie met penicilline volgens protocol dient alleen op indicatie te gebeuren als er
geen alternatieven mogelijk zijn.
Indien de huidtests negatief zijn, kan penicilline
opnieuw toegediend worden, eventueel na toediening van een proefdosering. Bij verdenking op
een type IV-reactie kan overwogen worden epicutane huidtests te verrichten. Er is geen harde
contra-indicatie voor het continueren of voorzichtig toedienen van het betreffende penicilline.
Inleiding
Wanneer is aanvullende diagnostiek
noodzakelijk?
Allergie voor penicilline komt relatief frequent voor.
De prevalentie wordt geschat op 0,7-8%, afhankelijk van het klinische beeld en welke definitie van allergie gehanteerd wordt. Aminopenicillines (amoxicilline, ampicilline) geven vaker aanleiding tot een
maculo-papuleus exantheem (8-10%) dan andere
penicillines, met name bij patiënten met een virusinfectie (epstein-barrvirus (EBV), cytomegalievirus
(CMV), hiv) of chronische lymfatische leukemie.1
De prevalentie van type I-reacties (urticaria, angiooedeem, bronchospasme, anafylaxie) wordt geschat
op 0,01-0,3%.2,3 Adequate diagnostische mogelijkheden voor het vaststellen van een type II-, III- of
IV-allergie ontbreken waardoor geen cijfers bekend
zijn over de prevalentie van deze vormen van penicillineovergevoeligheid. Dit artikel behandelt vooral
de type I-gemedieerde allergie.
De Nederlandse Vereniging voor Allergologie heeft
aan de hand van een literatuurstudie en eigen ervaringen een consensus opgesteld met betrekking tot het te
voeren beleid bij een patiënt, die vermoedelijk een reactie op een β-lactamantibioticum heeft doorgemaakt.
9
vol. 3 nr. 1 - 2008
(Ned Tijdschr Allergie Huisarts 2008;3:9-13)
Van patiënten die zeggen allergisch te zijn voor penicillines, blijkt slechts een minderheid allergisch te
reageren bij blootstelling aan penicilline.4 Aanvullende diagnostiek is noodzakelijk wanneer er anamnestisch een verdenking is op anafylaxie, urticaria
of een andere reactie die binnen 1 of enkele uren na
toediening van het betreffende geneesmiddel opgetreden is. Bij uitsluitend een positieve familieanamnese is aanvullende diagnostiek niet noodzakelijk.
Met betrekking tot de te verrichten diagnostiek bij
een maculo-papuleuze rash kon geen consensus bereikt worden. Deze huidreactie treedt vooral op bij
de semisynthetische penicillines en is mogelijk een
type IV-reactie. Daarnaast kan dit huidbeeld het
gevolg zijn van niet-immunologische reacties, zoals
een onderliggende infectie met bijvoorbeeld EBV.
Negatieve plakproeven lijken in dit geval een goede
voorspellende waarde te hebben bij ampicilline.5 De
waarde van plakproeven bij een maculo-papuleuze
rash als gevolg van penicilline is onbekend, vooral
als de klachten na 72 uur vanaf het begin van de
behandeling zijn opgetreden.
nederlands tijdschrift voor allergie - huisartseneditie
Huisartseneditie
Kader 1. Voorbeeld van een proefdoseerschema met penicilline bij een negatieve
penicillinehuidtest.19
Inleiding
Bij veel patiënten met een al dan niet dubieuze anamnese penicillineallergie worden geen directe huidreacties
met penicillinedeterminanten gevonden. Hernieuwde toediening van penicilline geeft bij deze patiënten over
het algemeen geen aanleiding tot een acute algemene reactie (anafylaxie). Toch dient men daarbij voorzichtig te
werk te gaan vanwege een nog steeds aanwezige, hoewel zeer kleine, kans op een algemene reactie. Om deze
reden wordt geadviseerd penicilline volgens onderstaand schema toe te dienen en daarbij de nodige voorzorgsmaatregelen te nemen.
Vrijwel altijd bestaat er kruisallergie tussen de verschillende soorten penicilline. Om die reden kan in het algemeen volstaan worden met enkele proefdoseringen benzylpenicilline (zie onder) om allergie voor de andere
penicillines en derivaten uit te sluiten.
