Farmacologie en interacties van oncolytica

Farmacologie en interacties van
oncolytica
“Een achtergrond, hoe te managen en een focus op TKIs”
Roelof van Leeuwen, ziekenhuisapotheker
10e Nascholing Hematologie, 24 maart 2017
Wie ben ik?
§  Roelof van Leeuwen
§  Ziekenhuisapotheker Oncologie
§  Postdoc Lab Translationele Farmacologie, Erasmus MC
(http://www.erasmusmc.nl/interne_oncologie/research/research_groups/personalized.medicine/)
§  Onderzoekslijnen:
§  (Drug-drug) interactie studies
§  Lifestyle studies
§  Mechanistische pharmacokinetische, –dynamische, and genetische studies
§  Personalized dosing strategies
Inhoud presentatie
§  Farmacologie:
§  Wat is farmacokinetiek?
§  Wat is farmacodynamiek?
§  Wat is een geneesmiddelinteractie?
§  Gnm-interacties in de oncologie, focus op TKIs
§  Discussie en aanbevelingen
INTERACTIEF SVP!
Vuistregels!
§  Farmacokinetiek: wat doet het lichaam met het
geneesmiddel
§  Farmacodynamiek: wat doet het geneesmiddel met het
lichaam
Wat is farmacokinetiek?
§  Farmacokinetiek beschrijft wat het lichaam doet met een
geneesmiddel
Vuistregel: “ADME principe”
A: absorptie: opname in het lichaam
D: distributie: verdeling in het lichaam
M: metabolisme: omzetting in het lichaam
E: eliminatie: uitscheiding uit het lichaam
A: absorptie
§  Absorptie beschrijft hoe een geneesmiddel opgenomen
wordt in de bloedbaan
§  Biologische beschikbaarheid:
§  % van het toegediende geneesmiddel dat de circulatie bereikt
§  Wat is BB van IV?
§  Range oraal?
§  Afhankelijk van o.a.:
§  Eigenschappen geneesmiddel (oplosbaarheid)
§  Gnm. genomen met eten of nuchter
§  Interactie met andere geneesmiddelen
§  Hoe gaat dat nu?
Absorptie schematisch
D: distributie
§ 
§ 
§ 
§ 
Distributie: hoe verdeelt het geneesmiddel zich over het lichaam
Hoe gaat dat?
Distributie wordt uitgedrukt in verdelingsvolume (Vd)
Verdeling in het lichaam afhankelijk van:
§  O.a. soort geneesmiddel
§  Vuistregel Vd:
§  Waterminnende geneesmiddelen hebben een klein verdelingsvolume
§  Vetminnende geneesmiddelen hebben een groot verdelingsvolume
M: metabolisme
§  Metabolisme: hoe zet het lichaam een geneesmiddel om
§  Chemische omzetting in het lichaam (biotransformatie)
naar wateroplosbare metabolieten
§  Waarom wateroplosbare metabolieten?
§  Voornamelijk in de lever (chemische fabriek v.h. lichaam!)
§ Waar nog meer?
§  Hierbij ontstaan metabolieten (werkzaam of onwerkzaam)
Metabolisme
§  Metabolisme voornamelijk in lever door leverenzymen
(Cytochroom P450 of CYPs)
§  Afhankelijk van:
§  Genetische variatie
§  Snelle omzetters: lage bloedspiegel, ê effect
§  Gewone omzetters: gemiddelde bloedspiegel, = effect
§  Trage omzetters: hoge bloedspiegel, é effect
§  Geneesmiddelinteracties!
§  Leverfunctie(stoornis)?
E: excretie
§  Excretie: de hoeveelheid geneesmiddel per tijdseenheid dat door
het lichaam uitgescheiden wordt
§  Excretie wordt uitgedrukt in klaring (Cl) en halfwaardetijd (t½)
§  Excretie afhankelijk van:
§  Leeftijd (neemt af bij ouder worden)
§  Nierfunctie(stoornis)
§  Leverfunctie (waarom?)
§  Uitscheiding voornamelijk via nieren
“Dingetjes” om te onthouden!
§  Wanneer is spiegel opgebouwd?
§  vuistregel: 4x t½
§  Wanneer is geneesmiddel uit het bloed?
§  vuistregel: 4x t½
Vuistregels!
§  Farmacokinetiek: wat doet het lichaam met het
geneesmiddel
§  Farmacodynamiek: wat doet het geneesmiddel
met het lichaam
Wat is farmacodynamiek?
