Embryologie optie 1

Embryologie en ontwikkelingsbiologie
Hoofdstuk 1: Seksuele differentiatie en organogenese van het genitaal stelsel.
1.1 Inleiding


Urogenitaal stelsel bestaat uit:
o Uropoëtisch stelsel
o Genitaal stelsel (= gonaden –eierstokken of zaadballen- , inwendige genitaliën en de uitwendige
genitaliën)
Ontwikkeling beide stelsels verloopt grotendeels samen.
Die van het uropoëtisch systeem loopt in de tijd voor, en is identiek bij man en vrouw.
Die van het genitaal systeem hangt af van het genotype en wordt genetisch bepaald.
1.2 het SRY gen













De genitale ontwikkeling wordt genetisch bepaald.
Aanwezigheid van ‘Sex-Determing Region’ op het Y-chromosoom (SRY regio)  mannelijk fenotype. (Werd
vroeger ook TDF of Testis Determining Factor genoemd.)
Geen SRY regio  Vrouwelijk fenotype.
Voor ontwikkeling mannelijk fenotype transcriptie thv SRY regio nodig  ontwikkeling vrouwelijk fenotype is
een ‘default status’.
Ontwikkeling geslacht/sexe: 2 fasen.
o Primaire seks determinatie, bepaald door differentiatie gonade
o Secundaire seks determinatie, bepaald door fenotypische differentiatie
o ( staan beide in relatie tot elkaar!)
Indien Y-chromosoom aanwezig: ontwikkelen testis.
XX-genotype: ontwikkelen ovarium.
XO-genotype: ontwikkelen afunctioneel ovarium. (vb bij 45, XO Turner Syndroom)
Geen gonade aanwezig: ‘default status  vrouwelijk fenotype.
Y-chromosoom is gemuteerd stuk X-chromosoom.
300 miljoen jaar geleden: reptielachtige voorouder heeft door mutatie een nieuw -voor de overleving voor de
soort- voordelig gen ontwikkelt op één van de autosomen. Dit nieuwe gen komt maar op 1 van de 2
autosoomparen voor.
Seksuele differentiatie van reptielen: afhankelijk van temperatuur bij uitbroeden eieren.
 hogere temperatuur: ♀ doordat aromatase meer tot expressie komt/actiever is. Dit enzym zet mannelijk
hormoon om tot vrouwelijke. (hogere temperatuur: testosteron  oestrogeen)
Door verdere mutatie kan uit zulk gen het huidige SRY ontstaan zijn. Het actuele menselijke Y-chromosoom
bevat wel nog enkele genen waarvan een kopij bestaat op het X-chromosoom. Sommige van deze genen zijn
klassieke housekeeping genes. Andere zijn testis specifiek (enkel daar actief).
Y-specifieke genen (welke geen kopij op X chr.) zijn de genen die instaan voor de primaire seks-determinatie
(de SRY-regio) en die die instaan voor mannelijke gametogenese.
SRY regio: op korte arm Y-chr.
Het SRY-gen = sleutelgen voor ontwikkeling ♂ fenotype. Het gen codeert voor een transcriptiefactor die lid is
van het HMG-box transcriptie factor familie: de HMG box (High Mobility Group) is een DNA bindingsdomein.
(evolutionair sterk geconserveerd). Het is een familie van transcriptiefactors die een ‘DNA bending’ induceren.
Het proteÏne herkent de sequentie ATAACAAT, bindt zich en zal verschillende delen DNA bij elkaar brengen
voor verdere transcriptie. (DNA helix wordt gebogen). Deze bending het startsignaal om een cascade van
andere te activeren die zorgen voor de vorming van de testis.
De ontwikkeling van een testis zal leiden tot ontwikkeling ♂ fenotype (sec.)
Wanneer SRY afwezig of cascade door SRY geactiveerd is deficiënt, zal er zich een ovarium ontwikkelen of
gewoon niets. (in beide gevallen ♀ fenotype)
1
1.3 Hermafroditisme en pseudohermafroditisme











Dit zijn beide vormen van interseksualiteit. Bij interseksualiteit vertoont het lichaam zowel ♀ als ♂ kenmerken,
hetzij fenotypisch, hetzij geslachtelijk.
Hermafroditisme is een status waarbij een individu beide types gonaden bezit (zowel ovaria als testes). Vele
dieren hebben deze status: slakken, wormen, sommige vissen…
Pseudohermafroditisme is een situatie waarbij de gonade van 1 geslacht gepaard gaat met de fenotypische
kenmerken van het andere. (vb. vrouw met testes).
Vnl. hermafroditisme, maar ook pseudo-, zijn bij de mens zeldzame gevolgen van genotypische fouten. (Zo
komt er vaak een man met testis, maar afwezigheid van zaadcellen voor [azoöspermie]  46, XX karyotype)
 Dit uitzonderlijk genotype is het gevolg door een recombinatie in de pseudo-autosomale regio van de korte
arm van het Y-chr. met het X-chr.  ontstaan X chr. met incorporeerde SRY regio.
Dankzij moleculaire studies kan men een SRY regio aantonen.
Bij mens: gevallen met ♂ fenotype + 46,XX én SRY -  hypothese: onder SRY gen is een regulatoir
gennetwerk dat zal leiden tot primaire seks-determinatie.
De belangrijkste genetische hoofdrolspeleres in het netwerk van de primaire seks-determinatie zijn (naast het
SRY gen):
o SOX-9 gen (SRY-BOX 9)
o SF-1 (Steroidogenic Factor 1)
o DAX-1 gen (Dosage sensitive sex reversal Andrenal hypoplasia congenital-critical region of het X
chromosome)
o WNT-4 (Wingless iNTegrated 4)
o  Bevinden zich niet alleen op het X- of het Y-chr maar ook op ≠ autosomen
Het DAX-1 gen wordt ook wel eens het anti-testis gen genoemd (codeert voor nucleaire hormoon receptor) en
bevindt zich op het X-chromosoom. Het gaat in competitie met het SRY-gen dat zich op het Y-chromosoom
bevindt.
Normaal zorgt het SRY-gen voor inactivatie van het DAX-1 gen en activatie van SF-1 (codeert ook voor
nucleaire hormoon receptor) dat zom zijn beurt SOX-9 activeert (< HMGbox familie)
Stroomafwaarts in het netwerk worden hierdoor een aantal andere transcriptiefactoren geactiveerd waardoor
finaal het AMH gen (Anti Mullerian Hormone), of MIS (Mullerian inhibiting Substance) genoemd, actief wordt
waardoor testis ontwikkelen.
Wanneer SRY ontbreekt of er 2 koppijen DAX-1 aanwezig zijn, zal de DAX-1 route actief worden: DAX-1
activeert WNT4, waardoor een ovarium zich zal ontwikkelen.
 Verklaring waarom individuen bestaan met een 46,XY karyotype en ♀ fenotype. Deze vrouwen hebben
een afunctioneel ovarium.
1.4 Ontwikkeling van de gonaden




Gebeurt in 3 fasen:
o In w4 (vanaf bevruchting): ontwikkeling genitale kammen  expressie WT-1 en SF-1 nodig.
o Van w4 – w6: migratie primordiale kiemcellen in genitale kammen  expressie c-kit nodig.
o Vanaf w5 à w6: ontwikkeling indifferente dipotentiële gonaden tot duidelijke testis (via expressie van
SRY en SOX9) of ovarium (via expressie van DAX1 en WNT4)
Tussen w3 en w4: regressie pronephros (bij sommige vissen is dit wél definitieve nier, bij mens transiënt
afunctioneel orgaan). Bij meeste vissen en amfibieën: mesonefros definitieve nier. Deze ontwikkelt zich naar
w4, en bestaat uit verschillende gesegmenteerde nephrotomen die draineren in de mesonephrische ductus.
Deze structuren liggen in urogenitale plooi.
De urogenitale plooi bevat in w4 en w5 de d. mesonephricus (kanaal van Wolff), de nefrotomen en het
germinale epitheel (<mesoderm)
De naam germinaal epitheel stamt nog af van toen men aannam dat de kiemcellen afgeleid werden van het
epitheel dat deze plooien overdekt. In realiteit zullen de primordiale kiemcellen in deze kammen migreren. De
2


primordiale kiemcellen worden ingebed in de zg. primitieve geslachtsstrengen. In de urogenitale plooi liggen
lateraal van deze geslachtsstrengen de d. mesonephricus (kanaal van Wolff) en de d. paramesonephricus
(kanaal van Müller) dat zich in w6 vanuit een uitstulping van het oppervlakkig epitheel van de urogenitale
plooi.
Tussen w6-w7: urogenitale plooi in indifferente gonade, d. mesonephricus en d. paramesonephricus en
mesonephros.
Vanaf w6: caudaal in urogenitale plooi de definitieve nier of metanephros (bij mens). Ontwikkeling gebeurt
vanaf de ureterknop die een uitstulping is van de d. mesonephricus.
In de weken daarop zal de definitieve nier zich geleidelijk naar craniaal toe verplaatsen (lumbaal 4 
thoracaal 12)
1.4.1 Ontwikkeling van de testis






Ontwikkeling testis: verbinding tussen ductus mesonephricus en de primitieve geslachtsstrengen. SRY gen
netwerk speelt hier ook rol: SRY codeert voor chemotactische factor waardoor mesonephrische cellen naar
de geslachtsstrengen kunnen groeien.
In een embryo met XX gebeurt dit niet, wel bij transgene XX/SRY+.
Primitieve geslachtsstrengen vormen zich medullair en vormen primitieve zaadbuisjes zonder lumen.
Normale ontwikkeling: rete testis zal anastomoseren met buisjes die uitgroeien vanaf de d. mesonephricus.
De d. mesonephricus zal later de bijbal en de zaadleider (vas deferens) vormen.
Cortex van de ♂ gonade degenereert en wordt een stevige tunica vaginalis en albuginea.  vorming
afgesloten orgaan.
Caudaal zal de d. mesonephricus fuseren met pars prostatica van de sinus urogenitalis voor de vorming van
de ducti ejaculatori (w9)
De testis ondergaan een zogenaamde descensus. De regresserende mesonephros vormt craniaal en caudaal
een ligament dat aan de testis vastzit. Caudaal ligament = gubernaculum en begeleidt de afdaling testis naar
scrotum. (gebeurt retoperitoneel, en komt via lieskanaal tot in huidplooi of scrotum)
Wanneer afdaling niet correct gebeurt = cryptorchidie (1 vd meest frequente cogenitale malformaties)
1.4.2 Ontwikkeling van het Ovarium







De d. mesonephricus regresseert en de d. paramesonephricus ontwikkelt zich verder. De primaire
geslachtsstrengen zullen ook regresseren, en er zullen zich secundaire corticale strengen vormen vanaf het
oppervlakkig epitheel van de coeloomholte.
De medulla wordt celarm, dus er is geen verbinding geslachtsstrengen-afvoersysteem als bij ♂.
Het afvoersysteem bij ♀ < d. paramesonephricus, waar gepaarde ducti caudaal fuseren tot canalis uterinus,
die op zijn beurt fuseert met de sinus urogenitalis en zo de vaginale plaat vormt vanuit de tuberkel van Muller.
Aldus ontstaan de eileiders, uterus, cervic en bovenste deel vagina. (ontwikkeling w9)
Resten van d. mesonephricus vindt men terug onder vorm van de kyste van Gartner of de ‘hydatide van
Morgani’ (vaginaal teruggevonden).
De regresserende mesonephrios vormt ligamenten die zich vasthechten aan het ovarium. Het onderste deel
van caudale ligament: ‘ronde koord’ en het ‘ronde ligament van de uterus’
Afwijkingen thv d. paramesonephricus zijn het frequentst: ‘Mulleriaanse afwijkingen’
vb. tweehoornige baarmoeder (uterus bicornis), uterus septus (met middenschot) of uterus diedelphys (2
baarmoederlichamen, afzonderlijk met elk eigen baarmoederhals en vagina)
1.5 Migratie van primordiale kiemcellen (w4 – w6)
 De hierboven beschreven gonadale ontwikkeling kan gebeuren zonder dat er kiemcellen aanwezig zijn in de


ontwikkelde gonade. Om een functionele gonade te vormen moeten de ontwikkelende gonaden dus gevolkt
worden door kiemcellen die uiteindelijk voortplantingscellen vormen.
Primordiale kiemcellen < epiblast (epi- en hypoblast vormen 2 lagen thv de kiemknop tijdens w2 van de
ontwikkeling). Ze migreren tijdelijk naar het extra-embryonaal mesoderm en migreren dan terug in het embryo
naar de posterieure wand van de dooierzak.
De migratie werd meest bestudeerd bij vogels. Daarbij gebeurt de migratie naar de gonade via het zich
ontwikkelende bloedvaatsysteem. 1 dag na de bevruchting vinden de primordiale kiemcellen zich thv de
3
anterieure kiemschijf. Na 2 dagen zijn ze terug in de bloedvaten en op dag 3 hebben ze de gonade
gekoloniseerd. Vanuit de bloedvaten kunnen de kiemcellen in het gonadale weefsel migreren via diapedese.
De plaats waar kiemcellen vanuit bloedvaten het weefsel indringen wordt door chemotaxis geregeld.


Ook bij migratie bij zoogdieren speelt chemotaxis een rol. Het is de migratie van cellen als reactie op een
chemische prikkel.
Van de posterieure wand van de dooierzak zullen de primordiale kiemcellen via de dorsale mesenterium naar
de genitale kammen migreren.

Verder worden de kiemcellen tijdens hun migratie geleid door het C-kit-Steel-Factor systeem. C-kit is een
membraangebonden tyrosine-kinase receptor welke op bepaalde kiemcellen voorkomt met name de
gametogene kiemcellen, de hematopoëtische en de melanocytogene kiemcellen.

De ligand voor de C-kit receptor is de Steel-Factor. Synoniemen voor Steel-Factor zijn Stam Cell Factor of
SCF, kit ligand of KL en Mast Cell Growth Factor of MCGF.
De transcriptie van C-kit gebert vanuit W-locus (White spotting locus) terwijl de transcriptie van Steel-factor
gebeurt thv Steel locus.
Cellen gelegen op het migratiepad produceren SCF. Wanneer er een ligand-receptor binding optreedt zal een
cel met C-kit receptor niet in apoptose gaan. Cellen die dus afdwalen van het normale migratiepad zullen
geen ligand vinden en wél apoptose ondergaan.








Door mutaties kunnen cellen oms geen C-kit receptor tot expressie brengen of kunnen de begeleidercellen
geen SCF afscheidden. Mutaties in het C-kit gen kunnen leiden tot klinische manifestaties die gepaard gaan
met afwijkingen van pigmentatie( verstoring ontwikkeling huidmelanocyten), anemie (onvoldoende
ontwikkeling hematopoëtisch systeem) en steriliteit.
Een zeldzame genetische ziekte, gevolg van mutatie c-kit, is ‘piebaldisme’ (= autosomaal dominant), en is het
gevolg van verstoorde migratie en ontwikkeling van de melanoblasten en melanocyten in de huid.
Eens gemigreerd naar de genitale kammen zullen de primordiale kiemcellen verder ontwikkelen oiv externe
factoren zoals hormonen.
Men neemt ook aan dat sommige teratomen, cogenitale tumoren opgebouwd uit ≠ weefseltypes, ontstaan
vanaf verkeerd gemigreerde primordiale kiemcellen. Deze nog pluripotente cellen ontvangen niet de gepaste
ontwikkelingsfactoren en kunnen daarom verschillende weefseltypes gaan vormen, soms met carcinomateuze
eigenschappen.
1.6 Secundaire seks-determinatie




1.6.1



= ontwikkeling fenotype en gebeurt in 2 fasen:
o Organogenese
o Pubertaire ontwikkeling
♀ fenotype = ‘default status’, in 1953 vastgesteld door Jost  experiment met wegnemen foetale gonade
waardoor afunctioneel ovarium wordt gevormd.
Het ♀ genotype ontwikkeld zich oiv oestrogenen, afgescheiden door de foetale gonade enerzijds en moeder
en placenta anderzijds.
De ontwikkeling van het ♂ fenotype = actief hormoon-dependent proces
De ontwikkeling van het mannelijk fenotype
Bij intact SRY-gen netwerk: downstream Anti Mullerian Hormone (AMH) gevormd door de Sertoli cellen in de
gelsachtsstrengen waardoor Mulleriaanse structuren regresseren. Finaal wordt testosteron aangemaakt door
Leydigcellen in interstitium van de testis.
Testosteron speelt de belangrijkste rol in ontwikkelen ♂ fenotype.
Tijdens w4 zullen de externe genitaliën zich vormen rond het cloacale membraan, deze overdekt de cloaca
waarin de primitieve sinus urogenitalis en de einddarm uitmonden.
In w4 splitst de cloaca in een canalis anorectalis en de primitieve sinus urogenitalis. Deze laatste ontwikkelt
verder de blaas en de pars pelvina die de prostaat wordt bij ♂ en de parauretrale klier bij ♀ en bij beide uretra.
4






1.6.2






1.6.3








De d. mesonephricus anastomoseert met de blaas. Caudaal krijgt de d. mesonephricus een uitstulping
waarop de metanephros (def. nier) zich zal vormen. Deze uitstulping wordt de ureter.
De d. mesonephricus zelf wordt bij de ♂ de ductus ejaculatorius, die zich in de prostaat bevindt en zal bij de
vrouw regresseren. Al deze mesodermale structuren anostomoseren met de blaas < endodermale oorsprong.
In w4 zal men uitwendig de cloacale regio herkennen. Ventraal zit er een genitaal tuberkel en beiderzijds is de
cloacale regio afgezoomd met cloacale plooien. De cloacale regio wordt onderverdeeld in een anterieur
urogenitaal deel en een dorsaal ano-rectaal deel.  va w6 gescheiden tot urogenitale en anale plooi.
Rond de urogenitale plooien ontwikkelen zich de genitale wal of labio-scrotale zwellingen.
Tot w10: onmogelijk om het geslacht embryo te bepalen adhv externe genitaliën.
Oiv het testosteron van de Leydig cellen zal de genitale tuberkel zich verder ontwikkelen tot een fallus met
distaal de glans. De urethrale plooien met de urethrale groeve zullen zich sluiten tot een penisschacht.
Onderaan de penis is er bij de volwassen man een vergroeiingslijn of raphe te zien.
Vergroeiing onvolledig: hypospadias. De meest voorkomende vorm is de coronaire of glanulaire waarbij de
uitmonding van de urethra thv de penis is, lichtjes naar onder gericht.
Ernstige vormen: perineale uitmonding: de genitale wallen zullen het scrotum vormen waarin de testes
indalen.
De ontwikkeling van ♂ externe genitaliën gebeurt oiv testosteron en zijn meer actieve gereduceerde vorm
hydrotestosteron.
De ontwikkeling van het vrouwelijk fenotype.
De sinus urogenitalis zal een vaginale plaat vormen, craniaal toe. Caudaal toe zullen de beide ducti
paramesonefrici (kanalen van Müller) op de middenlijn versmelten tot een uterus met eileiders (tubae).
De vaginale plaat zal anastomoseren met de aanleg van de uterus die de Mulleriaanse tuberkel genoemd
wordt. Deze structuur zal vervolgens een lumen vormen dat zich uiteindelijk tot vagina ontwikkelt.
Naar de sinus urogenitalis toe is er nog slechts afsluiting dmv dun vlies: hymen of maagdenvlies.
De vagina bestaat dus voor de bovenste 1/3 uit een Mulleriaans deel< d. paramesonephricus (mesodermaal),
de onderste 2/3 < sinus urogenitalis (embryonaal endoderm).
Wanneer geen testosteron aanwezig: urogenitale plooien verkleinen en vormen labia minora of kleine
schaamlippen. De genitale wallen vormen labia majora of grote schaamlippen.
Het tuberculum genitale zal ook verkleinein en ontwikkelen tot clitoris.
Interseksualiteit (DSD)
Het bekenste voorbeeld is het ‘feminizing testicle syndrome’. Dit betreft een individu met een XY genotype,
maar toch met een ♀ fenotype tgv een androgeen insensitiviteit (AIS), veroorzaakt door mutatie in androgeen
receptor.
De testis produceren dus ♂ hormonen, maar de eindorganen reageren hier niet op en ontwikkelen ‘default
status’.
 Pseudohermafroditisme kan dus ook ontstaan door een fout in de secundaire seks-determinatie!
Bij dieren, vnl koeien, ken men een speciale vorm, nl de kween of kwee (freemartin). Dit is een steriele ♀ koe
die geen eisprong vertoont. Ze hebben soms wel een stier-achtige bouw en overmatig vulvair haar. Ze
hebben een zeer kleine vulva.
Kweenen ontstaan steeds vanuit een dizygote tweelingszwangerschap, waarvan de helft een stier is. Zo’n
zwangerschappen zijn heel uitzonderlijk bij koeien, maar wanneer een tweeling geboren wordt, is er >90%
kans dat de vrouwelijke boreling stieriel is.
De oorzaken liggen in de placentatie waarbij steeds vaatverbindingen tussen beide foetussen bestaan
 uitwisseling van hormonen en genetisch materiaal van ene naar andere foetus.
Kweenen vertonen steeds een hematopoetisch chimerisme: vertonen mannelijk én vrouwelijk karyotype in
lymfocyten. De interseks ontstaat door de actie van AMH op de ontwikkeling vd interne geslachtsorganen en
mogelijk een partiële expressie van SRY va de mannelijke Y chromosomen, vroeg in ontwikkeling.
De dieren hebben geen ovaria en uterus en een onderontwikkelde vagina. Soms hebben ze gonaden die
opgebouwd zijn uit seminifere tubuli, met hier en daar vrouwelijke gameten (follikelstructuren)
5
Hoofdstuk 2: Oogenese
2.1 Inleiding tot gametogenese






= het proces waarbij voortplantingscellen of gameten, zaadcellen of eicellen, gevormd worden.
Gameten worden aangemaakt door de kiemcellijn (‘germ-cell line’), een cellijn die bij vertebraten, insecten en
rondwormen een aparte cellijn vormen, los van de somatische cellijn.
Ze worden aangemaakt door primordiale kiemcellen (‘primordial germ cells’) die vanuit het endoderm
migreerden tot in de zich ontwikkelende gonaden.
1e stap = aanmaken primordiale kiemcellen, en deze te laten migreren naar de genitale kammen.
Gametogenese is een belangrijke stap in de seksuele reproductie. Er wordt gezorgd voor behoud van ploïdie
(aantal chr. van generatie tot generatie) en er bestaan mechanismen die een verhoogde overlevingskans van
de soort kunnen waarborgen tijdens evolutie.
Gametogenese kent volgende stappen:
o Mitotische expansie van primordiale kiemcellen (eigenschappen van multipotente stamcellen of
progenitor cellen)
o Meiotische recombinatie en productie van haploïde cellen om het gemodificeerde genoom te
verspreiden
Bij ♂ : spermatogenese of zaadcelproductie (= proces gekenmerkt door belangrijke mitotische expansie)
 per dag: 200 miljoen zaadcellen. In hele leven: 2 triljoen zaadcellen
Bij ♀ : oögenese  1 eicel/maand, +/- 500 in totaal.
2.2 Algemene aspecten van de oögenese


Oögenese of eicelproductie is een interactief proces tussen somatische cellijn en differentiërende gameten.
In een eerste fase zullen gameten aangemaakt worden die een meiotische stilstand (meotic arrest) vertonen.
Deze stilstand in de celcyclus wordt gedurende een groot deel van het leven van een ♀ in stand gehouden tot
op het moment van de eisprong. Bij de eisprong zal de meiose hervatten en zal ze pas afgewerkt worden bij
een eventuele bevruchting.

Wat de oögenese verder uniek maakt is het feit dat bij dit differentiatie proces de grootste cel in ons lichaam
geproduceerd wordt: bij differentiatie: celdiameter: 30 μm  120 μm.
De cel die bij eisprong vrijkomt is uniek, omdat ze een zekere totipotentie inhoudt, gezien alle embryonale
cellijnen na de bevruchting geïnduceerd kunnen worden vanaf deze cel, en anderzijds betreft het toch een
zeer gespecialiseerde cel die zich opmaakt voor fertilisatie en embryogenese.
De eicel zorgt dus voor de nodige ingrediënten om de eerste dagen van de pre-implantatie ontwikkeling door
te maken.  ‘embryogenese is geworteld in de oögenese’
In de evolutie bij de zoogdieren is dit aspect meer op de achtergrond getreden. Echter, is het bij andere
diersoorten duidelijk dat bepaalde aspecten van de oögenese bepalend zijn voor de embryogenese.
o Amfibieën: maken een enorm aantal eicellen aan, welke volumineuzer zijn dan die van de mens. De
eicellen worden in de vrije natuur achtergelaten, blootgesteld aan alle mogelijke belagers en ze
dienen de nodige voedingsstoffen te bevatten om een ontwikkeling tot een larve toe te laten.
o Vogels: eicellen zijn enorm groot: ze bevatten alle nodige nutriënten om de wekenlange
embryogenese buiten het lichaam vd moeder mogelijk te maken.
o Zoogdieren en mens: verminderde noodzaak aan dooiermateriaal en aan grote aantallen eicellen
gezien de beschermende en nutritieve rol van de eileider en de vroege implantatie van de bevruchte
eicel in de baarmoeder.




Bij de differentiatie van de eicellen in het ovarium hebben 3 celtypes de hoofdrol:
o Endodermaal gemigreerde primordiale kiemcellen
o Medosermale epitheliale coeloomcellen die zich tot granulosacellen ontwikkelen en een supportieve
rol hebben
o Mesodermale mesenchymale cellen die zich ontwikkelen tot interstitiële thecacellen, met endocriene
rol
Bij de vorming van de eierstok zullen primordiale kiemcellen differentiëren tot oögonia. Deze oögonia worden
omringd door 1 laagje mesodermale cellen van het zg. kiemepitheel. Dit laagje cellen wordt follikelcellen of
6

granulosacellen genoemd. Rond deze structuur ontwikkelen zich va het mesenchym de thecacellen.
Deze celcombinatie = primordiale follikels.
Verdere differentiatie van eicellen in deze follikels zal reeds starten tussen w8 en w12.
2.3 De aanmaak van de voorraad primordiale follikels

















Door mitotische expansie va primordiale kiemcellen zal het aantal oögonia va w8 in aantal toenemen en
pieken tussen w20 en w24 van het embryonale leven. De hierdoor ontstane oögonia zullen snel met meiose
aanvatten.
De eerste oögonia zullen dit doen voor 12e embryonale week. Ondertussen associëren ze zich met
somatische cellen om follikels te vormen.
Het totale aantal gameten zal naar schatting pieken rond 7miljoen cellen rond 24w, maar dit zal afnemen
zodat aan de geboorte max 1 à 2 miljoen gameten in de ovaria terug te vinden zijn.
Tot voor kort werd gesteld dat deze oögonia die als het ware te beschouwen zijn als ovariële stamcellen,
enkel tijdens het foetale leven aangevuld worden door mitosen. (♂ : stamcellen in testes op volwassen leeftijd;
♀ : al va geboorte geen ovariële stamcellen, voortplantingscellen nemen enkel af)
 volgens Amerikaans onderzoek op muizen toch mogelijkheid tot aanvulling eicellen
Aantal follikels in de ovariële voorraad wordt verder bepaald door een continue apoptose van de antrale en
pre-antrale follikels. Deze apoptotische celdood = follikelatresie.
Deze atresie zal optreden va w12 in die oögonia die niet in meiose zijn gegaan voor m7, of die niet tijdig
geïncorporeerd zijn in een follikelstructuur. Later, in de periode va geboorte tot menopauze zal verdere atresie
continu optreden onder de antrale follikels die er niet in slagen om in dominantie te gaan.
Daar waar bij de geboorte het aantal atretische follikels ongeveer ¼ van de voorraad uitmaakt, zal dit bij een
jonge volwassen vrouw bijna reeds de helft zijn. Na de menopauze zijn alle follikels in atresie gegaan.
De voorraad aan follikels in een ovaria worden de ‘ovariële reserve’ genoemd.
 Bij sommige ♀ zal deze zeer beperkt zijn en zal een vroegtijdige menopauze optreden (voor 40j). Dit
noemt men ‘primaire ovariële insufficiëntie’, ‘premature menopauze’, ‘climacterium praecox’ of ‘premature
ovariële functiestoornis’. (komt voor bij 1/100 ♀)
Het aantal verder uitrijpbare eicellen in deze voorraad bepaalt de vruchtbaarheidsstatus van de vrouw. Die
vruchtbaarheid is het hoogst tussen 15-25j.
Vruchtbaarheid wordt uitgedrukt als ‘fecunditeit’: de kans op een zwangerschap op maandbasis.
Tussen 15-25j ligt die rond 20 à 25% per maand. Nadien zal de fecunditeit afnemen: 35j  5-10%,
39j  <5% en 45j quasi 0.
Daar waar een kwantitatieve afname is van ovariële reserve, is er kwalitatieve afname van ovariële reserve.
De follikels die langst overblijven in de eierstok bevatten doorgaans eicellen die langduriger blootgesteld zijn
geweest aan mutagene factoren en vaak ook genetisch minder fit zijn (=meer aneuploïdie).
Op 35j: risico op kind met trisomie 21 < 1%, op 40j: 1 – 2% op 45j: 5%.
De meeste embryo’s die aneuploïdie vertonen zich niet normaal ontwikkelen en eindigen in miskraam.
Dit risico stijgt eveneens wanneer de leeftijd toeneemt. (25-35j: 10%, 40-45j: 40%, soms zelfs 50-60%)
Om onduidelijke redenen neemt de ovariële reserve snel af vanaf 35j. Meer en meer ♀ dienen, wegens het
uitstellen van hun kinderwens, beroep te doen op donoreicellen.
Wanneer eicellen van ♀ < 35j bevrucht worden in-vitro met sperma met hun partner, zullen de aldus
verkregen embryo’s inplanten met = kansen als bij een ♀ < 35j, ongeacht van de leeftijd van de acceptor.
(record is 70jarige vrouw die tweeling tot leven bracht)
Het cryopreserveren van rijpe eicellen is dankzij een snelle invriestechniek, vitrificatie, recent mogelijk.
In België: CRG van UZ-Brussel pionier inzake eicelbanken. In de USA zijn er eicelbanken die eicellen
inbanken om de biologische klok van de vrouw ahw te stoppen (‘social freezing’).
Het inbanken van eierstok weefstel met primordiale follikels is een techniek die toegepast wordt voor het
bewaren van de ovariële reserve van jonge vrouwen die een steriliserende kankerbehandeling ondergaan.
Hierbij worden geen eicellen, maar eierstokweefstel gecryopreserveerd.
7
2.4 De preantrale groeifase
2.4.1. De differentiatie van de folliculaire structuur

















De preantrale groeifase wordt gekenmerkt door een belangrijke differentiatie van de somatische cellen die de
eicel omringen. Daar waar de aanmaak van het aantal oögonia hormoon afhankelijk is, is de vorming van de
folliculaire structuren een hormoon afhankelijk proces.
Va w12 zal de foetale hypofyse follikel stimulerend hormoon (FSH) produceren. Dit FSH bereikt zijn hoogste
waarde rond (embryonale) w28, nadien zal de secretie afnemen en na de geboorte, rond 2j, onmeetbaar laag.
Primordiale follikels worden aangemaakt va w16, tot 6m na de geboorte.
Een primordiale follikel heeft 1 laagje ‘folliculaire cellen’ omringd door reeks stromale cellen. De folliculaire
cellen differentiëren snel tot granulosacellen en de stromale tot thecacellen.
Va w16 worden er primaire follikels gevormd vanaf sommige primordiale follikels. Bij de primaire follikels
worden de eicellen omringd door 1 laag granulosacellen, die nu cuboïdaal geworden zijn. De primaire follikels
kunnen op hun beurt verder differentiëren tot secundaire follikels.
Bij secundaire follikels is het volume van de eicel toegenomen en wordt een zona pellucida errond gevormd.
Deze structuur wordt dan omgeven door verschillende lagen granulosacellen (stratum granulosa) waarrond 2
lagen thecacellen zitten: theca interna en theca externa.
De follikels worden onderverdeeld volgens numeriek systeem:
o Primordiale follikels (oöcyten omringd door afgeplatte pre-granulosa of folliculaire cellen) worden
onderverdeeld in type 1 tot type 3
o Primaire follikels (oöcyten met 1 laag cuboïdale granulosacellen) worden onderverdeeld in type 4 en
type 5.
Deze worden ook preantrale follikels genoemd, wanneer er geen vochtopstapeling is tussen
granulosacellen.
o Secundaire en tertiaire follikels zijn follikels waarbij de oöcyt omringd is met vele lagen
granulosacellen, met in zekere mate vochtopstapeling (=antrum) tussen granulosacellen is.
Secundaire en tertiaire follikels worden vaak kleine en grote antrale follikels van type 6 of 7 genoemd.
o Net voor de eisprong zal men te maken hebben met een pre-ovulatoire follikel, of ‘follikel van Graaf’
genoemd. Het antrum is hierbij heel groot, makkelijk met diameter van 2cm. Follikel type 8.
De pre-antrale groeifase wordt gekenmerkt door vorming van zona pellucida. Deze kan men vergelijken met
en eischaal, ook al bevat ze geen calcium. Ze wordt opgebouwd door glycoproteïnes gesecreteerd door de
granulosa cellen.
De zona pellucida is een extracellulaire matrix met een dikte van 15μm, opgebouwd door 3 types
glycoproteïnes: ZP1, ZP2 en ZP3 (ZP = zona pellucida). Een ZP4 glycoproteïne zou een receptorfunctie
hebben.
ZP2 en ZP3 fungeren als zaadcel receptoren met een belangrijke rol bij de fertilisatie. ZP3 zorgt voor de
primaire binding eicel-zaadcel en ZP2 verzorgt verdere binding van de zaadcel na dissociatie van zaadcel en
ZP3.
ZP1 is zuiver structureel en verbindt ZP2 met ZP3 ketens.
Voor de opbouw van zona pellucida zijn de 3 alle even belangrijk: een ZP3 knock-out muis bv. maakt geen ZP
aan.
Bij de oögenese is eer een actieve transcriptie van ZP genen (mens: ZP3 op chr 7, ZP2 op 5 en ZP1 op 19)
De ZP omringt het cytoplasma van de eicel, doch de granulosacellen behouden contact met de oöcyt via de
vorming van gap junctions door de zona pellucida heen.
De pre-antrale groeifase wordt verder gekenmerkt door toename van aantal granulosacellen die de eicellen
omringen en de ontwikkeling van FSH receptoren op de granulosacel membraan.
Het laatste trimester van de foetale periode zullen de secundaire follikels zich ontwikkelen. Behalve een
toename van het aantal granulosacellen met FSH receptoren, zullen ook de thecacellen toenemen in aantal,
en LH (luteïniserend hormoon) receptoren tot expressie brengen op hun membraan.
Follikel is een avasculaire structuur (ook al is er mitotische activiteit thv granulosacellen)
Bloedvoorziening bevindt zich rond en tussen follikels.
8







De laag granulosacellen vormt een buffer tussen de eicel en de buitenwereld.
Eicel en granulosacellen vormen een functioneel syncytium, gezien ze onderling verbonden zijn door gap
junctions. Dankzij deze intercellulaire verbindingen, dwars door de ZP heen, kunnen granulosacellen
voldoende voedingsstoffen aanbrengen voor de uitrijpende eicel. Ze kunnen ook metabolieten van de eicel
afvoeren. Ze zorgen er ook voor dat de granulosacellen controle kunnen uitoefenen op de maturatie status
van de oöcyten.
De bloedvoorziening rond de follikels speelt ook een belangrijke rol bij de endocriene functie van de eierstok.
Onder invloed van het door de hypofyse gesecreteerde LH zullen de theca cellen androgenen aanmaken va
cholesterol.
Deze androgenen, androsteendion en testosteron, zullen diffunderen en terechtkomen in de granulosacellen,
die op hun beurt, onder invloed van FSH, de androgenen zullen aromatiseren tot de vrouwelijke hormonen
oestron en oestradiol. Deze oestrogenen kunnen diffunderen naar de bloedbaan en hun hormonaal effect
uitoefenen.
Het ovarium beschikt dus over verschillende niveaus van intercellulaire communicatie:
o Endocriene communicatie tussen granulosacellen van de follikel en andere lichaamscellen via
oestrogenen.
o Tussen granulosacellen en thecacellen: paracriene communicatie via testosteron
o Granulosacellen wisselen groeifactoren uit met eicellen (paracriene communicatie)
o Autocriene communicatie in oöcyt zelf.  Cytoplasmatische ruiumtelijke ordening van mRNA’s en
proteïnes.
Deze ruimtelijke ordening van bepaalde transcriptieproducten noemt men ‘polariteit’ Lang werd aangenomen
dat een menselijke eicel geen polariteit vertoont. Maar dit is wel het geval.
 leptine (obesiteitseiwit) vertoont ruimtelijke ordening in de eicel. Het is het eiwit dat ontstaat door
transcriptie van het OB-gen (obesity gen). Leptine doet onze eetlust afnemen en zorgt dat adipocyten
efficienter vet verbranden. Een leptine knock-out muis wordt obees en heeft overmatige eetlust.
2.4.2 de nucleaire maturatie


Tijdens de (vnl pre-antrale) groeifase tot secundaire follikel zal zich in de oöcyt zelf een nucleaire maturatie
voltrekken. Deze betreft het heropstarten van de meiose.
Tijdens het foetale leven zal enkel de profase van de meiose zich voltrekken. Hierbij zal het DNA
gedupliceerd worden en door recombinatie gemodifieerd worden.
De profase onderscheidt men verschillende fasen waarvan de naamgeving terugslaat op het uitzicht van de
zusterchromatiden.
o Tijdens leptoteen (‘dunne draad’) is het chromatine sterk uitgerekt en kan men onmogelijk de
individuele chr. onderscheiden. Op dat moment is er reeds DNA replicatie bezig en elk chr. heeft 2
parallelle chromatiden.
o Nadien volgt zygoteen (‘verbonden draden’) waarbij de homologe chr. zij aan zij liggen. Dit noemt
men de synapsis en wordt mogelijk door vorming van eiwitachtige brug (=synaptonemale complex).
Zo ontstaat een structuur waarbij elk homoloog chr. 2 chromatiden heeft en zo zijn 4 chromatiden
door het synaptonemale complex verbonden. (= tetrade of bivalent)
o Hierna volgt het pachyteen (‘dikke draad’). Hierbij zullen de chromatiden verdikken en verkorten.
Nu kunnen de individuele chromatiden onderscheiden worden door lichtmicroscopie. Er gebeurt
crossing-over of een uitwisseling van genetisch materiaal  genen van ene chromatide worden
uitgewisseld met homologe genen van de andere chromatide (= recombinatie)
o Het diploteen (‘dubbel draden’) zal het synaptonemale complex ontbonden worden en de 2 homologe
chr. zullen scheiden. Toch zullen ze op verschillende plaatsen verbonden blijven. Deze verbindingen
noemt men chiasmata, en ontstaan doordat het proces van crossing-over ook tijdens dit stadium blijft
doorgaan. Er is tijdens dit proces een hoge transcriptieactiviteit. In sommige diersoorten leidt dit tot
vorming van RNA lussen, gegroepeerd rond DNA. Na kleuring ontstaan zg. ‘lamp brush’ chr.
o Normaal gevolgd door diakinese (‘uit elkaar gaan’) waarbij de centromeren uit elkaar gaan en de chr.
nog aan elkaar verbonden worden aan de uiteinden van de chromatiden.
MAAR bij oöcyt zal de meiose echter stoppen thv diploteen stadium. Daarom spreekt mij bij oöcyten
9
vaak over het dictiaat stadium (dictyate stage). De homologe chr. die nog met chiasmata aan elkaar
zitten zijn opgeborgen in een grot ekern die men germinaal vesikel (germinal vesicle) noemt.
 De meeste eicellen bij een vrouw bevinden zich dus in een arrest van de eerste meiotische deling
in het diploteen stadium van de profase. Dit wordt ook het diploteenblok genoemd.