Schema voor toediening van proefdoses benzylpenicilline
Het hieronder vermelde schema voor toediening van benzylpenicilline moet met de nodige voorzorg en monitoring worden uitgevoerd.
Schema:
t=0 min
t=30 min
t=60 min
1 ml van een oplossing van 1.000 E/ml benzylpenicilline subcutaan
1 ml van een oplossing van 10.000 E/ml benzylpenicilline subcutaan
1 ml van een oplossing van 100.000 E/ml benzylpenicilline subcutaan
N.B. De apotheek kan de benodigde verdunningen van benzylpenicilline leveren.
Indien een half uur na de laatste dosering blijkt dat deze goed verdragen wordt, kan aansluitend overgegaan
worden tot elke dosering van de gewenste penicillinesoort.
Van welke diagnostiek dient gebruik
gemaakt te worden?
Diagnostiek van een type I allergische reactie dient
te gebeuren door middel van huidtests met de belangrijkste allergene determinanten van penicilline.
Deze determinanten zijn verkrijgbaar als penicilloyl
poly-L-lysine (PPL, major determinant), waarin de
β-lactamring gepolymeriseerd is met lysine op de
wijze zoals penicilline aan lichaamseiwitten bindt,
en het ‘minor determinant mixture’ (MDM), een
mengsel van metabolieten dat in het lichaam op een
andere wijze ontstaat. Klinisch blijken deze metabolieten relevant omdat bij de meeste anafylactische
reacties een positieve huidtest op het MDM gevonden wordt.1
In principe wordt geen RAST verricht, tenzij anamnestisch sprake is van een levensbedreigende anafylactische reactie. De RAST correleert met de huidtest voor PPL, maar is minder sensitief.3 Een RAST
voor MDM is niet beschikbaar.
Plakproeven zijn belangrijk voor de diagnostiek van
onder andere contactallergische beelden en lijken
dan een redelijke negatief voorspellende waarde te
hebben.6 Epicutane tests hebben geen waarde bij
type I-gemedieerde reacties.
Een orale provocatie dient uitsluitend op goede indicatie te gebeuren in een adequate klinische setting
en is vrijwel nooit een eerste keuze van handelen.
Techniek huidtest
Om ernstige allergische reacties te voorkomen, wordt
begonnen met een huidpriktest met de onverdunde
PPL- en MDM-oplossingen, gevolgd door een intracutane test met achtereenvolgens de concentraties
1/100, 1/10 en 1/1 (onverdund). Het tijdsinterval
tussen de opeenvolgende prikken bedraagt 20 minuten. Het aflezen van de huidpriktest gebeurt na
15 minuten en het aflezen van de intracutane test
na 20 minuten.7
Waarde van negatieve huidtest bij
positieve anamnese
Slechts 101 van de 6.739 patiënten (1,5%) met
anamnestisch een allergie voor penicilline en negatieve type I-huidtests met PPL en MDM reageerden
bij toediening van penicilline met een IgE-gemedieerde reactie.4 Een anafylactische reactie werd bij
deze patiënten niet waargenomen. Drieënveertig
van deze patiënten ontwikkelden een reactie van
het vertraagde type. In ieder geval is de huidtest op
korte termijn (<1 week) voorspellend, maar over de
voorspellende waarde op langere termijn ontbreekt
literatuur.1 De praktijk leert dat de huidtest vaak
voor jaren voorspellend is, mits er geen tussentijdse
behandeling met penicilline heeft plaatsgevonden.
Uit een retrospectief onderzoek bleek dat 65 van de
568 patiënten (11,4%) met een mogelijke allergische
nederlands tijdschrift voor allergie - huisartseneditie
vol. 3 nr. 1 - 2008
10
o v e r z i c h t s a r t i k e l e n
Huisartseneditie
Kader 2. Desensibilisatieprotocollen voor penicilline. 20,21
Er zijn voor penicilline diverse desensibilisatieprotocollen beschreven, zowel voor IgE-gemedieerde als voor
niet-IgE-gemedieerde reacties. Het mechanisme is onduidelijk. Bij het onderbreken van de dagelijkse toediening
kunnen opnieuw (pseudo)allergische reacties verwacht worden; opnieuw desensibiliseren is dan geïndiceerd.