§  Farmacodynamiek beschrijft wat het geneesmiddel doet
met het lichaam
Het beschrijft:
A: Effect
B: Bijwerkingen/Toxiciteit
A: Effect
§  Wat voor (genezende) werking heeft het geneesmiddel op het lichaam
§  Sleutel en het slot principe
§  Agonisten (faciliteert effect)
§  Antagonisten (remt effect)
§  Effects afhankelijk van:
§  Receptor affiniteit
§  Soort binding aan receptor
§  Principe chemo schema (ABVD of CHOP)?
B: Bijwerkingen en toxiciteit
§  Wat voor bijwerkingen heeft het geneesmiddel in het lichaam
§  Sleutel- en het slot principe
§  Bijwerkingen afhankelijk van:
§  Receptor affiniteit
§  Soort binding aan receptor
§  Selectiviteit!
§  Voorbeeld: chemotherapie
§  Middel met hoge affiniteit maar weinig selectiviteit
§  Effect is groot: dood van kankercellen
§  Maar weinig selectief dus …..?
Wat is een geneesmiddelinteractie?
§  Definitie: een geneesmiddel interactie is een
wisselwerking tussen een combinatie van geneesmiddelen
die kan leiden tot een verandering in effect en
bijwerkingenprofiel
§  Een geneesmiddelinteractie kan:
§ Farmacokinetisch en farmacodynamisch van aard zijn
§ Leiden tot meer/minder effect/bijwerkingen
§  Focus op TKIs
Waarom focus op orale (“targeted”) TKIs?
§  Veel gebruikt in de (hemato)-oncologie
§  Komen er steeds meer voor steeds meer indicaties
Groot gebruikersgemak, maar zorgt voor nieuwe uitdagingen:
§  Hebben smalle therapeutische breedte en ernstige toxiciteit!
§  Farmacokinetiek (Intraveneus vs. Oraal)
§  Geneesmiddelinteracties betreffende absorptie krijg je erbij
§  Voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4
§  Worden i.t.t. conventionele (IV) oncolytica chronisch gebruikt
§  Concluderend: TKIs zijn een kracht om rekening mee te houden!
Te bespreken geneesmiddel interacties?
§  Absorptie interacties (MZRs)
§  Metabole interacties (CYP3A4)
§  QT-interacties
§  Kruiden- en lifestyle interacties
Absorptie interacties met MZRs (achtergrond))
§  Geneesmiddel moet eerst oplossen in water voor absorptie
§  Oplosbaarheid afhankelijk van maag pH (het “pH-effect”)
§  Geladen vorm lost goed op, ongeladen minder!
§  Basen zijn geladen (en dus beter oplosbaar) in zuur milieu
§  TKIs zijn basen!
§  PPIs verhogen pH van 1→4
§  pH van 1→4 → Oplosbaarheid TKI ↓ → Bloedspiegel TKI ↓
§  Vb. Dasatinib + Maagzuurremmer → Bloedspiegel Dasatinib 43%↓
Absorptie interacties met MZRs (achtergrond)
§  Alle TKIs hebben een “pH effect”
§  Interactie potentie TKI + PPI hangt af van eigenschappen TKI
§  Per TKI te beoordelen
Stof
PPI
AUC
Cmax
Imatinib
Omeprazol 40mg
<->
<->
Dasatinib
Omeprazol 40mg
↓43%
↓42%
§  Hoe te managen?
§  Op basis van theorie
§  Zure drank
Management op basis van theorie!
Op basis van theorie!
§  Maagzuurremmer verhogen de maag pH niet 24u
§  Het duurt even voordat het werkt, venster gebruiken
§  Tijden splitsen? Neem TKI twee uur voor maagzuurremmers
§  Ante noctem?
§  Maar wat bij 2dd PPI?
§  24u pH verhoging
§  Wat te doen?
Hunfeld et al. Aliment Pharmacol Ther. 2012
Management COLA-study
§  Cola brengt mogelijk de oplossing….?
§  Coca-Cola Classic heeft pH=2 (geen diet coke!)
§  Kan Cola het effect van de maagzuurremmer tijdelijk opheffen?
§  COLA-study
§  Crossover studie, twee armen
§  Erlotinib (alleen) + Water/Coca-Cola Classic
§  Erlotinib + PPI
+ Water vs. Coca-Cola Classic
§  Eindpunten: bloedspiegel Erlotinib
Resultaten, bloedspiegels
§  28 patiënten
§  Bloedspiegel:
§ Effect erlotinib alleen marginaal (9%, P=0,03)
§ Erlotinib + maagzuurremmer aanzienlijk (39%↑, P=0,004)
§  Effect maagzuurremmer op TKI bijna gedecimeerd
Van Leeuwen, J Clin Oncol 2016
Wanneer nu wat?