Een klassiek experiment van Pincus (1935) toont aan dat het meiotisch arrest wordt onderhouden door
granulosacellen. Wanneer bij antrale follikels van knaagdieren deze cellen worden weggenoemen, volstrekt
de meiose zich volledig. Dit was niet het geval bij pre-antrale follikels.  granulosacellen secreteren
meiotische inhibitoren via gap junctions, vnl cAMP speelt een hoofdrol bij dit meiotisch arrest.
Hoge cAMP spiegels stabiliseren de germinal vesicle. Thv. De eicel zelf zal een hoge cAMP spiegel op peil
gehouden worden door stimulatie van adenylaat cyclase dat ATP omzet naar cAMP en de aanvoer van purine
nucleosiden zoals hypoxanthine, die op hun beurt het cAMP fosfodiesterase inhiberen zodat cAMP niet
afgebroken wordt tot 5’-AMP.
Naast cAMP en purine nucleoside spelen ander inhibitoren ook een rol, waaronder OMI of oocyte maturation
inhibitor
2.5 De antrale groeifase
2.5.1 De hypothalame – hypofysaire gonadale as




De antrale groeifase vindt pas plaats va de puberteit, en is FSH afhankelijk.
FSH wordt afgescheiden oiv GnRH of gonadotrophine releasing hormone.
Zowel FSH als LH zijn gonadotrofines omdat deze hormonen de gonaden opzoeken. GnRH is een kleine
decapeptide (10 AZ) dat afgecsheiden wordt thv hypothalamus en via het portaal systeem van de
hypofysesteel terechtkomt in de voorkwab. Vanaf hier zullen basofiele cellen de gonadotrofines afscheiden in
de bloedbaan.
De actie van LH en FSH thv theca- en granulosacellen zullen leiden tot de secretie van oestrogenen thv
ovarium. Op hun beurt zullen deze oestrogenen andere organen hormonaal beïnvloeden, maar zullen ook
een negatieve feedback uitoefenen naar hypofyse en hypothalamus toe. Dit afgeregeld mechanisme noemt
men de hypothalame – hypofysaire gonadale hormonale as. Ook tijdens het foetale leven is deze as actief.
Enerzijds is er het foetaal afgescheiden FSH en anderszijds het foetale en maternele oestradiol.
Sommige vrouwen zullen geen eicellen uitrijpen omdat ze geen GnRH afscheiden. Deze vrouwen kunnen
geholpen worden met een GnRH-pompje.
2.5.2 De puberteit






Tijdens de kinderjaren zal de hypothalame-hypofysaire gonadale as in rustfase gaan. Dit wordt gekenmerkt
door een laag FSH en zeer laag oestradiol gehalte. Deze rust wordt geïnduceerd door een gevoelig feedback
mechanisme waarbij lage spiegels aan oestradiol een belangrijke negatieve terugkoppeling veroorzaken.
Verder is er een suppressie van vrijmaking van GnRH door een centrale niet-steroïdale suppressor.
Va puberteit start de as terug op. Er is een toename van de FSH secretie alsook een toename van oestradiol
secretie door ovarium. De feedback wordt minder gevoelig en er is afname van de centrale genera
suppressor functie.
Als gevolg van dit laatste zal de afscheiding van GnRH thv hypothalamus toenemen. GnHR is een kleine
molecule en heeft aldus een zeer korte halfwaardetijd (enkele min.). Het GnRH wordt op een gepulste manier
afgescheiden.  Puberteit gekenmerkt door instellen juiste GnRH pulsatiliteit. Hier bij is de frequentie, maar
ook de amplitude (hoeveelheid) van de afscheiding belangrijk.
De hypothalame pulsgenerator die bij de puberteit op gang komt zal door variaties van frequentie en
amplitude de ovariële cyclus bij volwassen vrouwen orchestreren.
De start van de puberteit is afhankelijk van zowel erfelijke, psychologische als socio-economische factoren.
De puberteit verloopt in aantal klassieke klinische fases.
o Borstontwikkeling (thelarche) is het eerste teken. Gemiddeld rond leeftijd van 9 à 10 jaar.
o Pubarche of de aanvang van schaamhaargroei vangt gemiddeld een jaar later aan.
o Ongeveer 2 jaar later is er een groeispurt, gekenmerkt door belangrijke toename van lichaamslengte.
(vaak vroeger bij meisjes dan jongens)
10
o
Menarche treedt op rond een leeftijd van 13 jaar. Dit is de eerste periode van vaginaal bloedverlies.
Het betreft geen ovulatoire bloeding, want een eisporong treedt pas een half tot 1 jaar later op rond
14 jaar. Een menarche is een doorbraakbloeding teweeg gebracht door de continue lage
oestrogeenstimulatie naar het baarmoederslijmvlies toe. Echte menstruele bloedingen zijn het gevolg
van een correcte antrale groei en rijping van de follikels.
2.5.3 De cytoplasmatische en nucleaire eiceluitrijping in het antrale follikel

De antrale groeifase is de eindfase van de voorafgaande folliculaire groei. Deze eindfase wordt gekenmerkt
door een belangrijke opbouw van de ZP, een verhoogde transcriptieactiviteit en proteïnesynthese en het
heropstarten van de meiotische deling. Ook thv cytoplasma: voorbereidingen voor bevruchting:
o Voorraad intracellulair Ca opgebouwd (activatie)
o Opslaan proteolytische enzymes in granules net onder ZP (polyspermieblok)
o Afbouw van disulfidebruggen oiv glutathion thv protamines die DNA verpakken (vorming pronucleus)
o Opbouw voorraad mRNA’s om vroege embryogenese te ondersteunen tot moment dat embryonaal
genoom geactiveerd wordt.

De oöcyt die zich in diploteenblok bevindt, bevindt zich in de G2-fase van de celcyclus. Om de meiose terug
op te starten moet ze naar de M-fase gebracht worden. Dit door productie van MPF (meiosis-promoting factor
of maturation-promoting factor)
Inactief MPF is een combinatie van 2 molecules, nl. cycline-B en P34CDC2. Van deze laatste is een
constante hoeveelheid in een cel. Cycline-B neemt toe naarmate celrijping vordert.
Tijdens de G2 fase bindt het CDC2 zich met het op het einde van de S-fase aangemaakte cycline-B tot preMPF, dat in gefosforiliseerde toestand voorkomt. Dit inactieve pre-MPF kan ev. gedefosforiliseerd worden
waardoor actief MPF ontstaat. Deze zal leiden tot afbraak kernmembraan, de ‘germinal vesicle breakdown’,
chr. condensatie, vorming spoelfiguur en activatie van cycline proteolyse.
Voor deze proteolyse wordt cycline afgebroken en belandt een cel terug in de G1 fase.
Echter, bij diploteenblok zal inactieve MPF niet gedefosforileerd kunnen worden door hoge cAMP spiegels.
Tijdens de antrale fase: afname cAMP  MPF actief en M fase kan aangevat worden









Stijging LH (einde follikelrijping)  daling cAMP + vrijmaken calcium en inositol trifosfaat thv granulosacellen.
Deze laatste 2 moleculen zullen via gap junctions het cytoplasma vd eicel bereiken en daar afbraak van
cAMP promoten door toename Ca2+ in eicel.
De LH-piek die 24 tot 36u aan ovulatie voorafgaat zal hervatting van meiose induceren. In de uren na de LH
piek zal de diakinese zich voltrekken, waarna de metafase zich vormt.
Tijdens meta- of M-fase zal het actief MPF door proteolyse gedegradeerd worden, waardoor cel in anafase
kan gaan.
Bij de anafase zullen de homologe chromosoomparen uit elkaar gaan en finaal zullen tijdens de eerste
telofase 2 dochtercellen gevormd worden met elk haploïd aantal chr;
Ondertussen is de proteolyse van cycline-B opgehouden en wordt er opnieuw aangemaakt. Door het binden
aan P34CDC2 zal opnieuw actief MPF ontstaan waardoor de eicel in metafase-II gaat, waarbij een
metafaseplaat van de chromosomen ontstaat.
Omdat de eerste metafase resulteerde in ongelijke opdeling van cytoplasma, ontstaat er een oöcyt in
metafase-II met een klein eerste poollichaampje of polocyte, dat uitgestoten set van 23 chr. bevat.
Bij ovulatie komt dus een eicel vrij die arrest vertoont in metafase II.
2.5.4 De morfologische en hormonale veranderingen van de antrale follikel.



Naast verderzetting meiose, wordt de antrale groeifase gekenmerkt door een morfologische verandering thv
follikel zelf. De vochtholte neemt toe in volume door actieve secretie door de granulosacellen. Hierdoor
ontstaat een enorme vochtholte, afgelijnd met granulosacellen waarin de oöcyt vastgehecht is en omringd
wordt door een krans van granulosa cellen. (‘corona radiata’). Het hoopje granuloscellen van de corona
radiata met daarin de oöcyt noemt men ‘cumulus oophorus’. De hele structuur is het ‘Graafiaanse follikel’.
Het is tijdens de antrale groeifase dat het follikel een enorme volumetoename kent. (5mm tot 20mm!)
De granulosacellen van de antrale follikel hebben naast FSH receptoren nu ook LH receptoren ontwikkeld, net
als in de thecacellen. De granulosacellen zijn in staat door een toename van #FSH receptoren om een hoge
11


aromatase activiteit aan de dag te leggen en oestrogenen aan te maken. Hierdoor zal het endometrium in de
baarmoeder zich kunnen opbouwen.
De follikel die erin slaagt om zo efficiënt mogelijk de androgenen te aromatiseren tot oestrogenen zal het
snelst bijkomende FSH en LH receptoren ontwikkelen. Door de stijging van oestrogeen, zal een negatieve
terugkoppeling gebeuren naar hypofyse en hypothalamus toe waardoor de FSH secretie afneemt. Echter het
follikel die het best kan aromatiseren ondervindt hiervan weinig hinder, gezien hij ondertussen bijkomende
FSH receptoren opbouwde en ook bij lage FSH spiegels kan blijven functioneren.
De overige follikels ondervinden echter el hinder en zullen apoptose ondergaan. Zij gaan in atresie. De
overblijvende follikel noemen we de dominante.
Bij bijna 1/10 ♀ verloopt de aromatisatie van testosteron tot oestrogeen niet naar wens en ontstaat PCOS of
polycysteus ovariëel syndroom waarbij follikeluitrijping in het gedrang komt.
2.6 De ovulatie






De stijging van LH heeft belangrijke gevolgen voor het hervatten vd meiose, maar zal ook thv vd
granulosacellen die LH receptoren vertonen veranderingen teweeg brengen.
De granulosacellen rond de oöcyt, cumuluscellen, zullen hyaluronzuur secreteren waardoor een mucinatie vd
cumuluscellen zal ontstaan. Hierdoor worden de gap junctions naar de oöcyt toe onderbroken en is er een
stop in transfer naar cAMP.
Ook zullen oiv LH de granulosacellen bijkomende cAMP aanmaken waardoor enzymes geactiveered worden
die de lyse van de follikelstructuur induceren: plasmine, collagenase, lysozymes, hydrolases..
Door een toegenomen antrale vochtdruk en een enzymatische llyse van de onderlinge cellen, treedt
uiteindelijk een folliculaire ruptuur op met het loskomen van de cumulus oophorus, die samen met het antrale
vochtin de buikholte vrijkomt.
De metafase II oöcyt komt vrij in de buikholte, omringd door laag cumuluscellen. De granulosacelllen die in
het follikel overblijven in de eierstok zullen nu ook behalve oestrone en oestradiol, progresteron aanmaken
vanaf cholesterol.
Het corpus luteum of geel lichaampje is een omvangrijke structuur die bijna uitsluitend uit geluteïniseerde
granulosacellen bestaat. De vaak gele kleur wordt veroorzaakt door luteïne.
In geval van geen zwangerschap, zal het corpus luteum degenereren (luteolyse), waardoor het endometrium
zal afschilferen en de menstruatie optreedt.
2.7 De menstruele cyclus





De hormonale veranderingen, die door het uitrijpen van een follikel veroorzaakt worden, hebben een effect op
andere cellen ih lichaam. De binnenbekleding van de uterus (endometrium) zal door toename van
oestrogeenspiegels zich ontwikkelen: het epitheel zal aangroeien, en er zal toename v doorbloeding optreden
tijdens de folliculaire fase.
De folliculaire fase duurt ongeveer 2 weken, en gaat in va menstruatie. Tijdens deze fase zullen oiv
oestrogenen de cellen aan binnenzijde baarmoederhalskanaal meer slijm aanmaken. Dit slijm is een taaie
natuurlijke barrière om opstijgende infecties te vermijden vanuit de vagina naar de uterus toe.
Naarmate de oestrogenen stijgen, zal de kwaliteit vh slijm veranderen: het wordt minder taai, meer rekbaar
(spinnbarkeit neemt toe) en zal zich herorganiseren om kanalen te vormen.
Onder microscoop zal het slijm, wanneer opgedroogd, steeds meer vertakkingen tonen naarmate eisprong
nadert. Dit noemt men varenbladvorming of ‘ferning’
De doorgankelijkheid voor zaadcellen bereikt zijn hoogtepunt rond de eisprong. De baarmoederhals is
gedurende de hele cyclus slechts enkele dagen doorgankelijk, nl. rond de eisprong. Na de eisprong zal door
stijging van progesterone de kwaliteit en kwantiteit van het slijm afnemen.
Na de eisprong zal oiv progesteron het endometrium doorspekt worden met gekronkelde bloedvaten en zal
een klierbuizen structuur aannemen. Hierdoor ontstaan de zg. endometriale crypten.
Deze fase duurt +/- 2 weken en gaat in na de eisprong  ‘luteale fase’
Het is in deze fase dat een ev. Implantatie zal gebeuren. Deze fase wordt gekenmerkt door de secretie van
het progesterone door de geluteïniseerde granulosacellen.
Progesterone zal het thermoregulatorische centrum thv CZS beïnvloeden waardoor stijging van kernT° bij de
♀ na eisprong optreedt. (ongv. 0,5°C). Hierdoor zal men op een temperatuurcurve een bifasisch patroon
terugvinden wanneer eisprong optrad.
12


Wanneer zwangerschap  decidualisatie endometrium en vormen decidua. Dit is de typische structuur van
de uteriene binnenbekleding eigen aan de zwangerschap. Wanneer zwangerschap niet optreedt, zal het
opgebouwde endometrium grotendeels afsterven tgv apoptose en afschilferen.
Hierdoor ontstaat menstruele bloeding (menses): verlies van endometriale cellen tesamen met veel RBC va
endometriale capillairen.
De 1e dag van de menstruatiecyclus is per definitie die waarbij ♀ opstaat met vaginaal bloedverlies.
Hormonaal wordt die menstruele cyclus in 2 delen verdeeld: de 1e is de folliculaire fase, de 2e is de luteale.
2.8 De menopauze








Verwijst naar de laatste menstruatie vd ♀ en houdt in dat de eierstokken geen uitrijpbare cellen meer
bevatten. Het ovarium secreteert daardoor bijna geen oestrogenen meer, waardoor het baarmoederslijmvlies
zich niet meer kan ontwikkelen en de menses uitblijft.
Het kan enkel retrospectief vastgesteld worden, als de ♀ gedurende een jaar na de laatste menstruatie geen
nieuwe menstruatie meer had. Voorafgaand kan het interval tussen 2 menstruaties langer worden of het
bloedverlies afnemen.
De periode rond de menopauze wordt de perimenopauze of het climacterium genoemd. Deze periode loopt
va enkele jaren voor, tot enkele jaren na het tijdstip van de menopauze, en wordt ook wel de overgang
genoemd.
Doordat de oestrogeen productie afneemt of volledig stilvalt, zullen er vasomotorische symptomen zoals
opvlieger (vapeurs) en hartkloppingen optreden.
Verder zullen door het oestrogeentekort psychologische symptomen zoals depressie, angst en
concentratiegebrek alsook urogenitale klachten, zoals atrofische vaginitis, dysurie en incontinentie optreden.
Postmenopauzale vrouwen hebben verhoogd risico op botontkalkking. De menopauze treedt op rond 50jarige
leeftijd.
Vruchtbaarheidsmindering treedt af va 40jaar omdat het aantal verder uitrijpbare iecellen vd ovariële reserve
onder bepaald kritisch niveau daalde.
Daar waar fysische klachten en gevolgen behandelbaar zijn oa door hormoonsubstitutie, is in tegenstelling tot
♂, de reproductieve levensfase bij de vrouw beperkt in de tijd tot ongv haar 40 e. Meer en meer trachten
vrouwen hun reproductieve periode te verlengen adhv eicelbanking of ‘social freezing’.
13
Hoofdstuk 3: Spermatogenese




= het proces waarbij de germinale cellen zich ontwikkelen tot mature zaadcellen, en er is een continue
aanmaak van deze germinale cellen.
Het proces is gelokaliseerd thv de testis.
Er zijn 3 celtypes anatomisch-histologisch zowel functioneel en hormonaal complex verweven:
o Germinale cellen: vertegenwoordigen exocriene functie van de testis
o Leydigcellen
o Sertolicellen
De laatste 2 celtypes vertegenwoordigen de endocriene functie van de testis en spelen rol in de seksuele
differentiatie van het individu (sec. geslachtskenmerken), de regulatie van de spermatogenese, aanmaak van
het seminaal plasma door accessoire geslachtsklieren (prostaat en zaadblaasjes) en de potentie en
ejaculatie.
3.1 Spermatogonia: de testiculaire stamcellen










De spermatogenese of zaadcelproductie vindt plaats in de testis of zaadbal. De eigenlijke spermatogenese
start pas vanaf de puberteit rond een leeftijd van 12-14 jaar.
In tegenstelling tot de ♀, waar de meiose reeds tijdens het foetale leven aanvat, zullen tijdens het foetale
leven van de ♂ va de primordale kiemcellen zich gonocyten ontwikkelen die slechts verder differentiëren tot
spermatogonia van type A. Deze hebben kenmerken van progenitorcellen gezien ze onbeperkt mitose kunnen
ondergaan en een verdere differentiatie kunnen aanvatten.
Bij de differentiatie van primordiale kiemcellen tot spermatogonia type A bestaat een zekere
ontwikkelingshiërarchie, net zoals bij de hematopoëtische stamcellen. Klassiek wordt daarom gesteld dat
spermatogonia unipotent zijn.
Echter recent werd dit concept aan het wankelen gebracht door een studie die aantoont dat va spermatogonia
toch cellen van andere weefsels gedifferentieerd worden in-vitro. Ze vertonen dus pluripotentie.
Primordiale kiemcellen kunnen enkel in co-cultuur gehouden worden met somatische cellen. Zij vormen geen
syncytia (verbindingen tussen cytoplasma vd cellen onderling). Gonocyten daarentegen hebben een
noodzaak voor co-cultuur met specifieke somatische cellen, te weten de Sertoli cellen en hebben dus al een
gelimiteerde differentiatie potentiaal.
Spermatogonia type A dienen bij in-vitro cultuur eveneens in co-cultuur gebracht te worden met Sertoli cellen
en vertonen een duidelijke incomplete cytokinese waardoor een syncytiumvorming optreedt.
Spermatogonia type A is de progenitorcel of de stamcel van de adulte testis. Deze kan 3 richtingen uit:
o Mitose ondergaan en zichzelf hernieuwen (self-renewal)
o Differentiëren naar een ander type spermatogonium (in principe pas van puberteit)
o Geprogrammeerde celdood of apoptose ondergaan.
Stamcelbiologie  onderzoek om vanaf embryonale stamcellen zaadcellen te ontwikkelen in-vitro
Inzake testiculaire stamcelrenewal worden er doorgaans 2 modellen naar voren geschoven (knaagdieren):
o Model van Huckings en Oakberg
 Slechts 1 hernieuwende spermatogonium en alle andere types spermatogonia zijn hieruit
gedifferentieerd  de-differentiatie is niets mogelijk
o Model van Clermont
 Onder populatie spermatogonia type A : ≠ subtypes (A1 – A4) die zich elk op zichzelf kunnen
vernieuwen en onderling beperkte de-differentiatie vertonen: A4 kan terug de-differentiëren
naar A1.
o  voor beide modellen zijn ondersteunende experimentele gegevens nodig.
Uit onderzoek: bij mens ook 2 populaties stamcellen: 1e populatie die zich traag vernieuwd (reserve
stamcellen) en een 2e populatie (echte stamcellen) die zich vernieuwd, ook bij de verdere delingen richting
differentiatie toe.
In deze tweede mitotische meer actievere populatie zal dan 1 dochtercel gaan differentiëren en de andere
identiek blijven aan de ‘moedercel’ en de pool van stamcellen aanvullen.
14








Bij de mens onderscheidt men een aantal types spermatogonia (A long, A pale en A dark ifv voorkomen kern)
en wordt verondersteld dat een de-differentiatie tussen deze cellen onderling mogelijk is.
Elk van deze celtypes zou op zijn beurt verder kunnen differentiëren naar de spermatogonia type B.
Door de renewal capaciteiten van de progenitor spermatogonia type A (Ao of A1) kan men berekenen dat via
daarop volgende celdelingen elk spermatogonium A1 uiteindelijk 4096 spermatozoa kan aanmaken.
In praktijk ligt dit aantal echter veel lager dankzij het optreden van belangrijke apoptose bij spermatogenese.
Apoptose is een normaal verschijnsel bij spermatogenese. Men vermoedt dat het een noodzakelijk
mechanisme is om een cellulaire homeostase te voorzien tussen de uitrijpende voortplantingscellen en de
voedende Sertoli cellen.
Los van dit normale fysiologische mechanisme kunnen andere mechanismen eveneens leiden tot een
toename van apoptose. Men weet dat overmatige testiculaire opwarming, bepaalde stoffen, blootstelling aan
straling en het wegvallen van hormonale stimulatie kunnen leiden tot een toename van de testiculaire
apoptose.
In tegentstelling tot de ♀ is de cellulaire activiteit in de testis tijdens foetale en prepubertaire periode dus sterk
beperkt tot het hernieuwen van stamcellen met name de spermatogonia type A en cellulaire homeostase
dankzij apoptose.
Hoewel in tegenstelling tot de ♀ de testis geen voorraad gameten heeft, kan het aantal testiculaire stamcellen
toch afnemen. Een zware kankerbehandeling bv. kan het aantal spermatogoniale stamcellen verlagen of zelfs
volledig vernietigen. Hierdoor zullen geen zaadcellen aangemaakt kunnen worden vanaf de puberteit.
Bij volwassen ♂ kan men preventief zaadcellen inbanken alvorens de chemotherapie aan te vatten.
Bij prepubertaire jongetjes kan dit niet.
De hoop bestaat er dat door inbanken en transplanteren van testiculaire stamcellen de vruchtbaarheid op
lange termijn wel behouden wordt.
3.2 De puberteit: de spermatogenese start op


Vanaf de puberteit kan behalve renewal en apoptose ook differentiatie optreden. Bij de puberteit zal de
populatie type A spermatogonia sterk expanderen via mitose waardoor de testes in volume zullen toenemen.
Het inzetten van deze verdere differentiatie naar spermatogonia type B betekent dan ook het opstarten van de
spermatogenese.
Dit opstarten wordt bepaald door hormonale veranderingen in de hypothalame-hypofysaire-gonadale-as. Ook
hier is een correcte secretie van FSH en LH noodzakelijk.
3.3 Spermatogenese na de puberteit
3.3.1 De spermatogenese op anatomisch vlak






De spermatogenese vindt plaats in de testiculiare lobules (lubuli testis) welke gescheiden worden door de
septula testis, uitgaand van de stevige tunica albuginea. Va. de lobuli zullen rechte afvoerkanalen, de tubuli
recti, de zaadcellen collecteren en naar het rete testis voeren, om dan via de duculi efferentes naar de bijbal
of de epididymis gevoerd te worden, welke een maturatie en stockage functie heeft.
Bij ejaculatie zullen de uitgerijpte zaadcellen via de zaadleider of de ductus deferens tesamen met seminaal
plasma vanuit de zaadblaasjes (vesiculae seminales) en voorstandersklier (prostaat) via de ductie ejaculatorii
en de urethra het lichaam van de man verlaten.
Grosso modo kan men de testiculaire lobules in 2 compartimenten opdelen:
o Zaadvormende buisjes of tubuli seminiferi
o Interstitium
De tubuli seminiferi bevatten zowel de germinale cellen (32% testiculair volume) als de Sertoli cellen( 17%).
Men schat 1.000 buisjes per testis en elk buisje kan 30-150cm lang zijn en 150-300 μm diameter.
Per testis schat men 600 tubuli. Deze zijn hoefijzervormig, wat wil zeggen dat ze aan beide einden
anastomoseren met het afvoersysteem richting epididymis en zaadleider. (tot. lengte zaadbuisjes: 360-960m).
Het belangrijkste celtype van de interstitiële ruimte is de Leydigcel (3%)
15
3.3.2 De spermatogenese op cytologisch vlak










De spermatogenese omvat een aantal belangrijke stappen
o Proliferatie van germinale stamcellen: Op volwassen leeftijd is er een continue celdeling thv populatie
stamcellen.
o Mitose en differentiatie van germinale cellen (spermacytogenese): de spermatogonia A (46XY, 2N)
zullen via mitose en differentiatie 16 spermatogonia B (46XY, 2N) vormen.
Deze zullen op hun beurt primaire spermatocyten (45XY, 4N) vormen. Deze zijn te vergelijken met
oöcyten in de primordiale follikels bij ♀.
o Meiose: preleptoteen primaire spermatocyten (46XY, 4N) zullen secundaire spermatocyten
(~metafase II bij eisprong) en vervolgens bij de 2e meiotische deling spermatiden (23X of 23Y, 1N)
vormen.
o Differentiatie (spermiogenese): Spermatiden differentiëren tot spermatozoa (23X/Y, 1N). De onrijpe
spermatide zal vanaf het golgi apparaat een lysosymezak aanmaken vol proteolytische enzymes,
welke men de acrosomale granule noemt.
Uit deze granules zal het acrosomaal vesikel ontstaan welk op zijn beurt bij het verdere
differentiatieproces het acrosoom van de zaadcel zal vormen.
Dit acrosoom heeft een cruciale functie bij de penetratie van de eicel bij het bevruchtingsproces. Verder zal
vanaf de centriole het flagellum gevormd worden aan de tegenovergestelde celpool.
De mitochondriën, die zorgen voor E-voorziening, zullen zich herschikken rond het flagellum en het
middenstuk of hals van het spermatozoön vormen.
Ook de kern zal de nodige structurele veranderingen ondergaan. Alle overbodige celorganellen (vb. ER, golgi)
zullen afgestoten worden als ‘residual bodies’ welke gefagocyteerd zullen worden door de Sertoli cellen.
Uiteindelijk ontstaat het spermatozoön welk door de Sertoli cel vrijgelaten wordt in het lumen.
In de kern zal het DNA sterk gecondenseerd worden. Door het vervangen van de histonen en door de minder
volumineuze protamines, zal de celkern sterk in volume afnemen.
Tijdens de spermiogenese zal een plompe volumineuze cel zich dus omvormen tot een gestroomlijnde kleine
beweeglijke cel: het spermatozoön.
Deze continue aanmaak van germinale stamcellen, gevolgd door deling en cel differentiatie waarbij de
spermatogenetische cellen zich gradueel en centripetaal verplaatsen naar het lumen van de zaadbuisjes,
noemt men ook de cyclus van de spermatogenese.
Histologisch gezien duurt deze cyclus 74 dagen, klinisch echter +/- 3 maand.
Naar de klinische praktijk toe wil dit zeggen dat een eventuele invloed van een medicatie op de
spermatogenese pas na minimum 3 maand verandering in het zaadstaal zal teweegbrengen.
Verder spreekt men ook van de cyclus van het seminifere epitheel: bij onderzoek van coupes testiculair
weefsel valt op dat bepaalde celstadia met elkaar geassocieerd voorkomen in een bepaalde tubulus, terwijl
andere stadia erin niet terug te vinden zijn. (vb spermatozoa enkel in stadium II. In stadium I: enkel
spermatogonia, prim. spermatocyten en spermatiden). In totaal onderscheidt men 6 stadia.
Dit verschijnsel is een gevolg van de clonale oorsprong vd verschillende stadia en de helicoïdale structurering
van de germinale cellen in de tubuli seminiferi.
3.3.3 De spermatogenese op histologisch vlak


Histologisch vormen germinale cellen samen met de Sertoli cellen een hechte structurele eenheid. De tubuli
seminiferi worden afgelijnd door een lamina basalis waarrond vervolgens een tunica propria zit welke myoide
cellen en fibroblasten bevat.
De myoide cellen hebben contractiele eigenschappen en spelen aldus een rol in de afvoer van de
spermatozoa.
De tunica propria vloeit dan verder over in de rijk gevasculariseerde interstitiële ruimte.
16
3.3.3.1 De bloed-testis barrière





De lamina basalis wordt in de tubuli seminiferi afgelijnd met de Sertoli cellen waartussen de germinale cellen
als het ware vastgeankerd zitten dmv ectoplasmtaische structuren van de Sertoli cellen.
Deze structuren lijken heel belangrijk te zijn in het onderhouden van de spermatogenese, daar vernietiging
ervan tot een stop in de spermatogenese leidt. Dit laatste is belangrijk in zoektocht naar anticonceptie bij ♂.
Belangrijk is te weten dat de Sertoli cellen onderling verbonden worden door tight junctions. Deze verdelen de
tubulus in 2 compartimenten:
o Een basaal compartiment
 Bevat spermatogonia-stamcellen tot preleptotene primaire spermatocyten.
 Door vorming van tight junctions onder deze spermatocyten en het openen van deze erboven
zullen de spermatocyten van het basale naar het luminale compartiment gebracht worden, op
passieve wijze, en onder controle vd Sertoli cellen.
 De tight junctions maken deel uit van de bloed-testis barrière.
o Een luminaal compartiment
 De germinale cellen zullen bij verdere spermatogenese veranderingen ondergaan thv
celmembraan waardoor ze nieuwe, voor het lichaam vreemde, anti genetische
eigenschappen krijgen.
De bloed-testis barrière verhindert oa. dat het lichaam een immunologische afweer tegen de eigen, doch nu
lichaamsvreemde spermatozoa zal instellen.
Elke schade aan deze barrière zal aanleiding kunnen geven tot verminderde vruchtbaarheid bij ♂ wegens
vorming van anti-sperma antistoffen (vnl igA en igG) welk zowel de motiliteit als het bevruchtend vermogen
van de zaadcellen kunnen aantasten.
De controle over deze barrière ligt bij de Sertoli cellen. Zij bepalen dus welke moleculen naar de germinale
cellen toe kunnen in het intraluminaal compartiment en zijn alzo belangrijke regulators en mediators vd
spermatogenese.
3.3.3.2 De Sertoli cel

Hebben verschillende functies bij de spermatogenese:
o Voeding: ze zullen voorzien in de nodige nutriënten voor de germinale cellen
o Transport en controle: verplaatsing vd germinale cellen over de bloed-testis barière en de uiteindelijke
vrijlating van de spermatozoa va de ectoplasmatische specializations. Tevenes secretie van luminale
vloeistof welke door de verhoogde hydrostatische druk mee de spermatozoa zal afvoeren.
o Fagocytose: opruimen van de residual bodies en de degenereerde germinale cellen.
o Endocriene functie: staat in voor de aromatisering (omzetting) van testosteron naar oestradiol bij ♂.
Het is het equivalent van de granulosacel van de follikel bij ♀.
o Regulatie: via complex structureel en neuro-endocrien mechanisme zal de Sertoli cel de
spermatogenese reguleren op endocriene, paracriene en autocriene wijze.
3.3.4 Endocriene aspecten van de spermatogenese





De endocriene mechanismen zijn vrij goed gekend en gebeuren via de zg. hypothalame-hypofysairetesticulaire as dmv in de bloedbaan gesecreteerde hormonen.
De regulatie van deze as gaat uit van de hypothalamo-hypofysaire eenheid en wordt net als bij de ♀
gemodifiëerd via lange en korte terugkoppelingsmechanismen of feed-backs.
De paracriene en autocriene mechanismen daarentegen zijn slecht gekend en vaak louter hypothetisch.
Oiv centrale neuro-transmitters en neuro-peptiden zal de hypothalamus GnRH (gonadotropine releasing
hormone, of LHRH: luteinizing hormone releasing hormone) secreteren in het hypofysair portaal systeem.
Zoals bij ♀ gebeurt secretie van GnRH pulsatief. Bij de man zal om de 120 minuten een puls plaatsvinden (bij
♀ iedere 90min.). Het GnRH wordt thv de voorkwab van de hypofyse door de basofiele cellen gerecepteerd.
Hierdoor zullen deze zowel LH als FSH in de bloedbaan secreteren.
(benaming is ♀, maar structuur is volledig analoog bij ♂, alleen bij ♂ is er soms nog de benaming ICSH of
interstitial cell stimulating hormone ipv LH omdat dit hormoon de Leydig cel in het interstitiële compartiment
van de testis stimuleert. Het FSH heeft Sertoli cel als target.)
17










Wanneer LH zich op LH-receptor bindt van Leydigcel zal intracellulair ATP omgezet worden naar cyclische
AMP dat op zijn beurt de cellulaire proteinekinasen zal activeren.
Hierdoor zullen bepaalde enzymatische processen starten die uiteindelijk zullen leiden tot de productie van
testosteron vanaf cholesterol. Bij de ♂ speelt dit hormoon een voorname rol bij:
o Ontwikkeling en onderhouden van secundaire geslachtskenmerken
o Spermatogenese
o Aanmaak van seminaal plasma door de accessoire geslachtsklieren (trofisch effect op prostaat en
zaadblaasjes)
o Potentie en ejaculatie
Het testosteron zal zowel endocrien als paracrien zijn effect uitoefenen.
Voor zijn endocriene effecten (seksuele differentiatie en trofische effecten) zal het in de bloedbaan
afgescheiden worden door de Leydigcellen. Hier is het echter voor 98% gebonden aan het carrierproteïne
SHBG of Sex Hormone Binding Globuline en albumine.
Testosteron voorziet tevens in een ‘lange’ feedback: zowel hypothalamus en hypofyse hebben receptoren
voor het hormoon zodat het via een negatieve terugkoppeling een regulatie van de secretie van GnRH en LH
gebeurt (LH secretie zal afnemen).
Daarnaast zijn er paracriene effecten. Het testosteron zal op lokaal niveau (weefsel) in synergie met het FSH
de Sertoli cel stimuleren tot secreteren van inhibine en oestradiol op endocriene wijze en ABP of Androgen
Binding Protein op paracriene wijze:
o Thv Sertolicel zal receptie van FSH leiden tot activatie van proteïnekinasen via vorming van cAMP.
o  aromatasen worden actief, testosteron wordt omgezet in oestradiol.
o Oestradiol heeft een endocrien en paracrien effecten en feedbacks:
 Brengt ‘lange’ negatieve terugkoppeling thv hypothalamo-hypofysaire eenheid
 Brengt een ‘korte’ negatieve feedback thv Leydig cel waardoor productie van testosteron
vermindert.
De sertoli cel zal oiv FSH inhibine produceren. Dit hormoon zorgt voor een lange negatieve feedback naar de
hypofyse toe waardoor hier nu minder FSH gesecreteerd zal worden.
Op het niveau van de germinale cellen stimuleert het FSH de eerste stappen in de spermatogenese met
name de mitoses van de verschillende types spermatogonia A. Ook bij de laatste stappen (spermiogenese)
zou het hormoon een voorname rol spelen.
In beide gevallen gebeurt de stimulatie via de Sertoli cel die als mediator optreedt, mogelijk via paracriene
hormonen zoals SCSGF of Sertoli Cell Secreted Growth Factor.
De meiose zou gestimuleerd worden door testotseron. Ook hier speelt Sertoli cel een rol: oiv FSH en
testosteron zal hij ABP produceren. Dit lokale carrierproteïne zal testosteron binden en het in de Sertoli cel
ontstane complex zal voor 80% in het lumen van de tubuli seminiferi gesecreteerd worden.
Ondanks het avasculaire karakter van de tubulus zal op die manier een hoge lokale testosteron concentraite
gecreëerd worden, nodig voor de meiose en verdere sperma maturatie.
Ook hier zouden tal van lokale regulatiemechanismen bestaan. De germiale cellen zouden bv zelf paracriene
stoffen aanmaken zoals oa chalonen en gonadocrinines. De rol van deze para-hormonen zijn niet duidelijk.
Net zoals bij ♀, kan ook bij ♂ de fysiologische feed-back mechanismen misleid worden om de productie van
gameten te beletten. Wanneer testosteron toegediend wordt zal de gonadotrofine secretie dalen en kan de
spermatogenese stilgelegd worden. Dit is het principe van de ‘mannenpil’.
3.4 Factoren die de spermatogenese beïnvloeden
3.4.1 Fysiologische factoren


Voeding: ernstig gebrek aan vit A kan degeneratie van spermatozoïden teweegbrengen, gebrek van vit E
heeft hetzelfde effect op spermatiden.
Vascularisatie: de spermatogenese zou optimaal verlopen op een temperatuur, 2 à 4°C lager dan
lichaamstemperatuur. In deze temperatuur regeling speelt oa. Plexus pampiniformis een belangrijke rol.
Verstoring van deze functie tgv spatader (varicocoele) zou mogelijk de meiose en spermiogenese nadelig
kunnen beïnvloeden.
18
3.4.2 Latrogene factoren


Straling: radioactieve straling, bv bij behandeling van tumoren of bestralingsongevallen, kan va 80cGy (centiGray) een azoöspermie veroorzaken door vernietiging van spermatogonia A. De spermatiden en spermatozoa
zijn minder gevoelig, doch hier kunnen chromosoomafwijkingen ontstaan.
Na ernstige bestraling vd gonaden zullen geen nieuwe zaadcellen aangemaakt worden, doch verschijnen nog
geruime tijd de reeds voordien aangemaakte spermatozoa. Deze tijdelijke periode noemt men de ‘maturatie
depletie periode’.
Medicatie: tal van courant gebruikte medicaties hebben invloed op de spermatogenese. Ook hier kunnen
bepaalde behandelingen een definitieve uitschakeling veroorzaken: antitumorale medicaties.
3.5 Testiculair dysgenese syndroom of TDS






1992 – Carlsen: sprake van afnemende zaadkwaliteit bij mannen, en legden verband met de foetale
blootstelling aan hormoon verstorende stoffen (‘endocrine disruptors’) in het milieu en voeding.
MAAR het was Skakkebaek die dit fenomeen TDS noemde.
Door een te hoge blootstelling aan hormoon verstorende stoffen zou de hele ontwikkeling van de testis
ontregeld worden. Vooral diegene die kunnen hechten op de oestrogeenreceptor worden geacht de
testiculaire ontwikkelingsstoornissen te veroorzaken en worden ‘xeno-oestrogenen’ genoemd.
Sommige van deze xeno-oestrogenen zullen hechten op de oestrogeenreceptoren van een cel, en dan weer
op androgeenreceptoren. Door deze hechting bootsen ze het effect van het echte hormoon na, of zwakken ze
het effect af, of blokkeren geheel enig effect van het natuurlijk lichaamseigen hormoon.
Als gevolg hiervan zullen bij de foetus minder Sertoli cellen aangemaakt worden, en kunnen er dus minder
zaadcellen op volwassen leeftijd geproduceerd worden. De Sertoli cellen secreteren ook anti-Mulleriaans
hormoon dat bij ♂ instaat voor de indaling van de testis en mogelijk de celdeling van stamcellen controleert.
Een tekort aan AMH zou kunnen leiden tot cryptochordie en een ongecontroleerd delen van stamcellen,
waardoor een ‘carcinoma-in-situ’ zou kunnen ontstaan. Dit is de voorloper van het testiscarcinoom en bestaat
uit kiemcellen (spermatogonia) met maligne kenmerken, genesteld op de basale membraan van tubuli
seminiferi. Mannen die een testiscarcinoom krijgen werden dus geboren met maligne cellen al in hun testis bij
de geboorte. Deze cellen zullen echter traag uitgroeien tot een echte tumor.
Klassiek komen deze voor bij jonge ♂ (+/- 35j).
Harde bewijzen voor deze TDS zijn er niet, de hormoonverstoring wordt nog door veel in twijfel getrokken. Dit
geldt ook voor andere hormonaal gereguleerde effecten zoals toegenomen incidentie van borst- en
prostaatkanker.
3.6 De ejaculatie






Als gevolg van het sympathisch ZS ontstaan peristaltische contracties van de spierwand van de epididymis en
de ductus (vas) deferens. Een kleine hoeveelheid vocht met daarin zaadcellen, opgeslaan in de epididymis,
ductus deferens en ampulla, wordt door de ductus ejaculatoris naar de prostaat urethra gedreven. Vervolgens
scheiden zaadblaadjes eveneens via de ductus ejaculatoris 2-3 ml dikke, alkalische vloeistof af in de prostaat
urethra.
Door contracties vd spieren vd prostaat worden hieraan 1-2 ml waterig, zuur prostaatsecreet toegevoegd. De
prostaat urethra gaat over in de urethra. Dmv contracties vd spieren rond urethra wordt het ejaculaat
uitgedreven. Tijdens ejaculatie wordt de blaas afgesloten waardoor retrograde ejaculatie wordt voorkomen.
De 2 voornaamste functies van de zaadcel zijn het aanbrengen van de haploide set chromosomen aan de
eicel voor bevruchting en het activeren van het ontwikkelingsproces vd eicel.
De zaadcel bestaat uit 2 morfologisch en functioneel ≠ gebieden: kop en staart.
De kop bestaat uit een sterk haploïde kern. Het DNA id kern is inactief en sterk gecondenseerd.
De staart is een lang flagellum wat is opgebouwd uit structuren die beweging mogelijk maken: microtubuli.
De mitochondriën bevinden zich in het middenstuk, overgang tussen kop en staart. Zij halen voedingsstoffen
uit hun omgeving en zetten dit om tot ATP, de E-bron.
 Samengevat kan men stellen dat de kop een (eicel)herkeningsfunctie heeft en de genetische vracht bevat,
dat de staart de propeller is om de cel voort te stuwen en het middenstuk de motor vol energie.
19
Hoofdstuk 4: Fertilisatie





De rol is in de eerste plaats het herstellen van de somatische diploïdie.
Bij de gametogenese werden voortplantingscellen gevormd die haploïd zijn, doch bij het fertilisatieproces zal
een syngamie optreden waardoor opnieuw een diploïde status ingesteld wordt.
De fertilisatie maakt de overdacht van een gemodificeerd genoom naar de volgende generatie mogelijk.
Genoommodificatie trad op tijdens de gametogenese dmv recombinaties.
Is ook de trigger ve reeks metabole reacties die tot embryogenese leiden.
Kan in 4 stappen opgedeeld worden: gameetinteractie, eicelpenetratie, fusie en activatie eicelmetabolisme.
4.1.1 De gameetinteractie
4.1.1 De gameetinteractie bij zee-egels