Orale desensibilisatie
StapFenoxymethyl-HoeveelheidDosisCumulatieve
penicilline (U/ml)
(ml)
(units)
dosis (units)
1
1.000
0,1
100
100
2
1.000
0,2
200
300
3
1.000
0,4
400
700
4
1.000
0,8
800
1.500
5
1.000
1,6
1.600
3.100
6
1.000
3,2
3.200
6.300
7
1.000
6,4
6.400
12.700
8
10.000
1,2
12.000
24.700
9
10.000
2,4
24.000
48.700
10
10.000
4,8
48.000
96.700
11
80.000
1,0
80.000
176.700
12
80.000
2,0
160.000
336.700
13
80.000
4,0
320.000
656.700
14
80.000
8,0
640.000
1.296.700
Patiënt 30 minuten observeren. Indien alles goed gaat, overgaan op benzylpenicilline-G intraveneus.
Stap
15
16
17
18
Benzyl-HoeveelheidDosis
penicilline-G (U/ml)
(ml)
(units)
500.000
0,25
125.000
500.000
0,50
250.000
500.000
1,00
500.000
500.000
2,25
1.125.000
Tussen alle stappen zit 20 minuten. Totale duur van het schema is 350 minuten. Er wordt gebruik gemaakt van
een stockoplossing van 400.000 U/5 ml=80.000 U/ml.
Parenterale desensibilisatie
Stap
β-lactam-
antibioticum (mg/ml)
1
0,1
2
0,1
3
0,1
4
0,1
5
1
6
1
7
1
8
10
9
10
10
10
11
10
12
100
13
100
14
100
15
1.000
16
1.000
17
1.000
18
10.000
Benzyl-Hoeveelheid
penicilline (U/ml)
(ml subcutaan)
100
0,10
100
0,20
100
0,40
100
0,80
1.000
0,15
1.000
0,30
1.000
0,60
10.000
0,10
10.000
0,20
10.000
0,40
10.000
0,80
100.000
0,15
100.000
0,30
100.000
0,60
1.000.000
0,10
1.000.000
0,20
1.000.000
0,40
1.000.000
0,50
Patiënt 30 minuten observeren. Indien alles goed gaat, overgaan op intraveneuze toediening.
Stap
19
20
β-lactam-
antibioticum (mg/ml)
1.000
1.000
Benzyl-Hoeveelheid
penicilline (U/ml)
(ml intraveneus)
5.000.000/30 min
0,5 gram
15.000.000/30 min
1,5 gram
Tussen alle stappen zit 20 minuten met uitzondering van stap 19 en 20. Totale duur van het schema is 400 minuten.
11
vol. 3 nr. 1 - 2008
nederlands tijdschrift voor allergie - huisartseneditie
Huisartseneditie
reactie op penicilline in het verleden, maar een negatieve huidtest met PPL en MDM, bij hernieuwde
blootstelling aan β-lactamantibiotica een mogelijk
allergische reactie ontwikkelden.8 Bij 26 van deze
patiënten waren deze reacties mogelijk IgE-gemedieerd. Gemiddeld trad de reactie na 2,8 kuur met βlactamantibiotica op. Zevenentwintig van deze 65
patiënten reageerden al bij de eerste toediening van
het β-lactamantibioticium.
Bij twijfel dient de huidtest kort voor een eventuele
gift herhaald te worden, zoals vaak gedaan wordt
bij heftige anafylactische reacties in het verleden.
Bij twijfel kan ook een proefdoseerschema gevolgd
worden (zie Kader 1 op pagina 10). Met een prospectief onderzoek werd aangetoond dat bij ongeveer
5% van de patiënten die een reactie op penicilline
had, een negatieve huidtest door herhaalde expositie
positief kan worden.9
Negatieve huidtests met PPL en MDM hebben geen
voorspellende waarde bij patiënten die een allergische reactie op aminopenicillines hebben doorgemaakt.10 Bij deze patiënten dient een intracutane
huidtest of huidpriktest met amoxicilline en/of ampicilline verricht te worden.
