`Kusjes` en puberteit

‘Kusjes’ en puberteit
Door Erlen Bruls, Janna Klein Breteler, Tara Jonkman en Linda Kooij
De puberteit wordt geïnduceerd door een verhoogde GnRH afgifte vanuit de
hypothalamus. GnRH zorgt in de hypofyse voor een stijging in afgifte van LH en FSH.
LH en FSH stimuleren de steroidproductie, waardoor de interne en externe
geslachtskenmerken zich ontwikkelen en de kiemcelproductie op gang komt.
Al deze stimulaties vinden plaats over de BPG-as. De sex-steroiden die hierbij
geproduceerd worden kunnen ingrijpen op de KISS-1 neuronen, en door middel van
positieve of negatieve feedback kunnen deze neuronen ingrijpen op de GnRH
neuronen(afgifte van GnRH)(zie Fig.1). Het is nog niet bewezen dat de axonen van de
KISS-1 neuronen eindigen op de GnRH-receptoren, maar deze hypothese is wel
aannemelijk!
Hoe heeft men ontdekt op welke manier deze KISS-1 neuronen inwerken op de GnRHneuronen? In een Arabisch gezin hadden 5 van de 7 kinderen IHH(Isolated
hypogonadotopic hypogonadisme). Mensen met IHH hebben wel GnRH neuronen, maar
toch een verlaagde afgifte van LH en FSH. Dit heeft tot gevolg dat de interne en externe
geslachtskenmerken onderontwikkeld zijn, en dat de kiemcelproductie niet of nauwelijks
op gang komt.
Het bleek dat de 5 gezinsleden van dit gezin met IHH een homozygote mutatie in het
GPR54 gen hadden. Dit houdt in dat de receptor 2 transmembrane regio’s mist, wat zorgt
voor een verstoorde signaaltransductiepathway, met als gevolg een verlaagde GnRH
afgifte. Deze waarnemingen geven het vermoeden dat GPR54 een receptor is op het
GnRH neuron, wat afgifte van GnRH beïnvloed. Dit is slechts een correlatie.
Om dit echt te bewijzen zijn er experimenten met muizen gedaan, waarbij men
doelbewust het gpr54-gen heeft uitgeschakeld, waardoor homozygote mutanten voor
GPR54 ontstonden. Uit de resultaten bleek dat de interne en externe geslachtskenmerken
van zowel vrouwtjes als mannetjes onderontwikkeld waren. Uit dit onderzoek blijkt dus
dat GPR54 een belangrijke rol speelt bij afgifte van GnRH.
GPR54 komt op vele plekken in het lichaam voor, vooral in de hersenen, en wij zullen
ons alleen bezig houden met het GPR54 wat zich in de hersenen bevind, en wat invloed
heeft op de afgifte van GnRH. GPR54, wat gemobiliseerd is in de hersenen, is
gelokaliseerd op het GnRH neuron. Het is een G-eiwit gekoppelde receptor. De beste
ligand voor GPR54 is kisspeptine-10. Het is een transcriptieproduct van het KISS-1-gen.
Het is een neurotransmitter van het KISS-1 neuron. De expressie van het KISS-1 gen
stijgt vlak voor en rond de puberteit, in zowel mannetjes als vrouwtjes(apen). De
expressie van GPR54 stijgt in vrouwtjes apen vlak voor en rond de puberteit, maar bij
mannetjes vind geen stijging plaats. Waarschijnlijk wordt in mannetjes apen de puberteit
alleen door een toename van het ligand geactiveerd; een reden kan zijn dat mannetjes al
genoeg receptoren bezitten. Bij vrouwtjes wordt de puberteit geactiveerd door zowel
receptor- als ligand-toename. In afwezigheid van de GPR54 komt er geen stijging van LH
en FSH en wordt de puberteit niet geactiveerd. Dit is bewezen door kisspeptine-10 te
injecteren bij homozygote mutanten voor GPR54 en wildtypen.
Vlak voor de puberteit zorgen de sexsteroiden voor een positieve feedback via kiss1neuronen, en zorgen zo voor een verhoogde GnRH afgifte, wat de puberteit induceert(zie
Fig.1). Zonder PGR54 wordt de puberteit dus niet geïnduceerd. Ook kan de negatieve
feedbackloop dan niet werken.
Kisspeptine-10 en GPR54 spelen een belangrijke rol bij de inductie van de puberteit.
Zonder deze schakel zou de puberteit niet intreden.
Figuur 1: Invloed van KISS-1 neuronen op GnRH neuronen.