De interactie tussen zaadcel en eicel gebeurt in een aantal specifieke stappen:
o Chemo-attractie van zaadcellen
o Acrosoomreactie
o Penetratie van extra-cellulair omhulsel (granulosacellaag bij zoogdieren)
o Binding aan extracellulaire matrix
o Fusie plasmamembranen
Heel wat onderzoek inzake fertilisatie gebeurt op zeeëgel. Aan de onderzijde (orale zijde) bevindt zich een
kleine opening waarlangs gameten vrijkomen. Injectie van kaliumchloride in de regio rond deze opening zorgt
dat ze vrijkomen. Zo kunnen de gameten makkelijk bekomen worden.
4.1.1.1 De chemo-attractie





Bij de gameetinteractie moeten eicel en zaadcel elkaar eerst herkennen, verschillende mechanismen van de
gameetinteractie zorgen hiervoor. Vooreerst is er de chemo-attractie van zaadcellen.
Chemo-attractie zorgt ervoor dat zaadcellen ve bepaalde soort zich begeven naar eicellen v dezelfde soort.
Mature eicellen van zee-egels secreteren hiertoe chemische substanties die een gradiënt rondom de eicel
creëren. De zaadcellen zullen deze gradiënt volgen. Dit mechanisme noemt chemotaxis.
Bij de zee-egel is deze substantie, resact genoemd, zeer goed bestudeerd: wanneer in-vitro bij suspensie
zee-egelzaadcellen een minimale hoeveelheid resact wordt toegevoegd, zullen ze zich alle begeven waar de
druppel is opgelost.
Resact van Arbacia puctulata (zee-egel soort) is een eiwit, 14 AZ, dat teruggevonden wordt in de
extracellulaire matrix vd eicel. Deze extracellulaire matrix is een gellaag die de eicel omringt.
De zee-egelzaadcel heeft een transmembranaire resact-receptor. Wanneer er een receptor-ligand binding
optreedt, zal dit een verhoging van mitochondriale ATP productie in de zaadcel teweegbrengen, alsook een
verhoogde ATPase activiteit thv dyneïne-armen vd flagel.
 bij contact met resact zal zaadcel sneller bewegen. Wanneer ze wegzwemmen v gradiënt zal die
beweeglijkheid verminderen, en vice versa.
4.1.1.2 De acrosoomreactie



De proteolytische enzymen van het acrosoom zullen vrijkomen om het extracellulaire omhulsel door te
dringen.
De gellaag vd zee-egeleicel bevat een zg. ‘jelly factor’. Dit is een polysacharide dat herkend wordt door een
zaadcelreceptor. De acrosoomreactie die hierdoor opstart is eigenlijk een gecontroleerde exocytose.
De celmembraan vd zaadcel zal fuseren met de membraam die de acrosoom overdekt waardoor openingen
ontstaan waarlangs de enzymen vrij kunnen komen.
Deze lossen het extracellulaire omhulsel (‘gellaag’) op.
20
4.1.1.3 De binding aan de extracellulaire matrix





Typisch voor zee-egelzaadcel is dat na exocytose een voorraad globulaire actinemoleculen gaan
polymeriseren tot lange actine filamenten, waardoor een soort uitsteeksel ontstaat dat men de ‘acrosomale
processus’ noemt.
Op deze processus zitten specifieke acrosomale proteïnes waarvoor een specifieke eicelreceptor op de
extracellulaire matrix, in dit geval de vitelliene enveloppe (idem ZP), vd eicel bestaat.
Net als de chemo-attractie is diet een zeer species specifiek mechanisme dat ervoor zort dat de juiste zaadcel
de juiste eicel zal bevruchten. Omdat de binding vd specifieke acrosoom proteïnes op een specifieke
eicelreceptor zal leiden tot een stevige binding van beide cellen wordt het acrosomale proteïne ‘bindine’
genoemd.
Bindine is soortspecifiek, en werd aangetoont bij in-vitro experimenten waarbij eicellen ve bepaalde zeeëgel
soort samengebracht worden met bindine-partikels v dezelfde soort waardoor agglutinatie vd eicellen door de
bindinepartikels ontstaat. Wanneer bindine ve andere zee-egel wordt gebruikt, zal geen agglutinatie ontstaan.
Het aantal recepotren op vitelliene enveloppe voor bindine is beperkt.
4.1.1.4 De penetratie van de extracellulaire matrix en fusie van de celmembranen



Na de binding vd zaadcel en eicel zal er fusie ontstaan vd celmembranen. Dit als gevolg van een lokale lyse
van de vitelliene enveloppe (penetratie) en vervolgens de vorming van een zogenaamde fertilisatie conus va
de microvilli vd eicelmembraan.
Deze conus ontstaat opnieuw door de polymerisatie vd globulaire actinemolecules tot lange actinefilamenten,
doch ditmaal bij de eicel.
Deze fertilisatie conus vormt een stevig verankeringspunt voor de zaadcel en oiv fusiogene eiwitten
waaronder opnieuw bindine zullen de beide celmembranen versmelten. Er onstaan dus als het ware een
cytoplasmabrug tussen zaadcel en eicel door de extracellulaire matrix heen.
Via deze cytoplasmabrug zal de zaadcel geïnternaliseerd worden in het cytoplasma vd eicel.
4.1.2 De gameetinteractie bij zoogdieren
4.1.2.1 De zaadcelmigratie in de vrouwelijke genitale tractus





Of er bij zoogdieren een chemo-attractie van zaadcellen is, blijft een discussie. De chemo-attractie is in ieder
geval minder noodzakelijk, want de bevruchting verloopt intern, in tegenstelling tot de zee-egel. Er is wel een
belangrijk emigratie van zaadcellen in de vrouwelijke tractus bij zoogdieren.
Bij de ejaculatie zullen enkele 100 miljoenen zaadcellen vrijkomen. Doch op de plaats vd bevruchting, dit is de
distale ampulla vd eileider, zullen slechts enkele 100den zaadcellen teruggevonden worden. Dit is het gevolg
van enerzijds een belangrijke selectie thv de cervicale mucus en anderzijds het feit dat enkel normaal
beweeglijke zaadcellen die kunnen bereiken.
Het cervixslijm vd ♀ is gedurende de gehele menstruele cyclus een vrij ondoordringbare visceuze prop. Doch
in de dagen voor de eisprong zal tgv hoge oestrogeenspiegels de fysico-chemische eigenschappen
veranderen, waardoor deze mucus wél doordringbaar wordt.
Deze fysico-chemische eigenschappen zullen er wel voor zorgen dat de mucus zich als een soort filter zal
gedragen.
Enkel zaadcellen met een goede beweeglijkheid en morfologie (vorm) zullen vlot de slijmprop kunnen
doorzwemmen. De passage gebeurt als het ware door virtuele kanalen. (zaadcellen zwemmen niet uniform
door prop)
Opmerkelijk bij zoogdieren is dat de zaadcelmigratie van de vagina naar de distale ampulla heel snel gebeurt:
binnen 30 minuten zijn er reeds spermatozoa in de eileider terug te vinden.
De normale zwemsnelheid van de zaadcellen is in acht genomen, de tijdspanne is heel kort waardoor men er
vanuit gaat dat andere mechanismen (vb contracties baarmoederspier) ervoor zorgen dat de zaadcellen zo
snel op de plaats van de bevruchting toekomen.
21
4.1.2.2 De hyperactivatie en capacitatie

Ook bij de gameetinteractie van zoogdieren zal een acrosoomreactie optreden. Doch spermatozoa kunnen
geen acrosoomreactie ondergaan, zonder dat ze de tijd hebben doorgebracht in de vrouwelijke genitale
tractus.
Door dit verblijf ondergaan ze fysiologische veranderingen die noodzakelijk zijn voor de bevruchting. Hierdoor
gaan ze een sneller en vinniger bewegingspatroon vertonen: ze ondergaan een ‘hyperactivatie’ en krijgen de
capaciteit om de acrosoomreactie te ondergaan (=capacitatie).

Hyperactiviteit wordt meestal in-vitro in waterige oplossingen bestudeerd, en gaat daarom gepaard met nietlineaire verplaatsingen vd zaadcellen. (gebeurt meestal met CASMAs of computer assisted sperm motility
analyzers  kunnen via microsoop sequentiële beelden digitaliseren  analyse zwempatroon en overgang
hypergeactiveerd en niet-hypergeactiveerd onderscheiden)
MAAR, in visceuzere oplossingen zoals in de eileider zal er toch eerder een lineair karakter zijn.




Capacitatie wordt geïnduceerd door calcium, bicarbonaat en albumines. Het is een tijdelijk transiënt proces
dat er toe bijdraagt dat de kans op bevruchting beperkt blijft in tijd.
Om de kans op een bevruchting te vergroten treedt een translocatie van zaadcellen op. Dit is een
mechanisme waarbij niet-gecapaciteerde zaadcellen zich tijdelijk kunnen hechten aan de epitheelcellen van
de eileider, vnl thv het deel, dichtst bij de baarmoeder. Door dit aanhechten zullen minder zaadcellen tegelijk
richting eicel gaan, en wordt capacitatie vertraagd.
De capacitatie zelf verloopt in 4 stappen:
o De albumines uit de vrouwelijke genitale tractus zullen binden met cholesterol uit de
zaadcelmembraan waardoor deze een verhoogde influx vertoont voor Ca2+ en bicarbonaat.
o De influx van deze 2 laatste zorgt ervoor dat de activiteit van het adenylaatcyclase enzym verhoogt,
waardoor meer cAMP aangemaakt wordt vanaf AMP.
o Een stijging van cAMP zal het enzym proteïne-kinase A activeren, dat zelf het enzym protëinetyrosine kinase activeert, maar fosfotyrosine-fosfatase inhibeert waardoor een belangrijke fosforylatie
optreedt van cytoplasmatische eiwitten die belangrijk zijn voor de capacitatie.
o Er is ook een efflux van kalium over de celmembraan die tot capacitatie bijdraagt.
4.1.2.3 De acrosoomreactie







Door al deze cellulaire processen zal de zaadcel zich opmaken voor de acrosoomreactie. Dankzij hun
hypergeactiveerd zwempatroon kunnen gecapaciteerde zaadcellen door het extracellulair omhulsel
(equivalent aan de vitelliene enveloppe bij zee-egel) of mantel vd eicel. Deze bestaat bij de zoogdieren uit een
laag granulosacellen.
Eenmaal door deze laag granulosacellen zal de zaadcel de buitenkant van de ZP bereiken.
Zoals reeds gezien bestaat de ZP vnl uit ZP-glycoproteïnes. De zaadcel heeft receptoren voor zowel ZP2 als
ZP3.
Eerst zal er een specifieke receptorbinding optreden met de ZP3-receptor. Hierdoor wrodt de
acrosoomreactie thv zaadcel geactiveerd. ZP3 is enkel functioneel wanneer de carbohydraatuiteinden vd
molecule intact zijn.
Receptorbinding met ZP3-receptor leidt tot massieve Ca2+ influx waardoor de gecontroleerde exocytose
optreedt door fusie van zaadcel- en acrosomaal membraan.
Het voorste deel van de acrosoom waar de ZP3 –receptoren zitten zal openeningen vertonen en lost
uiteindelijk op.
Daarop volgt een secundaire binding met ZP2-receptoren, waardoor een stevige verankering vd zaadcel met
de ZP vd eicel ontstaat.
Gezien de ZP glycoproteïnes een cruciale rol id bevruchting spelen, trachtte men vroeger deze te blokeren
om zo anticonceptie te induceren. In een cavia-model slaagde men er tijdelijk anticonceptief effect te
verkrijgen na injectie van PH20 bij ♀ (equivalent van ZP2-receptor bij mens), maar de cavia’s gingen
vervolgens antistoffen vormen, die de spermatozoön-ZP binding verhinderen.
22

Bij de mens werd dit effect niet verkregen, bij een vaccin op basis van een ZP3-receptor. Het lukt niet een
volledige blokkade vd acrosoomreactie te bekomen.  er zijn nog alternatieve mechanismen voorhanden.
4.1.2.4 De penetratie en membraanfusie



Door de enzymatische lyse door de acrosomale enzymen smelt de zaadcel zich een weg door de ZP en
bereikt zo het eicelmembraan of het oölema.
Daar waarbij de zee-egel bindine een secundaire functie had om fusie te veroorzaken, bevat de
zaadcelmembraan het eiwit fertiline thv posterieur membraan, en is in staat een alfa-6-bèta-1 intrigine thv de
eicelmembraan te binden waardoor membraanfusie optreedt.
De fusie zal dus starten thv deze kraag, die men het equatoriale segment vd zaadcel noemt. Door
membraanfusie zal de zaadcel geïnternaliseerd worden in het cytoplasma vd eicel.
4.2 Polyspermieblok



Op het moment vd penetratie ve zaadcel zal de laatste meiotische deling zich in de eicel vervolledigen,
waardoor de eicelkern haploïd (n) wordt. De zaadcel brengt eveneens een haploïde kern met (n) DNA inhoud
aan.
Het is dus belangrijk dat slechts één zaadcel de eicel bevrucht, want anders zal geen diploïdie bereikt worden
in de volgende generatie. Men spreekt van polyspermie wanneer meer dan 1 zaadcel een eicel bevrucht.
Gevolgen van polyspermie:
o Optreden polyploïdie: er zijn meer dan 2 haploïde sets na de bevruchting in de eicel aanwezig.
o Optreden abnormale klievingsdelingen, gezien er meer dan 1 centriole in eicel gebracht wordt.

Bij de mens en veel zoogdieren is het de centriole die de spoelfiguur zal vormen voor verdere
klievingsdelingen vh embryo van paternale afkomst. Ook bij de zee-egel is dit het geval. In het zee-egelmodel
werd aangetoond dat polyspermie leidt tot vorming van 2 spoelfiguren waardoor na de 1 e klievingsdeling een
chaotische embryo ontstaat, waarbij elke cel ≠ aantal chr. heeft.
Uiteindelijk zal eht embryo zich niet verder ontwikkelen en desintegreren.

Eicellen hebben daarom een aantal mechanismen ingebouwd om polyspermie te vermijden. Meestal is er
sprake van een vroeg of snel polyspermieblok, gevolgd door een laat of vertraagd polyspermieblok. Bij de
zee-egel vindt men beide mechanismen terug, doch bij zoogdieren enkel het late.
4.2.1 Het vroege polyspermieblok.



Ontstaat door een transiënte verandering vd membraanpotentiaal.
De zee-egeleicel heeft een rustmembraanpotentiaal van -70 mV. Deze ontstaat door de hoge Na+ en de lage
K+ concentratie ih zeewater, ten opzichte van de omgekeerde concentraties in het cytoplasma vd eicel.
Bij bevruchting zal door een influx van Na binnen de 3s deze rustpotentiaal stijgen tot +20 mV.
Deze stijging belet tijdelijk een nieuwe membraanfusie van de eicel met een andere zaadcel.
4.2.2 Het late polyspermieblok.



Is niet transiënt en houdt een definitieve verandering in van de opbouw vd eicelmembraan. Deze verandering
van opbouw vd membraan, wordt bekomen door het vrijkomen vd inhoud van de corticale granules naar de
perivitelliene ruimte toe. Deze corticale granules werden tijdens de eicelmaturatie aangemaakt en hebben
zich georganiseerd aan de periferie vh cytoplasma.
Door exocytose worden naar de perivitelliene ruimte verschillende molecules gesecreteerd.
In de 1e plaats proteasen die de verbindingsrproteïnes tussen oölema en de vitelliene enveloppe of de ZP
zullen verbreken.
Daarbij komen nog de hyperosmotische mucopolysacharides die ervoor zorgen dat de watermassa tussen
oölema en de vitelliene enveloppe toe neemt.
Verder komen ook nog peroxydases vrij die de vitelliene enveloppe of de ZP verharden, en tenslotte wordt
een interne coating aangelegd dmv hyaline.
23








Bij de zee-egel is het late polyspermieblok indrukwekkend. De toename vd watermassa tussen oölema en
vitelliene enveloppe is zo belangrijk dat dit proces gemakkelijk te visualiseren is onder microscoop.
Vanaf de plaats waar de zaadcel penetreerde zal de watermassa snel toenemen. Dit wordt ook onder vorming
vd fertilisatie enveloppe genoemd.
Bij zoogdieren is er amper toename vd watermassa, de veranderingen thv ZP zijn veel belangrijker.
De corticale granules bevatten proteasen die ZP2 zullen afbreken, maar bevatten ook glucosaminidase die
ZP3 zullen afbreken. Door dit functionele verlies van de ZP2- en ZP3- receptoren ontstaat dus de
onmogelijkheid tot zonabinding en acrosoomreactie van andere zaadcellen.
Ook bij zoogdieren zullen de corticale granules ontladen va de plaats waar de zaadcel penetreerde. De
ontlading verloopt verder doorheen het hele cytoplasma en wordt geïnduceerd door een transiënte stijging
van Ca2+. Dit kan men aantonen met een fura-2 kleuring waarbij fluorescentie optreedt wanneer er een
binding ontstaat van deze kleurstof met Ca2+.
Deze kleuring laat toe de Ca2+-golf waar te nemen va de plaats waar de zaadcel binnendringt. De golf is
afkomstig uit intracellulaire Ca2+ voorraden, aangemaakt va het ER tijdens de antrale uitrijpingsfase vd eicel.
Dit is experimenteel bewezen door een eicel te incuberen met calciumionofoor A23187. Deze molecule helpt
Ca2+ over een lipide membraan en kan een corticale reactie uitlokken in een Ca 2+ vrij medium.
4.3 Syngamie en activatie











Onmiddellijk na de fusie vd zaadcel en eicelmembraan, begint de kernmembraan vd zaadcel zich op te lossen
en zal het kernmateriaal zich decondenseren oiv factoren ih cytoplasma vd eicel.
Het decondenseren vh kernmateriaal is nodig om het samenspel vd 2 haploïde sets mogelijk te maken. Dit
samensmelten noemen we syngamie.
Ondertussen zullen andere componenten in de eicel geactiveerd worden en wordt een voorgeprogrammeerde
set van metabole stappen opgestart. Bij de bevruchting zullen dus snelle responsen thv de eicel optreden, vnl
met de bedoeling een polyspermie te beletten. Nadien zullen een aantal metabole stappen optreden die ertoe
leiden dat syngamie mogelijk gemaakt wordt, en de eerste stappen vd embryogenese kunnen plaatsvinden.
De zaadcel zal dus naast aanbrengen haploïde set chr. er ook voor zorgen dat id eicel al deze mechanismen
opstarten.
Bij eicel activatie speelt Ca2+ opnieuw de hoofdrol. De golf Ca2+ die leidt tot de late polyspermieblok zal ook
thv het cytoplasma het NAD kinase activeren en de eiwitsynthese en DNA replicatie stimuleren.
NAD is een co-enzym dat een belangrijke rol vervult in de oxidatieve fosforylatie, maw in de aanmaak v ATP.
Behalve Ca stijging is ook een stijging vd intracellulaire pH bij opstarten vh metabolisme belangrijk. Zowel de
stijging van de pH als de Ca2+ release zijn een gevolg vd activatie van fosfolipase-C.
Deze activatie is een gevolg vd binding ve zaadcel en de fusie ervan met de eicelmembraan. Voor de
activatie van fosolipase-C bestaan verschillende modellen, welke allen hun experimentele basis hebben.
Dit wijst erop dat eicelactivatie kan gebeuren via aantal alternatieve mechanismen, die mogelijk parallel
verlopen.
Er zijn experimentele modellen die aantonen dat de activatie kan optreden vooraleer een fusie vd membranen
gebeurt: door binding ve zaadcel met een specifieke tyrosinekinase transmembranaire eicelreceptor wordt het
fosfolipase-C geactiveerd.
Een alternatief model toont aan dat de activatie kan ontstaan door zaadcelfusie: na de fusie vd eicel met de
zaadcelmembraan kan een activerende factor afkomstig vd eicel een tyrosinekinase in de zaadcel activeren,
die op zijn beurt fosfolipase-C activeert id eicel.
Een laatste model, verklaart waarom er eicelactivatie optreedt na intracytoplasmatische sperma injecties.
Hierbij wordt een zaadcel rechtstreeks geïnjecteerd in het cytoplasma id eicel. Er treedt dus helemaal geen
binding, noch fusie op met eigen eicelreceptoren. Toch blijkt na deze techniek eveneens eicelactivatie
probleemloos op te treden.
Zaadcellen bevatten een oplosbare factor die fosfolipase-C kan activeren en downstream leiden tot
calciumrelease. Deze release gaat in de tijd op en af (oscilleert), dus werd deze factor ‘oscilline’ genoemd.
 het gaat om een sperma-specifiek phospholipase (PLC zèta)
24
4.4 De zaadcel decondensatie en de vorming van de pronuclei









Na de fusie vd zaadcel met eicelmembraan, zal de zaadcel behalve genetisch materiaal en eicel activerende
factor, ook nog een centriole aanbrengen. Wat nog van deze zaadcel rest, de flagel en mitochondria,
desintegreert in het eicelcytoplasma.
De centriole zal een ‘microtubule organising centre’ (MOC) vormen waardoor ≠ cytoplasmatische organellen
ih cytoplasma verplaatst kunnen worden, en waarvan in een alter stadium de spoelfiguur voor de eerste
klievingsdeling zal gevormd worden.
Bij de meeste zoogdieren is de centriole van paternale afkomst. De mitchondriën van maternale afkomst,
gezien de paternale mitochondriën desintegreren in het cytoplasma. Mitochondriaal DNA is dus materneel.
Va het MOC zal er een ‘aster’ gevormd worden, waardoor de gedecondenseerde celkern vd zaadcel in
contact komt met de decondenserende celkern vd eicel die ondertussen haar meiotische deling II heeft
afgewerkt.
De nucleaire envelop vd zaadcelkern desintegreert en het sperma chromatine wordt blootgesteld aan het
cytoplasma vd eicel. Oiv gluation zullen de protamine disulfide bruggen gereduceerd worden waardoor de
verpakking rond het sperma DNA loskomt en het DNA decondenseert. Aldus ontstaat de pronucleus vd
zaadcel.
Dankzij het MOC manoeuvreert de pronucleus vd zaadcel, de pronucleus vd eicel dichterbij. Tijdens het
transport vd eicelpronucleus richting zaadcelpronucleus via de aster zal het DNA in beide pronucleï zich
repliceren (S-fase).
Het observeren vd 2 pronuclei wordt bij IVF als bewijs van bevruchting aanzien. Wanneer beide pronucleï
naast elkaar liggen, zal hun chromatine condenseren tot chromosomen.
Ondertussen heeft de centriole een bipolaire spoelfiguur aangemaakt waarop de chr. vd paternale pronucleus
zowel als de maternale pronucleus zich fixeren.
Er wordt onmiddellijk een metafaseplaat gevormd, en de metafase wordt onmiddellijk gevolgd door anafase,
er is dus sprake ve diploïde celkern op het 2-cellig stadium.
Na de syngamie is het genetisch materiaal van zowel eicel als zaadcel samengevoegd, doch niet omringd
door een membraan.
4.5 In-vitro fertilisatie of IVF








Bij IVF gebeuren de gameetinteractie en de bevruchting buiten het lichaam vd ♀.
Daartoe zal men na gecontroleerde ovariële stimulatie met gonadotrofines pre-ovulatoire follils aanprikken om
eicellen te collecteren.
Nadien zullen deze eicellen in het labo geïnsemineerd worden met beweeglijke zaadcellen.
Om de eierstokken te stimuleren wordt gebruik gemaakt ve combinatie van gonadotrofines met GnRHanalogen. Deze analogen zijn moleculen die identiek zijn aan het GnRH, doch qua structuur zo gewijzigd dat
ze de GnRH receptor thv hypofyse ‘down-reguleren’.  lichaamseigen gonadotrofinesecretie wordt
gestimuleerd en nadien verhinderd.
Eindresultaat: na goede week van regelmatige toediening is geen LH-piek meer mogelijk. De eicellen kunnen
dus uitrijpen zonder dat er een spontane eisprong optreedt. Wanneer enkele ovariële follikels een doorsnede
van minstens 17mm hebben, zal hCG toegediend worden als kunstmatig alternatief voor LH-piek. Hierna
kunnen cumulus-eicel complexen 34 à 38 u later uit follikels geaspireerd worden.
Deze aspiratie gebeurt transvaginaal onder echografische geleiding, met lokale verdoving vh vaginaal gewelf.
Het geaspireerde follikelvocht wordt onder een dissectiemicroscoop gebracht om de cumuluseicel complexen
te identificeren. Deze worden dan geïnsemineerd met gecapaciteerde zaadcellen (3000-20.000/eicel).
De schaaltjes met micro-druppels medium, waarin zich de gameten bevinden gaan in de broedstoof.
+/- 18u later kan het bevruchtingsproces geëvalueerd worden. De aanwezigheid van 2 pronuclei in het
cytoplasma vd eicel wordt als teken van bevruchting beschouwd.
De eicellen ih pronucleaire stadium kunnen dan verder in cultuur blijven en zullen meestal 48u later als 6- tot
8-cellig embryo terug geplaatst worden in de uteriene caviteit.
Via aangepaste cultuurvoorwaarden kan men deze bevruchte eicellen ook langer in cultuur houden zodat
men 5d na inseminatie blastocysten kan transfereren. De IVF-ET zal alle functies vd eileider voor minstens
48u overnemen.
25



Werd in jaren ’70 ontwikkeld voor vrouwen met problemen van eicel-en zaadceltransport en werd ook
toegepast voor behandeling van langdurige onvruchtbaarheid tgv oligoasthenoteratozoöspermie,
endometriose, immunologische en onverklaarde onvruchtbaarheid.
Waneer de ♂ een normale fertiliteitsstatus vertoont, en er zijn geen ovulatiestoornissen bij ♀, dan zullen
60à70 %vd eicellen bevruchtzijn na IVF. Doorgaans zullen er zich 75% van deze bevruchte eicellen zich
ontwikkelen tot embryo dat in aanmerking komt voor intrauteriene terugplaatsing. De gem. kans op bevalling
ligt rond de 30% per cyclus, wanneer ♀ < 36j. In principe hebben 80% vd paren een kind na 5-6 pogingen.
Wanneer er echter oligoasthenoteratozoöspermie bij de ♂ is, daalt de kans op zwangerschap met 15% per
cyclus.
4.6 Intracytoplasmatische sperma injectie of ICSI




Bij ICSI zal slechts 1 zaadcel tot diep ih cytoplasma vd eicel gebracht worden dmv een micromanipulator.
Hierbij worden dus de capacitatie en hyperactivatie vd zaadcel, herkenning vd receptoren thv de ZP,
acrosoomreactie en penetratie vd zaadcel door de ZP en de celmembraan vd eicelmembraan omzeild.
Eens id eicel gebracht, zal de kern vd zaadcel decondenseren en de mannelijke pronucleus vormen.
Omdat slechts 1 zaadcel noodzakelijk is, kunnen ook mannen met extreme oligozoöspermie zich via deze
techniek voortplanten. Ook onvruchtbare mannen met een afvoerbelemmering kunnen behandeld worden met
zaadcellen uit de bijbal of testis, wanneer chirurgisch herstel niet mogelijk is.
Igv patient azoöspermisch is, tgv beperkte zaadcelproductie, kan ICSI uitgevoerd worden wanneer zaadcellen
terug gevonden worden in testisweefsel.

De gem. kans op een normale bevruchting per succesvol geïnjecteerde metafase II eicel is ongv 70%.
Gemiddeld 75% van deze normaal bevruchte eicellen ontwikkelen zich tot een embryo en in 90% vd ICSI
behandelingen kunnen embryo’s teruggeplaatst worden. De resulaten na transfer ~IVF.

ICSI is een zeer voorspelbare techniek die bijna steeds zal leiden tot terugplaatsing van embryo’s: bij slechts
4% vd ICSI behandelingen zal bevruchting uitblijven omdat de eicelkwaliteit niet goed was, of door
zaadcelfactor: de injectie van onbeweeglijke zaadcellen, of zaadcellen zonder acrosoom (globozoöspermie).
Wanneer enkel onbeweeglijke zaadcellen beschikbaar zijn, is het bel. vitale zaadcellen te selecteren voor
injectie dmv hypo-osmotische zweltest.
Wanneer enkel dode zaadcellen in herhaalde ejaculaten terug te vinden zijn, is het beter zaadcellen te
leveren uit de testis, omdat deze minder genetische schade zullen vertonen.


26
Hoofstuk 5: Genomische imprinting en transcripie regulatie


Bevruchting  overdacht gemodifiëerd genoom naar volgende generatie. Het genetisch material van de eicel
én de zaadcel versmelten en geven aanleiding tot een diploïde celkern in het tweecellig stadium.
Nog voor er sprake was van genen beschreef Gregor Mendel (19e E) dat er factoren (nu genen genoemd)
waren die naar het nageslacht overgedragen worden. Hij voerde proeven uit met oa. erwten. Adhv groot
aantal proeven stelde hij wetten op ivm dominantie en recessiviteit.
5.1 Het paternele en maternele genoom zijn niet equivalent
5.1.1 De mola hydatidosa









De naamgeving gaat terug naar de amorfe vormloze massa die sporadisch bij een abnormale evoluerende
zwangerschap teruggevonden wordt in de uterus. Bij 1/2000 zwangeschappen zal een mola hydatidosa
(‘waterdruppel’) optreden. Deze blazen- of druivenmola ontstaat door een druiventrosvormige ontaarding van
de chorionvlokken van de placenta, al dan niet in combinatie met normale zwangerschap (dan ‘partiële mola’).
In principe eindigt een molazwangerschap steeds in een miskraam. Bij een eerste beschrijving ervan lang
geleden dacht men dat het ging om 1000-voudige zwangerschappen gezien de multipele blaasjes.
Nu weten we dat ze het gevolg zijn van abnormaliteiten bij de bevruchting. Een partiële molzwangerschap
ontstaat doordat een eicel door 2 X-dragende zaadcellen bevrucht wordt. (polyzoospermie door ontoereikend
corticaal blok). Hierdoor ontstaat een triploïd embryo (69, XXX)
Als gevolg hiervan zal er een ontwikkeling zijn van de kiemknop vd blastocyt, doch normale ontwikkeling vd
trofoblast. Dit type zwangerschap eindigt ook in een miskraam.
Een complete molzwangerschap ontstaat in minder dan 10% vd gevallen eveneens door de bevruchting vd
eicel door 2 X-dragende zaadcellen, gevolgd door het verlies van materneel genetisch materiaal, zodanig dat
een embryo ontstaat dat diploïd 46,XX is, doch met volledig paterneel genoom.
Meer dan 90% vd volledige mola hydatidosas ontstaan tgv een normale bevruchting ve eicel door een Xdragende zaadcel, waarna echter eveneens verlies vh materneel genetisch materiaal optreedt, evenwel
gevolgd door een duplicatie vh paterneel genetisch materiaal, zodat hier ook een diploïde embryo 46, XX
ontstaat, doch met zijn gehele genoom van paternele afkomst.
Merkwaardig genoeg werden er na ICSI eveneens mola zwangerschappen beschreven. Dit kan verklaard
worden doordat het genetisch materiaal vd ingebrachte zaadcel dupliceerd en het genetisch materiaal vd eicel
verloren laat, ofwel doordat een deel vd kiemknop een abnormaal ontwikkelingsprogramma start waarbij het
toch trofectoderm en extra-embryonair mesoderm aanmaakt.
Een volledige mola hydatidosa heeft dus een paternele afkomst, en bevat geen maternele genetische
informatie. Het is dus een zwangere vrouw beschouwen als een totale allograft. Een partiële mola is het
gevolg ve triploïdie en bevat 1/3 maternele gentische informatie en 2/3 paternele.
In beide gevallen resulteert een abnormale embryonale ontwikkeling.
Gezien deze abnormale embryonale ontwikkeling wanneer enkel paternele informatie of overwicht van
paternele genetische informatie voorhanden is, kan men besluiten dat genetische informatie vd eicel en
zaadcel niet equivalent zijn zoals men aannam.
5.1.2 Pronuclei transplantatie




Via bevruchting maken eicel en zaadcel een pronucleus aan. Dmv micromanipulator kan men tussen 2
pronucleus-stage embryo’s een uitwisseling van pronuclei uitvoeren.
Wanneer men een androgenetische zygote creëert waarbij de ♀ pronucleus vervangen wordt door een ♂
pronucleus zal dit leiden tot een embryo die zich nauwelijks ontwikkelt. De placenta ontwikkelt zich normaal.
In het andere geval, wanneer men de mannelijke pronucleus vervangt door een vrouwelijke, en dus een
gynogenetische zygote creëert met 2 ♀ pronuclei krijgt men een quasie normale embryonale ontwikkeling,
doch sterk onderontwikkelde placenta.
Wanneer men pronuclei transplanteert, doch er steeds voor zorgt dat er in een zygote een ♀ en ♂ pronucleus
aanwezig is, krijgt men normale ontwikkeling van beide.
27

Uit experimenten blijkt dus ook dat het genetisch materiaal, aangebracht bij de bevruchting door enerzijds de
eicel en anderzijds door de zaadcel, duidelijk verschillend is. In een normale situatie is er een biparentale
bijdrage. Wanneer er 2 maternele genomen aanwzig zijn, zal het embryo normaal ontwikkelen, doch blijft de
placenta rudimentair.
In geval het genoom enkel van paternele oorsprong is, is er een abnormale ontwikkeling vh embryo, met
normale ontwikkeling vd placenta.
5.1.3 Parthenogenese



Letterlijk uit het grieks: ‘maagdelijk bestaan’, maar betreft de ontwikkeling ve eicel tot embryo of organisme
zonder dat er een paternele genetische input door een zaadcel gebeurt.
Hoewel parthenogenese bij zoogdieren geïnduceerd kan worden, leidt het nooit tot een normale embryonale
ontwikkeling. Er treedt een stop in de foetale ontwikkeling op, halverwege de zwangerschap.
Parthenogenetisch ontstane zoogdieren embryo’s sterven af en zijn misvormd. Bij ongewervelde dieren
bestaat bij sommige soorten zo’n ontwikkeling wel. Zonder enige bevruchting kunnen eicellen van sommige
species een embryo vormen dat zich verder normaal ontwikkelt.

Bij drosophilla mangabeinaie (fruitvliegsoort) zal er een pseudobevruchting optreden dmv poollichaampje.
Een zeldzame hagedissoort (cnemidophorus uniparens) zorgt dat de oögonia tetraploïd worden voor de
meiose aanvat, zodat na de meiose een diploïde eicel ontstaat, waarbij verder geen bevruchting zal optreden.
Bij een Indonesische sprinkhaan soort (pycnoscelus surinamesis) bestaat de oögenese uit 2 opeenvolgende
mitosen en is ergeen sprake van meiose. Aldus blijft diploïdie bewaard.

Bij deze soorten is er enkel sprake van ♀ individuen en bestaan er geen ♂. Bij insectenkomt het soms voor
dat het geslacht bepaald wordt door parthenogenese. Bijen, wespen en mieren zijn hiervan een vb.
Wanneer bij bijen een bevruchting optreedt van de bijenkoningin ontstaan diploïde ♀, de werksters. Doch
bijeneitjes, gelegd door werksters, kunnen zich ook ontwikkelen zonder enige bevruchting en de hieruit
ontstane ‘parthenogenoten’ zijn steeds ♂ (darren).
Gezien ♀ bijen diploïd zijn, en ontstaan na bevruchting moet er dus bij deze mannetjes een trucje zijn tijdens
de spermatogenese om toch haploïde zaadcellen af te leveren: de haploïde mannetjesbijen zullen de eerste
meiotische deling overslaan, en enkel de 2e meiotische deling behouden waarbij in dit geval 2 zaadcellen
ontstaan.




5.1.4



Ook de mens kent in zekere zin parthenogenese. Wanneer een ovariële kiemcel (oögonium) zonder enige
bevruchting in een embryo zal vormen, ontstaat een goedaardig ovarieel teratoom. Een teratoom is een
gezwel dat bestaat uit embryonale weefsels, afgeleid uit 3 kiembladen. Men spreekt ook van een systisch
dermoïd of wondergezwel.
Het gaat om een niet onfrequent ovariële tumor, die meestal op adulte leeftijd pas opgemerkt wordt, omdat hij
in volume toneemt. Deze tumor bevat meestal wel ectodermale structuren zoals haar en sebumklieren, soms
kraakbeen, tanden of schildklierweefsel.
Parthenogenese is een duidelijk vb dat er non-equivalentie bestaat tussen het genetisch materiaal van eicel
en zaadcel, tenzij er correctieve mechanismen optreden.
Imprinting disorders
Bij de mens kent men een aantal syndromen die aantonen dat een genomisch non-equivalentie bestaat. Zo is
er bv. het Angelman syndroom (op maternele gen), dat gepaard gaat met een mentale retardatie en de
typische aanwezigheid van een grote lachende mond.
Verder is het Prader-Willi (op paternele gen) syndroom, waarbij eveneens een mentale retardatie optreedt,
doch ditmaal gepaard met een klein gestalte en obesitas.
Beide zijn het gevolg van een deletie vh E6-AP-ubiquitine protein ligase gen, ook UBE3A genoemd, en
bevindt zich op chromosoom 15. Een deletie in dit gen kan resulteren in 2 totaal verschillende fenotypes
afhankelijke vh feit of de deletie zich op het paternele allel, dan wel op het maternele allel bevindt.
Wanneer zowel eicel als zaadcel de genetische fout herbergen, zal een eventuele zwangerschap niet
evolutief zijn: dit is een letale combinatie.
Ook dit vb tootnt aan dat de genen die we erven van vaderszijde en die van moederszijde niet equivalent zijn.
Deze non-equivalentie is het gevolg van genomische imprinting.
28
5.2 Genomische imprinting






Dit zorgt ervoor dat in bepaalde cellen enkel het maternele allel van een gen actief, en niet het paternele,
terwijl in andere cellen dan weer omgekeerd. Let op, in de meeste cellen zijn voor de meeste genen de allelen
equivalent en is er een ad-random imprinting.
Voor de meeste genen maakt het dus niet uit of het gen dat actief is afkomstig is van de zaadcel of de eicel.
Voor sommige genen is dit echter wel belangrijk.
Imprinting ontstaat door het methyleren vh cytosine thv het DNA waardoor er een 5-methyl-cytosine ontstaat,
en zal de nucleosomen stabiliseren (nucleosoom = subentiteit ve eukaryotisch chr dat bestaat uit DNA,
gewikkeld rond 8 histone eiwitten). Het chromatine dat gewikkeld wordt, om uiteindelijk een chromosoom op
te bouwen bestaat dus als het ware uit een keten nucleosomen. Wanneer het DNA verpakt is in een
nucleosoom, is transcriptie niet mogelijk. Een gemethyleerd gen is inactief, terwijl een ongemethyleerd gen
actief.
Het methyleren van genen is een vorm van transcriptie regulatie.
Imprinting is een dynamisch proces: bepaalde genen kunnen op een bepaald momen actief zijn, doch later
inactief worden of omgekeerd.
Zo bestaat hemoglobine, eiwit dat zuurstof bindt thv RBC, bij een volwassene uit een alfa-2 en bèta-2 keten.
Echter, vroeg embryonaal bestaat hemoglobine uit een zèta-2 en epsilon-2 keten, terwijl foetaal uit een alfa-2
en gamma-2 keten.
Rond 6w zal de promotorregio vh globin-gen niet gemethyleerd zijn, en dus actief E-globine overschrijven,
daar waar het gammelgobine-gen inactief blijft omdat de promotrregio wel gemethyleerd is.
Op 12w is er dan weer de promotorregio vh E-globine-gen gemethyleerd, en is het gen dus inactief, terwijl de
promoter regio van het gammaglobine-gen gedemethyleerd en dus actief wordt.
5.3 Dosage compensation


Een 2e vorm van transcriptieregulaite naast imprinting is de zg. dosage compensation.
Net zoals bij de mens, hebben ook Drosaphilla ♀ 2 X chromosomen. Mannetjes daarentegen slechts 1. Toch
bevatten cellen van een ♀ of ♂ Drosaphilla evenveel X chromosoom afgelezen gen producten (mRNA’s) Dit
komt doordat bij een ♀ beide X-chr een actieve transcriptie vertonen, en bij de ♂ het unieke X-chr een
verdubbelde transcriptie. Dit fenomeen noemt men ‘dosage compensation’.

Bij zoogdieren daarentegen zal bij de ♀ individuen een X inactivatie optreden, zodat slechts 1 X-chr actief is,
net zoals bij de ♂ individuen. Bij elke zoogdieren heeft elke somatische cel dus slechts 1 functioneel X-chr, of
die nu behoort tot een ♀ of een ♂. Deze vorm van dosage compensation bij ♀ noemt men X-chr inactivatie.

X-chromosoom inactivatie ontstaat doordat het chromatine gedurende de hele celcyclus gecondenseerd blijft
als heterochromatine. Heterochromatine is extra compact opgevouwen DNA, terwijl euchromatine iets minder
strak opgerold is.
Barr en Betran beschreven het zg. Barr Body. Het betreft het hetero-chromatisch inactieve X-chr dat terug
gevonden wordt thv nucleaire enveloppe bij cellen ve ♀ individu.
Bij lymfocyten is het herkenbaar als een nodule of een uitsteeksel thv de nucleaire enveloppe (drumstick).
X-chr. inactivatie gebeurt zeer vroeg tijdens de embryonale ontwikkeling, wanneer bij zoogdieren een X chr
inactivatie niet optreedt zullen de ectodermale cellijnen verdwijnen, en zal er eveneens geen ontwikkeling
optreden van de mesodermale cellijnen. Er is dus geen verdere embryonale ontwikkeling.