een allergische reactie bij provocatie aan.15
De carbapenems (imipenem) en monobactams (aztreonam) zijn nieuwere klassen van β-lactamantibiotica. Er is duidelijke kruisreactiviteit tussen ‘minor
determinants’ van penicilline en analoge determinanten van imipenem.16 Derhalve wordt geadviseerd imipenem niet te geven aan patiënten met een
penicillineallergie. Hoewel de kruisreactiviteit van
IgE-antilichamen tegen β-lactamepitopen met aztreonam gering is, is in vivo toch enige kruisreactiviteit beschreven bij cystic-fibrosepatiënten die frequent aan β-lactamantibiotica zijn blootsgesteld.17,18
Verder zijn monobactams (aztreonam), macroliden,
quinolonen, tetracyclines en sulfapreparaten alternatieve mogelijkheden. Bij een strikte indicatie voor
penicilline zijn diverse desensitisatieprotocollen
voorhanden (zie Kader 2).
Dit artikel betreft een gereviseerde en geüpdate versie
van het gelijknamige artikel dat eerder verscheen in
het Nederlands Tijdschrift voor Allergie (Ned Tijdschr
Allergie 2003;3:219-23).
Referenties
1. DeSwarte RD, Patterson R. Drug Allergy. In: Patterson R,
Advies bij positieve anamnese en
positieve huidtest
Grammer LC, Greenberger PA editors. Allergic diseases.
De positief voorspellende waarde van een positieve
type I-huidtest met PPL en/of MDM is niet 100%:
ongeveer 50-70% van de patiënten met een positieve
huidtest krijgt een type I allergische reactie na toediening van penicilline.4 Daarentegen kan een positieve huidtest negatief worden wanneer blootstelling
aan penicillines vermeden wordt.11
Er is kruisreactiviteit tussen penicillines en cefalosporines en deze kan zowel veroorzaakt worden door de
gemeenschappelijke β-lactamring als door een vergelijkbare zijketen.12,13 Ongeveer 10% van de patiënten
met een bewezen allergie voor penicilline, krijgt ook
bij blootstelling aan een cefalosporine een allergische
reactie.14 Een negatieve huidtest met PPL en MDM
sluit een de novo cefalosporineallergie echter niet uit:
slechts 13% van de 30 patiënten met een IgE-gemedieerde reactie op één of meer cefalosporinen heeft
een positieve huidtest op PPL of MDM.13
De waarde van huidtests met cefalosporinen is echter onbekend. Een kleine studie waarbij 41 patiënten met een bewezen type I-allergie voor penicillines (positieve huidtest en/of positieve provocatie)
onderzocht werden op een type I-allergie voor 3 cefalosporinen met niet-verwante zijketens, toonde bij
geen van deze patiënten een positieve huidtest noch
2. Vervloet D, Pradal M, Castelain M. Drug Allergy. 2nd ed.
5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1997.
Uppsala: Pharmacia & Upjohn; 1999. p. 74-9.
3. Weiss ME, Adkinson NF. Immediate hypersensitivity
reactions to penicillin and related antibiotics. Clin Allergy
1988;18:515-40.
4. Salkind AR, Cuddy PG, Foxworth JW. Is this patient
allergic to penicillin? An evidence-based analysis of the
likelihood of penicillin allergy. JAMA 2001;285:2498-505.
5. Romano A, Di Fonso M, Papa G, Pietrantonio F,
Federico F, Fabrizi G, et al. Evaluation of adverse cutaneous
reactions to aminopenicillines with emphasis on those manifested by maculopapular rashes. Allergy 1995;50:113-8.
6. Romano A, Quaratino D, Di Fonso M, Papa G, Venuti A,
Gasbarrini G. A diagnostic protocol for evaluating nonimmediate reactions to aminopenicillins. J Allergy Clin Immunol 1999;103:1186-90.
7. Dreborg S, Frew A. Allergen standardization and skin tests.
Allergy Position Paper EAACI 1993;48 (Suppl 14):49-75.
8. Macy E, Mangat R, Burchette RJ. Penicillin skin testing
in advance of need: Multiyear follow-up in 568 test resultnegative subjects exposed to oral penicillins. J Allergy Clin
Immunol 2003;111:1111-5.
9.