§  1dd PPI
§  Tijden splitsen en Cola
§  2dd PPI
§  24u pH verhoging
§  Tijden splitsen niet mogelijk?
§  Cola enige optie
§  Cave! Andere geneesmiddelen!
Nuances proton pomp remmers
§  Pantoprazol
§  Pantoprazol remt P-gp en BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)
§  Alle TKIs gemetaboliseerd via P-gp en BCRP
§  Voorbeeld Imatinib
§  + (Es)omeprazol → Effect imatinib
↔ (FDA assessment report)
§  + Pantoprazol
40%↑ (Oostendorp et al, 2009)
→ Effect Imatinib
§  Pantoprazol switchen naar (es)omeprazol bij TKI gebruik
Metabolisme (CYP 3A4 en -2D6)
TKIs CYP
gevoelig!
(Van Leeuwen et al. Lancet Oncol 2014)
Metabolisme (CYP3A4); management
§  TKIs zeer CYP gevoelig, vooral CYP3A4
§  Bij combinatie CYP remmer/induceren + TKIs:
§  CYP3A4-remmer (Ketoconazol)→ hogere spiegel TKI (bijwerkingen)
§  CYP3A4-inducer (Rifampicine)→ lager spiegel TKI (ineffectief)
§  Voorbeeld:
§  Dasatinib wordt gemetaboliseerd door CYP3A4
§  I.c.m. CYP3A4 remmer ketoconazol bloedspiegel stijgt met 256%
§  I.c.m. CYP 3A4 inducer rifampicine bloedspiegel daalt met 82%
§  Actie vereist!
Afhandeling metabole interacties
§  Kant en klaar advies FDA/EMA assessment report
In de praktijk:
1.  Switch comedicatie, doses TKI zoveel mogelijk handhaven
2.  Switch niet mogelijk dan advies geven:
§  KNMP Kennisbank geeft vaak kant en klaar advies (https://kennisbank.knmp.nl/)
§  Wanneer geen kant en klaar advies → extrapoleren i.o.m. apotheker
§  “Screen for toxicity of efficacy” geen optie (vraag duidelijk advies)
Farmacodynamische interactie (QT-interactie)
§  QT-interval verlenging kan leiden tot TdP en “sudden heart death”
§  Sommige NIBs kunnen QT-interval verlengen
§  Bij combinatie van QT-verlengers effect additief/synergistisch
§  Voorbeeld:
§  Patiënt met Nilotinib
§  Patiënt krijgt ook nog Sotalol, probleem?
§  Patiënt krijgt nu ook Ketoconazol, probleem?
§  Zeldzaam maar zeer ernstig
§  Opletten dus: geldt ook voor anti-emetica (domperidon)
Kruiden geneesmiddelen
§  Zonder recept te verkrijgen bij drogist, vele kruiden beïnvloeden oncolytica
Irinotecan 42%↓
§  St. Janskruid meest potent en best onderzocht
§  Populair: Wiet olie, kurkuma……
§  Effect op oncolytica vaak niet aangetoond
§  Algemeen advies: voorzichtigheid is geboden!
Naast geneesmiddel interacties
(helaas) ook nog…
Effecten van:
§  Lifestyle (roken, eten)
§  Chronofarmacologie
§  OTC geneesmiddelen (domperidon)
Polyfarmacie en kanker
§  Kankerpatiënten geen uitzondering
§ Gemiddeld 5 (0-22) geneesmiddelen per patiënt
Polyfarmacie en kanker
§  Kankerpatiënten vaak polyfarmacie patiënten
§  Kankerpatiënt loopt vaak bij meerdere dokters (communicatie…)
§  Geneesmiddelgebruik en levensverwachting (statines?)
§  Kijk kritisch naar rationale per geneesmiddel!
§  Conclusie: polyfarmacie een probleem onder oncologiepatiënten.
§  Medicatiereview en sanering vaak mogelijk/nodig!
§  Wie gaat dit doen?
Conclusie en aanbevelingen
§  Interacties in de oncologie krijgen inmiddels de aandacht die ze
verdienen, in samenwerking zit de kracht!
§  De oplossing is vaak makkelijker dan je denkt (Cola….)
§  Farmacokinetiek oncolytica afhankelijk van zeer veel factoren!
§  Wordt het niet te lastig om dit allemaal in de hand te houden?
§  Toekomst: TDM in de oncologie wordt een must!
Vragen?
@mail: [email protected]
Lab Translationele Farmacologie