X-chr inactivatie moet voor elke nieuwe generatie opnieuw ingesteld worden. Inactivatie gebeurt na de
bevruchting, en gebeurt enkel in somatische cellen ad-random.
X-chr inactivatie wordt tot stand gebracht va het geïnactiveerd X-chr.
Op het geïnactiveerde X-chr is slechts 1 gen actief: het Xist gen (X-inactive specific transcript-gen). Dit gen is
dus gemethyleerd thv de actieve X! Hoe Xist verder zorgt voor de volledige inactivatie vd rest vh X-chr
waarom het zich bevindt, blijft tot nu onduidelijk.
29

Als na de bevruchting een ♀ embryo ontstaat, zullen tot en met morula stadium beide X-chr actief zijn. Met de
vorming vd blastocyst, het embryo waarbij er kiemknop of Inner Cell Mass (ICM) bestaat met daarrond een
sfeer van trofectodermcellen, zal er een inactivatie ontstaan thv deze trofectodermcellen vd paternele X,
gevolgd door een inactivatie vd paternele X thv het primitief ectoderm thv ICM.

Thv de andere cellijnen vd ICM zal daaropvolgend een X-chromosoom inactivatie gebeuren, ad random, dus
ofwel wordt de maternele ofwel de paternele X geïnactiveerd, afh van cel tot cel.
Bij de oögenese zal een reactivatie gebeuren waardoor beide X-chr thv de oöcyten actief zijn, doch bij de
bevruchting zal slechts 1 X overblijven thv de eicel.
 Het feit dat cellen thv ICM een ad-random X-chr activatie hebben verklaart waarom sommige katten een
vacht als lapjesdeken vertonen (schildpadpatroon of calico). De rode en zwarte pigmenten bevinden zich op
het X-chr. Wanneer een kat geboren wordt uit een vader met zwarte vacht en moeder met rode vacht, zullen
in sommige cellen van ICM de zwarte allelen geactiveerd zijn, omdat de paternele X geactiveerd wordt terwijl
in andere dan weer de maternele allelen. Wanneer er geen pigment aanmaak is, worden daarenboven nog
witte vlekken teruggevonden.
Doordat deze schakering in verdere cellijnen die aanleiding geven tot de vacht verder gezet worden, bekomt
men dit motief.
 nader onderzoek duidt dat zulke ♂ katten eigenlijk Klinefelter katten zijn: ze hebben namelijk 2 X chr en
een Y chr! Net zoals bij de mens zijn deze mannetjes steriel, en kunnen ze zich niet voortplanten.


30
Hoofdstuk 6: Pre-implantatie embryonale ontwikkeling
6.1 Pre-implantatie embryonale ontwikkeling bij niet placenterende dieren


Eens de bevruchting voltrokken is zal de bevruchte eicel celdelingen ondergaan. Bij placenterende
zoogdieren omhelst de pre-implantatie ontwikkeling de periode va de bevruchting tot de implantatie zelf.
Bij lagere diersoorten die niet placenteren gebeurt de ontwikkeling buiten het lichaam van de moeder om. Om
tot een succesvolle ontwikkeling ex-vivo te komen zijn er 2 strategieën:
o Snelle embryonale ontwikkeling, zodat op zeer korte tijd een organisme ontstaat dat voor zijn eigen
voeding kan instaan. Hiervoor is een enorme hoeveelheid dooiermateriaal nodig, alsook uitgebreide
instructies oinder vorm van een uitgebreide voorraad mRNA’s die vooraf in de eicel werden
aangemaakt.
De ontwikkeling is dus onder maternele controle.
 terug te vinden bij amfibieën. Binnen de 24h ligt het hele lichaamsplan vh organisme vast en kan
de organogenese aanvangen. Al 4d na de bevruchting zullen er vrij zwemmende en zichzelf
voedende larven ontstaan: kikkervisjes. Deze zullen een metamorfose en verdere groei ondergaan
die ongeveer 2maand duurt.
o
Trage embryonale ontwikkeling behoeft minder vooraf aangemaakte mRNA’s, doch noodzaakt
enorme hoeveelheid dooiermateriaal. De ontwikkeling verloopt in uren tot dagen, en is snel onder
embryonale controle.
 terug te vinden bij reptielen en vogels. Bij de kip bv zal na de bevruchting het bevruchte ei
ingekapseld worden in een schaal. In het oviduct vd kip zal het embryo zich bovenop de dooier
ontwikkelen. 3w na bevruchting zal het ei gelegd worden. Op dit moment zal de kiemschijf op de
dooier de lichaamsassen aanmaken. Na 2d broeden is het lichaamsplan klaar en kan organogense
aanvatten. Na 3w broeden zal het kuiken geboren worden.
De ontwikkeling is traag en gebeurt zonder enige implantatie.
6.2 Pre-implantatie embryonale ontwikkeling bij placenterende dieren




Bij zoogdieren is er weinig dooiermateriaal en zijn er relatief weinig vooraf aangemaakte mRNA’s aanwezig in
de eicel. De ontwikkeling voor de implantatie is een kwestie van enkele dagen.
Tijdens deze periode moet het delende embryo zich ontwikkelen met het weinige dooiermateriaal dat er is.
Zeer snel zal de pre-implantatie ontwikkeling onder embryonale controle komen.
De switch van een embryonale ontwikkeling onder controle vd maternele mRNA’s gestockeerd in de eicel
naar een ontwikkeling gecontroleerd door mRNA’s afkomstig vh embryonaal genoom nomen we ‘zygotic
activation’. Deze gebeurt bij de muis rond het 2- tot 4-cellig stadium en bij de mens rond het 4- tot 8-cellig.
Bij de mens zal de pre-implantatie ontwikkeling zich afspelen in de eileider. De eileider wordt bevrucht in het
distale 1/3 vd eileider (ampulla) en zal gedurende 5-tal sagen door de ciliaire beweging vh tubae-epitheel
getransporteerd worden naar de baarmoederholte. Ondertussen zullen de klievingsdelingen optreden.
6.3 De klievingsdelingen




Worden gekenmerkt door snel opeenvolgende mitosen (korte celcyclus) zonder bijkomende celgroei. De
aldus ontstane cellen vh embryo, blastomeren, worden bij elke deling klieiner, vandaar ‘klievingsdeling’.
De doormeter vh embryo blijft na verschillende delingen identiek. De celdelingen zelf gebeuren binnen een
intacte ZP die de bevruchte eicel omringt.
Behalve het feit dat er een implantatie en placentatie optreedt, zijn er nog verschillen thv de preimplantatie
periode van zoogdieren, vergeleken met lagere diersoorten die een snelle embryonale ontwikkeling
doormaken. De celdelingen bij zoogdieren verlopen relatief traag en verlopen volgens specifiek georiënteerde
delingsvlakken.
Zoogdierembryo’s vertonen een zg. rotationele deling. Dit wil zeggen dat het delingsvlak telkens een rotatie
ondergaat. Bij snelle delers zoals amfibiën staan de delingsvlakken ook loodracht op elkaar, maar zonder een
rotatie te ondergaan.
31




Verder gebeuren bij zoogdieren de celdelingen asynchroon waardoor tussenstadia (3-cellige embryo’s bv)
kunne ontstaan. Ook het ‘vervloeien’ vd afzonderlijke cellen tot 1 geheel, het compacteren is typisch voor
zoogdierembryo’s. Tijdens de opeenvolgende mitosen zal het embryo telkens veranderende metabole eisen
vertonen.
Hiermee dient ook rekening gehouden te worden wannere men de embryonale ontwikkeling in-vitro wenst te
laten verlopen, zoals bij IVF.
Als men embryo’s in-vitro opkweekt tot 5d na eicelaspiratie bij IVF, zal men zg. sequentiële media moeten
gebruiken om aan de veranderende metabole behoeften tegemoet te komen.
De blastomeren ve pre-implantatie embryo kunnen gesplit worden en afzonderlijk verder tot een embryo
ontwikkelen. Dit geldt ook voor humane embryo’s. Via een splittingstechniek worden dus totipotente
stamcellen geproduceerd die een alternatief kunnen zijn voor embryonale stamcellen.
6.4 De compactie





Gebeurt rond 8- tot 16-cellig stadium. Het 16-cellig stadium wordt ook morula stadium genoemd.
Bij compactie zullen de buitenste blastomeren versmelten met elkaar, doordat ze tight junctions en
gap junctions vormen.
Ze ondergaan ook polarisatie: de buitenste cellen vormen microvilli aan de buitenzijde, de binnenste cellen
niet.
Bij een radicale celdeling van een buitenste blastomeer zullen 2 kleinere blastomeren ontstaan die ook
gepolariseerd zijn.
Wanneer een buitenste blastomeer een tangentiële celdeling ondergaat zal er 1 gepolariseerd en 1 nietgepolariseerde blastomeer ontstaan.
Door compactie vormen de individuele blastomeren een hecht geheel met de mogelijkheid tot onderling
contact via de gap junctions. De gap junctions laten toe dat kleine moleculen en ionen vd ene blastomeer
naar de andere gaan.
De gecompacteerde morula bestaat uit een groep interne cellen zonder microvilli, omringd door en grote
groep externe cellen welke aan de buitenkant microvilli vertonen.
6.5 De cavitatie







Treedt op na compactie.
Er ontstaat een vochtophoping tussen interne cellen. Deze ontstaat zowel actief als passief, en zorgt ervoor
dat de embryo een sfeer wordt: het Na-K-ATPase (ionpomp) vd externe blastomeren zorgt ervoor dat er een
actief transport van Na over de celmembraan naar intracellulair gebeurt. Hierbij wordt eveneens water passief
naar intracellulair gebracht door de aldus ontstane osmotische gradiënt.
De Na-K pomp zal in 2e instantie het Na verder wegpompen tussen de cellen vh embryo. Opnieuw zal door de
osmotische gradiënt ook passief water tussen de cellen sijpelen.
Daardoor ontstaat er in het midden van het embryo, te midden van de interne cellen, een vochtholte met
positieve hydrostatische druk. Van zodra deze vochtholte zichtbaar wordt, spreken we van een blastocyst of
blastula. Deze vochtholte noemen we blastocoele.
De blastocyst is een sfeervormige celmassa met binnenin een vochtholte waarin een massa interne cellen zit
(kiemknop of ICM). De kiemknop zal zich verder ontwikkelen tot het embryo en nadien de foetus en de
geassocieerde dooierzak, allantois en amnion.
De externe cellen met de microvilli worden de trofectodermcellen genoemd of het trofoblast. Deze cellen
zullen geen embryonale structuren vormen, doch zullen zich ontwikkelen in het chorion, het embryonale deel
vd placenta.
Het chorion laat het ontwikkelende embyro toe om zuurstof en nutriënten aan te voeren. Chorioncellen
secreteren eveneens lokale factoren die ervoor zorgen dat de moeder het embryo niet zal afstoten.
De cellen vh trofoblast en de cellen vd kiemknop hebben elk hun eigen karakteristieken. Dmv simpele
experimenten toonde Tarkowski dit reeds aan: interne cellen ve morula werden in de blastocoele van een
verder ontwikkelde blastocyst gebracht en bleken steeds in de ICM te incorporeren. Externe cellen welke
gepolariseerd zijn en microvillidragen, zullen zich steeds in het trofectoderm incorporeren. De binnenste
cellen blijken niet in staat om tight junctions te vormen en hebben ook geen Na-K pomp.
32

Deze experimentele techniek van Tarkowski die de regulatieve karakteristieken vd cellen v vroege embryo’s
kan aantonen, kan ook gebruikt worden om chimeren of mozaïek individuen te produceren.

Een chimeer is en organisme dat is samengesteld uit cellen met een verschillende genetische afkomst. Men
kan een chimeer construeren door de blastomeren uit een 8-cellig embryo te scheiden en enkele individuele
blastomeren in de blastocoele ve blastocyst te brengen ve genetisch verschillend individu.
Volgens de specifieke karakteristieken zal een blastomeer zich incorporeren hetzij in de trofoblast, hetzij in de
kiemknop van het recipiënt embryo. Aldus ontstaat een mozaïek of chimeer embryo.


6.7 Embryonale stamcellen








Stamcellen vertonen 2 belangrijke karakteristieken waardoor ze zich onderscheiden van andere cellen:
o Ze zijn ongespecialiseerd die de capaciteit vertonen tot ongelimiteerde celdeling (self renewal)
o Ze kunnen minstens 1 hoog gedifferentiëerd matuur celtype aanmaken, het proces differentiatie.
Het pre-implantatie embryo dat klievingsdelingen ondergaat bestaat dusdanig uit blastomeren die
stamceleigenschappen vertonen: embryonale stamcellen.
De embryonale stamcellen zijn hetzij de blastomeren vh pre-implantatie embryo, hetzij cellen afkomstig vd
kiemknop van een blastocyst.
Daar waar kiemkopcellen eerder pluripotent zijn, zijn plastomeren van een nog niet gecompacteerd embryo
totipotent.
Totipotentie houdt in dat deze cellen een ongelimiteerde ontwikkelingscapaciteit verotnen. Maw kunnen ze
aanleiding geven tot alle celtypes van een organisme, incl cellen v extra-embryonaire weefsels
Pluripotentie verwijst naar de capaciteit om te ontwikkelen tot alle celtypes vd 3 kiemlagen: endo-, ecto- en
mesoderm. Ze kunnen in principe niet differentiëren tot celtypes vh extra-embryonaire weefsel.
Anderzijds zijn er adulte stamcellen of somatische stamcellen. Het betreft die stamcellen die gelokaliseerd zijn
in adulte weefsel. Ze zijn orgaan- of weefselspecifiek en staan in voor weefselregeneratie en heling. Het zijn
in principe multipotente stamcellen.
Multipotentie houdt in dat deze stamcellen de capaciteit hebben om zich te ontwikkelen tot cellen uit sommige
kiemlagen. Wanneer een stamcel zich differentiëert naar een mature, volledige gedifferentieerde cel zal dit
gaan via een aantal transitoire tussencellen die we progenitorcellen of precursorcellen noemen.
Voor de mens zijn er 210 ≠ weefseltypes gekend. Toch zouden er maar 10-20 tal types adulte stamcellen
bestaan. Adulte weefsels waarvan met met zekerheid weet dat ze stamcellen bevatten zijn bv. beenmerg,
perifeer bloed, bloedvaten, gestreept spierweerfsel, huid, lever, testis en hersenweefsel.
6.7 Welke stamcel voor regeneratieve celtherapie?




De ev. toepassing van embryonale stamcellen stuit op veel hindernissen; Enerzijds is er het feit dat de kennis
om deze stamcellen tot een gewenst celtype te laten differentiëren beperkt is, anderzijds het probleem van
afstoting van celtypes gegenereerd, van lichaamsvreemde stamcellen.
Er zijn ook niet onbelangrijke ethische discussies omtrent het gebruik van embryonale stamcellen, of de
mogelijkheid om afstoting te omzeien via klonering.
Er gebeurt daarom ook veel onderzoek naar adulte stamcellen.
Een recente ontwikkeling is de ‘induced pluripotent stem cells’ of iPSCs. Wat hier gebeurt is het genetisch
reprogrammeren van cellen via een virale vector zodat ze stamceleigenschappen verkrijgen. Via virale
transfectie werden recent humana fibroblasten in-vitro getransfecteerd met 4 bel. pluripotentie genen (Oct3/4,
Sox2, Klf4 en c-Myc) zodat ze typische stamceleigenschappen verkrijgen. Gezien deze genen ad random in
het fibroblast genoom terecht gekomen zijn, is een oncogene transformatie vd cellen niet uitgesloten.
33
Hoofdstuk 7: Implantatie




Implantatie is een uniek proces, eigen aan placenterende diersoorten, dat bij de mens de eerste week van de
embryonale ontwikkeling afsluit.
Bij dit stapsgewijs proces zal het embryo het endometrium herkennen en omgekeerd. Nadien zal het embryo
zich aan het endometrium hechten, het endometrium penetreren en het materneel vasculair systeem
invaderen.
Dit invasieve proces noodzaakt een intense cross-talk tussen de 2 genetische verschillende celpopulaties en
een aangepaste ontwikkeling en voorbereiding van beide weefsels.
Er is een noodzakelijke synchronisatie van de maternele en embryonale biologische klok.
7.1 De maternele klok



Start bij de LH-piek die de eisprong voorafgaat.
De granulosacellen zullen behalve oestrogenen nu ook progesteron aanmaken. De endometriale cellen
hebben zowel oestrogeen als progesteron receptoren en zullen oiv het veranderend hormoon-klimaat een
aantal functionele veranderingen ondergaan
Men zegt dat het endometrium in zijn secretoire fase gaat. Het zal klaar zijn voor de implantatie 7d na de LHpiek (dus 5,5d na ovulatie).
7.2 De embryonale klok







Start bij de fertilisatie.
Wanneer ongeveer na 5d het embryo in de uteriene holte toekomt, bevindt het zich id blastocyststadium. Het
embryo is nog steeds omgeven door de ZP, deze die de implantatie belet.
Om zich voor te bereiden op de implantatie, zal de blastocyst de ZP dus dienen te verlaten. Dit proces noemt
men ‘hatching’ en gebeurt in principe intra-uterien.
Als de hatching te vroeg gebeurt, bestaat er een risico op een buitenbaarmoederlijke inplantatie, in dit geval
spreken we van een extra-uteriene graviditeit (EUG)
EUG’s kunnen overal buiten de baarmoeder optreden. Meest frequent gaat het om een ampulaire
zwangerschap. Deze lokaliseert zich eerst in het distale 1/3 vd eileider.
Frequent zijn ook de istmische eileiderzwangerschappen, de zeldzaamste de interstitiële (overgang eileiderbaarmoederholte).
De cervicale (baarmoederhals), de ovariële (deel eierstok) en de abdominale ectopische zwangerschappen
(op peritoneum id buikholte) zijn eerder zeldzaam.
Gezien het invasieve karakter vd implantatie, kunnen ectopische levensbedreigend zijn omdat ze gepaard
gaan met ruptuur en bloeding vd eileider. Ze zullen optreden wanneer het transport door de eileider
belemmerd wordt, of niet normaal verloopt en het embryo te laat in de baarmoederholte komt.
 embryo staat vnl zelf in voor hatching proces
Er wordt aangenomen dat trofoblastcellen vd blastocyst een protease secreteren dat de ZP proteïnes die de
fibrillaire matrix opbouwen zullen lyseren. Er wordt soms verwezen naar het zg. ‘strypsine’.
Tegelijk zal ook de blastocyst contraheren door een verlies van vocht uit de blastocoele, en vervolgens terug
opzwellen door nieuwe vochtophoping in de blastocoele. Dit proces kan zich meermaals herhalen en tesamen
met de wandverzwakking vd ZP zal dit contraheren uiteindelijk leiden tot het hatchen vd blastocyst. Mogelijk
spelen ook uteriene secreties een rol bij het hatching proces.
7.3 Onderhandelingen tussen embryo en endometrium


Eenmaal id baarmoeder gaat het embryo verschillende signalen gaan secreteren (va vroeg stadium!) om te
communiceren met het endometrium.
Va het 8-cellig stadium bv. zal het zelf oestradiol secreteren en de hatching blastocyst is in staat om zelf hCG
(human chorionic gonadotrofine of zwangeschapshormoon, nadien gesecreteerd door chorion) te secreteren.
hCG heeft een hormonale werking thv corpus luteum waardoor dit blijft bestaan en verder oestradiol en
progresteron zal blijven secreteren.
34






Verder zullen de cytotrofoblastcellen verschillende moleculen die vaak een receptorfunctie hebben tot
expressie brengen.
Tientallen moleculen worden geassocieerd met implantatie. De voornaamste moleculen betreffen echter een
familie van integrines welke adhesie moleculen zijn en verder receptoren voor verschillende groeifactoren of
cytokines zoals interleukines, leukemia inhibitory factor (LIF), insuline growth factor (IGF), epidermal growth
factor (EGF), plasminogeen activator en vele anderen.
Er is geen expressie van de klassieke MHC-molecules (Major Hhistocompatibility Complex). Dit verklaart voor
een deel het feit dat een embryo, lichaamsvreemd voor moeder, niet afestoten wordt.
Ondertussen heeft het endometrium zich ook voorbereid op implantatie. In de folliculaire fase zal het
endometrium prolifereren oiv vnl het oestradiol dat door de uitrijpende follikel gescreteerd wordt.
De stromale component neemt toe, het epitheel zal stilaan klieren vormen en er is ook een snelle groei van
arterioles in het stroma.
Va de ovulatie zal de secretoire fase aanvatten waarbij een accumulatie van glycogeen optreedt, basaal id
epitheelcellen. Rond het moment vd implantatie bevindt het zich in de zg. mid-secretoire fase en heeft het
epitheel enorme klierbuizen gevormd, vol glycogeenachtige substantie, en is er ook een hypervascularisatie
en oedeem vh stroma  het is enorm in dikte toegenomen.

Intussen is het endometrium ‘receptief’ geworden, her kan implantatie gebeuren. Implantatie kan echter in een
beperkte periode van tijd gebeuren, men spreekt dan ook van ‘implantatie venster’. Dit ‘venster’ opent zich 7
dagen na de LH-piek en sluit zich 4 dagen later, dus 11d na LH-piek.

Daar waar het embryo verschillende signalen stuurt om het endometrium de nodige veranderingen voor
implantatie te laten ondergaan is het wel zo dat het endometrium deze signalen uitfiltert om de implantatie in
goeie banen te doen leiden.
Receptiviteit houdt in dat het endometrium adhesiereceptoren en ligands voor embryonaire
adhesiereceptoren tot expressie brengt en bepaalde inhiberende factoren inactiveert. Vb. is Muc-1 expressie.
7.4 De implantatie verloopt in fasen

De implantatie verloopt in verschillende fasen:
7.4.1 Activatie


Start doordat het embryo een signaal krijgt van het uteriene epitheel. Wanneer een embryo id
baarmoederholte komt en een activatie signaal is afwezig, dan zal het implantatieproces niet opstarten.
Sommige diersoorten (bv hert) maken hiervan gebruik om een uitgestelde implantatie te verkrijgen. De
reproductieve periode vh hert valt midden vd zomer, en gezien de lange zwangerschapsduur zou het jong
geboren worden in de winter.  blastocyst zal eenmaal aangekomen in de uterus zich niet onmiddellijk
implanteren, en zal pas gebeuren in januari.
7.4.2 Appositie


Bij appositie komt de embryo in contact met het uteriene epitheel, en zal zich oriënteren.
Kan overal in de uterus gebeuren, doch meetal thv fundus en gebeurt steeds aan de zijde vh embryo waar de
kiemknop zit.
7.4.3 Aanhechting



Hierbij spelen lokale moleculen en lokale cellulaire adaptaties een rol.
Wanneer het endometrium receptief is zullen de uteriene epitheelcellen thv hun apicale celoppervlak kleine
uitstulpende blaasjes ontwikkelen die men ‘pinopods’ noemt. Hun functie is niet duidelijk, en ze verschijnen
slechts tijdelijk, tijdens de 4 dagen dat implantatie mogelijk is. Mogelijk fungeren ze als soort anker.
De aanhechting zelf is het resultaat van receptor-ligand binding tussen het embryo en endometrium. Hierbij
spelen vnl adhesiemoleculen zoals integrines en intercellulaire adhesiemoleculen of ICAMPs een belangrijke
rol. Verder spelen interleukine-1 (IL-1) en leukemia inhibitory factor (LIF) belangrijke rol.
35
7.4.4 Intrusie




Na aanhechting zal het embryo het endometrium invaderen. Dit proces noemt men intrusie of invasie.
De trofoblastcellen die de kiemknop overspannen zullen snel gaan delen zonder vorming van celmembranen.
Aldus ontstaat een cytoplasmamassa met multipele verspreide celkernen die zich verder ontwikkelt tutssen de
endometriale epitheelcellen in.
Gezien de syncytiale vomring, noemt men de structuur dan ook ‘syncytiotrofoblast’.
De andere trofoblastcellen vh trofectoderm zullen delen en wel hun celmembraan heropbouwen zij worden
het ‘cytotrofoblast’ genoemd.
7.5 De uteroplacentaire circulatie

















Terwijl het syncytioblast het uteriene epitheel ingroeit, ontstaat thv de kiemknop de tweebladige kiemschijf
(bilaminar germ disc). We bevinden ons nu in de 2e week vd embryonale ontwikkeling.
De 2bladige kiemschijf bestaat uit een epiblast- en hypoblastlaag.
Rond dag 8 na de fertilisatie heeft het syncytiotrofoblast de rest vh embryo bijna onder het epitheel getrokken.
Tussen de epiblastcellen ontstaat een amnionholte.
Rond dag 9 is het embryo volledig onder het epitheel verdwenen en treedt er re-epithalisatie op van het
endometriale epitheel.
Bij de oppervlakte waar de implantatie plaats greep vindt men enkel nog een transiënte fibrineplug terug thv
het endometrium.
Ondertussen is va het hypoblast een laag cellen over cytoblast gaan groeien, en aldus wordt de blastoecoele
bekleed met een nieuwe cellaag die we ‘membraan van Heuser’ noemen.
De holte wordt nu het exocoeloom of primitieve dooierzak genoemd. Het syncytiotrofoblast vormt lacunes en
heeft ondertussen de maternele vaten bereikt.
Vanaf dag 10 zal de uteroplacentaire circulatie zich ontwikkelen.
Tijdens de 1e week zal de aanvoer en afvoer van metaboliete nutriënten volledig passief gebeuren door
diffusie. Nadat de uteroplacentaire circulatie zich ontwikkeld heeft zal va het eind v w3 de aanvoer en afvoer
gebeuren via een actief proces door de interface die zich tussen de foetus en de moeder gevormd heeft.
Hiertoe zal het synscytiotrofoblast de maternele vaten ingroeien waardoor de lacunes met bloed gevuld
worden. Het bloed vd moeder begint dus in de lacunes vd trofoblast te stromen en de uteroplacentaire
circulatie komt op gang.
In diezelfde periode zullen er cellen uitgroeien tussen membraan van Heuser en het cytotrofoblast. Deze
extra-embryonale mesodermale cellen vormen het extra-embryonair reticulum of coeloom.
Tegen dag 13 zullen cellen va de hypoblast uitgroeien en de binnenzijde van de exocoeloommembraan op
hun beurt overdekken. Binnen het exocoeloom ontstaat er dus een nieuwe holte die we de secundaire of
definitieve dooierzak noemen.
Deze holte is veel kleiner en het geheel vd 2lagige kiemschijf met de amnionholte en deze secundaire
dooierzak ligt met een hechtsteel opgehangen in de coeloomholte of chorionholte.
Ondertussen heeft de utroplacentaire interface zich verder ontwikkeld tot een ‘primaire villus’. Deze villus of
hechtvlok bestaat uit een uitstulping van het syncytiotrofoblast met daarin cytotrofoblastcellen overdekt door
het extra-embryonair mesoderm.
Deze villi steken uit de maternele bloedsinussen. De daaropvolgende dagen zal het extra-embryonair
mesoderm verder ingroeien in deze uitstulping waardooor een ‘secundaire villus’ gevormd wordt.
Tegen dag 21 postfertilisatie zullen er zich in het extra-embryonair mesoderm arteries en venen gevormd
hebben. Men spreekt nu van een ‘tertiaire villus’. De bloedvaatjes die zich in het extra-embryonair mesoderm
hebben gevormd vormen een hecht netwerk van villus tot villus en gaan uiteindelijk via de hechtsteel naar
embryo toe.
De hechtsteel met daarin de bloedvaten noemen we later de navelstreng. Het dicht netwerk van bloedvaten in
extra-embryonair mesoderm noemen we ‘chorionplaat’.
De uiteindelijke interface foetus-moeder bestaat dus vanuit de foetus met eerst het vaatendotheel, dan
mesodermaal bindweefsel in de hechtvlokken of villi, dan een laag cytotrofoblast en een laag
synscytiotrofoblast om dan te eindigen in lacunes met materneel bloed gevoed.
36





Tegen het einde vd 3e week zal het embryo een driebladige kiemschijf gevormd hebben die zich lokaliseert
tussen de amnionholte en de definitieve dooierzak. Dit geheel ligt opgehangen in de chorionholte met een
hechtsteel die de bloedvaten bevat die naar de placenta gaan.
De placenta is opgebouwd uit verschillende tertiaire hechtvlokken waartussen zich intervilleuze bloedruimten
bevinden. Deze bloedruimten worden gevoed door spiraalvormige arteriën van de moeder.
De pool waar de kiemknop zich initieel vormt bevond is meer ontwikkeld en vertoont meer villi, dit noemt men
het ‘chorion frondosum’ en dit deel wordt uiteindelijk de placenta.
Aan de andere kant vertoont het chorion amper villi en wordt het ‘chorion leave’ genoemd.
Het endometerium zelf ondergaat veranderingen die we ‘desidualisatie’ noemen.
Er wordt veel glycogeen en lipiden thv het stroma opgestapeld en ook hier treedt een belangrijke
hypervascularisatie op. We onderscheiden 3 types decidua:
o Decidua basalis die grenst aan het chorion frondosum (ligt onder volgende decidua)
o Decidua capsullaris, is toekomstige placenta, en licht over het chorion leave. Het overdekt het embryo
maar zal in de toekomst verdwijenen.
o Decidua parietalis: bekleedt rest van de uteruswand.
37
Hoofdstuk 8: gastrulatie




Heel belangrijke stap in de levenscyclus. Daar waar tijdens de 1e week na de bevruchting het embryo zich
opdeelt in een deel dat instaat voor het vormen voor de foetus en een deel voor de uteroplacentaire circulatie,
zal de 2e week na de bevruchting beheerst worden door het opbouwen van deze uteroplacentaire circulatie.
Eenmaal deze circulatie functioneel wordt, kan de kiemknop, die tijdens de 2 e week zich ontwikkeld heeft tot
een 2bladige kiemschijf, zich verder ontwikkelen.
De gastrulatie zal plaatsvinden tijdens de 3 e ontwikkelingsweek na bevruchting. De gastrulatie is een
ingewikkeld maar zeer gecoördineerd proces, waarbij de cellen vd 2bladige kiemschijf herschikt worden en
een nieuwe positie aannemen. Bij dit proces zal de 2bladige zich omvormen tot 3bladige kiemschijf.
Tevens worden de lichaamsassen bepaald en ontstaat de blauwdruk voor de aanleg vd organen en vorm vh
individu. Tijdens de gastrulatie wordt dus bepaald welk deel het kopeinde of staarteinde zal worden, en de
voorkant en achterkant.
8.1 De basismechanismen van de gastrulatie










Bij sommige diersoorten is de gastrulatie een zeer complex geheel van vormveranderingen, bij andere
diersoorten blijft het bij eenvoudige vormveranderingen, doch steeds zijn dezelfde basismechanismen aan de
dagorde.
De vormveranderingen tijdens de gastrulatie zijn het gevolg van celdelingen, veranderingen van celvorm,
veranderingen van de cel kleverigheid en migratie van cellen onderling.
De celkleverigheid wordt bepaald door cellulaire adhesiemoleculen (CAMs). Deze CAMs zijn
transmembranaire structuren die onderling, van cel tot cel, bindingen aangaan. Men onderscheidt 3 grote
groepen van celadhesiemoleculen, volgens de type binding die ze aangaan:
o CAMs met homofiele binding
o CAMs met heterofiele binding
o CAMs met Ca2+ dependente homofiele binding
Cellen in een bepaald weefsel kunnen tijdens een bepaald ontwikkelingsstadium bv homofiele CAMs tot
expressie brengen, doch in een verder ontwikkelingsstadium heterofiele. Het type celadhesiemolecule zal
bepalen of een cel in contact blijft met zijn buren, of een weefselstructuur verlaat en associeert met andere.
De vormverandering van cellen wordt teweeggebracht door veranderingen thv het actine netwerk dat zich in
het cytoplasma bevindt. Actine moleculen kunnen zich tot actinefilamenten verenigen waardoor contractiele
netwerken ontstaan. Hierdoor kunnen cellen ingesnoerd worden waardoor bv een cilindervormige cel
kegelvormig wordt.
Soms zal het actine samen met myosine moleculen contractiele bundels vormen die contractiele uitlopers van
de cel kunnen aanmaken.
Tijdens de gastrulatie zullen groepen cellen tergelijkertijd een bepaalde verandering ondergaan waardoor een
globale structuurverandering van het embryo optreedt. De basis veranderingen zijn vrij identiek bij ≠ dieren.
Bij de invaginatie gebeurt er het instulpen van een cellaag in het embryo. Bij de involutie zal een laag cellen
over een andere laag cellen naar binnen gedraaid worden. Bij de ingressie zullen afzonderlijke cellen zich uit
hun weefsel losmaken en uit dit weefsel migreren. Bij een delaminatie zullen cellen zich afscheiden of
migreren uit een cellaag en een 2e tegenaanliggende cellaag vormen zodat er nog 2 cellagen ontstaan. Bij
epibolie zullen cellen een andere cellaag overgroeien en overdekken.
Verder kunnen ook afzonderlijke celgroepen zich in elkaar voegen, mechanisme dat intercalatie noemt.
Men kent de ‘radiale intercalatie’ waarbij 2 opeenliggende cellagen in elkaar schuiven tot 1 grotere eenlagige
cellaag.
Bij de ‘mediolateriale intercalatie’ zullen 2 naast elkaar liggende celrijen zich in elkaar voegen om 1 lange
celrij te vormen.
Al deze simpele vormveranderingen kun je vergelijken met het vouwen van een vel papier bij origami. Het
mechanisme is simpel, maar de uiteindelijke vorm kan complex worden.
38
8.2 Gastrulatie bij de zee-egel









Na de bevruchting krijgen we een reeks klievingsdelingen die meridionaal gebeuren. De eicel vd zee-egel
vertoont echter een belangrijke polariteit doordat het dooiermateriaal aan 1 pool vd eicel terug te vinden is.
Deze pool noemt men de vegetale pool, De kant met weinig dooiermateriaal de animale pool.
De 1e 2 klievingsdelingen zullen ervoor zorgen dat er 4 cellen ontstaan die allen dezelfde polariteit vertonen.
De 3e klievingsdeling is equatoriaal waardoor 2 celtypes ontstaan:
o Cellen die vnl materiaal bevatten vd animale pool ( mesomeren)
o Cellen die vnl materiaal bevatten vd vegitale pool ( macromeren)
o  zullen onderling een verdere deling ondergaan. (kleinere cellen onderaan: micromeren)
Op het morula stadium én op het blastula stadium bestaat het embryo uit vele kleine cellen van ongelijke
grootte en inhoud van dooiermateriaal in het cytoplasma.
De gastrulatie kan bij de zee-egel heel makkelijk bestudeerd worden door de bevruchte eicellen op te vangen
in een nylon netje. Door time-lapse fotografie kan men de verschillende stappen in tijd duidelijk volgen.
De 2 basismechanismen die zorgen voor gastrulatie zijn ingressie en invaginatie. De ingressie gebeurt
onderaan de vegetale pool, thv micromeren. De micromeren onderaan de blastula rusten op een basaal
membraan die de blastocoele afgrenst. Langs de buitenkant is er een hyaliene laag rond de blastula.
Door verandering in expressie van CAMs zullen er micromeren uit de basale cellaag loskomen en zich door
de basale lamina tot in de bastocoele begeven. Doordat deze cellen een specifieke vorm aannemen worden
ze ook ‘bottle cells’ genoemd.
Deze ingresserende cellen zoeken een kraagvormige positie in de plastocoele. Deze positie vinden ze door
gebruik te maken van ‘filopodia’ Dit zijn draadvoetjes die ontstaan door een herorganisatie van actine en
myosine molecules. Ook de aanhechting vd filopodia om de juiste positie te zoeken wordt bepaald door
CAMs. Deze cellen, gemigreerd uit de laag micromeren, vormen de primaire mesenchymcellen die aanleiding
geven tot het skelet vd zee-egel.
Na ingressie volgt invaginatie. Deze ontstaat in 2 stappen.
Epitheliale cellen vd vegetale pool vesikels met chondroÏtinesulfaat proteoglycanen secreteren naar de
hyaliene laag toe. Deze molecule is sterk hygroscopisch en wordt enkel in de binnenste laag vd hyaliene
laagafgescheiden. De buitenste laag vd hyaliene laag blijft dus stijf, en doordat deze binnenste laag opzwelt
zal er dus kromming vd hyaliene laag ontstaan.
De vegetale epitheliale celplaat wordt daardoor opwaarts geduwd. Bijkomend zullen deze cellen constrictie
ondergaan waardoor ze kegelvormig worden. Door deze beide mechanismen ontstaat instulping/invaginatie.
Deze invaginatie ondergaat dan nog verdere herschikkingen door intercalatie. Dankzij mediolaterale
intercalatie zal de instulping verlengen. Bovenaan de instulping zullen de cellen filopodia aanmaken die zich
bovenaan in de blastocoele verankeren via hun CAMs, en de uitgerokken instulping of celkoker naar boven
trekken. Op die manier bestaat binnen de 24u een embryo waarbij een deel vd micromeren vd vegetale pool
door de blastocoele als een koker tot aan de animale pool reiken.


De gevormde koker of archenteron vormt het eigenlijk primitieve maagdarmkanaal.
De primaire mesenchym cellen die door ingressie id blastocoele terecht kwamen, zullen verder het skelet vd
zee-egel vormen. Op die manier ontstaat de ‘pluteus larve’: een skelet overdekt door epidermale celllen met
binnenin maagdarmkanaal. Na gastrulatie zal een verdere groei optreden waarbij het skelet zich verder
omvormt en de typische zee-egel structuur ontstaat met veel uitsteeksels.