Lopez-Serrano
MC,
Caballero
MT,
Barranco
P,
Martinez-Alzamora F. Booster responses in the study of
allergic reactions to beta-lactam antibiotics. J Investig Al-
nederlands tijdschrift voor allergie - huisartseneditie
vol. 3 nr. 1 - 2008
12
o v e r z i c h t s a r t i k e l e n
Huisartseneditie
Aanwijzingen voor de praktijk
1.Aanvullende diagnostiek naar een penicillineallergie is alleen noodzakelijk bij een verdenking
op anafylaxie, urticaria of een andere reactie die binnen enkele uren na toediening van een
β-lactamantibioticum optreedt.
2.Een RAST voor penicillinespecifiek IgE is minder sensitief dan huidtests en is alleen geïndiceerd
bij verdenking op een ernstige penicillineallergie.
3.Huidtests worden verricht met antigene determinanten van penicilline (penicilloyl poly-L-lysine en ‘minor determinant mixture’) en als deze negatief zijn ook met het penicilline waarop eerder is gereageerd.
4. Bij een positieve huidtest dienen penicillines, semisynthetische penicillines, eerste- en tweedegeneratiecefalosporines en imipenem vermeden te worden.
lergol Clin Immunol 1996;6:30-5.
management. 1th ed. Philadelphia: Lippincott Company; 1997.
10. Romano A, Quaratino D, Papa F, Di Fonso M, Venuti A.
20. Rijnders BJ, Ceuppens JL, Peetermans WE. Beleid en
Aminopenicillin allergy. Arch Dis Childhood 1997;76:513-7.
antibioticakeuze bij patiënten met een allergie voor peni-
11. Patriarca G, Schiavino D, Nucera E, Milani A. Positive
cilline. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143:336-41.
allergological tests may turn negative with no exposure to
21. Sullivan TJ, Yecies LD, Shatz GS, Parker CW, Wedner HJ.
the specific allergen: a long-term, prospective, follow-up
Desensitization of patients allergic to penicillin using orally
study in patients allergic to penicillin. J Investig Allergol
administered ß-lactamantibiotics. J Allergy Clin Immunol
Clin Immunol 1996;6:162-5.
1982;69:275-82.
12. Shibata K, Atsumi T, Horiuchi Y, Mashimo K.
Immunologic crossreactivity of cephalotin and its related
compounds with benzylpenicillin. Nature 1966;212:419.
Correspondentieadres
13. Romano A, Mayorga C, Torres MJ, Artesani MC,
Suau R, Sánchez F, et al. Immediate allergic reactions to
Dhr. dr. H. de Groot, internist-allergoloog
cephalosporins : cross-reactivity and selective responses.
J Allergy Clin Immunol 2000;106:1177-83.
Erasmus MC Rotterdam
14. Kelkar PS, Li JT. Cephalosporin allergy. N Engl J Med
Afdeling Allergologie
2001;345:804-9.
Postbus 2040
15. Novalbos A, Sastre J, Cuesta J, De Las Heras M, Lluch-
3000 CA Rotterdam
Bernal M, Bombín C, et al. Lack of allergic cross-reactivity
E-mailadres: [email protected]
to chephalosporins among patients allergic to penicillins.
Mw. dr. W.M.C. Mulder, arts/klinisch farmacoloog
Clin Exp Allergy 2001;31:438-43.
16. Saxon A, Adelman DC, Patel A, Hajdu R, Calandra GB.
Imipenem crossreactivity with penicillin in humans. J Al-
Academisch Medisch Centrum
lergy Clin Immunol 1988;82:213.
Afdeling Farmacologie & Farmacotherapie
17. Saxon A, Hassner A, Swabb EA, Wheeler B,
L01-149.1
Adkinson NF Jr. Lack of crossreactivity between aztreo-
Meibergdreef 9
nam, a monobactam antibiotic, and penicillin in penicillin-
1105 AZ Amsterdam
allergic subjects. J Infect Dis 1984;149:16.
18. Moss RB. Sensitization to aztreonam and cross-
Correspondentie graag richten aan de eerste auteur.
reactivity with other beta-lactam antibiotics in highrisk patients with cystic fibrosis. J Allergy Clin Immunol
Belangenconflict: geen gemeld.
1991;87:78-88.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
19. Patterson R, Bazley ES. Allergic Diseases. Diagnosis and
13
vol. 3 nr. 1 - 2008
nederlands tijdschrift voor allergie - huisartseneditie