De blastula vd zee-egel vertoonde aanvankelijk 2 celpopulaties: cellen vd animale pool die ectodermale
structuren aanmaken (epiderm met stekels), micromeren vd vegetale pool die endoderm (maag-darmkanaal)
aanmaken.
Bij gastrulatie ontstaat een 3e celpopulatie: de ingressrende micromeercellen die mesodermale structuren zal
aanmaken (skelet). Bij gastrulatie ontstaat ook de craniaal-caudale oriëntatie en wordt de blauwdruk gemaakt
voor organogenese.
39
8.3 Gastrulatie bij amfibiën









Verloopt iets ingewikkelder, maar de basismechanismen blijven eenvoudig.
Xenopus laevis is een tropische kikkersoort, waarbij het ♀ haar eieren in het water legt. Deze worden
onmiddellijk in het water bevrucht door de zaadcellen van het ♂. Ook hier vertonen de eieren een belangrijke
polariteit met heel veel dooiermateriaal thv vegetale pool. Hierdoor hebben de eieren een typisch gekleurd
aspect waarbij de vegetale pool wit is en de animale pool donkergrijs/bruin.
De klievingsdelingen zijn eerst meridionaal. Vanaf de 3e deling zullen ze equatoriaal worden. Echter, zullen de
klievingsdelingen vertraagd verlopen thv de vegetale pool. Het embryo krijgt hierdoor meer delingsvlakken
vbovenaan dan onderaan, dus bovenaan zal er sneller klieving optreden.
Op het blastocyst stadium bevat het embryo dus ook cellen van ongelijke afmetingen met daartussen een
blastocoele.
De gastrulatie gebeurt thv de overgang tussen animale – vegetale pool, de zg marginale- of overganszone.
Hier zullen een aantal cellen door ingressie naar de blastocoele toe migreren. Al heelsnel zal er een involutie
gebeuren waardoor buurcellen naar binnen toe zullen groeien. Door deze mechanismen ontstaat er ook een
invaginatie die we ‘blastopore’ noemen.
In een verdere stap zullen de cellen vd animale pool in aantal toenemen door celdelingen en de cellen vd
vegetale pool overgroeien, mechanisme dat epibolie noemt.
Op die manier ontstaat er dus va de blastopore een nieuwe instulping (ook archenteron genoemd) die de
blastocoele stilaan zal verdringen. Uiteindelijk krijgen we dus een embryo met binnenin een kanaal, grenzend
aan de celmassa vd vegetale pool en edxtern enkel nog cellen vd animale pool die het hele embryo
overgroeiden.
Tussen de 2 cellagen in ontstaat door ingressie een 3e cellaag. Ook hier wordt de buitenste celleaag het
ectoderm, binnenste endoderm en tussenliggende mesoderm. Het door de gastrulatie ontstane archenteron
zal zich verder ontwikkelen tot maagdarmkanaal.
Ook bij de kikkerembryo zorgt de gastrulatie voor het onstaan van 3 cellijnen, dat de lichaamsassen
vastgelegd worden en het uittekenen vd blauwdruk voor de organogenese.
8.4 Gastrulatie bij de mens






8d na de bevruchting is de implantatie volop aan de gang. Daar waar de trofoblastcellen zich opgesplitst
hebben in het cytotrofoblast en het syncitiotrofoblast heeft kiemknop zich ontwikkeld tot een 2bladige
kiemschijf met epi- en hypoblast.
Tussen de cellen vh epiblast vormt zich een nieuwe vochtholte die men amnionholte noemt. De cellen vd
hypoblast zullen stilaan de blastocoelholte overgroeien, en deze nieuwe overdekkende cellaag is het
membraan van Heuser.
Rond 12d zal va het epiblast tussen deze membraan en de cytotrofoblastcellen een nieuwe laag cellen
uitgroeien die we extra-embryonair mesodermale cellen noemen. Va mesoderm zullen zich bloedvaten
ontwikkelen en deze cellen zullen buiten kiemknop uitgroeien. (uteroplacentair circulatie wordt gevormd.)
De oude blastocoele, eens overgroeid door membr van Heuser de primiteive dooierzak genoemd, zal verder
uitgroeien en een afsnoering vertonen. Hierdoor wordt de definitieve dooierzak gevormd.
Tussen de extra-embryonaire mesodermale cellen ontstaat de chorionholte. Na afsnoering van deel vd
dooierzak zal deze holte de kiemknop omringen. Het afgesnoerde deel vd dooierzak vinden we terug tussen
de mesodermale cellen als exocoeloomcyste.
Het eigenlijke embryo zit dus zelfs op een mesodermale steel opgehangen in de chorionholte en bestaat dan
uit een 2bladige kiemschijf met aan de epiblastzijde de amnionholte en aan de hypoblastzijde de definitieve
dooierzak.
8.4.1 Van twee naar drie kiemschijfbladen

Va d 15 zal de gastrulatie starten. Thv het epiblast organiseert zich een groepje cellen tot ‘primitiefknoop’.
Vanaf deze primitiefknoop, of de knoop van Hensen vormt zich een invaginatie caudaal toe die we
primitiefstreep noemen.
40






Thv deze primitiefstreep zullen cellen vh epiblast een ingressie ondergaan. Net zoals bij de zee-egel vaan ze
van vorm veranderen en krijgen ze typische bottle-cell vorm. Deze cellen worden mesenchymale cellen die
zich zullen differentiëren tot de cellen vh embryonaal bindweefsel, en nadien cellen die weefsels/organen van
mesodermale oorsprong zullen opbouwen.
De vorming van deze cellen va epiblast wordt geïnduceerd door oa. TGF (transforming growth factor). Ze
zullen in 1e instantie migreren naar hypoblast en dankzij expressie van nieuwe CAMs zich nestelen tussen
hypoblastcellen, en die stilaan verdringen.
De epiblastcellen secreteren hyaluronzuur dat een sterk hygroscopische molecule is. Hierdoor ontstaat een
virtuele ruimte tussen epiblast- en hypoblastcellen die ondertussen vervangen worden door de uit epiblast
gemigreerde cellen die we endodermale cellen noemen. Cellen vh epiblast zullen niet alleen migreren naar de
hypoblastlaag, maar ook naar deze virtuele ruimte.
Op deze manier wordt dus een 3e kiemlaag aangemaakt. Thv epiblast zullen cellen zich continu verder delen
en zich thv de primitiefstreep laten invagineren en ingresseren om mee het mesoderm verder uit te bouwen.
Dit mesoderm gaat zich vnl verder ontwikkelen, craniaal en lateraal toe. Eens de 3bladige kiemschijf gevormd
is liggen ook bij de mens de lichaamsassen vast.
Rond d16 werd het hypoblast vervangen door de nieuwe laag cellen die we de endodermlaag noemen, en
heeft er zich een tussenlaag gevormd die we mesoderm noemen Het epiblast zelf wordt achteraf ectoderm.
8.4.2 De ontwikkeling van het mesoderm







Va de primitiefknoop zullen mesenchymale cellen een buis vormen die zich door celdeling, vormverandering
vd cellen en intercalatie zal uitstrekken, craniaal toe. Deze buis noemen we het ‘chorda uitsteeksel’ of ook de
‘notochordale processus’.
De van het epiblast afsplitsende mesenchymale cellen vormen het mesoderm, een deel vh extra-embryonair
mesoderm en het notochordale processus. Aan weersijde vd processus strekt mesoderm zich uit tussen het
ectoderm en endoderm, behalve in 2 zones waar een deel vd 2bladige kiemschijf behouden blijft: 1 helemaal
craniaal, en 1 helemaal caudaal.
Craniaal spreken we van de ‘bucopharyngeale membraan’ en caudaal van de ‘cloacale membraan’.
Het bucopharyngeale membraan zal zich later ontwikkelen tot de mondholte, het cloacale membraan tot anus
en de urogenitale openingen.
Het chordale uitsteeksel dat initieel een buis is zal als gevolg van veranderingen in expressie van de CAMs
opgenomen worden in de endodermlaag onderaan. Hierdoor verdwijnt de buisstructuur en wordt het
notochord als een lint geïntegreerd tussen de endodermale cellen: de notochordale plaat.
Op enkele dagen zullen de notochordcellen zich terug herorganiseren en opnieuw door veranderingen vd
celkleverigheid zich afzonderen uit het endoderm, maar deze keer als een solide buis: de chorda dorsalis.
Deze structuur is kenmerkend voor de zg. ‘chordata’.
Thv zijn oorsprong blijft het lumen vd chorda dorsalis tijdelijk ontstaan waardoor een verbinding van amnion
naar dooierzak bestaat: het neurenterisch kanaal.
Het notochord zelf is de basis van het axiaal skelet dat rigiditeit aan het embryo geeft bij gewervelde
diersoorten. Errond zullen de wervels gevormd worden waarna de notochord structuur verdwijnt. Het
notochord induceert de vorming vd neurale plaat in het overliggend ectoderm.
8.4.3 Caudale dysplasie

Wanneer de mesodermale laag zich caudaal zich slecht ontwikkeld zal dit leiden tot een zg. Caudale
dysplasie. Dit wil zeggen dat de mesodermale structuren onderontwikkeld blijven in het onderste deel vh
lichaam.
 in extremis leidt dit tot onderontwikkeling vd onderste ledematen, met ev. zelfs fusie van die ledematen,
een afwijking die we ‘sirenomyelie’ of ‘sirenomelia’ noemen.

Caudale dysplasie is ook gekend bij bepaalde spontaan gemuteerde muizenstammen. Er werden
muismutanten ontdekt die een korte (‘brachyurische muis’) ofwel geen (‘anurische muis’) staart vertoonden.
Behalve deze staart, vertoonde de muis ook nog andere mesodermale afwijkingen in de onderste
lichaamshelft.
41


Zo ontdekte men het brachyury-gen thv chr. 17, een semi-dominant gen. Een mutatie in de zg. T-locus zal
leiden tot een korte staart.
Men weet nu dat mutaties thv de T-locus de ingressie vd mesodermale cellen va het epiblast beletten, en ook
de vorming vh notochord. Er wordt aangenomen dat deze fouten bij de gastrulatie een gevolg zijn van een
foutieve expressie van CAMs tijdens bepaalde ontwikkelingsstappen.
8.4.4 Andere vroege mesodermale ontwikkelingsstoornissen






Hoewel de primitiefknoop en de primitiefstreep belangrijk zijn bij de inductie vd gastrulatie is het zo dat na
verloop van tijd deze structuren dienen te verdwijnen.
Wanneer de primitiefstreep niet regresseert zal er teveel mesodermaal weefsel ontwikkelen, wat bij de
verdere ontwikkeling tot een teveel aan mesodermaal afgeleide structuren zal leiden. Dit is het
ontstaansmechanisme van het ontstaan van het ‘sacrococcygeaal teratoom’. Dit is een zeldzame weke
weefseltumor aan het caudale eind van de pasgeborene.
Omdat cellen vd primitiefstreep nog pluripotent zijn, bevatten deze tumoren vaak weefselelementen afgeleid
van de 3 kiembladen. Dit type van tereatoom komt voor bij 1/35.000 pasgeborenen, meestal meisjes. Hoewel
het om goedaardige tumoren gaat, moeten ze toch heelkundig verwijderd worden.
Mesodermale ontwikkelingsstoornissen kunnen ook craniaal voorkomen. Hierdoor ontstaat meestal een
‘hypertelorisme’, een ontwikkelingsstoornis waarbij de afstand tussen 2 gepaarde organen abnormaal is, of er
bepaalde structuren tussen 2 gepaarde organen ontbreken.
De ‘holoprosencefalie’ is hiervan een vb. Er bestaan verschillende vormen, waarbij steeds de neusbrug een
afwijking vertoont: van onderontwikkeld tot in extremis zelfs onbestaand, met zelfs geen tussenafstand tussen
de 2 ogen zodat een cyclopisch oog ontstaat.
Meestal vindt men ook onopgedeelde cerebrale hemisferen (hersenen uit 1 deel) bij de pasgeborene.
(ZELDZAAM!)
Een frequentere vorm van onderontwikkeling van het craniale mesoderm tijdens de 3 e week is het zg; ‘fetal
alcohol syndrome’ of FAS. Wanneer tijdens de vorming vd mesodermale laag de kiemschijf overmatig
blootgesteld is aan alcohol kunnen subtiele craniale mesodermale afwijkingen ontstaan die uiteindelijkj lijden
tot dit. Een overmatige blootstelling kan gebeuren door chronisch alcoholisme, maar ook door een
sporadische acute blootstelling aan hoge dosisen tijdens een cruciaal moment vd gastrulatie.
42
Hoofdstuk 9: Neurulatie en somietvorming



Op het einde vd 3e week kunnen de verschillende orgaangroepen zich beginnen te ontwikkelen.
De neurulatie is het embryonale ontwikkelingsstadium dat volgt op de gastrulatie bij alle gewervelde dieren.
Daar waar de gastrulatie is een proces is dat zich tijdens de 3 e week afspeelt, zal de neurulatie zich vnl tijdens
de 4e week afspelen.
Bij neurulatie zal er zich een neurale plaat vormen die vervolgens een neurale groeve wordt, en dan overgaat
in een neurale buis, om aldus vorm te geven aan het ZS.
9.1 Vorming van de neurale buis






Thv het epiblast dat nu ectoderm wordt genoemd, zal een neurale plaat geïnduceerd worden va het
notochord. In cellen van deze plaat zal een vormverandering optreden, waardoor de neurale wallen ontstaan
rond de neurale groeve.
Door veranderingen in de expressie van CAMs zullen bepaalde celgroepen gaan samensmelten, en op die
manier de neurale groeve afsnoeren, onder de vorm van een neurale buis. Het initiële samensmelten gebeurt
thv de neurale walcellen, doch wanneer uiteindelijk de neurale buis gevormd wordt, zal een deel v deze cellen
tussen de epidermale cellaag en de neurale buis in te komen liggen.
Er werd experimenteel aangetoond dat de vorming vd neurale buis oa. Steunt op de expressie van
E- en N- cadherine
De cellen die vorm zullen geven aan de neurale buis hebben N-cadherine tot expressie, terwijl de cellen die
zich bovenop de buis sluiten tot ectodermlaag zullen E-cadherine tot expressie brengen.
Wanneer men in de cellen vd neurale wallen ve kikkerembryo N-cadherine mRNA injecteert zal de neurale
groeve zich niet volledig sluiten tot een buis.
De neurale wal cellen (of neurale lijstcellen) die tussen de neurale buis en ectoderm blijven, vormen een
celpopulatie die in de verdere embryonale ontwikkeling in de craniale regio aanleiding zullen geven tot
tandweefsel, kraakbeen vd faryngeale boog en cellen vd (onder)huid thv aangezicht en nek.
Meer naar caudaal zullen deze cellen de spinale ganglia vormen en zich ontwikkelen tot melanocyten, en
cellen van de bijnierschors.
9.2 Vorming van somitomeren en somieten









Tijdens de 4e week zal ook het mesoderm belangrijke veranderingen ondergaan. Het mesoderm dat langs het
notochord ligt wordt het para-axiale mesoderm genoemd.
Daarnaast ligt het intermediair mesoderm en uiterst lateraal het laterale mesoderm.
De cellen van het para-axiale mesoderm zullen zich heroriënteren, in rozette-achtige structuren waardoor het
het uitzicht krijgt van een parelsnoer. De aldus gevormde ‘parels’ noemen ‘somitomeren’.
De somitomeren ontwikkelen zich van craniaal naar caudaal, van dag 20, van ongeveer 3 nieuwe
somitomeren per dag.
De somitomeer ontwikkeling zal verder gaan ot het einde van w5, tot er ongeveer 42à43 werden gevormd.
In het craniale deel vd embryo ontwikkelen de somitomeren zich tot zg. ‘neuromeren’. Naar caudaal toe tot
somieten.
Deze somieten zullen elk op zich verder ontwikkelen. Door de onderverdeling van het mesoderm in deze
afzonderlijke structuren, krijgen we de typisch gesegmenteerde vorm vh embryo op het fylogenetisch stadium.
Het aantal somieten dat reeds gevormd werd in een embryo laat de leeftijd in dagen bepalen.
De ventrale cellen vd somiet zullen zich verder ontwikkelen tot het zg. ‘sclerotoom’. Uit deze sclerotomen
zullen de wervels ontstaan.
Het dorsale deel vd somiet zal 2 celpopulaties ontwikkelen, nl. een ‘myotoom’ en ‘dermatoom’. De myotoom
van elke somiet zal zich verder ontwikkelen tot een aantal spiergroepen, met daarboven opliggende
overeenkomstige huidregio’s.
Later in de ontwikkeling zullen deze huidregio’s en de hieraan geassocieerde spiergroepen en bezenuwing
krijgen, volledig overeenkomstig de segmentatie van de somieten.
Uiteindelijk zullen de structuren die zich ontwikkelen uit de neurale buis omringd worden door structuren die
zich ontwikkelen uit somieten, en dan vnl uit scleratomen.
43

Aldus ontstaat het ruggenmerg kanaal, met daarin het ruggenmerg. Vanaf het ruggenmerg zullen de
zenuwwortels zich segmentsgewijs afsplitsen. Ook het ruggenmergkanaal zal gesegmenteerd opgebouwd zijn
uit afzonderlijke ruggenwervels.
9.3 Neurale buis defecten.






De neurale buis zal zich sluiten vanaf de 4e week. De sluiting gebeurt het laatst thv het caudale en craniale
deel. Hier blijft lang een kleine opening die we ‘neuropore’ noemen.
Net als bij de gastrulatie, kunnen ook tijdens de neurulatie, en dan vnl tijdens de sluiting vd neurale buis of de
neuropore, ontwikkelingsstoornissen ontstaan.
Door een stoornis tijdens de neurulatie in het craniale gebied ontstaan ontwikkelingsstoornissen thv de
hersenen. In extremis kan dit leiden tot ‘cranio-rachischisis’ of ‘anencefalie’.
Wanneer het sluitingsdefect meer caudaal ontstaat, zijn erte grote defecten thv de nek, die ‘inionschisis’
genoemd worden.
 Beide zijn eerder zeldzame neurulatie stoornissen (1/10.000)
Frequenter (1/2000) zijn de neurulatie stoornissen in het caudale ontwikkelingsgebied, waarbij dan de zg.
neurale buisdefecten of ‘open rug afwijkingen’ ontstaan.
44
Hoofdstuk 10: Patroonvorming of ‘patterning’




Zowel bi de gastrulatie, maar ook bij de neurulatie gebeuren er grote verschuivingen van celpopulaties ten
opzichte van elkaar.
De vraag die zich stelt is hoe een cel weet waar ze naartoe moet, en hoe ze op elk moment tijdens de
ontwikkeling haar positie in het gehele lichaamsplan kent;
Cellen hebben volgens een bepaald ontwikkelingsstadium bepaalde CAMs tot ontwikkeling gebracht, en
ook hier stelt zich de vraag hoe een cel weet wat ze op welk ontwikkelingsstadium tot expressie moet
brengen.
De uiteindelijke vorm van een individu of organisme wordt in grote mate bepaald door deze
mechanismen.
10.1 De preformatieleer in de ontwikkelingsbiologie




Reeds in de 4e E v.Chr. hadden geleerden al ideeën over de embryonale ontwikkeling. Aristoteles vroeg zich
af of de onderdelen zich tegelijk ontwikkelden en uitgroeien, of er een opeenvolging is van stappen waarbij
onderdelen zich stilaan ontwikkelen. De 1e mogelijkheid wordt ‘preformatie’ genoemd, de 2e ‘epigenese’.
Volgens Aristoteles was het een epigenetisch proces dat zich vertrok vanaf het menstruatievocht vd ♀ dat
door de zaadcellen vd ♂ omgevormd werd tot embryo.
Swammerdam en de Graaf oordeelden dat de eicel al een embryo in de kiem bevatte, anderen zagen in de
zaadcel een kleine homunculus, een miniatuurmensje.
De Duitser August Weismann (eind 19e E) stelde dat de bevruchte eicel in de kern een aantal
kerndeterminanten bevatte die verder over de verschillende cellen door asymmetrische delingen verspreid
werden. Zo kwamen in bepaalde cellen de determinanten terecht die tot kraakbeen zullen leiden, terwijl in
andere cellen de determinanten terecht kwamen die tot spieren zullen leiden.
Dus alle instructies zaten klaar id bevruchte eicel, maar dienen gewoon door celdelingen correct verspreid te
worden. Uiteindelijk zullen specifieke cellen die een weefsel of orgaan opbouwden nog enkel hun specifieke
determinanten bevatten.
De Duitser Wilhelm Roux bewees bovenstaande theorie door bij een 2cellig kikkerembryo 1 blastomeer met
een hete naald te vernietigen. De gespaarde helft vh 2cellig kikkermbryo deelde zich verder in verschillende
cellen, en ontwikkelde uiteindelijk een half embryo, terwijl de beschadigde helft zich niet verder ontwikkelde.
10.2 De regulatieve compensatie theorie







Er waren ook tegenstanders van deze theorie.
De Duitser Hans Driesch isoleerde de cellen van een zee-egel embryo. Wanneer hij 4 cellen ve 4-cellige
embryo isoleerde, en elke geïsoleerde cel apart in cultuur zette, dan vormden er zich 4 pluteuslarven. De
observatie hoe elke afzonderlijke cel zich tot een pluteuslarve kon ontwikkelen, weerlegde de theorie van
Weismann. (wanneer deze correct was zou elke afzonderelijke cel een deel vh embryo moeten vormen, vb
enkel maagdarmkanaal, skelet..)
Driesch stelde dat elke cel van een embryo een ‘regulatieve capaciteit’ bevat, die ervoor zorgde dat een
geïsoleerde cel opnieuw kon ontwikkelen tot een volwaardig organisme.
Hij stelde wel vast dat zijn experiment enkel slaagde wanneer hij de isolatie liet gebeuren volgens een
meridionale as, en niet volgens equatoriale as. Maw: wanneer hij ervoor zorgde dat elke geïsoleerde cel een
vegetale en animale pool bleef behouden, lukte het experiment.
Een voorbeeld van de regulatieve ontwikkelingstheorie van Driesch is de ontwikkeling van 1-eïïge tweelingen.
Hoewel een eeneïïge tweeling kan ontstaan door het opsplitsen vd kiemknopcelpopulatie kan hij eveneens
ontstaan door het in een vroeg stadium opsplitsen van een pre-implantatie embryo waarbij een aantal
(totipotente) blastomeren geïsoleerd worden van elkaar. Zo kan een 2-cellige embryo, wanneer in 2 gesplitst,
aanleiding geven tot een identieke 2-ling.
Een extreem vb. van regulatieve compensatie is de regeneratie van platwormen. Een platworm kan gewoon
in 2 gesneden worden en elk deel zal op enkele dagen tijd zich opnieuw ontwikkelen tot een volledige
platworm. (je kunt hem ook in 3 snijden).
Opvallend is dat elk stuk telkens regenereert tot de correcte vorm. Dit wil zeggen dat aan het craniale einde
opnieuw een kop groeit of aan het caudale eind opnieuw een staart zal groeien. Maw: de cellen van de
45
afzonderlijk afgesneden stukken weten precies wat hun positie was en hoe ze terug moeten ontwikkelen na
sectie. Er moeten dus signalen van cel tot cel bestaan die individuele cellen informeren over hun positie en
tevens instructies geven.
10.3 De morfogenen


















Driesch stelde ook vast dat de regulatieve capaciteit beperkingen vertoonde. De regulatieve capaciteit was
een feit wanneer een cel geïsoleerd bleef, doch wanneer men een groepje cellen isoleerde werd de capaciteit
beperkt. Er moeten maw signalen bestaan van buurcel tot buurcel om deze regulatieve beperking te verklaren
Ondertussen weten we dat cellen inderdaad onderling signalen uitwisselen. Signalen van cel naar cel kunnen
doorgegeven worden door het secreteren van moleculen naar de extracellulaire ruimte zodat een buurcel, die
een receptor voor deze molecule vertoont, dit signaal kan ontvangen en omzetten naar interne instructie.
Ook kan direct contact tussen cellen leiden tot instructie voor een andere cel. Zulk contact werkt als een
receptor-ligand binding.
Verder kunnen cellen onderling gap-junctions vertonen waardoor moleculen gewoon van de ene in de andere
cel terecht komen. Deze lokale signalen van cel tot cel kun je vergelijken met een privé-gesprek tussen 2
cellen.
Behalve deze signalen bestaan er ook nog algemene signalen die een grote groep cellen kan ontvangen.
Signalen die dit soort massacommunicatie tussen cellen voorzien tijdens de embryonale ontwikkeling noemen
we morfogenen.
Morfogenen zijn eiwitten afkomstig van genen die tot expressie komen bij de embyronale ontwikkeling, die
door celgroepen gesecreteerd worden en binnen een weefsel door diffusie een gradiënt opbouwen.
Morfogenen binden met de receptoren van ontvangende cellen die daarmee een respons van de
ontvangende cel veroorzaken. De verschillende morfogenen en hun gradiënten zijn een communicatie middel
tussen cellen die uiteindelijke proliferatie, differentiatie en apoptose vd cel bepalen.
Deze processen samen maakt dat de assen en de organen op het juiste moment en op de juiste plaats
kunnen ontstaan.
Morfogenen zijn ook belangrijk voor de weefsels die zich continu vernieuwen.
Dankzij deze morfogenen gradiënt kent een cel zijn positie en weet ze wat te doen. Best kan men deze
gradiënt uitleggen door het ‘Franse vlagmodel’ van Wolpert.
Wolpert’s model stelt dat een cel een bepaalde identiteit (‘Franse vlagcel’) heeft. Ook heeft ze een bepaalde
functie of opdracht (‘kleur (rood, wit of blauw) bekennen’).
Verder stelt Wolpert dat de morfogenen gradiënt zodanig opgebouwd is dat een cel die blootgesteld wordt
aan een hoge concentratie van het morfogen, de instructie krijgt om ‘blauwe kleur te bekennen’, wanneer de
gradiënt bv heel laag is moet rood bekend woren, en iets ertussenin van concentratie wit.
Cellen die een positie innemen dicht bij de cellen die de morfogenen aanmaken, en in diffusie brengen zullen
blauw kleuren, die ietsje verderop wit, en heel ver rood.
De morfogen gradiënt werkt dus als een GPS-systeem: elke cel weet haar exacte positie thv haar
referentiepunt. (=cellen die morfogenen afscheiden) en behalve deze positionele informatie heeft de
concentratie een instructie.
De identiteit van de cel is evenwel bepalend. Wanneer je bv. een stukje van de Amerikaanse vlag uit het roodwit gestreepte deel in de Franse vlag zou brengen, dichtbij cellen waar de morfogenen om kleur te bekken
aangemaakt worden, dan zullen de Amerikaanse vlagcellen een blauwe kleur gaan bekennen.
Als we daarentegen het analoge deel vd Franse vlag in de Amerikaanse valg hebben aangebracht, zal dit
(origeneel blauw) deel geen blauw meer bekennen maar rood of wit, of beide, met strepen geörienteerd
volgens een Franse vlag. Het zij tenslotte Franse vlagcellen!
Ook de platworm experimenten kunnen door de morfogen gradiënt uitgelegd worden. Wanneer de worm in 2
gesneden werd zal een cel vh deel vh kopstuk weten dat ze zich bevond aan het craniale deel, en de
opdracht krijgen een kopuiteinde te maken.
Een cel aan caudale einde vd gradiënt zal in kleine stukjes de opdracht krijgen een staart te vormen.
46

Wanneer men de platworm in 3 delen snijdt, doch het middenstuk heel klein laat, zal dit stukje vaak
abnormaal regenereren omdat de gradiënt voor dit stuk een te klein concentratieverschil vertoont, zodat
cellen geen correcte positie prikkel krijgen.

Tot op heden is heel weinig gekend over morfogenen. Uit experimenten bij Xenopus weet men dat activine
een bel. morfogen is bij de vroege embryonale ontwikkeling.
Activine wordt aangemaakt door cellen vd vegetale pool en geeft positieprikkels aan cellen die zich
ontwikkelen uit de animale pool. Wanneer bv. cellen vd animale pool (later ectoderme cellen) in-vitro gebracht
worden, zullen ze zich ontwikkelen tot atypische epidermale cellen. Wanneer er echter een snuifje activine
wordt toegevoegd, zullen ze zich ontwikkelen tot mesenchymale (mesodermale) cellen.
Wanneer men de concentratie aan activine in-vitro opdrijft, kan men aldus spiercellen, notochordcellen of
zelfs hartcellen ontwikkelen.
Men kan ook op een schijf animale poolcellen activine-bevattende parels plaatsen. Rond deze activinebevattende parels zal zich door diffusie een activinegradiënt vormen.
Er werd vastgesteld dat de genexpressie in de cellen dichtbij de parels verschillend is van de genexpressie
dan in cellen, verderaf gelegen.
Bij een hoge concentratie activine bleek het ‘goosecoid’ gen actief te zijn, bij een lage concentratie het
‘brachyury’ gen.














Ook bij het fruitvliegje Drossophilla weet men dat de morfogen gradiënten positieprikkels geven aan de
verschillende cellen. Na de bevruchting zal het Drossophilla embryo een syncytium vormen omdat de delende
celkernen in een cytoplasma massa blijven liggen.
In zo’n Drossophilla embryo bestaat een 2-voudige gradiënt van materiële transcripts, nl een gradiënt ‘bicoïd’
en een gradiënt ‘nanos’.
De bicoïd gradiënt vertrekt van craniaal terwjil de nanos gradiënt van caudaal vertrekt.
De verschillende celkernen, ontstaan na de delingen, liggen ondergedompeld in deze 2-voudige
cytoplasmatische gradiënt. Al naargelang de concentratie aan bicoïd en nanos, worden in elke celkern
bepaalde embryonale genen geactiveerd. Bicoïd en nanos bepalen dus de antero-posterieure as vd embryo.
Drossophilla vertoont veel spontane mutaties. Zo kent men ook een bicoïd deficiënte mutant. Deze mutant
ontwikkelt zich tot een abnormale fruitvlieg, dat geen hoofduiteinde kent, maar wel 2 staartuiteinden.
Wanneer men echter in zo’n mutant aan 1 uiteinde bicoïd mRNA injecteert zal zich opnieuw uit het mutant
embryo een normale Drossophilla ontwikkelen met staart- en hoofduiteinde. Wanneer men het met bicoïd
mRNA in het midden van het embryo inbrengt krijgt men een Drossophilla met 2 staartuiteinden, doch met
een kopstuk in het midden van de vlieg.
Wanneer men bij een wild-type embryo ook bicoïd achteraan inbrengt, dan krijgt men 2 kopuiteinden.
Bij Drossophilla weet men dat bicoïd en nanos genen zijn die de lichaamsassen van de embryo bepalen.
Doch door de gradiënt zullen de celkernen die in het embryo voorkomen op hun beurt andere genen tot
expressie brengen die volgens hun lokalisatie in de gradiënt telkens opnieuw een nieuwe cascade aan genen
zullen activeren, en vervolgens nieuwe gradiënten door de verdere transcripts.
Op deze manier ontstaat de segmentering van de Drossophilla embryo in de verdere ontwikkeling en zal thv
elk segment de juiste ontwikkeling plaatsvinden.
De positionele prikkels die gegeven worden door een morfogen gradiënt blijken een groot effect te hebben
vroeg in de ontwikkeling, docht laat in de ontwikkeling gaan ze gepaard met minder effect.
10.4 Het reactie-diffusie model van Turing



Bij de Drosophilla Wordt de antero-posterieure lichaamsas vastgelegd door een 2-voudige gradiënt van bicoïd
en nanos. De 2 moleculen van een gradiënt kunnen echter onderling interageren waardoor zeer complexe
gradiënten kunnen ontstaan.
Allen Turing raakte gefascineerd door deze morfogenese. Hij raakte vooral bekend wegens het ontwikkelen
vd binaire code, en kan dus terecht beschouwd worden als de vader vd computer.
Turing trachtte de morfogenese in de ontwikkelingsbiologie vast te leggen in een wiskundig model, gebaseerd
op 2 gradiënten. Dit zogenaamde reactie-diffusie model van Turing stelt dat een gradiënt opgegbouwd word
wordt door een sneldiffunderende molecule S en een traagdiffunderende molecule P.
47





Verder inhibeert de molecule S molecule P en katalyseert molecule P zowel zichzelf als molecule S. Wanneer
S en P op een bepaald punt op een bepaald tijdstip gesecreteerd worden zal S snel wegdiffunderen van dit
punt, terwijl P door zijn trage diffusie in concentratie stijgt.
Later zal ten gevolge rond de piek aan P ook meer S aangemaakt worden, doch dit zal snel wegdiffunderen.
Dus uiteindelijk bekomt men pieken van P met daarrond pieken van S en tussenin lage concentraties van
beide moleculen.
Wanneer meerdere moleculen in de gradiënt theorie gebracht worden kunnen nog complexere patronen
bekomen worden.
Aan de hand van het reactie diffusie model kan men via computermodellen bv patronen van pigmentatie
voorspellen. Deze computer gegenereerde patronen steunend op de gradiënt van enkele molecules met een
al dan niet synergistisch of antagonistische actie blijken verbluffend goed de patronen te voorspellen die in de
natuur zelf weergevonden worden.
Ook kan men mutaties simuleren waarbij een bepaalde moleculen niet in de gradiënt voorkomen, en
waardoor dus andere pigmentaties ontstaan.
10.5 De organizers
10.5.1 De Spemann organizer







Spemann en Mangold waren Duitse embryologen die verschillende experimenten uitvoerden met amfibie
embryo’s om de vroege embryogenese te bestuderen. In een klassiek geworden experiment snoerde
Spemann met een fijn haar een salamander embryo af zodat in 1 helft vd insnoering een deel cytoplasma zat
en andere helft gewoon verder deelde in verschillende cellen.
Nadien liet hij 1 enkele celkern via de afsnoering in het anucleaire deel terugkeren. Het eenkernige deel
cytoplasma, zowel als het meercellige deel ontwikkelden zich tot een salamanderlarve.
Hij stelde vast dat wanneer hij insnoeringsexperimenten deed op delende embryo’s, het belangrijk was hoé hij
de cellen afsnoerde; Wanneer hij een afsnoering voorzag die de zg. ‘grijze sikkel’ die de marginale zone
vormt opdeelde, kon hij 2 normaal ontwikkelende larven bekomen.
Als hij de afsnoering uitvoerde, zodanig dat de grijze sikkel volledig in 1 enkel afgesnoerd deel viel,
ontwikkelde enkel dit deel zich tot een normale larve, terwijl het ander afgesnoerde deel (zonder grijze sikkel)
zich tot een ‘Bauchstück’ ontwikkelde, een vormloze ventrale massa.
Hij stelde dat er thv de grijze sikkel een ‘organizer’ bestond, die de ontwikkeling van de embryo induceerde.
Het afgesnoerde deel vd embryo die geen organizer bevat kon zich dus niet ontwikkelen en bleef een
Bauchstück.
Bij een ander experiment transplanteerde hij een stuk vd grijze sikkel dorsaal vd blastopore naar de
blastocoele van een andere embryo. Er ontstond een larve met aan de ventrale kant een 2 larve aangegroeid
(~Siamese tweeling).
Ook hier redeneerde hij dat hij een embryo gecreërd had va 2 organizers die elk de verdere ontwikkeling
induceerden.
De ‘Spemann organizer’ induceert het ectoderm tot ontwikkeling vd neurale plaat en dus de neurulatie. Verder
doet hij het ventrale mesoderm ontwikkelen to lateraal mesoderm. De cellen van de organizer worden nadien
notochord en faryngeaal endoderm.
De cellen van de organizer secreteren een gradiënt van morfogenen. De voornaamste morfogenen door de
Spemann organizer gesecreteerd zijn folistatine, nogin en chordin.
Behalve deze organizer moleculen bestaan er tal van andere die door onderlinge combinaties leiden tot de
celmigraties en celveranderingen die optreden bij de neurulatie.
10.5.2 Het Nieuwkoop center



Later werd een 2e organizer terug gevonden bij de Xenopus, deze keer door de Nederlander Nieuwkoop.
Het Nieuwkoop center is gelokaliseerd thv de ventrale lip vd blastopore, vlak tegenover het punt waar de
zaadcel de eicel binnendrong bij de fertilisatie en de zg. corticale reactie deed ontstaan.
Het Nieuwkoop center induceert de dorsoventrale as en doet het mesoderm ontwikkelen vanaf de vegetale
pool Het is dus een organizer, die belangrijk is bij de gastrulatie.
48

De 1e celdeling bij een bevruchte eicel zal door het Nieuwkoop center verlopen. Bijhet experiment van Roux
wordt 1 helft door een hete naald vernieuwd, doch de gradiënt vh Nieuwkoop center blijft bestaan en de niet
vernielde helft ontvangt hierdoor nog steeds de correcte positionele ontwikkelingsprikkels.
10.6 HOX-genen



De gastrulatie én neurulatie zijn het gevolg van het aanmaken van complexe morfogenen gradiënten. De
verschillende gradiënten zullen de lichaamsassen bepalen in alle richtingen en nadien leiden tot een verdere
segmentatie vh embryo.
Nadien dient elk segment zich verder morfologisch te ontwikkelen. Deze ontwikkeling gebeurt van craniaal
naar caudaal toe. Een segment aan het craniale einde van het embryo moet hierbij ontwikkelen tot een kop of
een kopstuk. De morfologische ontwikkeling van elk segment wordt gestuurd door de ‘homeotische genen’.
Deze genen worden op hun beurt geactiveerd door morfogenen zoals bv. TGF-bèta2.

Alle levende dieren hebben deze Hox-genen. Deze genen zijn essentieel voor een normaal verloop van de
embryonale ontwikkeling. Nadat andere genen het embryo in segmenten hebben verdeeld, zorgen de Hoxgenen ervoor dat ieder segment zijn juiste identiteit krijgt door in een bepaalde volgorde en gedurende een
bepaalde tijdsspanne in expressie te zijn.

De Hox-genen zijn voor het eerst beschreven in de Drossophilla melanogaster. Deze is opgebouwd uit 14
segmenten: 3 voor de kop, 3 voor het borststuk en 8 voor het achterlijf.
Bij de Drossophilla kent men 2 groepen homeotische genen: het antennapedia complex en het bithorax
complex. Zoals de naam doet vermoeden zal het eerste vnl instaan voor ontwikkeling van het craniale deel,
en het andere voor het middenste en caudale deel.











In iedere cel van de zich ontwikkelende fruitvlieg bevinden zich die hox-genen. Het eerste Hox-gen is alleen
actief in de cellen vh voorste deel vd kop, het 2 e in de cellen iets meer naar achteren toe. Het laatste Hox-gen
in de cluster is alleen actief in de cellen van het achterste deel.
Gedurende de evolutie is dit cluster van 8 genen minstens 2x in zijn geheel gekopieerd.
Cellen van gewervelde dieren hebben nl. 39 Hox-genen die verdeeld zijn over 4 clusters. Waarschijnlijk vraagt
de complexere organisatie van gewervelde dieren om een fijnere regulatie waarvoor meer Hox-genen nodig
zijn. Wanneer een bepaald homeotisch gen geïnactiveerd wordt, zal het overeenkomstige segment zich niet
ontwikkelen of onderontwikkelen.
Zo kan men in het vroege embryo van Xenopus antistoffen tegen een bepaald homeotisch gen (XIH-box1)
injecteren waardoor uiteindelijk bij de larve een bepaald lichaamssegment (somiet) niet verder normaal
ontwikkelt, en er ontwikkelingsstoornissen aan de hersenen en dorsale vin optreden;
Hox-genen bevatten informatie voor transcriptiefactoren. Dit zijn Hox-eiwitten die op hun beurt de expressie
van tot wel 150 andere genen beïnvloeden.
Homeotische genen bevatten een zg. ‘homeobox’ of ‘homeodomain’. Dit is een DNA-bindende
transcriptiefactor (60 AZ) die evolutionair goed geconserveerd is gebleven. Deze 60 AZ vouwen zich op tot 3
alfa-helices. Een van die helices herkent de specifieke DNA-volgorde TAAT en bindt daaraan.
Het lijkt erop dat Hox-eiwitten allemaal diezelfde DNA-volgorde herkennen, maar het eiwit ontleent zijn
specifieke activiteit omdat het niet allen de TAAT-sequentie bepalend is voor de binding.
Ook de omliggende DNA-sequenties zijn van belang, alsook kleine verschillen in de herkennings-helix.
Waar het ene eiwit in zijn herkenningshelix het AZ lysine heeft, zit bij het andere glutamine. Het lysine herkent
alleen de DNA-sequentie CG, glutamine herkent alleen AT. Via dergelijke minieme verschillen kunnen de
homeodomein-eiwitten andere genen aan- en uitschakelen.
De analogen van de Hox-genen die bij de Drossophilla de verdere ontwikkeling sturen vh mondgedeelte vh
kopstuk zullen bij muis en mens ook de ontwikkeling van overeenkomstige craniale structuren sturen. Men
zou kunnen stellen in analogie met het Franse vlag model van Wolpert, dat de Hox-genen bepaalde cellen
‘kleur doen bekennen’. Zo kan men experimenteel uit een kikkergastrula een groep cellen halen die behoren
tot de regio die het orale ectoderm zal ontwikkelen en transplanteren naar een salamandergastrula in de
overeenkomstige lokalisatie.
49


Het resultaat is een salamanderlarve die in de craniale regio zuignapjes vertoont zoals bij een kikkervisje.
Omgekeerd kan men uit een salamandergastrula een groepje orale ectodermale cellen transplanteren naar
de overeenkomstige regio ve kikkergastrula, en bekomt men een kikkervisje zonder zuignapjes, doch met 2
vinnen, net zoals salamanderlarven.
 In het 1e experiment blijven de getransplanteerde cellen kikkercellen vh orale ectoderm, doch zullen ze in
de salamanderlarve overeenkomstig met hun positie een craniale structuur vormen, maar dan met kikkercel
eigenschappen.
Bij het 2e experiment blijven de salamandercellen getransplanteerd naar een kikkerembryo hun specificiteit
bewaren.
50
Hoofdstuk 11: De embryonale periode



De eerste weken vd ontwikkeling wordt gekenmerkt door de klievingsdelingen, de blastogenese en de vroege
ontwikkeling van het neurale en cardiovasculaire systeem. De 4e tem 8e week worden gekenmerkt door de
organogense of embryonale periode.
In deze periode wordt de basis van alle orgaansystemen gelegd. Daarom is deze periode zeer gevoelig voor
blootstelling aan teratogenen, subtstanties die een fout in de normale ontiwkkeling geven, en dus leiden tot
aangeboren misvormingen. De functionaliteit van de in deze periode aangelegde organen is minimaal op dat
van het cardiovasculair systeem na.
Tegelijk zal de vorm vh embryo veranderen zodat bij het einde vd 8e week een ‘menselijke vorm’ heeft
aangenomen.
11.1 De embryonale kromming











Bij zijn vormgeving zal het embryo van een platte schijf met 3 kiembladen veranderen in een eerder
cilindrische structuur. Dit gebeurt door kromming volgens een craniocaudale mediane as en een laterale
(horizontale) as.
De 1e kromming is het gevolg van de groei vh zenuwstelsel terwijl de 2e het gevolg is vd groei vd somieten.
De craniocaudale kromming zorgt ervoor dat een steeds groter deel van de dooierzak in de embryo wordt
opgenomen, en hierdoor ontstaat vooraan de ‘voordarm’ (foregut) en achteraan de ‘einddarm’ (hindgut).
Ertussen situeert zich een ‘middendarm’ (midgut) die via de ductus vitellinus (yolk stalk) in verbinding blijft met
de dooierzak.
De allantoïs, een worstvormige uitstulping vd dooierzak die later de urachus wordt, is nu een uitstulping in de
einddarm en wordt geïncorporeerd in het embryo. De einddarm wordt afgesloten door het cloacale membraan
De allantoïs zal mettertijd deels opgenomen worden in de cloaca, deels blijft hij bestaan in de hechtsteel
waarin ook de ductus vitellinus in wordt opgenomen.
De voordarm zit vooraan op het prechordale membraan die nadien de buccofaryngeale membraan wordt
genoemd. Dit membraan lost zich op in de 4e week, zodat een nieuwe verbinding tussen dooierzak en
amnionholte ontstaat.
Doordat de somieten in volume toenemen, zal ook volgens een laterale as een belangrijke kromming
ontstaan. Door deze kromming wordt de dooierzak verder afgesnoerd.
Ook de hechtsteel, ontstaan uit het extra-embryonair mesoderm, waarmee de door dit mesoderm omringde
amnionholte verbonden bleef met het ontwikkelende trofoblast, wordt hierdoor dunner.
Aldus ontstaat de primitieve navelring of umbilicale regio die de umbiculus of navelstreng zal vormen.
De amnionholte omringd door extra-embryonair coeloom zal stilaan naar ventraal uitbreiden, zodat het quasi
het ganse embryo omcirkelt.
Het intra-embryonair coeloom wordt ook afgesnoerd waardoor een cilindrisch embryo ontstaat met een
dooierzak, en een navelstreng opgehangen in de extra-embryonaire chorionholte.
11.2 De foetale membranen




Va de 4e week zal de amnionholte niet alleen het embryo omringen, maar ook in volume toenemen waardoor
de chorionholte stilaan verdrukt wordt. Na enkele weken bestaat de chorionholte (<mesodermaal) niet meer,
en baadt de foetus in de ectodermaal afgeleide amnionholte, opgehangen aan de navelstreng.
De amnionholte is gevuld met amnionvocht, dat net als een airbag een beschermende schokabsorbeerder is.
Het heeft ook bacteriostatische eigenschappen.
De amnionholte of vruchtzak bestaat dus uit een cellaag extra-embryonair ectoderm, afgelijnd door extraembryonair mesodermcellen.
Als er vroeg in de zwangerschap scheurtjes ontstaan in het amnion, dan kan dit leiden tot vorming van intraamniotische adhesies en brides (strengen). De zich ontwikkelende foetus kan zich daarin verstrengelen met
afsnoering (vaak vd ledematen) tot gevolg. Dit probleem wordt het ‘amniotic band syndrome’ genoemd, maar
is gelukkig zeldzaam (1/10.000).
51














Het grootste volume (+/- 1liter) wordt bereikt rond de 34e zwangerschapsweek (w32 ontwikkeling). In de
eerste 20 weken is het amnionvocht vnl afkomstig van transsudaat vanaf de maternele circulatie, diffusie va
de foetus door de ongekeratiniseerde huid en secreties vanaf de amnion membraan zelf.
Vanaf 20w zal ook fetale urine in het vocht voorkomen. Ondanks het grote volume is de aanmaak en afvoer
via slikken en diffusie een dynamisch proces baarbij tot 500ml vocht/u kan ververst worden.
Teveel vocht (>2l) wordt (poly)hydramnios genoemd. Vaak is het geassocieerd met een oesofagiale atresie of
een anencphalie.
Te weinig vocht of oligohydramnios, kan geassocieerd zijn met een renale agenesie (afwezigheid nieren) of
‘vliesscheur’ (premature rupture of membranes of PROM).
Een amniospunctie of vruchtwaterpunctie kan verricht worden va 14e week, wanneer er voldoende vocht
aanwezig is.
Het doel van zulke punctie is om afschilferende foetale huidcellen te verzamelen, die dan in cultuur gebracht
worden om een karyotype op te stellen.
Een alternatief is een chorionvilli biopt of vlokkentest. Deze test kan veel sneller uitgevoerd worden (10e week)
omdat snel delende chorion villi geaspireerd worden, die ook sneller karyotypering toelaten.
Het nadeel is dat er geen biochemische tests zoals op het amniosvocht kan gebeuren om bv neurale
buisdefecten op te sporen adhv verhoogde alfa-foetoproteïne.
Uitzonderlijk wordt een amniospunctie verricht om de longrijpheid van de foetus te bestuderen, om de
verhouding lecithine op sphingomyeline, of om de ernst van rhesusimmunisatie in te schatten.
De rhesusimmunisatie problematiek, ook erythroblastosis foetalis of foetale hemolyse genoemd, kan optreden
wanneer de foetus rhesus+ is en de moeder rhesus-.
Wanneer tijdens de zwangerschap rhesus+ bloedcellen in de maternele circulatie tergechtkomen, kan de
moeder anti-rhesus antistoffen aanmaken, die over de placenta heen de fetale erythrocyten gaan lyseren.
Daarom wordt best een curretage humaan anti-D immunoglobuline bij rhesus-negatieve zwangeren
toegediend bij bevalling. Dit is noodzakelijk omdat bij de afbraak vd foetale erythrocyten grote hoeveelheden
bilirubine vrijkomen, die zich kunnen opstapelen in de hersenen. Wanneer dit gebeurt spreekt men van
‘kernicterus’.
Wanneer de foetus ter wereld komt zal de vruchtzak doorgaans scheuren tijdens de arbeid, hetzij door
baarmoeder contracties, hetzij kunstmatig door amniotomie.
Bij amniotomie wordt met een amniotoom de amnionholte opengemaakt om het vruchtwater weg te laten
lopen. Hierdoor zullen de contracties toenemen en de arbeid op gang laten komen.
Uitzonderlijk wordt een baby geboren, nog volledig omringd met het amnion. (‘met helm geboren’)
11.3 De foeto – maternele circulatie






In de 5e ontwikkelingsweek bevat de primitieve navelring de hechtsteel met daarin de allantoïs, de
navelstrengvaten (2 arteries, 1 vene), de verbinding naar de dooierzak en de bloedvaten erin, de verbinding
tussen intra- en extra-embryonair coeloom.
Door de uitbereiding van het amnion, wordt deze ring steeds dunner waardoor de primitieve navelstreng
ontstaat.
Wanneer het de chorionholte voll. verdrukt heeft (rond w12), zal de dooierzak volledig uit de primitieve
navelstreng verdwenen zijn.
Stilaan zullen ook de delen van de middendarm die in de primitieve navelstreng achtergebleven zijn, zich in
de foetus terugtrekken.
Uiteindelijk bevat de navelstreng nog enkel de bloedvaten, omgeven door de gelei van Wharton als
beschermende laag. Wanneer er toch middendarm structuren in achterblijven kunnen deze aanleiding geven
tot abdominale wand defecten, in casu de omfalocoele. Hierbij weken de middendarmstructuren niet terug uit
de navelring na de 10e week.
De placenta ontwikkelt zich verder aan de foetale zijde (chorion frondosum) en wordt hier bedekt door een
laag chorion (chorionplaat) alsook aan de maternele zijde (decidua basalis).
52







Aan de ene zijde zal de decidua tussenschotten ontwikkelen, waardoor de placenta opgedeeld wordt in zg.
‘cotyledonen’. In deze cotyledonen zitten de intervilleuze ruimten waarin sterk vertakte villi zitten.
Vanuit de spiraalvormige arteriën wordt arterieel materneel bloed in de ruimtes gepompt. Va de 4e maand
wordt dit bloed enkel gescheiden vd foetale bloedvaten door een dunne placentabarrière die bestaat uit een
laagje endotheel en een laagje syncitiale cellen.
De placenta krijgt stilaan zijn typische schijfvorm met diameter rond de 20cm tegen het einde vd
zwangerschap.
Behalve uitwisseling van zuurstof en koolzuur zullen ook voedingsstoffen en metabolieten via diffusie
uitgewisseld worden. Ook immunoglobines kunnen uitgewisseld worden, zodat de foetus een passieve
immuniteit tegen een aantal infectieziektes krijgt.
De placenta zal ook een belangrijke hormoonproductie aan de dag leggen. Het humaan chorion gonadotrofine
of hCG zal vroeg door de syncytiotrofoblastcellen afgescheiden worden.
Verder zal de placenta ook belangrijke hoeveelheden oestrogenen en progesteron aangmaken. Soms kunnen
de chorionvilli zich teveel ontwikkelen, waardoor ze door de decidua tot aan het myometrium
(baarmoederspier) groeien. Dan spreekt men van ‘placenta accreta’.
Zeldzamer kunnen de villi tot in het myometrium groeien (placenta increta) of er door (placenta percreta).
Deze afwijkingen worden vaak pas bij de bevalling opgemerkt: de placenta komt moeilijk los (accreta) of niet
los (increta en percreta). Laatste gevallen kan een hysterectomie (verwijdering hele uterus) een onstelpbare
levensgevaarlijke bloeding vermijden.
11.4 De uiterlijke vormveranderingen tijdens de embryonale periode (Carnegie stadia)



Tijdens de embryonale periode zal men het embryo classifieren volgens zijn uiterelijke kenmerken, vb aantal
somieten, verschijnen lensplacode… Op die manier kan een embryo chronologisch in 23 stadia ingedeeld
worden, niet in de tijd, maar volgens ontwikkeling van uiterlijke structuren.
Deze stadia worden de Carnegie-stadia genoemd (onderzoeksinstelling in Washington.)
De 23 Carnegie stadia omvatten de 1e 60 dagen van de embryonale ontwikkeling.
(interactief te bezichtigen op www.embryology.ch)
11.4.1 De uiterlijke vormveranderingen tijdens 5e week (Carnegie 13-15)






Het embryo meet nu 2,5 – 7 mm (kruin-stuit lengte) en heeft minstens 30 somieten.
In de 5e week valt vooral de volumetoename van het hoofd op, door verdere ontwikkeling vh CZS en
aangezicht. Hierdoor zal ook een grotere kromming optreden waardoor het hoofd bijna tot tegen de
navelstreng komt.
De rostrale neuropore sluit, gevolgd door sluiting van caudale neuropore.
De extremiteitsknoppen verschijnen, eerst bovenaan en dan onderaan, en vertonen typische stralen. Ook in
de oog- en ooraanleg ontstaan in de 5e week.
Vooral de gepigmenteerde lensplacodes vallen uitwendig op, net als de (peri)cardiale zwelling.
Net boven de zwelling en onder het hoofd bevinden zich de faryngale bogen. Er is ook een foetale staart.
11.4.2 De uiterlijke vormveranderingen tijdens 6e week (Carnegie 15-17)





In de 6e week zullen vlak naast de 2 bovenste faryngeale bogen de oorschelpzwellingen ontwikkelen rond de
uitwendige gehoorgang.
Door de enorme ontwikkeling vd hersenblaasjes zal het foetale hoofd nu tegen de cardiale zwelling aanliggen.
Er is een fysiologische navelbreuk doordat een deel vd zich snel ontwikkelende middendarm onvoldoende
plaats heeft in de foetale buikholte.
Ondertussen ontwikkelt de lever zich en is zichtbaar tussen de (peri)cardiale zwelling en de navelstreng.
De ledematen vergroten, en de interdigitale zones verschijnen.
53
11.4.3 De uiterlijke vormveranderingen tijdens de 7 e week (Carnegie 18-20)



Er vallen vooral veranderingen thv de ledematen op.
De interdigitale uitsparingen worden duidelijker waardoor vinger en teenstructuren zichtbaar worden. In de
ledematen treedt ossificatie op.
De hartspier ontwikkelt zich verder en de hematopoëse start in de lever.
11.4.4 De uiterlijke vormveranderinggen tijdens de 8e week (Carnegie 21-23)









De 8e week is de laatste fase vd embryonale ontwikkeling. Door apoptose van zowel ecto- als mesoderm
zullen definitief interdigitale uitsparingen ontstaan.
Vingers en tenen groeien verder.
Er is nu duidelijke ontwikkeling van de nekregio waardoor het hoofd zich opricht. Ook het aangezicht
ontwikkelt met duidelijke ogen, oren, neus en lippen.
De fysiologische hernia is kleiner geworden.
De uitwendige geslachtsorganen zijn nog steeds onvoldoende ontwikkeld, zodat het geslacht onduidelijk blijft.
De staart is volledig geregresserd.
Inwendig is de organogenese voltooid.
Omdat tijdens de embryonale periode de organen gevormd worden, alsook de extremiteiten is het embryo zer
gevoelig aan teratogenen.
Het embryo meet nu 3cm en zal tijdens de volgende ‘foetale periode’ groeien tot bijna 50cm.
11.5 De sereuze lichaamsholten













In de 3e week zal thv het paraxiale mesoderm de laterale plaat zich splitsen in een pariëtale (of
somatopleurische) en een viscerale (of splanchnopleurische) mesodermlaag.
Het pariëtale blad zal overgaan in het ectoderm, het viscerale in het endoderm.
Er ontstaat een hoefijzervormige intra-embryonale coeloomholte die aanvankelijk in verbinding staat met het
extra-embryonale coeloom (=chorionholte). Door de embyronale kromming zal deze verbinding verdwijnen
door afsnoering.
Door uitbreiding vd amnionholte rondom het embryo zal nog slechts een deel vd dooierzak in de chorionholte
achterblijven. Het embryo zelf wordt volledig omringd door de amnionholte.
Door deze uitbreiding ontstaan de lichaamsholte en ventrale wand.
De steel vd dooierzak is een deel vd mesodermale steel waaraan het embryo opgehangen zit in de
chorionholte.
Ten gevolge van deficiënties vd uitbreiding vd cefale, caudale of laterale lichaamskrommingen of deficiënte
ontwikkeling vd ventrale wand, kunnen ventrale wanddefecten ontstaan.
Ten gevolge van onvoldoende sluiting kan bv. hartectopie (ectopia cordis) ontstaan, omdat het sternum niet
gefuseerd is.
Behalve het behoud van de fysiologische herniatie thv de aanleg vd navelstreng, een aangeboren afwijking
die we de omfalocoele noemen en die meetsal gepaard gaat met aneuploïdie, kan er ook een defect lateraal
vd navel ontstaan tgv een slechte regressie vd navelstrengen. Dan spreken we van een gastroschisis.
Bij gastroschisis worden de darmlissen NIET overdekt door een membraan. Het gaat meestal gepaard met
een euploïdie en is qua prognose doorgaans beter dan een omfalocoele.
Wanneer het intra-embryonaal coeloom helemaal de dooierzak en de mesodermale steel waaraan het
embryo opgehangen zit afgesnoerd heeft, ontstaat de peritoneale holte. In de peritoneale zit de darm
opgehangen aan het mesenterium dorsale.
Dit is de versmelting van het pariëtale en viscerale mesoderm.
Het ventrale mesenterium stelt niet zoveel voor: het zit enkel vast aan de maag en het duodenum.
Tussen het pericard en de steel vd dooierzak ontwikkelt zich een mesodermale plaat die naar ventraal
uitgroeid, het septum transversum.
54











Het septum transversum vormt een onvolledige scheiding die het intra-embryonale coeloom opdeelt in een
peritoneale holte en een thoraxholte. De scheiding is onvolledig omdat er 2 openingen zijn die de bovenste en
de onderste ruimtes verbindt, de zg. pleurale kanalen of de pericardioperitoneale kanalen.
In deze kanalen zullen de longknoppen zich bilateraal gaan ontwikkelen tot longen. Beide longen zullein in
deze kanaal sterk gaan ontwikkelen en vanaf de 5e week zal er vanaf het mesoderm een pleuropericardiale
plooi of membraan ontstaan waarin oa de nervus phrenicus vervat zit.
Deze pleuropericardiale membranen groeien naar elkaar toe en vergroeien uiteindelijk, zodat ze de
thoraxholte in een pericardiale holte en 2 pleuraholtes onderverdelen. Deze onderverdeling is een feit bij het
einde van de 5e ontwikkelingsweek.
Onderaan zal de canalis pericardioperitonealis afgesloten worden door een nieuwe membraan die zich va het
mesoderm zal ontwikkelen, naar ventraal toe en zal gaan vergroeien met het septum transversum.
Deze pleuroperitoneale membraan of plooi zal de pleuraholte volledig afsluiten. Op deze manier ontstaan er
dus 3 grote sereuze lichaamsholtes: de peritoneale holte, de pleuraholte en de pericardholte.
Het diafragma dat de peritoneale holte scheidt vd pericard en de pleuraholten wordt opgebouwd uit het
septum transversum, de pleuroperitoneale membraan, dorsale mesenterium vd oesofagus en spierweefsel va
de lichaamswand.
Onvolledige fusie of onderontwikkeling van 1 of meerdere componenten vh diafragma kan leiden tot
openingen tussen de peritoneale en thoracale holtes;
Als het defect groot genoeg is kunnen delen in een lichaamsholte terecht komen waar ze niet thuishoren. We
spreken dan van een hernia diafragmatica.
Wanneer het grote herniaties betreft, waarin grote delen vd organen ingeschoven zitten, dan kan dit de
ontwikkeling van bep. organen beïnvloeden
Een hernia diafragmatica wordt vastgesteld bij 1/2000 pasgeborenen.
Minder grote herniaties komen vaak later past tot uiting en leiden tot vage aspecifieke klachten. Zo kent men
hernia parasternalis, waarbij door onderontwikkeling van de spiercomponent thv het voorste deel vh
diafragma een kleine peritoneale breukzak ontstaat, waarin darmlissen kunnen indringen.
55
Hoofdstuk 12: De ontwikkeling van het cardiovasculair stelsel













De ontwikkeling van het hart- en vaatstelsel begint reeds zeer vroeg in de foetale ontwikkeling. Dit om een
snelle overschakeling van voedsel- en zuurstofvoorziening van passieve diffusie naar actieve uitwisseling via
de placenta mogelijk te maken.
Het primitieve hart begint reeds te contraheren va de 23e dag vd foetale ontwikkeling en va de 30e dag
peristaltisch te pompen. Deze ontwikkeling start thv het splachnopleurisch mesoderm (visceraal mesoderm)
dat ontstaan is uit de laterale plaat.
Hier zullen mesenchymcellen zich ontwikkelen tot angiogenetische cellen. Deze cellen zullen aggregeren tot
strengen die stilaan consolideren tot buizen. Deze ontwikkeling speelt zich af in de zg. cardiogene regio, een
hoefijzervormige regio van splachnopleurisch mesoderm, dat craniaal en lateraal vd neurale plaat zich op de
embryonale schijf bevindt.
Het voorste centrale deel van deze regio wordt de cardiogene plaat, cardiogeen blasteem of hartprimordium
genoemd. Deze mesenchymale strengen zullen verder consolideren tot buizen.
Aldus ontstaan in de cardiogene plaat 2 gepaarde endocardiale buizen.
Iets meer naar mediaal toe ontstaat een 2-buizen systeem dat de dorsale aorta zal opbouwen, welke
uiteindelijk zullen anastomoseren met de hartbuizen.
Na het sluiten van de neurale buis en vorming van de hersenblaasjes, zal door de uitgroei van deze
structuren, samen met de craniocaudale kromming, het hartprimordium onder de neurale buis terechtkomen.
Aanvankelijk craniaal, maar stilaan eerder thoracaal.
Door de laterale kromming zullen de gepaarde buisstructuren tegen elkaar aan komen te liggen. De
hartbuizen versmelten craniaal met elkaar en puilen uit in de pericardholte die ontstaat na de ingroei van het
septum transversum.
Het hart hangt aanvankelijk vast met het dorsale mesenterium (er is geen ventraal gevormd), doch dit dorsale
mesenterium zal stilaan verdwijnen wanneer het hart anastomoseert met de aortabuizen.
Het mesenchymaal mesoderm rond de hartbuizen verdicht zich tot een epimyocardmantel, die een
extracellulaire matrix afscheid, de zg. hartgelei.
Van binnen naar buiten bestaat het ontwikkelend hart uit 3 lagen:
o Endocard (endotheellaag)
o Mycoard (hartspier)
o Epicard
De hartbuis zal zich verlengen en krommen, en er ontstaan tevens lokale verwijdingen zodat het grondplan
voor de toekomstige hartkamers ontstaat.
Deze belangrijke veranderingen gebeuren van w4 tot w7.
12.1 Ontwikkeling van de primitieve hartbuis



De primitieve hartbuis heeft een aantal lokale verwijdingen: de bulbus cordis die arterieur distaal de truncus
arteriosus zal vormen, waarvan het middendeel de conus cordis is, en het proximale posterieure deel wordt
rechter ventrikel.
De daaronder volgende verwijding wordt het definitieve linker ventrikel. En de 3e belangrijke verwijding wordt
het atrium commune, gevolgd door een 4e verwijding die ontwikkelt tot sinus venosus.
Tussen het proximale 1/3 vd bulbus cordis en het ventrikel is er een vernauwing: foramen interventriculare.
Ook tussen het ventrikel en atrium is er een vernauwing: foramen atrioventriculare.

De bloedstroom door het primitieve hart gaat vd sinus venosus naar het primitief atrium, dan naar de canalis
atrioventricularis tot in het primitieve ventrikel, om nadien via de bulbus en conus cordis door de truncus
arteriosus te stromen.

Door de kromming vh hart, zal het ventrikel een draai naar links nemen. Het deel vd bulbus cordis dat het
rechter ventrikel vormt, vergroot en komt er rechts van te liggen.
Het atriale deel komt uiteindelijk achter de ventrikels terecht.
Op moleculaire basis betekent dit dat de anterieur-posterieure polariteit moet omgeschakeld worden naar een
rechts-links polariteit.


56



Experimenten hebben aangetoond dat de hartkromming onder de controle is van de genen Nodal en lefty 2.
De verwijding en een belangrijke ontwikkeling vd ventrikels ligt onder de controle van Hand 1 en Hand 2.
Beide transcriptiefactoren zijn in de primitieve hartbuis in expressie, doch net voor de kromming aanvangt, zal
hand 1 enkel thv het linker ventrikel en hand 2 thv rechter ventrikel tot expressie komen.
Hierdoor zullen de ventriculaire delen zich in belangrijke mate gaan ontwikkelen waarbij de typische
spiertrabekels in de ventrikels ontstaan.
Tussen de 4e en de 7e week wordt het hart verder opgedeeld in 4 afzonderlijke holtes. Dit noemt men
septalisatie van het hart.
12.2 Ontwikkeling van de sinus venosus
12.2.1 Vorming van de atria















Het ontwikkelend hart ontvangt bloed langs het posterieur deel: sinus venosus.
De sinus venosus anastomoseert met het veneuze systeem dat in ontwikkeling is.
3 belangrijke venen draineren thv de sinus venosus: vena vitellina, komende van de dooierzak, vena
umbilicalis, komende van de navelstreng placenta en vena cardinalis die het bloed van het embryo zelf naar
het hart toevoert.
Bij latere ontwikkeling zal de v. vitellina zich omvormen tot de v. porta, de v. cardinalis wordt de v. cava en de
vv. umbilicales verdwijnen ga geboorte.
Tijdens de 4e tot 7e week wordt ook de veneuze inflow van het hart volledig geremodelleerd.
De sinus venosus bestaat aanvankelijk uit 2 sinushoornen.
o De linker hoorn zal verkleinen, en zijn verbinding met de anterieure en posterieure v. cardinalis
verliezen. De hoorn wordt omgevormd tot de coronaire sinus die het veneuze bloed van de hartspier
ontvangt.
De linkeranterieure vena cardinalis zal anastomoseren met de rechter anterieure v. cardinalis en zich
omvormen tot de linker brachiocefale vene die de v. jugularis en de v. subclavia ontvangt.
o De rechter hoorn zal zich omvormen tot de v. cava: de posterieure vena cardinalis tot de inferieure v.
cava, de anterieure vena cardinalis tot de vena cava superior. De rechterhoorn begint in grootte toe te
nemen, en wordt langzaam ih rechter atrium opgenomen.
Ondertussen ontstaat een opdeling vh atrium in een linker en rechter deel.
In de 5e week zal in het dak vh atrium een cirkelvormige weefselkam ontstaan. Tegelijk groeit er in de canalis
atrioventricularis een endocardkussen dat deze opening uiteindelijk in 2 openingen zal opdelen.
De cirkelvormige kam, septum primum, zal naar dit endocardkussen toe groeien. De aldus ontstane
scheidingswand is onvolledig, want hij vertoont een zg. ostium primum.
In de 6e week zal er rechts vh septum primum een nieuwe weefselkam in het lumen groeien: septum
secundum. Ook deze scheidingswand is onvolledig en vertoont een opening: foramen ovale.
Het septum primum is ondertussen een volledige wand geworden, met verdwijning van ostium primum, doch
door apoptose ontstaat er opnieuw een opening in deze scheiding, die we ostium secundum noemen.
Deze opening in het septum primum en foramen ovale in het septum secundum overlappen deels zodanig,
dat een spleetvormige opening tussen beide atria ontstaat. Het bloed kan van rechter naar linker atrium via
deze schuine spleet.
Na de geboorte zal de druk ih linker atrium zodanig toenemen, dat het septum primum tegen het septum
secundum aangedrukt wordt, en deze spleetvormige opening dichtgedrukt wordt.
Daar waar het rechter atrium de rechter sinus venosus hoorn incorporeert, zal er thv het linker atrium een
uitstulping ontstaan die fuseert met de venen die vertakken va de longknoppen. Aanvankelijk zal 1 vena
pulmonalis ontstaan als uitstulping vd linker atriumwand en fuseren met het pulmonale veneuze systeem.
Bij verdere ontwikkeling zullen er uiteindelijk 4 venen connectren met het linker atrium.
12.2.2 Vorming van het atrioventriculaire septum


De endocardkussens in het atrium zullen het atrium ventriculair kanaal utigroeien en fuseren. Hierdoor
onstaan 2 atrioventriculaire kanalen. De scheiding is voltrokken rond dag 33.
De 2 ringen vd kanalen bevatten mesenchymaal weefsel, dat aanvankelijk myocardcellen ontwikkelt.
57



Dit weefsel wordt stilaan vervangen door stevig bindweefsel, overdekt door laagje endocardium.
Aldus ontstaan de hartkleppen, die in verbinding blijven via de chordae tendineae met de ventrikel trabekels.
Thv het linker kanaal vormt zich een tweelippige klep: de valvula bicuspidalis of mitraliskleep.
Thv het rechterkanaal vormt zich een drielippige klep: de valvula tricuspidalis.
12.2.3 Cogenitale afwijkingen van het AV-septum





Aangeboren hartafwijkingen tgv foutieve hartsepalisatie zijn frequent: 6-10/10.000. De kritische periode
situeert zich tussen 20e – 50e dag vd foetale ontwikkeling.  voltrekken van sepalisatie van de hartbuis tot
een orgaan met 4 holtes.
Fouten bij de opdeling van de atria behoren tot de meest frequente aangeboren hartafwijkingen. Bijna 20% vd
mensen hebben een onvolledige afdichting, waardoor een klein spleetje van het foramen ovale blijft bestaan.
De opening is echter zo klein, dat ze geen enkele hemodynamische gevolgen heeft, en klinisch onopgemerkt
blijft.
Bij de klinisch wel relevante atrium septum defecten (ASD) is het open foramen ovale het belangrijkste. Dit
defect is het gevolg van hetzij een excesieve apoptose op het septum primum, hetzij onderontwikkeling vh
septum secundum.
Komt 3x meer voor bij ♀ dan bij ♂. De shunt die hierdoor ontstaat, leidt zelden tot klachten. Meestal wordt
ASD vastgesteld door systolisch hartgeruis bij auscultatie.
Onder de afwijkingen die voorkomen bij de ontwikkeling van het AV-septum kent men het persisterend AVkanaal, een niet-cyanotische zeldzame afwijking die ontstaat doordat de endocardkussens niet naar elkaar
toe ontwikkelen.
Wanneer het rechter AV-kanaal zich niet ontwikkeld kan er tricuspidaalatresie ontstaan. Deze afwijking is een
cyanotische cogenitale hartafwijking, en kan alleen levensvatbaar zijn als ze in combinatie voorkomt met een
ventrikelseptum defect, en een verbinding tussen aortaboog en arteria pulmonalis.
12.3 Ontwikkeling van de ventrikels
12.3.1 Vorming van het ventrikelseptum









Tussen het linker en rechter ventrikel dat onstaat uit het distale deel vd bulbus cordis, bestaat er een foramen
interventriculare dat voor een deel bestaat uit het septum interventriculare, een ingroeiende myocardmassa
tussen 2 ventrikels in.
Dit septum groeit in het lumen naar de endocardkussens toe, die het foramen atrioventriculare gaan opdelen.
Dit septum zal het musculaire deel vd ventrikelseptum worden.
Een belangrijk deel vh ventrikelseptum bestaat uit membraneus deel. Craniaal sluit dit aan bij de
membraneuze scheiding die ontstaat in de bulbus cordis.
In het truncus arteriosisdeel (meest craniale) ontstaan er richels, zg truncuszwellingen, die spiraalvorming
naar het lumen toe groeien, en fuseren tot een septum aorticopulmonale. Deze zwellingen ontstaan va de
neurale lijstcellen die migreren tot in de bulbis cordis en mesenchymaal differentiëren.
Dit septum splitst de truncus arteriosis op in een deel dat de aorta zal vormen, en een deel de a. pulmonalis.
In het deel net onder de bulbus cordis, de conus cordis, gebeurt een identiek proces met de vorming van een
septum dat uiteindelijk fuseert met het meer craniaal gelegen septum aorticopulmonale, en onderaan met het
musculaire septum tussen de 2 ventrikels in.
Het membraneuze deel fuseert met het musculaire deel tussen de 44e en 49e dag vd foetale ontwikkeling.
Er blijft wel een opening: foramen interventriculare, maar zal later sluiten en deel uitmaken van het
interventriculair septum.
Bovenaan in de truncus arteriosus ontstaan er een aantal truncuszwellingen, die opgenomen worden in het
aorta- en pulmonaliskanaal. Elk kanaal heeft 3 zwellingen, die zich zullen ontwikkelen tot 3 semilunaire
kleppen: de pulmonalis klep en de aortaklep.
58
12.3.2 Aangeboren afwijkingen thv het ventrikelseptum



De vormgeving van het hart is zeer complex, en daarom is het niet verwonderlijk dat er talrijke aangeboren
afwijkingen bestaan, betrekking op de ventrikels en opsplitsen vd bulbus cordis.
Ventrikel septum defecten (VSD) behoren tot de meest frequente cogenitale hartafwijkingen (+/- 1/4). Daar
waar ASD meer bij ♀ voorkomen, zullen VSD meer bij ♂ voorkomen.
Bij een kleiner defect zijn er minder ernstige gevolgen, doch een hypertrofie van rechterventrikel treedt
meestal op, omdat de meeste VSD gepaard gaan met massieve links-naar-rechts shunt van het bloed.

Membraneus VSD: defecten thv het membraneuze deel behoren tot de meest frequente VSD. Wanneer deze
defecten groot zijn, met een belangrijke bloedshunt, zal een pulmonaire hypertensie met dyspnoe en hartfalen
reeds in de kinderjaren optreden.

Musculaire VSD: treedt minder vaak op. Zeer uitzonderlijk is er een volledige afwezigheid van zowel het
membraneuze als het musculaire septum, dan spreekt men van een cor triloculare biatriatum. Er is dan een
enkelvoudig ventrikel en 2 atria.

Truncus en conus cordis afwijkingen: een persisterende truncus arteriosus is het gevolg van een niet
ontwikkelen van het spiraalvormige septum aortico pulmonale. Gaat steeds gepaard met VSD!

Transpositie van grote vaten: meest frequente cyanotische hartaandoening bij pasgeborenen. Meestal is er
een transpositie vd grote vaten geassocieerd met andere hartafwijkingen, zoals ASD of VSD of beiden. Er
wordt aangenomen dat dit het gevolg is vd vorming ve septum aortopulmonale dat niet spiraalvormig is.

Bij ongelijke verdeling van de truncus arteriosus, kunnen ook aangeboren afwijkingen ontstaan. Bij pulmonalis
atresie is de verdeling zo ongelijkig, dat het pulmonaire kanaal geen lumen ontwikkelt, of geen opening thv
pulmonaire kleppen. Wanneer er geen open foramen ovale is, en een open ductus areriosis, kan de
pasgeborene niet overleven.
Andersom kan er ook ontwikkelingsstoornis zijn thv de aorta. Bij een aortaklep stenose vergroeien semiluminaire kleppen, zodat er slechts een zeer kleine opening is. Wanneer de kleppen volledig vergroeit zijn
spreekt men van aortaklep atresie.Bij aorta-klep stenose is de diameter vd aorta normaal, bij aortaklep atresie
is de aortea, linke ventrikel en linke atrium onderontwikkelt.
Deze aandoening gaat gepaard met open ductus arteriosus.

De tetralogie van Fallot is een complexe aangeboren hartafwijking, die meestal tot cyanose leidt, toch soms
bij de geboorte niet onmiddellijk opgemerkt wordt.
Het betreft een combinatie van 4 afwijkingen: stenose vd a. pulmonalis, defect vh interventriculaire septum,
overrijdende aorta en een rechter ventrikelhypertrofie.

Liggingsafwijkingen thv het hart: bij onvolledige sluiting vd buikwand thv sternum, kan de zeer zeldzame
afwijking ectopia cordis optreden.
De meest frequente liggingsafwijking is dextrocardie waarbij het hart aan de rechter thoraxhelft ligt. Dit is het
gevolg van verkeerde hartkromming. Meestal gaat dit gepaard met een partiële of totale situs inversus.
12.5 Het hartgeleidingssysteem




De eerste hartactiviteit treedt op vanaf dag 23 vd foetale ontwikkeling, doch peristaltische contracties doen
zich pas voor vanaf dag 30.
Het hartgeleidingssysteem bestaat uit strengen gespecialiseerd hartspierweefsel, dat niet te onderscheiden is
van het ‘gewone’ hartspierweefsel.
Er zijn 2 prikkelcentra: de sinusknoop en de AV-knoop.
Aanvankelijk zullen cellen in het primitieve atrium fungeren als tijdelijke peacemaker. Nadien zullen cellen in
de sinus venosus deze functie overnemen. In de 5e week ontsikkelt de inuatriale (SA of sinusknoop) in de
sinus venosus.
59


Wanneer de rechter sinushoorn opgenomen wordt in het rechter atrium, komt de SA-knoop terecht in de buurt
van de v. cava superior.
De bundel van His en de AV-knoop worden opgebouwd uit cellen van de linker sinus venosus en cellen uit de
canalis atrioventricularis. Dit prikkelcentrum bevindt zich aan de onderrand van het septum atriorum en
ontvangt prikkesl vanaf de sinusknoop, die het doorgeeft aan de bundel van His.
12.6 Ontwikkeling van het vaatstelsel






De ontwikkeling van het hoofd en halsgebied wordt bij alle gewervelde dieren gekenmerkt door de vorming vd
zg. kieuwbogen, lateraal van de voordarm. Deze kieuwbogen worden van elkaar gescheiden door
kieuwspleten en kieuwzakken.
Kieuwspleten zijn invaginaties van het ectoderm, terwijl kieuwzakken invaginaties zijn van het endoderm vd
voordarm.
Bij de meeste gewervelde dieren komen 6 kieuwbogen tot ontwikkeling, bij de mens slechts 5. De 1 e en de 2e
kieuwbogen zijn het best ontwikkeld, de volgende veel minder.
Verder is het zo dat bij de mens de kieuwspleten en –zakken zich nooit volledig ontwikkelen, de enige
kieuwspleet en –zak die overblijven zijn de meatus acusticus externus (externe gehoorgang) en de
trommelholte en de buis van Eustachius in het binnen oor, beide afgeleid van de 1e kieuwzak.
De kieuwbogen ontwikkelen zich verder tot kaken, en een gedeelte van het gezicht zoals de wangen en de
hals.
Elke kieuwboog bevat steeds dezelfde elementen: kraakbeenskelet, kieuwboogzenuw,
kieuwboogspiercomponent en kieuwboogarterie. Al deze mesenchymale elementen zullen de meeste
structuren van het hoofd-halsgebied opbouwen.
12.5.2 Degeneratie en transformatie van de kieuwboogarteries





De 1e en 2e kieuwboogarteries verdwijnen grotendeels. De 3e arterie zal zich omvormen tot de a. carotis
communis, a. carotis externa en deel van de a. carotis interna. De rest v deze laatste arterie ontstaat uit het
craniale deel van de dorsale aorta.
De 4e kieuwboogarterie is belangrijk. Aan de linkerkant zal ze de arcus aorta vormen, aan de rechterkant een
deel van de a. subclavia.
De 6e kieuwboogarterie zal de a. pulmonalis vormen die tijdens de foetale periode die verbonden is met de
aorta door de ductus arteriosus (ductus van Botalli). De d. arteriosus sluit zich normaal kort na de geboorte
door contractie van de spierwand in de arterie.
Deze funcionele sluiting wordt gevolgd door een anatomische sluiting door weefselproliferatie.
De coronaire arteries die het hart van bloed voorzien, zijn niet afgeleid vd aorta, doch ontwikkelen van
endotheelcellen van eht endocard. Daar waar kieuwboogarteries opgebouwd zijn uit mesodermale cellen én
neurale lijst cellen, zijn de coronairen verder opgebouwd enkel uit mesodermale cellen.
12.6.2 Aangeboren afwijkingen van de grote vaten



Een open ductus arteriosus van Botalli is 1 van de meest voorkomende afwijkingen, vaak in combinatie met
andere afwijkingen. Ze vertegenwoordigt 1/10 aangeboren hartafwijkingen, vaak bij premature borelingen.
Door de open ductus ontstaat een systolisch geruis. Er ontwikkelt zich een pulmonale hypertensie, en rechter
ventrikelhypertrofie. Bij uitblijven van heelkundige correctie ontstaat een cyanose vd onderste ledematen,
tengevolge van rechts-links shunt.
Er is ook een coarctatie van de aorta. Het gaat om een ontwikkelingsafwijking thv de 4e kieuwboogarterie. Bij
deze afwijking is er een vernauwing van het lumen van de aorta, na de aftakking van de linker a. subclavia.
De caudale lichaamshelft wordt van bloed voorzien via een belangrijke collaterale circulatie, oa via de
intercostale arteries.
Andere afwijkingen vd kieuwboogarteries zijn mogelijk zoals dysphagia lusoria, waarbij de oesophagus
platgedrukt wordt door een abnormale oorsprong van de rechter a. subclavia.
Er is ook de dubbele aortaboog, die eveneens oesophagus, zowel luchtpijp kan vernauwen.
Ook een rechter arcus aorta kan tot ademhaling- en slikstoornissen leiden.
60
12.6.3 Perifere arteriële stelsel



Aanvankelijk zijn de dorsale aorta gepaarde buizen. Elke buis ontwikkelt 3 groepen van arteriële aftakkingen:
de dorsale intersegmentele arteries, de laterale segmentaire arteries en de ventrale segmentele arteries.
De dorsale groep zal zich verder ontwikkelen tot de aa. subclaviae, de intercostale en vertebrale arteries, en
de iliacale arteries. De laterale groep zal het urogentitale stelsel en de bijnier bedienen, en de ventrale groep
zal de aa. mesentericae ontwikkelen.
Het vaatstelsel dat zich in de extremiteitsknoppen ontwikkelt zal anastomoseren met dit perifere vaatstelsel.
Thv de bovenste extremiteit met de a. subclavia (ontw. vd 3e dorsale intersegmentale tak) en thv de onderste
extremiteit met de iliacale vaten (ontw. vd lumbale dorsale intersegmentale takken)
12.7 Het veneuze stelsel

Het veneuze stelsel ontwikkelt zich in grote lijnen va 3 veneuze stelsel: het systeem vd v. vitellina, het systeel
vd v. umbilicalis en het systeem vd v. cardinalis. Verdere ontwikkeling vd v. vitellina en umbilicalis gaat samen

In de 4e ontwikkelingsweek zal v. vitellina bloed vd dooierzak naar de sinus venosus brengen. Umbilicale
venen vinden hun oorsprong in de chorion villi, en voeren zuurstofrijk bloed naar het embryo en monden uit in
de sinus venosus.
In de 5e week ontwikkelt zich thv septum transversum de lever.
De beide v. vitellinae transformeren zich in een uitgebreid capillair netwerk, dat de leversinusoïden zal vormen
Tegelijk zullen vitelline venen een netwerk rond duodenum vormen.
Tussen 8e en 12e w zal dit veneuze systeem zich verder transformeren














De rechter v. vitellina tussen lever en sinus venosus vormt de onderste v. cava. Het overeenkomstige
proximale deel vd linker v. vitellina ontwikkelt zich niet.
Het distale deel vd v. vitellinae dat een netwerk rond duodenum vormde, vormt anastomosen en uiteindelijk
zullen de gepaarde bloedvaten 1 bloedvat vormen (v. porta).
De rechter v. vitellina gaat naar caudaal echter verder ontwikkelen als de v. mesenterica superior die
anastomoseert met v. porta.
Opnieuw ontwikkelt het distale deel vd linker v. vitellina zich niet.
De umbilicale venen ondergaan minder grote veranderingen. De rechter zal verdwijnen en de linker zal
anastomoseren met vaten die zich in de lever ontwikkelen.
Hierdoor komt zuurstofrijk bloed vd placenta onmiddellijk via de ductus venosus, een snelverbinding die de
leversinusoïde omzeilt in de lever, in de onderste v. cava terecht.
De vv. cardinalis voeren het bloed vh embryo naar het hart. Het systeem bestaat uit 4 grote takken: 2
anterieure en 2 posterieure. Vd 5e tot 7e week zullen hier veranderingen gebeuren.
De 2 anterieure vv. cardinalis zullen anastomosen aangaan en zich ontwikkelen tot v. brachiocephalica. Deze
vene zal het meeste bloed vd linkerzijde vh hoofd en de linker arm naar het hart voeren.
Aan de rechterzijde zal de rechter anterieure cardinale vene zich ontwikkelen tot een rechter brachiocephale
vene die het bloed vd rechterzijde vh hoofd en de rechter arm naar het hart draineert (drainage via v. jugulare
en subclavia)
Het posterieur cardinale veneuze systeem zal de drainage van de romp en onderste ledematen voorzien. De
beide posterieure cardinale venen transformeren zich tot een subcardinaal en supracardinaal venesysteem.
Aanvankelijk is dit systeem symmetrisch en gepaard, doch zullen uitgebreide transformaties plaatsvinden.
Hierdoor ontstaat het grootste deel vd v. cava inferior, renale venen, venen vd gonaden en de iliacale en
sacrale venen.
61
12.8 De foetale circulatie






Voor de geboorte zal het zuurstofrijke bloed, komende van de placenta via de v. umbilicalis in de d. venosus
raken. Via de d. venosus kan het zuurstofrijke bloed de lever omzeilen en onmiddellijk draineren in de
onderste v. cava.
De d. venosus heeft een regelmechanisme waardoor de toevoer van bloed naar leversinusoïden geregeld
wordt. Dit zorgt ervoor dat bij contractie vd baarmoederspier een te hoge druk vd veneuze bloedtoevoer
ontstaat en een een overbelasting vh hart veroorzaakt.
Thv de v. cava inferior wordt het zuurstofrijke bloed vermengd met het zuurstofarme bloed van de ledematen
en buikholte. Nadien komt het terecht in het rechter atrium, waar het door het foramen ovale onmiddellijk
doorstroomt naar linker atrium. Hier komt ook het veneuze bloed vd longen toe.
Het zuurstofrijke bloed gaat nar linker ventrikel, en wordt vandaar in de aortaboog geperst. Via de 1 e
aftakkingen vd aortaboog, de coronaire en carotiden, krijgen zowel hartspier als hersenen zuurstofrijk bloed.
Verder gaat het zuurstofrijke bloed via de aorta descendens naar de romp en onderste ledematen.
Het zuurstofarme bloed vd hersenen en ledematen dat via de v. cava superior naar rechter atrium gevoerd
wordt, komt via het rechter ventrikel in de a. pulpnalis terecht.
De arteriële weerstand in de onrijpe longvaten is zeer groot, waardoor het bloed niet zozeer naar de langen,
mar wel via de d. arteriosus in de aortaboog terecht komt. Vandaar gaat het naar de onderste ledematen,
maar ook naar de umbilicale arteriën die het bloed terugvoeren naar placenta.
12.9 Neonatale circulatie





Het beëindigen vd placentaire circulatie en het begin vd ademhaling gaat gepaard met een spiercontractie in
de wand vd d. arteriosus. Het bloed uit het rechter ventrikel kan niet meer naar de aortaboog en wordt naar
beide longen gepompt.
Van de longen komt zuurstofrijk bloed terecht in het linker atrium, en door drukverhoging zal het septum
primum tegen het septum secundum aangedrukt worden, waardoor foramen ovale functioneel gesloten wordt.
Door samentrekking van gladde spieren in de vaatwand, zullen ook de umbilicale arteriën zich vrij onmiddellijk
na geboorte sluiten. Ze vormen de mediale umbilicale ligamenten.
Een beetje later gebeurt hetzelfde met de umbilicale venen.
Het restand van de geoblitereerde umbilicale venen wordt het ligamentum teres hepatis, dat in de onderrand
vh ligamentum falciforme ligt. Ook d. venosus oblitereert en wordt ligamentum venosum.
12.10 Het lymfevatenstelsel





Ontwikkelt zich later dan hart- en vaatsysteem. Door gelokaliseerde vasculogenese ontwikkelen er zich
lymfezakken en lymfekanalen in de mesodermale structuren vd embryo.
Tegen het einde vd 5e week ontwikkelen zich jugulaire lymfezakken, die lymfevocht vd bovenste ledematen,
bovenste thoraxhelft, hoofd en nek verzamelen.
In de 6e week ontwikkelen zich 4 bijkomende lymfezakken: de retroperitoneale, de cisterna chili en 2
posterieure lymfezakken. Deze verzamelen het lymfevocht van de rest van de thorax, romp en onderste
ledematen.
De lymfezakken staan onderling in verbinding door een symmetrisch gepaard thoracaal lymfatisch
gangensysteem adat draineert in het veneuze systeem thv de junctie v. subclavia en v. jugularis interna.
Bij de verdere ontwikkeling zal dit gepaard systeem zich transformeren tot een enkelvoudige ductus, die voor
de wervelkolom loopt en in het linker veneuze systeem draineert.
62
Hoofdstuk 13: De ontwikkeling vh gastro-intestinaal stelsel









Tegen het einde vd 3e week zijn de 3 kiembladen ecto-, meso- en endoderm volledig ontwikkeld.
Het endoderm grenst aan de pirmitieve dooierzak (exocoeloom). Bij de embryonale kromming zal deze
dooierzak stilaan afgesnoerd worden, en zal de oerdarm in het embryo komen te liggen.
Men onderscheidt de voor-, midden- en einddarm. De einddarm vertoont een uitstulping: de allantoïs.
Vanaf de middendarm vertrekt een verbindining naar de afgesnoerde dooierzak: ductus vitellinus. De hele
aflijning van dit systeem is dus een endodermale oorsprong, net als de klieren die uit dit systeem ontstaan: de
lever en pancreas.
De gladde spiercellen vd darmwand, bindweefsel en het overdekkende peritoneum zijn echter afkomstig van
het viscerale mesoderm (laterale plaatmesoderm)
Het oerdarmkanaal zal zich in 4 delen ontwikkelen:
o Het craniale deel vd voordarm, of kieuwdarm, strekt zich uit vd buccofaryngeale membraan tot aan de
tracheaknop waarvan de longen zich zullen vormen. Dit deel wordt de farynx
o Het caudale deel vd voordarm, strekt zich uit van de tracheaknop tot de aanleg van de lever thv
septum transversum.
o Middendarm, die de leveraanleg tot de porta intestinalis posterior reikt. De porta intestinalis posterior
komt overeen met de lokalisatie vh colon transversum.
o Einddarm, reikt van de porta intestinalis posterior tot aan cloacale membraan.
Het hele systeem wordt afgesnoerd door het viscerale blad van het mesoderm. Dankzij differentiële
expressie vd HOX-genen ontstaat een regionalisatie vd oerdarm. Hierbij wordt een regionale specificiteit tot
expressie gebracht die tesamen met het omliggend mesoderm en neurale lijstcellen er toe leidt dat de
kieuwzakken, longknop, leveraanleg…zich verder ontwikkeld.
De hele darm is opgehangen aan de 2 aan elkaar klevende bladeren die we dorsale mesenterium noemen.
Via het dorsale mesenterium kunnen bloedvaten het maagdarmkanaal bereiken.
Thv de maag, wordt het dorsale mesenterium het dorsale mesogastrium genoemd, thv het duodenum het
mesoduodenum, thv het ileum het mesenterium commune en thv het colon het mesocolon.
13.1 De ontwikkeling van de craniale voordarm






De craniale voordarm of kieuwdarm omvat de endodermale uitstulpingen die we kieuwzakjes noemen
(pharynxzakjes). Uit het eerste kieuwzakje zal zich een uitstulping ontwikkelen die mee met het binnen- en
middenoor zal opbouwen.
Het 2e kieuwzakje zal de fossa tonsillaris vormen, waarin later, na infiltratie door lymfocyten, de tonsillae
ontwikkelen.
Vanaf het 3e kieuwzakje ontwikkelen zich het ventrale deel vd stromale component vd thymus en het ventrale
deel vd parathyroidklieren. Deze beide structuren isoleren zich nadien van de kieuwdarm en nemen een meer
caudalere positie in.
De thymus zelf wordt verder opgebouwd door een mesenchymala kapsel, afgeleid van neurale lijstcellen en
lymfocyten, die immunocompetent worden als T-lymfocyten.
Het 4e kieuwzakje wordt ventraal vh corpus ultimobrachiale, dat samen met een ventrale uitstulping
(thyroidaal ventrikel) de schildklier zal ontwikkelen.
De schilklier wordt functioneel va 11e week vh foetale leven.
13.2 De ontwikkeling van de caudale voordarm


In de 4e week wordt de tracheaknop afgescheiden van de voordarm, door de vorming van het
oestofagotracheale septum. Op deze manier ontstaat de oesophagus of slokdarm.
Bovenaal zal het mesenchym rond deze structuur gestreept spierweefsel vormen, dat geïnnerveerd wordt
door de n. vagus. Onderaan zal zich glad spierweefsel vormen dat geïnnverveerd wordt door n. splachnius.

63


Een frequente aangeboren afwijking is de oesofagusatresie of slokdarmatresie en komt voor bij 1/3à5000
geboortes. Het ontstaat door een foutieve afsplitsing waarbij het proximale deel van de oesophagus blind
eindigt.
Meestal gaat slokdarmatresie gepaard met tracheo-oesfagale fistel.
Een vroeg teken van slokdarmatresie is het optreden van een polyhydramnion. Wanneer er bij de geboorte de
maagsonde, vaak om slijm op te zuigen, niet kan opgeschoven worden kan een slokdarm atresie vroeg
gediagnosticeerd worden. Wanneer deze gemist wordt, kan er een neonatale pneumonie optreden door reflux
naar de trachea toe via de larynx.
13.3 Ontwikkeling van de maag











Ontwikkelt zich vanaf het caudale deel vd voordarm. Aanvankelijk gaat het om verwijding van de voordarm.
De maag is ook opgehangen aan een mesenterium: vooraan spreekt men van ventraal mesogastrium,
achteraan van het dorsaal mesogastrium.
Het ventrale mesogastrium is verbonden met septum transversum. Hierin ontwikkelt zich va het
leverdiventrikel, uitstulping vd oerdarm, de lever. Uiteindelijk komt de lever te liggen in het ventrale
mesogastrium.
Het deel vh mesenterium dat maag met lever verbindt, wordt daar ligamentum hepatogastricum of omentum
minus genoemd, het deel vd lever dat naar de buikwand gaat, wordt het ligamentum falciforme genoemd.
Vanaf de 6e week zal de maag in volume toenemen en 90° roteren naar rechts. Door deze rotatie zal ook de
lever mee naar rechts draaien, en uiteindelijk in de rechter lichaamshelft terechtkomen.
De grote curvatuur vd maag ontstaat doordat er een asymmetrische ontwikkeling vd maagbuis gebeurt. Het
dorsale deel dat uiteindelijk links komt te liggen groeit sneller waardoor een uitzakking ontstaat: de grote
curvatuur.
De contralaterale zijde groeit minder en daar ontstaat de kleine curvatuur. Verder ontdergaat de musculatuur
in de maagwand ook de nodige veranderingen. Verder is er nog een rotatie rond de anterio-posterieure as
waardoor de maag kantelt.
De milt, een vasculair-lymfatisch orgaan ontstaan in de 5e week als een mesodermale proliferatie tussen de 2
bladen vh mesogastrium dorsale, gaat van dorsaal naar de linker lichaamshelft.
Het mesogastrium dorsale wordt daarom ook in 2 delen opgesplitst:
o Deel maag-milt of ligamentum gastrolienale
o Deel milt-onderste buikwand of ligamentum lienorenale (omdat vlies naar nier toe gaat)
Het mesogatrium dorsale zal zelf een belangrijke groei ondergaan waardoor het als een lap ophangt in de
buikholte. Deze lap wordt het omemtum majus genoemd (grote omemtum). Uiteindelijk gaan de 2 bladen vd
uitzakkende lap vergroeien tot een enkelvoudig blad dat van de grote curvatuur vd maag naar beneden hangt.
13.4 Ontwikkeling van het duodenum







Ontwikkelt zich va het caudale deel vd voordarm en het craniale deel vd middendarm. Tijdens zijn
ontwikkeling zal het ook een rotatie van 90° naar rechts ondergaan.
Thv de overgang voor- en middendarm, ontwikkelen zich va endodermale uitstulpingen de lever en pancreas.
De ventrale uitstulping, leverdivertikel, vormt galwegen, galblaas en leveraanleg. De dorsale uitstulping,
dorsale pancreas uitstulping, vorm het dorsale deel vd pancreas.Er zal zich nog een klein deel ventraal
vormen, en door de rotatie zal dit ventrale pancreasdeel verder mgireren tot bij het dorsale deel om te
versmelten tot 1 orgaan.
Door de rotatie koomt het duodenum en de pancreaskop tegen de achterste lichaamswand aangedrukt, en
door vergroeiing van het dorsale mesoduodenum komt de pancreas uiteindelijk retroperitoneel te liggen.
Wanneer de musculatuur thv de overgang maag-duodenum te hard ontwikkelt en hypertrofisch wordt, kan dit
leiden tot een frequente aangeboren afwijking: cogenitale hypertrofische pylorusstenose.
Deze afwijking komt voor bij 1/150 jongetjes en 1/750 meisjes. Als een gevolg v deze pylorushypertrofie kan
het voedsel moeilijk verder richting duodenum en ontstaat er na verloop van tijd het typisch projectielbraken
waarbij de maaginhoud plots opgebraakt wordt.
Verder is er een opvallende peristaltiek en ondervoeding.
64




Bij de vorming vh darmkanaal ondergaat het endodermaal epitheel sterke proliferaties waarbij het soms het
lumen oblitereert.
Door vacuolisatie (apoptose) zal het lumen hervormd worden. Als deze rekanalisatie niet gebeurt kunnen er
atresieën optreden.
In de regio waar de lever- en pancreasdivertikels zich vormen kan het duodenaal lumen dus geoblitereerd
raken en niet meer rekanaliseren.
 duodenumatresie is het gevolg. Duodenale atresie treed op bij 1/3000-6000 geboortes. (~pylorusstenose)
13.5 Ontwikkeling van de lever


















Tijdens de 4e week zal de leverknop of leverdivertikel in het septum transversum groeien. De verbinding naar
het duodenum zal versmallen en wordt ductus choledocus. Deze krijgt een ventrale uitstulping die zich
ontwikkelt tot galblaas en ductus cysticus.
De ontwikkeling vd lever, zowel als vd pancreas is onder controle van BMP (bone morphogenetic protein),
gesecreteerd va de septum transversum cellen.
Het cardiogeen blasteem secreteert op zijn beurt FGF (fibroblast growth factor) die de leverontwikkeling
verder stimuleert, maar niet de ontwikkeling vd pancreas. Hierdoor zal de pancreas zich dorsaal ontwikkelen.
De endodermale cellen zullen dankzij BMP signalen zich verder ontwikkelen tot hepatische strengen, waarvan
de cellen op hun beurt signaalmoleculen secreteren naar de mesodermale cellen vh septum transversum.
Hierdoor ontstaat een soort interactie waarbij beide celpopulaties elk signalen sturen naar elkaar, om elkaars
ontwikkeling te sturen. Dit soort interactie wordt ‘reciproke inductie’ genoemd.(ook bij andere organen vb nier)
Bij de verdere leverontwikkeling zal het endodermale epitheel dat in het septum transversum dringt, zich
associëren met het vasculaire netwerk vd vitelliene venen die het bloed vd placenta ontvangen. Het
vasculaire netwerk vormt zich in de leveraanleg om tot leversinusoïden.
De linker umbilicale vene hooudt een directe verbinding naar de v. cava inferior via d. venosus. Hierdoor moet
het bloed komende vd placenta niet door alle nauwe leversinusoïden stromen.
Na de geboorte zal de d. venosus zich door samentrekkeing vh glad spierweefsel in de wand sluiten, en
nadien atrofiëren waardoor het ligamenten venosum ontstaat.
De linker vena umbillicalis zal ook atrofiëren en wordt het ligamenten teres hepatis, dat in het ligamentum
falciforme vd lever terecht komt.
De uit het endoderm ontwikkelende hepatocyten zullen samen met de leversinusoïden en de mesodermale
Kupffercellen, bindweefselcellen en hematopoëtische cellen het leverparenchym opbouwen.
De lever heeft tijdens het foetale leven vnl een bloedvormende functie, en produceert het alfa-foeto protein
(AFP). AFP komt via de urine vd foetus in het vruchtwater terecht en via de placenta in de maternele circulatie
Een verhoogd AFP in de maternele circulatie kan wijzen op een neurale buis defect, omdat het door het
defect een overmaat AFP doorsijpelt naar vruchtwatere. Een te laag AFP gehalte, kan wijzen op trisomie 21.
De maternele AFP waarde wordt nagegaan door de zeg. ‘triple-test’: een screeningstest die tijdens het 2e
trimester vd zwangerschap uitgevoerd wordt, en waarbij ook hCG en oestriol bepaald worden.
De duodenale leverknop vernauwt aan zijn oorsprong tot de d. choledocus. Op deze ductus ontstaat een 2e
uitstulping naar ventraal toe, de galweg knop, die de galblaas en d. cysticus zal vormen.
Bij de vorming van de galwegen zullen de epitheelcellen kanaliseren, of een lumen vormen. Hierdoor ontstaan
de intra-hepatische galwegen. Deze anastomoseren met de extra-hepatische galwegen, welke ontstaan va de
eerder genoemde 2e ventrale uitstulping va duodenum.
Bij 1/10.000 geboren kinderen gebeurt deze kanalisatie niet en ontwikkelt zich een extra-hepatisch
galwegenatresie. De diagnose wordt gesteld tot dat er een neonatale geelzucht optreedt.
Galproductie start pas in de 12e foetale week.
65
13.6 Ontwikkeling van de pancreas




Tijdens de 4e week zal de aanleg vd pancreas beginnen door een dorsale uitstulping vh duodenum in het
dorsale mesenterium, tesamen met een extra ventrale uitstulping va de d. choledocus.
Tussen 5e en 8e week zal er een rotatie vh duodenum optreden, waardoor het ventrale en dorsale gedeelte bij
elkaar komen te liggen. Zowel het parenchym als de afvoergangen gaan vergroeien.
De d. pancreaticus major van Wirschung is de originele ventrale afvoergang die ook thv de papil van Vater
tesamen met de d. choledocus in de darm uitmondt.
Wanneer de rotatie verkeerd gebeurt, kan een pancreas annulare ontstaan. Hierbij ontsluit de pancreas het
duodenum met vaak duodenum afsnoering tot gevolg.
13.7 De ontwikkeling van de middendarm














Uit het caudale deel vd middendarm ontstaat de rest vh duodenum, en verder het jejunum, ileum en blinde
darm (saeceum), met daaraan de appendix vermiformis. Ook het colon ascendens en het proximale 2/3 van
het colon transversum ontwikkelen zich va middendarm.
Heel dit darmsegment wordt bevloeid door de a. mesenterica superior die via het mesenterium de darmlissen
bereikt.
De ontwikkeling vd middendarm wordt gekenmerkt door een enorme groei in lengte vd buisvormige structuur.
De middendarm neemt toe in lengte, maar blijft initieel verbonden met de ductus vitellinus naar dooierzak toe.
Deze verbinding ligt thv het latere ileum.
Omdat de lengtegroei vrij snel gebeurt en de buikholte aanvankelijk te weinig plaats biedt zal een deel vd
middendarm zich buiten de romp vh embryo ontwikkelen. Op die manier ontstaat er een fysiologische
navelstrengbreuk. In de 6e week zullen er zich dus in de navelstreng een kluwen van darmlissen bevinden.
Later, als de romp in grootte is toegenomen, zal de middendarm zich terugtrekken in de buikholte, en zal de
buikwand zich sluiten op de insertie van de navelstreng na.
Wanneer tijdens de 11e week de retractie vd middendarm zich niet normaal voltrekt, kan een fysiologische
navelbreuk blijven bestaan tot na de geboorte. Men spreekt dan van een omfalocele.
Wanneer de sluiting vd buikwand rond de navel onvolledig gebeurd, kan er een cogenitale navelbreuk
optreden.
Lichte vormen van navelbreuk komen frequent voor en gaen gepaard met licht uitpuilen vd navel, soms echter
betreft het een uitgebreide buikwand onder, waardoor een grote navelbreuk ontstaat die chirurgisch
gecorrigeerd dient worden.
Behalve de enorme lengtegroei vd midddendarm en het optreden ve tijdelijke fysiologische navelstrengbreuk,
is er ook een rotatie. Initieel rond dag 50 vd ontwikkeling, zal een 90° rotatie in tegenwijzerin rond de as vd a.
mesenterica superior gebeuren, 20d later gevolgd door een bijkomende 180° draai, waardoor de uiteindelijke
rotatie 270° bedraagt.
Op die manier zal het colon vanuit de rechterbuikholte vertrekken, vervolgens de buikholte transverseren om
uiteindelijk in de linker buikholte het colon descendens te worden en te anastomoseren met de anus.
Wanneer de rotatie onvolledig is, kan het colon zich volledig links ontwikkelen en positioneren, ‘left-side colon’
Door de enorme lengtegroei, die ook na geboorte verder plaatsvindt, zullen er meters GI-tractus in de
buikholte een plaats moeten vinden.
Al deze darmlussen zijn vrij mobiel en een ordelijke schikking wordt verkregen dankzij de mesenteria, de
dubbellagige mesodermale bladen die de darmlissen verbinden met de buikwand.
Een eerste reorganisatie vh mesenterium bestaat erin dat het uitgroeiende mesogastrium tussen milt en maag
zijn 2 bladen die een zak vormen, doen versmelten tot 1 groot blad: omentum maius.
Verder zullen een aantal darmlissen geperitonaliseerd worden doordat het mesenterium gaat versmelten met
de achterste buikwand. Dit gebeurde reeds met het duodenum en pancreas, maar zal ook met colon
ascendens en descendens gebeuren. Hierdoor wordt het colon minder mobiel, en blijven de lissen beter in
positie.
66
13.8 Aangeboren afwijkingen aan de middendarm







Wanneer de mesenteriale peritonealisatie echter onvolledig is of uitblijft, dan is het colon ascendens en
descendens hypermobiel waardoor verstrengelingen van de lissen kunnen ontstaan.
Aldus kent men de cogenitale volvulus waarbij de darmlissen als het ware in een knoop raken, afgesnoerd
worden en necrotiseren.
Divertikel van Meckel of patente omfalomesenterische ductus, is een andere cogenitale afwijking. Hierbij
ontstaat een onvolledige obliteratie vd d. vitellinus waardoor het ileum een uitstulping vertoont die verbonden
blijft met de umbiculus.
Het betreft een frequente aandoening (2-4%), doch meestal asymptomatisch. Symptomatisch kan het worden
wanneer het een kystische dilatie vertoont met een zekere massa waardoor het om zijn as kan gaan draaien,
en door deze torsie gaat necrotiseren wat voor pijn zorgt.
In zeldzame gevallen blijft de verbinding vh ileum met de d. vitellinus of de omfalomesenterische ductus
bestaan en spreekt men van umbilico intestinale fistel. Hierbij zal de pasgeborene kaka langs de navel
verliezen. Soms blijft het naveldeel vd d. vitellinus patent en spreekt men van umbilucale sinus.
Net als bij het duodenum zal de endodermale bekleding vd middendarm tijdens de ontwikkeling gaan
prolifereren waardoor het lumen volledig geobliteerd kan worden. Normaal treedt apoptose op, zodat opnieuw
een lumen ontstaat.
Wanneer deze rekanalisatie onvolledig gebeurt kan een stenose ontstaan of een darmduplicatuur.
Het betreft hier een recanalisatie fout waardoor op een bepaald segment een dubbel lumen ontstaat, waarvan
1 doodlopend eindigt. Duplicaturen kunnen over het hele verloop van de darm voorkomen, maar zijn vnl
frequent thv de middendarm. Wordt soms ook cogenitale divertikel genoemd.
13.9 Het mechanisme achter de rotatie van de darm





Wanneer het mesoderm, of organen welke samen met het mesoderm opgebouwd worden, zich gaan
ontwikkelen ontstaat er een asymmetrische opbouw van het embryo.
Het hart komt links te liggen, net als de maag. De lever rechts, en ook de darm ondergaat specifieke rotatie.
De primitiefknoop is deen organizer die de verdere ontwikkeling van het mesoderm zal bepalen. De
belangrijskte genen zijn het T-gen (brachyuri) en nodal.
De links-rechts as wordt bepaald door het IV-gen (inversus viscerum). Het IV-gen bepaalt de transcriptie van
het LRD-gen (left-right dyneine). Dyneine zijn de ATP-verbruikende moleculaire motoren vd microtubuli en
staan dus in voor de beweging van microtubuli zoals cilia.
Dankzij LRD zullen thv de primitiefknoop cilia ontstaan. Wanneer deze cilia functioneel worden genereren zij
een vloeistof-flow van rechts naar links. Hierdoor zullen zij een morfogen gradiënt creëren die een links
verschuiving vertoont.

Het actieve morfogen is FGF-8 (fibroblast growth factor 8) en de gradiënt zorgt ervoor dat vanaf nu nodal
enkel nog aan de linkerzijde van de primitiefknoop tot expressie komt, en thv het mesoderm vd laterale plaat.

Een 2e belangrijke signaalmolecule door de FGF-8 gradiënt geïnduceerd is het lefty-1 dat tot expressie komt
aan de linkerzijde vd primitiefstreep. Thv de linker laterale plaat zullen lefty-1 en nodal ervoor zorgen dat
PIT-2 (Pituitary-specific transcription factor 2), een hox-gen, actief wordt. Samen met andere effectorgenen
zal PIT-2 ervoor zorgen dat het hart, de maag, de darm dankzij rotatie een asymmetrische lokalisatie krijgen.





Het is duidelijk dat deze ingewikkelde genetische cascade ergens fout kan gaan. Dit zal leiden tot fouten in de
links-rechts as bij de embryonale ontwikkeling.
Zo kent men situs inversus viscerum totalis, waarbij het embryo in compleet spiegelbeeld wordt gebouwd. Dit
is een zeer zeldzame situatie.
Meestal heeft men temaken met een onvolledige situs inversus situaties. Bv. De dextrocardie of malrotaties
van de midddendarm.
Links-rechts stoornissen kunnen ook het gevolg zijn van een dyneïne defect.
Het Kartagener-syndroom is een combinatie van symptonen, ten gevolge van ciliaire disfunctie door het
ontbreken van dyneinearmen in trilhaartjes en flagelaire structuren.
67
13.10 De ontwikkeling van de einddarm











Uit het laatste deel vd oerdarm ontwikkelt zich het volgende deel vd colon transversum, het colon
descendens, het sigmoïd, het rectum en het craniale deel vd canalis analis. De einddarm eindigt op het
cloacale membraan.
De frequentste cogenitale afwijking op dit niveau (1/5.000) is de ziekte van Hirschsprung of cogenitaal
aganglionair megacolon. Deze ontwikkelingsstoornis ontstaat doordat de submucosale en myenterische
ganglia zich niet ontwikkelen va migrerende neurale lijstcellen. Hierdoor zal het colon geen peristaltiek
vertonen, en een hypertrofische spierwand ontwikkelen.
Het colonsegment erboven gaat hierdoor uitzetten met een megacolon tot gevolg. Een chirurgische correctie,
onder vorm van resectie van aganglionair segment is aangewezen.
Tussen 4e en 6e week zal er een septum groeien tussen de allantoïs en einddarm. Dit septum wordt het
urorectale septum genoemd en wordt opgebouwd uit 2 mesodermale plooien: de plooi van Tourneux en 2
plooien van Rathke.
Door de vorming van het urorectale septum ontstaat ventraal de urogenitale sinus en doorsaal het anorectale
kanaal.
Op de plaats waar het septum de cloaca raakt, ontstaat het perineum. Door het ingroeien vh septum wordt het
cloacale membraan zelf opgedeeld in 2 membranen: ventraal het urogentiale, en dorsaal het anale
membraan.
Het anale membraan wordt omgeven door een mesenchymale ring, die we het proctodeum noemen (anal pit).
Het proctodeum zal het distale einde vd canalis analis vormen, en wordt zelf overdekt door ectoderm.
In de 8e to 9e week verdwijnt het anaal membraan in de canalis analis en laat het de linea pectinea achter.
Deze lijn scheidt 2 regio’s:
o het craniale deel, gevormd va oerdarm en 1-lagig endodermig epitheel heeft, wordt gevasculariseerd
door de a. en v. mesenterica inferior, net zoals de rest vd einddarm
o onderste deel, dat vanaf het proctodeum afgeleid wordt en een meerlagig plaveiselepitheel heeft,
zoals de huid dat gevasculariseerd wrodt door de a. en v. iliaca interna.
Er bestaan verbindingen tussen deze vaatsytemen, en als het veneuze systeem uitzet, ontwikkelen zich
hemorroïden (speen)
Bij de vorming van de canalis analis kunnen de nodige ontwikkkelingsanomaliëen optreden. Bij een foutieve
ingroei van het urorectale septum kan een persisterende cloaca blijven bestaan, of verbindingen tussen anus
en de urogenitale organen (fistels).
Bij een slechte ontwikkeling van het proctodeum kunnen anale stenose, of igv uitblijven van apoptose, een
anus imperforatus ontstaan.
68
Hoofdstuk 14: de ontwikkeling van het respiratoire stelsel

Het ademhalingsstelsel ontwikkelt zich enerzijds als een luchtconductiesysteem, anderzijds als een
luchtuitwisselingssysteem.
14.1 Ontwikkeling van het conductiesysteem











Het luchtconductiesysteem ontwikkelt zich in de 4e week als een ventrale uitstulping aan de voordarm. Deze
uitstulping is de aanleg vd trachea en zal afgesnoerd worden vd rest van de voordarm door 2
oesophagotracheale plooien die fuseren tot een oesophagotrachaal septum.
Aldus wordt de trachea gescheiden vd structuur die de oesophagus wordt. De scheiding is echter bovenaan
incompleet, en er bestaat een kleine verbinding tussen de trachea en de structuur die later larynx of
strottenhoofd wordt genoemd. Deze verbinding noemt men laryngis.
De larynx zelf ontwikkelt zich uit het mesenchym vd 4e en 6e kieuwboog.
De endotheliale binnenbekleding vd larynx is net als de binnenbekleding vd trachea en nadien ook vd
bronchiën, van endodermale oorsprong.
De kraakbenige en musculaire delen vd trachea en bronchiën zijn van mesodermale oorsprong.
De aanleg vd trachea splitst zich in 2 longknoppen. In de 5e week zullen deze longknoppen verder opsplitsen,
links in 2 takken en rechts in 3.
Deze nieuwe vertakkingen, secundaire longknoppen of bronchiale knoppen worden later de hoofdbronchiën.
Op hun beurt gaan deze secundaire bronchiale knoppen verder vertakken in tertiaire bronchiale knoppen.
Al vertakkend groeien de longknoppen uit naar caudaal in de openingen die het septum transversum laat: de
pericardiopleurale kanalen.
Door ingroei van de 2 pleuropericardiale plooien worden de kanalen afgescheiden van de pericardholte, en
aldus ontstaat de pleuraholte. De pleuraholte wordt door een parietaal mesodermaal blad afgelijnd terwijl de
ontwikkelende longknoppen afgelijnd worden door een visceraal mesodermaal blad. Tussen beide ligt de
pleuraholte.
Van de 6e tot 16e week ondergaat de long de ‘pseudolandulaire’ ontwikkelingsfase. Hierbij zullen er 14
vertakkingen optreden, waardoor de terminale bronchioli ontstaan.
Vanaf de 16e tot 28e week volt dan de ‘canaliculaire’ ontwikkelingsfase. Elke terminale bronchiole zal zich
opsplitsen in 2 of meer respiratoire broncioles.
Tegelijk is er een belangrijke ontwikkeling van het respiratoire vaatstelsel in het plachnopleuris mesoderm
(viscerale pleura). De respiratoire bronchioli worden bekleed met kubisch epitheel.
14.2 Moleculaire basis van de morfogenese van het conductiesysteem






Zoals de meeste interne organen zullen ook de longen ontwikkelen va de voordarm. De kennis aangaande de
genetische controle vd ontwikkeling vd longknop is beperkt.
Bij de Drosophilla is het ‘branchless’ gen belangrijk voor de morfogenese vd long.
De homoloog van branchless bij zoogdieren, FGF, blijkt ook cruciaal te zijn in de morfogenese vd long: FGF10 knock-out muizen worden geboren zonder longen, maar ook zonder extremiteitsknoppen.
FGF-10, gesecreteerd door mesenchymcellen, is dus een cruciaal gen, in de inductie v ontwikkelingsknoppen
Het onderliggend mechanisme is een mesenchymaal-epitheliale cell-to-cell interactie, gecontroleerd door
FGF-10. Blootstelling vd epitheliale knopcellen aan hoge concentraties FGF-0 zal enerzijds proliferatie en
chemotaxis van epitheliale cellen induceren, maar induceert ook de expressie van secundaire genen in de
epitheliale knop zoals BMP-4 (bone morphogenetic protein) en Sonic Hedgehog (SHH).
De knopcellen zullen dus op hun beurt signalen uitzenden. Zo zal BMP-4 de epitheliale celproliferatie
inhiberen waardoor de vertakking beperkt blijft en zal Shh zelf FGF-10 inhiberen id mesenchymale cellen,
zodat de proliferatie beperkt blijft en uitgroei gecontroleerd verloopt.
69
14.3 Aangeboren afwijkingen van het conductiesysteem


Wanneer de afsplitsing vd tracheale knop vd oesophagus onvolledig gebeurt, kan een tracheop-oesophagale
fistel optreden. Dit is een open verbinding tussen de slokdarm en luchtpijp, waardoor het voedsel niet in de
maag terecht komt. (kan makkelijk chirurgisch aan elkaar gehecht worden)
Doordat er voedsel in de longen kan terecht komen, kunnen longinfecties ontstaan.
Voor de geboorte kan een grote hoeveelheid vruchtwater (polyhydramnion) op een oesophaog-trachale fistel
wijzen, maar wordt vastgesteld worden mbv röntgenonderzoek.
14.4 Ontwikkeling van het gas-uitwisselingssysteem













Tijdens de ‘saculaire’ ontwikkelingsfase die loopt vd 24e tot 36e week, zullen de respiratoire bronchioli zich
opsplitsen en terminale zakjes maken die we primitieve alveoli noemen. De aanmaak van deze alveoli gaat
door tot na de geboorte. Bij geboorte is slechts 1/6 gevormd.
Tijdens deze saculaire fase zal ook het kubisch epitheel sterk afplatten tot dun plaveiselepitheel. Dit epitheel
is van endodermale oorsprong en wordt opgebouwd uit pneumocyten of ‘type I alveolaire cellen’.
Tussen deze afgeplatte pneumocyten liggen er grotere epitheliale cellen verspreid, type II alveolaire cellen.
Deze cellen scheiden surfactant af, een mengsel van fosfolipiden. Surfactant vormt een dun laagje over de
interne wand van de terminale zakjes en werkt oppervlaktespanningsverlagend. De productie ervan begint
reeds rond de 20e week, maar zal vnl in de laatste weken vd zwangerschap sterk toenemen.
Wanneer de geboorte plaatsneemt voor 30 weken, zal er nog te weinig surfactant zijn, en zal zorgen tot
surfactant deficiëntie waardoor de alveoli onvoldoende gevuld kunnen worden met lucht.
De longen zijn dus gecollabeerd en de alveoli bevatten vocht met een hoog gehalte aan eiwitten dat lijkt op
een hyaliene membraan. Vandaar dat deze aandoening ook de hyaliene membranenziekte noemt.
Ongeveer 2% vd nieuwgeborenen vertonen deze aandoening of RDS (respiratory distress syndrome)
Omdat glucocorticoïden de surfactant productie verhogen, zal men bij een dreigende vroeggeboorte ve
prematuur kind de moeder glucocorticoïden toedienen. Vaak moeten kinderen die prematuur geboren worden
toch aan een beademingsmachine, om een adequate longbeademing te voorzien onder druk.
Vanaf 36 weken, tot zelfs 8jarige leeftijd treedt de ‘alveolaire’ periode in, waarbij de alveoli niet alleen in aantal
maar ook in grootte toenemen. De meeste alveoli zullen zich na de geboorte ontwikkelen. De alveoli werden
tot dan toe gescheiden door vrij dikke septa, maar later zullen die zeer dun worden en gasuitwisseling
mogelijk maken.
De longen zelf zijn onderverdeeld in longkwabben, overeenkomstig met het opsplitsen vd longknoppen zijn
links 2 kwabben en rechts 3.
Tijdens het foetale leven ademt de foetus in-utero. Naarmate het tijdstip vd bevalling nadert, zullen deze
ademhalingsbewegingen in frequentie toenemen.
Hierdoor wordt niet alleen de ontwikkeling vd long gestimuleerd, maar ook die vd respiratoire spieren.
Bij de geboorte zijn de longen nog ongeveer half gevuld met vocht, vnl amnionvocht. Een deel van dit vocht
zal bij de bevalling uit de longen geperst worden, doch een groter deel wordt in de alveoli opgenomen door de
capillairen en lymfevaten in de wand.
70
Hoofdstuk 15: de ontwikkeling van het urinaire stelsel





Reeds vroeger zagen we dat de ontwikkeling van het uropoëtisch stelsel samengaat met de ontwikkeling van
het genitaal stelsel, zij het wel de ontwikkeling vh uropoëtisch stelsel voorloopt.
Tijdens de 4e week zal het uropoëtisch stelsel zich ontwikkelen va het intermediair mesoderm.
Men weet dat de inductie voor deze ontwikkeling gebeurt via signalen vanaf het para-axiaal mesoderm.
De ontwikkeling start in het cervicale gebied in de nefrogene regio van het intermediaire mesoderm.
De ontwikkeling zal chronologisch verder gaan naar caudaal toe, aan beide zijden vh embryo.
Afzonderlijke celgroepen ontwikkelen zich tot zg. nefrotomen die geïsoleerd ontwikkelen craniaal, doch va
thoracaal zullen versmelten tot een langgerekte nefroblasteem
15.1 De ontwikkeling van de pronefros of voornier




Het eerste uropoëtisch systeem dat zich ontwikkelt is de pronefros of voornier. Ze vormt zich in het cervicale
gebied onder de vorm van 7à10 aparte celgroepen, vandaar soms halsnier genoemd.
De pronefros bestaat uit een drainagesysteem per segment. De glomerulus ontspruitend va de dorsale aorta
is niet in direct contact met de opening van dit excretoir systeem.
Bij zoogdieren is deze nier nooit functioneel, bij sommige vissen is het de definitieve nier.
De craniale segmenten zullen zeer snel regresseren, de meer caudale (thoracale) zullen samensmelten tot de
oernier of mesonefros.
15.2 De ontwikkeling van de mesonefros of oernier.






De mesonefros heeft geen enkele verbinding meer naar het coeloom toe. De afvoer wordt voorzien door de
vorming ve d. mesonefricus (longitudinale oernierbuis) die caudaal anastomoseert met de cloaca, deel vd
einddarm.
Thv elk segment vormt zich rond de glomerulus, afkomstig vd dorsale aorta, een collectiesysteem (kapsel van
Bowmann) dat naar de d. mesonefricus draineert.
 De nefrotomen smeleten samen tot 1 orgaan: mesonefros.
Mediaan van de mesonefros ontwikkelt zich de gonade.
In de 5e week zal de mesonefros verdwijnen en zal bij ♂ de d. mesonefricus gerecycleerd worden tot
afvoersysteem voor zaadcellen.
Bij amfibieën en vogels blijft de mesonefros functioneel als definitieve nier. (niet bij zoogdieren en mens)
15.3 De ontwikkeling van de metanefros of definitieve nier








In de 5e week wordt eveneens va het intermediair mesoderm de definitieve nier of metanefros gevormd.
Enerzijds is er het uitstulpen van een ureterknop va de d. mesonefricus caudaal, anderzijds de ontwikkeling
ve metanefrogene mesenchymale regio. Deze regio ontwikkelt tot een metanefrisch blasteem, omdat het
mesenchym dat de d. mesonefricus omringt de signaalmolecule GDNF (glial cell derived neurtrophic factor)
secreteert.
De cellen vd ductus hebben een receptor voor deze signaalligand: de c-RET-receptor (RET of rearranged
during transfection). Hierdoor groeit de uretherknop vanaf de ductus verder het mesenchym.
Dit GDNF-secreterend mesenchym wordt op zijn beurt regionaal bepaald dankzij inhiberende signalen va het
omringende mesenchym.
De aldus gespecifiëerde regio rond de knop ontwikkelt hierdoor tot een wel omlijnd blasteem.
Daar waar de mesenchymale cellen de verdere groei vd ureterknop via het signaalmolecule GDNF sturen,
zullen anderzijds de cellen vd ureterknop eveneens signalen terugsturen naar het metanefrogeen blasteem
die ervoor zorgen dat de mesenchymale cellen een epitheliale transformatie ondergaan.
Deze signalen zijn vnl FGF en Wnt-signalen.
Er is dus ook sprake ve zg. ‘reciproke inductie’, mechanisme waarbij ontwikkelende weefsels elkaars
ontwikkeling stimuleren.
71
















Thv het metanefrogeen blasteem wordt WT1 (Wilms Tumorsuppressor-1) ter expressie gebracht, deze
transcriptie factor reguleert de synthese van GDNF, die samen met andere signaalmolecules instaat voor de
vertakkingsmorfogenese.
De ureterknop heeft hiervoor de tyrosine-kinase regulerende receptor, de c-Ret, die aanwezig is op de
epitheliale cellen vd uretherknop.
Deze uretherknopcellen zelf zullen FGF en BMP7 secreteren waardoor een apoptose van cellen vh
intermediair mesoderm belet wordt.
FGF-2 zorgt er ook voor dat de mesenchymale cellen gaan agrgregeren, vervolgens zorgt Wnt11 (Wingless
integrated) ervoor dat deze aggregaten transformeren in epitheliale celstructuren.
Vervolgens zal Wnt4, ditmaal gesecreteerd door het mesenchym zelf als autocriene factor, deze
transformerende mesenchymale cellen omvormen tot een nefron.
Fouten in de moleculaire stappen in de reciproke inductie kunnen leiden tot nieragenesie (geen nieraanleg en
ontwikkeling).
Rond de vertakte opvangbuisjes, ontstaan door het vertakken van de uretherknop, zullen zich dankzij de
inductieve signalen kapjes van metaneforgeen weefsel vormen. Deze kapjes gaan een lumen ontwikkelen en
verlengen tot S-vormige buisjes, waarvan de cellen epithelialiseren: het nefrisch vesikel of vesicula renalis.
Deze buisjes vormen het proximale deel vh nefron en zullen connecteren met het lumen vd opvangbuisjes.
Distaal zullen ze zich kelkvormig verbreden rond capillairtjes, en aldus het kapsel van Bowman vormen met
de glomerulus erin.
Via de lis van Henle zal dit kapsel in verbinding staan met de opvangbuisjes.
De ureterknop verwijdt zich proximaal tot het primtieve nierbekken en vertakt zich distaal steeds verder in de
zich ontwikkelende definitieve nier. De ureterknop maakt een aantal nierkelken aan die telkens opnieuw
vertakken.
Na een 4-tal vertakkingen gaan de vertakkende buisjes opnieuw samensmelten tot de kleine nierkelken.
Vandaar zullen verdere vertakkingen ontstaan tot uiteindelijk de verzamelbuisjes gevormd worden.
Door deze hiërarchische opbouw ontstaan vanaf de kleine nierkelken de typische pyramidestructuren.
Uiteindelijk zullen enkele miljoenen verzamelbuisjes ontstaan zijn.
Door de hiërarchische opbouw heeft de nier ook aanvankelijk een lobulair aspect. Naarmate de nefronen
verder uitrijpen zal het opp. echter glad worden.
De metanefros ligt aanvankelijk zeer caudaal. Doch door de verdere groei vh embryo, vnl in het caudale deel,
en eht afnemen vd embryonale kromming, zal de nier gaan ‘migreren’ naar craniaal. Dit noemt men de
ascensus van de nier. Hierdoor komen de nieren vlak onder de bijnieren te liggen.
Daarenboven ondergaan de nieren een mediale rotatie van 90° en komen ze uiteindelijk retroperitoneaal
mediaan van het colon te liggen.
De ascensus vd nier gaat ook gepaard met de nodige verandering in de vascularisatie vd nier. Telkens wordt
het orgaan gevasculariseerd door nieuwe aftakkingen vanaf de aorta. Hierbij sterven de laagste vasculaire
aftakkingen steeds af naarmate de meer craniale zich vormen.
Het moet duidelijk zijn dat de complexiteit vd embryonale ontwikkeling vd nieren aanleiding geven tot de
nodige cogenitale afwijkingen op dit niveau. Ze behoren tot de meest frequente (3-4%)
15.4 Aangeboren nierafwijkingen



1/1000 kinderen wordt geboren met unilaterale renale agenesie. De linker nier is hier (meestal bij ♂) afwezig.
Dit probleem blijft zelfs vaak onopgemerkt (geen symptomen). Soms gaat het gepaard met andere defecten,
zoals een unieke umbilicale arterie of afwezigheid vd zaadleider.
Bilaterale renale agenesie is zeldzaam en is steeds geassocieerd met andere cogenitale defecten.
Omdat de nieren bijdragen tot de productie van amnion vocht gaat een bilatereale renale agenesie steeds
gepaard met een oligohydramnion. Door het tekort aan vruchtwater zal de foetus in de baarmoeder geperst
zitten en ontstaan er mogelijk andere afwijkingen, thv ledematen en gelaat  het Potter’s syndroom.
Opvallend zijn vnl aangezichtsafwijkingen, waarbij een kleine teruggetrokken kin bestaat, abnormale
ooginplantingen, kleine neus en typischhe laag ingeplante ‘elfenoortjes’
72

Een surnumeraire nier (extra nier) is een zeer zeldzame afwijking die ontstaat omdat er een extra nierkopje
(metanefrisch divertikel) ontwikkelt op de oernierbuis (d. mesonefricus). Wanneer de uretherknop vertakt
vooraleer contact te maken met het metanefrogeen blasteem, onstaat er een ontdubbelde urether.

Groot aantal afwijkingen hebben te maken met problemen in de ascensus renalis of nierrotatie. Bij de
ectopische nier kunnen 1 of beide nieren in een abnormale positie liggen, meestal lager dan normaal en
zonder 90° rotatie. De meeste ectopische nieren vindt men daarom in het kleine bekken terug.
Ectopische nieren hebben een andere vascularisatie, vaak komende va de interne of externe iliacale arteries.
Wanneer de ascensus renalis verstoord is, ontwikkelen de nieren zich vlak naast elkaar en kunnen ze
fuseren. Dan spreekt men van een ‘pancake kidney’, een schijfvormige grote nier.
Wanneer enkel de onderste nierpolen fuseren zal een hoefijzernier ontstaan. Deze zijn vrij frequent (1/500),
en blijven vaak asymptotisch. Soms ontstaan er echter symptomen door het knellen van beide ureters door de
niermassa. Doordat deze problemen steeds gepaargaan met malrotaties zullen de nierhili ipv mediaal naar
anterieur gericht blijven.



De polycystische nier heeft zowel een autosomaal recessieve of dominante overerving en wordt vaak reeds
in-utero door echografische controles vastgesteld. Beide nieren bevatten honderden kleine cystjes die zullen
leiden tot het slecht functioneren van de nier.
Hierdoor is er neonatale sterfte, tenzij een postnatale dialyse en snelle niertransplantatie kan gebeuren. De
oorzaak ligt bij een mutatie in het polycystine-1 en polycystine-2 gen waardoor een ionkanaaldysfunctie zou
optreden.
De urine hoopt zich op in de tubuli contorti waardoor deze gaan verwijden en degenereren tot cysten.

In de multicystische dysplastische nier ontstaan er veel minder cysten, in de meererheid van de gevallen
ontstaan ze slechts unilateraal. De aandoening is veel minder ernstig. Ook hier wordt aangenomen dat het
een genetische aandoening betreft waarbij er ofwel eveneens een uitzetting is vd lissen van Henle ofwel eht
samensmelten van de uretervertakkingen tot kleine nierkelken fout loopt.
15.5 Ontwikkeling van blaas en urethra.










Tijdens de 4e week zal door de ontwikkeling van het urorectale septum de primitieve urogenitale sinus
afgesplitst worden van het anorectale kanaal. Na de afsplitsing zal de primitieve sinus urogenitalis zich verder
ontwikkelen.
Het bovenste deel dat verder gaat naar de allantoïs zal zich tot de blaas ontwikkelen. De allantoïs zal nadien
dichtgroeien tot een dikke streng die we urachus noemen. Nadien degenereert de urachus tot het ligamentum
umbilivale medianum dat loopt van de navel tot het blaasdak.
Onder het deel dat de urineblaas ontwikkelt, zal de sinus urogenitalis de pars prostatica en de pars
membranacea vormen.
De pars prostatica zal de prostaat vormen, terwijl de pars membranacee een deel van de urethra zal vormen,
samen met het onderste deel vd sinus urogenitalis.
Dit deel staat in verbinding met de urehtragroeve die we terugvinden bij de indifferente fase vd ontwikkeling
vd uitwendige geslachtsorganen.
Bij de splitsing vd cloaca worden de caudale delen vd ducti mesonefrici opgenomen in de wand vd zich
vormende urineblaas.
De ureters die als uitstulping vd oernierbuizen ontstaan waren splitsen zich af, zodat er zich nu op de blaas 4
uitmondingen bevinden: 2 mesonefrische ducti en 2 ureters. Bij de verplaatsing vd nieren naar craniaal zullen
de ureters meer naar craniaal verschuiven op de blaas.
Vanaf de pars prostatica zal zich tijdens de 12e week het epitheel een aantal koppen vormen die in het
omgevend mesenchym binnendringen.
Bij de ♂ vormen deze knoppen de prostaat, bij ♀ de zg. para-urethrale klieren.
Ook de bulbourethrale klier is een uitstulping vh endodermale epitheel vd pars pelvina vd sinus urogenitalis.
De zaadblaasjes (vesicula seminalis) zijn een uitstulping vd d. mesonefricus en dus v mesodermale afkomst.
73



De ureters monden craniaal in de blaas uit, de mesonefrische ducti (zaadleiders) migreren caudaal om te
versmelten met de urethra via de ducti ejaculatorii.
Tussen de ureters en de mesonefrische ducti in ontstaat een driehoekige mesodermale regio in het blaasdak,
trigonum vesicae. Dit is het mesodermale deel vd voor de rest endodermaal afgelijnde blaasholte.
Verder in de ontwikkeling wordt dit trigonium eveneens overgroeid door endodermaal afgeleid epitheel.
15.6 Aangeboren misvormingen van de blaas en urethers

Wanneer de allantoïs blijft bestaan spreekt men van een urachusfistel, wanneer de verbinding naar de navel
en blaas open is (urine via navel) of van een urachussinus wanneer deel van de navel open is.
Wanneer er een deel vd urachus in het ligamentum umbilicali medianum overblijft en het epitheel vocht blijft
afscheiden zal er zich een cystische verwijding vormen die we urachuscyste noemen.

Een zeer zeldzame afwijking is blaasectropie. Ze komt voor in < 1/10.000 geboorten en vnl bij ♂.
Deze afwijking is het gevolg van een gebrekkige migratie van mesenchymale cellen tussen het ectoderm vd
lage abdominale wand en de cloaca tijdens de 4e ontwikkelingsweek.
Hierdoor gaan spiercomponenten vd buikwand zich niet ontwikkelen en zal de blaas zich ontwikkelen onder
een dun laagje epidermis.
Gaat steeds gepaard met een epispadie waarbij het onderste deel vd sinus urogenitalis slecht ontwikkelt.
Wanneer de mesoderminmigratie naar de mediaan uitblijft, en gepaard gaat met abnormale ontwikkeling vh
cloacale membraan kan men van ectropie vd cloaca spreken. Hierbij is niet alleen de mucosa vd blaas maar
ook het hele anorectale kanaal zichtbaar door een dun laagje epidermis dat doorgaans scheurt.

15.7 Ontwikkeling van de bijnier






De bijnier ligt vlakbij de nier en ontwikkelt zich tijdens 5e en 6e week,va de neurale lijstcellen en mesoderm.
Eerst is er aggregatie vd mesenchymale cellen, net mediaal van de zich ontwikkelende gonaden.
Hierdoor ontstaat de primitieve cortex vd bijnier. In deze structuur migreren dan cellen die afkomstig zijn vd
neurale lijst die het sympatisch ZS opbouwen. Zij vormen strengen en celgroepen, en bouwen de medulla vd
bijnier op. Het zijn zg. chromafiene cellen.
Tijdens de foetale ontwikkeling zal nadien de definitieve cortex ontwikkelen va coeloomepitheel, en dit in 3
lagen: zona glomerulosa, zona fasiculata en zona reticularis die tegen de medulla aanligt. Na de geboorte zal
de foetale cortex sterk verdunnen en zal enkel nog de zona reticularis als buitenste laag overblijven.
Bij een cogenitale adrenale hyperplasie bestaat er een abnormale productie van androgenen va bijniercortex
tgv een 21-hydroxylase deficiëntie. Door deze deficiëntie wordt er geen cortisol gesecreteerd, en omdat
hierdoor negatieve-feedback onbestaande is, is er een verhoogde ACTH (adenocorticotroop hormoon)
secretie vanaf de hypofyse.
De bijnierschors zal hierdoor meer androgenen secreteren met masculinisatie als gevolg.Men spreekt dan
ook van een cogenitaal adrenogenitaal syndroom.
Bij ♀ zal dit leiden tot een masculinisatie vd externe genitaliën, met vnl vergrote clitoris.
Bij ♂ zullen de externe genitaliën er normaal uitzien.
74
Hoofdstuk 16: De ontwikkeling van het beenderig stelsel




Skeletaal weefsel is aanwezig in bijna alle delen van ons lichaam. De elementen zie het skeletale systeem
opbouwen zijn zeer divers in vorm en weefselopbouw, maar hebben toch dezelfde embryonale oorsprong.
Skeletaal weefsel ontstaant va het mesenchym of losmazig embryonaal bindweefsel (< mesodermaal).
Het gesegmenteerde axiale skelet, nl. wervelkolom, ribben en sternum, is afgeleid vh ventromediale
mesoderm dat de somieten opbouwt, maw het sclerotoom vh paraxiaal mesoderm.
Het appendiculair skelet, nl. beenderen en ledematen, wordt afgeleid van het mesenchym dat onstaan is uit
de laterale plaat.
De schedel is qua ontwikkeling heel complex. Het grootste deel vd beenderen worden opgebouwd va
mesenchym van de neurale lijst. Ze zijn dus van neuro-ectodermale oorsprong.
16.1 De ossificatie

Het bot ontstaat op 2 manieren
o Er is de enchondrale ossificatie of verbening waarbij mesenchymale cellen eerst tot hyalien
kraakbeen ontwikkelen en daarna zal ossificeren tot bot.
o Er is de desmale ossificatie waarbij mesenchym zich geleidelijk omvormt tot bot.

Om het skelet te vormen zullen mesenchymale cellen migreren naar de regio’s waar ze skeletale structuren
zullen vormen. Deze verplaatsing of migratie kan beperkt blijven, bv thv de sclerotomen om wervels te
vormen, of kan zeer uitgebreid zijn, bv bij vorming schedelbeenderen.
De mesenchymale cellen zullen zich kunnen differentiëren dankzij inductieve interacties met andere
nabijgelegen cellen. Bij de vorming van het axiale skelet zal de skeletogenese vd wervelkolom ontstaan
dankzij een inductieve interactie tussen sclerotoom en het notochord.
Thv de schedel gebeurt hetzelfde tussen de neurale lisjtcellen en de neurale buis voor d emigratie.
De uiteindelijke skeletogenese vd schedelbeenderen zal geïnduceerd worden door de zich ontwikkelende
hersenstructuren. Het ontwikkelen van de mesenchymale cellen tot botvormende structuren of elementen
gaat gepaard met een belangrijke opregulatie van N-cadherine en N-CAM, typische celadhesie molecules.
De differentiatie van mesenchymale cellen naar het bot wordt gestuurd door BMP’s of Bone Morphogenetic
Proteins.



16.2 De ontwikkeling van de schedel









Is een complex proces. De aanleg van de schedelbeenderen gebeurd gepaard, hoewel finaal een aantal
schedelbeenderen ongepaard blijven.
Het schedeldak ontstaat door desmale ossificatie vh membraneuze neurocranium dat ontwikkelt va de
neurale lijstcellen.
De schedelbasis ontwikkelt va het kraakbenig neurocranium door enchondrale ossificatie. Hier liggen neurale
lijst en sclerotoomcellen aan de basis.
De aangezichtsbeenderen (viscerocranium) ontstaat ook door enchondrale ossificatie va 1e en 2e kieuwboog.
Het neurocranium zal de hersenen en zintuigen omringen. De platte beenderen vh neurocranium vergroten
foetaal en postnataal door appositie van nieuwe lagen aan de buitenkant en een osteoclastische resorptie aan
de binnenkant.
De platte beenderen worden gescheiden door smalle bindweefselstroken, de suturae. Deze stroken ontstaan
eveneens va neurale lijstcellen. De suturae laten het samendrukken en vervormen vd schedel toe in het
geboortekanaal bij de bevalling.
De schedel is pas volgroeid rond 5 à 7 jarige leeftijd, doch sluiten de suturen (verbenen) pas bij het bereiken
van volwassenheid.
Tussen de dekbeenderen zitten grote bindweefselvelden die we fontanel of fonticulus noemen. Bij de
geboorte is zowel de anterieure of de grote fontanel als de posterieure of de kleine nog niet verbeend. De
kleine zal pas sluiten voor de 6e levensmaand, de grote voor het 2e levensjaar.
Wanneer de suturen zich voortijdig sluiten, spreekt men van craniosynostose of craniostenose. Hierdoor
ontstaan vormveranderingen van de schedel. Vb. plagiocephalie (scheve schedel)
75






Bij een microcephalie is er onderontwikkeling van de schedel, meestal geassocieerd aan onderontwikkeling
vd hersenen.
Bij een exencephalie is er onderontwikkeling van het schedeldak, en puilen er hersenstructuren uit als een
ecephalocele. Er is hier ook associatie met hersenmalformatie.
Het chondrocranium (schedelbasis) ontstaat door het versmelten van aantal kraakbeenkernen waarvan de
prechordale gevormd worden vanaf neurale lijstcellen, de chordale vanaf cellen vh para-axiaal mesoderm.
Deze kernen versmelten tot een mediane kraakbeenplaat die van neus tot foramen ovale gaat. Parallel
hieraan ontwikkelt zich een 2e laterale kraakbeenplaat.
Het viscerocranium zal ontstaan door enchondrale ossificatie va oa. kraakbeen vd 1e en 2e kieuwboog,
respectievelijk het cartilago van Meckel en cartilago van Reichert genoemd.
Va het cartilago van Meckel ontwikkelen ook de middenoorbeentjes, en va het cartilago van Reichert de
stijgbeugel, processus styloideus en het hyoid.
16.3 De ontwikkeling van het axiaal skelet










Tijdens de 4e week zullen de mesenchymale cellen die de sclerotomen opbouwen stilaan het notochord en de
neurale buis gaan omringen.
Sclerotomen zijn net als de somomieten segmentair gelokaliseerd op de antero-posterieure lichaamsas.
Tussen de sclerotomen ligt losmazig intersegmentaal mesenchymaal weefsel, waarin zich de intersegmentale
arteriën vormen.
De mesenchymale cellen vh caudale deel van elk sclerotoom waardoor het intersegmentale mesenchymale
weefsel in de structuur opgenomen wordt. De celmassa die tussen de versmeltende sclerotomen overblijft zal
zich verder ontwikkelen tot een tussenwervelschijf.
De chorda dorsalis, ontwikkeld uit notochord, zal regresseren in de zich vormende wervelstructuren, ontstaan
uit de versmelting vd caudale en craniale sclerotoomdelen. De celmassa’s tussen de segmenten ontwikkelen
zich tot tussenwervelschijven.
Hier zal de chorda dorsalis niet regresseren, doch een mucoïde degeneratie ondergaan en zich omvormen tot
een nucleus pulposus. Deze nucleus wordt later omringd door een annulus fibrosis en aldus wordt de
tussenwervelschijf definitief opgebouwd.
De intersegmentalie arteries worden niet opgenomen id wervellichamen, doch zullen er langs lopen als
intercostale arteries.
In principe ontwikkelen zich in totaal 29 wervels: 7 craniale, 12 thoracale, 5 lumbale en 5 sacrale.
Bij 3% vd bevolking zullen er 1à2 wervels meer zijn, en bij 2% 1 minder. Er bestaan ook verschillen inzake de
verdeling over de verschillende categorieën.
Elk wervellichaam heeft een processus costalis waarvan de rib zich ontwikkelt. Deze processus zal zich
nadien omvormen, eens de rib zich gevormd heeft tot een costo-vertebraal gewricht.
De 7 bovenste ribben zitten vast aan het sternum en zijn ‘echte’ ribbend, daaronder zitten 5 ‘valse’ ribben,
omdat deze via andere rib aan het sternum gebonden zijn. Er zijn nog 2 ‘zwevende’ ribben die niet vastzitten.
Het sternum ontstaat vanuit mesenchymale elementen in de ventrolaterale wand. Deze elementen fuseren tot
het sternum. Het onderste element vh sternum (xifoïd) blijft vaak lost vd rest vd beenderige structuur.
16.4 Ontwikkelingsafwijkingen ter hoogte van het axiale skelet




Afwijkingen in het # wervels komen voor bij een aangeboren afwijking: cervicale somietdysplasie of het
Klippel-Feil syndroom. Hierdoor is er een verminderd # cervicale wervels. Gevolg: verkorte nek met beperkte
bewegingsmogelijkheid. Gaat vaak samen met andere wervelafwijkingen zoals spina bifida (open rug) of
scoliose. Het betreft een autosomaal dominant of recessieve aandoening.
Een andere aandoening betreft een abnormale ontwikkeling van het wervellichaam. De ossificatie gebeurt va
2 ossificatiepolen. Wanneer slechts 1 pool ossificeert, ontstaat een zg. hemivertebra (halve wervel). Hierdoor
kunnen ernstige misvormingen optreden zoals scoliose.
Een spina bifida occulta is vrij frequent, doch asymtomatisch. Ze zou tot bij 20% vd bevolking voorkomen.
Zeldzamer (1/20.000) is het oculte spinale dysraphisme (OSD) waarbij een defect id afsplitsing vd neurale
buis en het ectoderm optreedt. Er is vaak associatie met ectodermale malformatisch, vb haar laag op de rug.
76




Ook bij de vorming vd ribben va de costale processus kunnen misvormingen optreden. Zo kunnen extra
ribben bijkomen, of kunnen er abnormaal gevormd zijn.
Er kunnen ook thv het sternum afwijkingen ontstaan. Meest frequente thoraxwand defect is de pectus
excavatum of de holle borstkas. Deze afwijking is het gevolg ve overgroei ribkraakbeen waardoor het sternum
virtueel lager komt te liggen.
Frequent is ook het sternum foramen, waarbij er er een opening in het sternum zichtbaar is ten gevolge van
een incomplete fusie vd kraakbeenelementen die het sternum opbouwen.
Het sleutelbeen of clavicula maakt eigenlijk deel uit van het appendiculair skelet. Het verbindt het sternum met
de schouderregio vd extremiteit. Het is het 1e bot ih lichaam dat geossificeerd wordt, id 8e ontwikkelingsweek.
Zeer zeldzaam zal deze verbinding tussen schouder-sternum onderontwikkeld blijven. Men spreekt dan van
een cleidocraniale dysplasie. Hierbij kan men beide schouders approximeren.
16.5 De ontwikkeling van het appendiculaire skelet.














Eind 4e week, begin 5e zullen de extremiteitsknoppen zich ontwikkelen (limb buds). Aanvankelijk craniaal
(Carnegie Stage 12) vervolgens ook caudaal (Carnegie Stage 13). De extremiteitsknop ontwikkelt zich door
deling vd mesenchymale cellen in het mesoderm.
De extremiteitsknop is afgelijnd door ectoderm en vrij vroeg ontstaat er een randje aan het uiteinde vd knop:
de apicale ectodermale rand (AER, Apical Ectodermal Region).
Dankzij talrijke experimenten is het gebeuren vd aanmaak van ledematen ontrafeld. Dankzij een morfogen
gradiënt van retinoinezuur die de anterioposterieure as mee bepaald, zullen bepaalde HOX genen
intermediair mesoderm aanzetten tot het secreteren van FGF-8 (fibroblast growth factor 8).
De lokale groeifactor stimuleert het laterale plaatsmesoderm om op zijn beurt FGF-10 te produceren, dat het
bovenliggend ectoderm aanzet tot het vormen van een knop met AER.
De cellen van het AER zullen op hun beurt zelf FGF-8 secreteren waardoor lokaal hoge concentraties FGF-10
ontstaan in het onderliggend mesenchym.
Deze regulatieve wisselwerking tussen FGF-10 en FGF-8 wordt de FGF-10/FGF-8 loop genoemd.
Door deze loop ontstaat een belangrijke proliferatieve activiteit thv het mesenchym vd extremiteitsknop. Deze
unieke wisselwerking tussen meso- en ectoderm gedraagt zich dus als een zelfdifferentiërend systeem,
waarvan het mesoderm de initiator is.
Bij kipexperimenten waarbij AER verwijderd werd zullen zich geen ledematen ontwikkelen. Wanneer er extra
AER geënt wordt, zal er een extra lidmaat (vleugel) zich ontwikkelen. Waneer men de AER vervangt door een
parel die FGF afgeeft, vormt zich normaal lidmaat.
Binnen dit zelf differentiërend systeem ontstaat er posterieur in de extremiteitsknop een zone die men ZPA of
zone van polariserende activiteit noemt. Bij kippen bleek deze zone belang te hebben, gezien het
transplanteren ervan naar anterieur leidde tot abnormaal lidmaat en gespiegelde symmetrie.
Men weet dat deze ZPA sonic hedgehog (Shh) secreteert, net als bij Drossophilla.
De expressie van sonic hedgehog gebeurt altijd posterieur, maw Shh en ZPA die het secreteert, bepalen de
anteroposerieure as vd extremiteitsknop. De AER daarentegen bepaalt de proximodistale as via de secretie
van FGF’s.
Uit experimenten blijft dat secretie van FGF’s een proximodistale gradiënt opbouwt, waarbij aan de top vd
extremiteit hogere concentraties van FGF’s aanwezig blijven. Er is dus een morfogen gradiënt proximodistaal.
Wolpert stelde het progress-zone model voor, een morfogen gradiënt dat de verdere ontwikkeling vh lidmaat
kan verklaren. Met dit model kunnen ook afwijkingen verklaard worden die men vaststeld bij ZPAtransplantatie experimenten.
Om een correcte oriëntatie bij de ontwikkeling te handhaven moet er een dorsoventrale as bepaald worden.
Deze as wordt bepaald door secretie van Wnt-7a va het dorsale ectoderm.
Dankzij deze 3 morfogen gradiënten (FGF, Shh, Wnt-7a) is de axiale controle op de lidmatenotnwikkeling
volledig. De lokalisatie vd ontwikkeling vd extremiteitsknoppen wordt bepaald door expressie vd HOX genen
ifv anterieur-posterieure morfogen gradiënt, die onder controle staat van gradiënt retinoïnezuur.
77






De gradiënten id extremiteitsknop bepalen welke HOX genen af- of aangeswitched worden, en aldus de finale
ontwikkeling van de structuren in het lidmaat.
Expressie van bv. HOX D9 en D10 zal leiden tot ontwikkeling van ‘stylopod’, het meest proximale deel vh
lidmaat dat ook een vleugel kan zijn (bij mens wordt dit humerus) terwijl expressie van HOX A13 zorgt voor
ontwikkeling van ‘autopod’, het meest distale deel vh lidmaat dat zich tot phalanges ontwikkelt (metacarpalen
en vingerkootjes bij mens). Tussen stylopod en autopod ontwikkelt bij de mens het ‘zeugopod’ zich tot ulna en
radius of fibula en tibia.
Tenslotte rijst de vraag hoe het organisme nu weet of het een arm of een been moet ontwikkelen? Dit
mechanisme is nog niet volledig ontrafled, maar er werd wel aangetoond dat transcriptiefactoren van de T-box
familie hiervoor verantwoordelijk zijn.
T-box 4 en T-box 5 zijn hierbij de meest belangrijke. Hun expressie wordt geregeld via de reinoïnezuur
gradiënt en de daaraan gekoppelde expressie van de HOX genen op elk niveau van het organisme. TBX
transcriptiefactoren ageren dus ‘downstream’ vd HOX genen. TBX-5 is altijd geassocieerd aan de
ontwikkeling ve bovenste extremiteit, terwijl TBX 4 met die ve onderbeen of poot.
Wanneer bv. bij een kippenembryo een FGF parel getransplanteerd wordt halverwege de bovenste en
onderste extremiteitsknop, zal zich een chimeer (half) lidmaat ontwikkelen.
TBX expressie is transient: TBX 4 depletie lijdt bv. niet tot een afwijkend lidmaat eenmaal de knop ontwikkelt,
doch wel als de depletie voor de aanleg vd knop plaatsvindt.
16.6 Ontwikkelingsafwijkingen ter hoogte van het appendiculaire skelet





De complexe moleculaire basis voor de extremiteitsontwikkeling leent zich natuurlijk tot talrijke afwijkingen en
cogenitale misvormingen. We zagen reeds eerder dat ondertontwikkeling vd ledematen kan voorkomen tgv
fibreuze strengen in het amnion (amnion band syndroom) en klompvoeten tgv verhoogde druk bij de
oligohydramnios.
Doch ook fouten id genetische netwerken die een correcte ontwikkeling vd ledematen moeten voorzien,
kunnen leiden tot aangeboren afwijkingen op dit niveau.
Bij amelie of ectromelie zijn er één of meerdere ledematen volledig afwezig.
Frequenter is focomelie of meromelie, waarbij een deel van het lidmaat ontbreekt.
Deze afwijkingen kunnen het gevolg zijn van een verstoorde ontwikkeling tgv teratogene medicaties zoals
talidomide, voorgeschreven voor bestrijding van misselijkheid tijdens zwangerschap.
16.7 De morfologische ontwikkeling van ledematen









Start va 5e week, wanneer de uiteinden vd extremiteitsknoppen beginnen af te platten en de hand- en
voetplaten gevormd worden.
Op te merken valt dat de ontwikkeling vd onderste ledematen enkele dagen achterop loopt op deze vd
bovenste.
In de 6e ontwikkelingsweek zullen thv de apicale ectodermale rand zones van apoptose optreden waardoor
segmentatie ontstaat. De apoptose wordt geïnduceerd door Bone Morphogenetic Protein of BMP. Echter, thv
dan de digitale stralen (waar vingerkootjes zich ontwikkelen) wordt Noggin gesecreteerd.
Noggin inhibeert BMP waardoor lokaal geen apoptose optreedt. Door de apoptose ontstaan de interdigitale
ruimtes. Bij watervogels is er geen BMP expressie waardoor ze zwemvliezen ontwikkelen.
BMP treedt ook op als morfogen gradiënt, waarbij naar posterieur toe een hoge BMP concentratie is, en
anterieur een lage. Wanneer een barrière id gradiënt gebracht wordt, bv thv 3 e digitale straal, zal zich een 6e
vinger ontwikkelen tussen wijs- en middelvinger.
Fouten id expressie en opbouw van gradiënt kunnen leiden tot een te veel aantal aan vingers of tenen
(polydactylie) of vergroeiing tussen vingers/tenen of een volledige vergroeiing (syndactylie)
Deze afwijkingen kunnen ook het gevolg zijn van een foutieve expressie van de HOX genen die de
uiteindelijke expressie lokaal regelen.
HOX-13 mutaties kunnen synpolydactylie veroorzaken met teveel aan handbeentjes.
Ook klauwhand of ectrodactylie (Lobster Claw syndrome) kan een gevolg zijn van mutatie in HOX genen.
78






Tijdens de 7e week zal het mesenchym vd hand- en voetplaten zich condenseren tot een hyaliene
kraakbeenmal die de digitale stralen vormt. Ook in de rest vd extremiteiten zullen zich volgens expressie vd
specifieke hoxgenen zich verschillende lange pijpbeenderen vormen.
Eerst gaat het eveneens om hyaliene kraakbeenmallen die dan enchondraal zullen verbenen zodat er tegen
de 12e ontwikkelingsweek overal ossificatiecentra te vinden zijn id ledematen, net als in andere skeletale
elementen vh lichaam.
De verbening of ossificatie start va primaire verbeningscentra thv de schacht. Het uiteinde vd pijpbeenderen
(epifyse) blijft kraakbenig tot na de geboorte. Nadien ontstaan ook daar verbeningscentra.
Tussen de verbeningscentra vd epifyse en diafyse blijft lang een kraakbenige groeischijf bestaan. Dit is de
epifysaire groeischijf die tot na de pubertaire groeispurt voorziet in de longitudinale groei vd lange
pijpbeenderen.
Een vd meest bekende, zij zeldzame (1/30.000) skeletafwijkingen die veroorzaaakt wordt door verstoring vd
echondrale ossificatie vd lange pijpbeenderen is de achondroplasie of dwerggroei. Bij deze afwijking zijn de
extremiteiten zeer kort, daar waar de romp en vnl het hoofd normale proporties aanneemt.
Het aangezicht blijft in verhouding klein tov de schedel.
Tussen de verschillende kraakbeenelementen die het lidmaat opbouwen, treden zones met apoptose vd
kraakbeenvormende cellen op. Deze zullen enkel losmazig mesenchym blijven bevatten en zullen zich
ontwikkelen tot gewrichten.
Naast de ontwikkeling van de ledematen is er ook nog belangrijke ontwikkeling van spieren, bloedvaten,
zenuwen en huid.
79
Hoofdstuk 17: De ontwikkeling van het musculair stelsel



Op de iris na, welke van ectodermale oorsprong is, zijn alle spieren van mesodermale oorsprong.
Men onderscheidt 3 types spieren:
o De gestreepte of skeletale spieren
o De gladde spieren
o De hartspier.
De gestreepte spieren zijn allen afkomstig van het para-axiale mesoderm dat de somieten opbouwt. Gladde
spieren en de hartspier zijn afkomstig vh viscerale mesoderm, dat de oerdarm en de hartbuis omringt.
17.1 De myogenese




De myogenese is het proces waarbij de mesodermale cellen omgevormd worden tot spierscellen. Het hele
proces wordt vnl. geregeld door genen op chr. 11 bij de mens.
Het betreft MRF-genen (Myogenic Regulatory Factor genes). Deze groep van genen activeert spierspecifieke
genen, waaonder myogene determinatie genen zoals Myf5 en MyoD, alsook myogene differentiatie genen als
MRF4 en myogenine.
Bij verdere spierontwikkeling zal een belangrijke toename van myoblasten optreden oiv FGF’s. De
myoblasten zullen versmelten tot een syncitium, waardoor multinucleaire myotubules ontstaan. Bij dit
versmleten spelen integrines, cadherines, CAMs en myogenine een rol.
In het cytoplasma vd myotubules worden myofibrillen gevormd, waardoor de gestreepte spiervezels ontstaatn.
De myofibrillen bouwen sarcomeren op die instaan voor de contractiele eigenschappen van spiervezels. Hier
is MRF4 de voornaamste regulatieve factor.
17.2 Het gestreepte spierweefsel





Gestreepte spieren ontwikkelen zich va myotoom (paraxiaal mesoderm). In de hoofdregio, direct va de
somitomeren, de romp en de ledematen va de somieten.
De somieten differentiëren dankzij regulatieve signalen, waaronder Wnt1 vd neurale buis en PAX vh
notochord tot een sclerotoom en een derma-myotoom.
Het derma-myotoom zal zich verder ontwikkelen tot een dermatoomm en een meer ventraal gelegen
myotoom. In het myotoom zullen mesenchymale cellen differentiëren tot myoblast precursoren.
De neurale buis, maar ook het oppervlak ectoderm geven inductieve signalen naar somieten om spieren te
vormen.
Wnt1 leidt tot activering vh myogeen regulatie gen Myf5 in het dorso-mediale domein vd somieten, waaruit de
rug (epaxiale) spieren gevormd worden. Aan de andere kant leidt Wnt7a, <ectoderm, tot de activering van het
andere regulatie gen MyoD in het dorso-laterale domein van de somieten waaruit spieren voor de
lichaamswand, ledematen, tong en diafragma (hypaxiaal) gevormd worden.
17.2.1 Myogenese van het gestreepte spierweefsel






Bij embryo gebeurt skeletspiergroei door mitotische delingen vd myoblasten. Deze primitieve spiercellen
versmelten en vormen myotubes die zich omvormen tot myofibrillen door synthese van actine en myosine.
Myotubes zijn langgerekte veelkernige structuren waarvan het centrale deel gevuld is met cytoplasma, en de
periferie bestaat uit een cilinder van myofibrillen.
Deze myofibrillen zijn aanvankelijk niet-gestreept, maar bij voortschrijdende ontwikkeling treedt geleidelijk aan
striatie op, dit eerst bij myofibrillen vlak onder sarcolemma (= membraan rond spiervezel). Door verdere
toename vh #myofibrillen binnen elke spiervezel, worden de kernen id periferie platgedrukt.
Wanneer myofilamenten binnen elke myofibril mooi op 1 lijn gaan liggen, verschijnt de typische dwarse
streping of stratie, kenmerkend voor spiervezels van hart en skeletspieren.
Tijdens de embryonale en foetale ontwikkeling gebeurt groei door toename vh aantal myoblasten en aantal
spiervezels en hun groepering in spierbundels, hyperplasie genaamd.
Er zijn evenwel speciesverschillen: bij ratten gaat de hyperplasie verder na de geboorte, bij muis en mens
niet. Bij de mens blijkt het totaal aantal spiervezels bij een volwassene reeds aanwezig bij de geboorte.
80
















Tijdens het postnatale leven is de verdere spiergroei gekenmerkt door toename vd individuele spiervezels in
lengte (toevoeging complete sarcomeer-eenheden aan uiteinden reeds bestaande myofibrillen) en in diameter
(proliferatie myofibrillen, binnen elke afzonderlijke spiervezel), hypertrofie genaamd.
De leeftijd waarop de maximale spiervezeldiameter bereikt is, wordt bepaald door verschillende factoren zoals
leeftijd bij geslachtsrijpheid, ras, geslacht, voeding en activiteit.
Vermits spieren belangrijk zijn voor de beweging, moet de groei ervan ook een dynamisch proces zijn: terwijl
tijdens het prenatale leven de primaire stimulus voor spiergroei de spanningen zijn die erop uitgeoefend
worden door het groeiend been, is de belangrijkste stimulus voor postnatale groei de functionele eisen die
aan het spierweefsel gesteld worden.
De lengtegroei vh spierweefsel is positief gecorreleerd aan de groei van het been waaraan het bevestigd is.
Echter, wanneer het been de top van zijn groeicurve bereikt heeft, gebeurt de verdere spierweefsel
ontwikkelingen onafhankelijk vh been, waar wel binnen grenzen opgelegd door genotype en voeding.
Bij runderen kent men genotypische varianten die leiden tot ‘double muscling’. Deze ontwikkelingsstoornis
komt voor bij Charolais runderen (culards) en de beroemde ‘Belgische WitBlauwe’ of de ‘Belgian Blue’.
Een genetisch defect ligt aan de basis (gecontroleerd door regressief gen met onvolledige penetrantie),
waardoor de aanmaak van myostatine afneemt. Myostatine zal normaal de spierhypertrofie controleren en
beperken.
Bij de ‘Belgian Blue’ zijn beide kopijen vh myostatine regulerende gen gemuteerd door inteelt. Uiterlijk
schijnen deze dieren een compacte lichaamsbouw te hebben, maar in feite vertonen ze een uitgesproken
spierhypertrofie, vnl. thv de achterhand waar de meeste spieren vergroot zijn (hypertrofie of méér vezels per
spier dan normaal) en er groeven zijn tussen de afzonderlijke spieren.
Hypertrofie treft niet alle spieren: vnl. deze aan buitenzijde en degene met eeng root oppervlak.
De hypergetrofieerde spieren bevatten hoger gehalte aan witte vezels, en lager gehalte aan intramusculair
collageen bindweefsel  meer en malser vlees
Via genetische manipulatie is het mystatine gen onderukt geweest bij muizen, met een menselijke toepassing
in gedachten, nl. de behandeling van aandoeningen die gepaard gaan met het verlies van spiermassa.
Ook testosteron induceert skeletale spier hyptertrofie via multipele mechanismen, waaronder de toename
van myofibrillen.
Men suggereert dat het effect op differentiatie van adulte pluripotente mesenchymale stamcellen in de spier
niet uit te sluiten is.
De volwassen skeletale spier bevat snel samentrekkende en traag samentrekkende spiervezels. Deze
eigenschap ligt reeds genetisch vast bij de myoblasten. Maw zijn er dus snelle en trage myoblasten.
Tijdens de spierontwikkeling zullen de myoblasten aanvankelijk primaire myotubuli opbouwen.
Bij skeletale (gestreept) spieren zullen, eens bezenuwd met motoraxonen vh zenuwstelsel, ook secundaire
myotubuli zich vormen.
De hieruit later gedifferentieerde primaire en secundaire spiervezels worden samengebundeld.
De definitieve eigenschap vd spiervezels, traag of snel samentrekkend, wordt bepaald door het type
motorneuron waardoor ze geïnnerveerd worden. Trage spiervezels geïnnerveerd door snelle motorneuron
zullen degenereren en omgekeerd.
17.2.2 Axiale spierontwikkeling

Vanaf het mediale deel vd somieten zullen de axiale spieren (degene die niet tot ledematen behoren) zich
ontwikkelen. De ontwikkeling gebeurt in 2 regio’s:
o De hypaxiale regio of het hypomeer, dat de hypaxiale spieren zal ontwikkelen.
 Dit zijn de ventrolaterale spieren vd buikwand, maar ook die vd ledematen, diafragma, tong,
oog en de aangezichtsspieren.
 Worden bezenuwd door ventrale tak vd spinale zenuw.
o De epaxiale regio of het epimeer, dat de epaxiale spieren za ontwikkelen.
 Dit zijn de dorsale (vnl.) rugspieren
 Worden bezenuwd door dorsale tak vd spinale zenuw.
81







De door myoblasten opgebouwde spierprimordia zullen de lichaamswand penetreren, en aldus de
buikwandspieren alsook de intercostale spieren vormen.
Spieren vd thorax en buikwand (+ diafragma) zullen afgeleid worden vd thoracale somieten. De
overeenkomstige myotomen worden thoracale myotomen genoemd.
Somitomeren 1 tot 7 zullen de laryngeale en faryngeale spieren opbouwen, alsook spieren van tong en nek.
Somitomeren 1 tot 3 gaan de externe oogspieren ontwikkelen, samen met somitomeer 5, terwijl somitomeer
4,6 en 7 instaan voor kaak- en mondspieren.
De ontwikkeling vd verschillende spiergroepen wordt geregeld door groeifactoren < omringde weefsels.
Fouten bij deze regulatie kunnen leiden tot onderontwikkeling van bepaalde spiergroepen.
Er is bv. het Prune Belly Syndroom of Eagle-Barrett syndroom. Het is een zeldzame aandoening, van een nog
ongekende genetische oorsprong (1/50.000), waarbij er een belangrijke onderontwikkeling is van de hypaxiale
(buikwandspieren) groep, tezamen met het slecht indalen vd zaadballen (cryptorchidie) en het optreden van
een hydronefrose, mega-ureter en vaak een vergrote blaas.
Hierdoor kan er een opzetting en uitrekking vd buikwand ontstaan, waardoor deze kinderen na correctie van
urinaire problemen een rimpelige buikwand vertonen.
17.2.3 Appendiculaire spierontwikkeling




De spieren vd ledematen zijn ook afgeleid vd myotomen. Vnl cellen vh ventrolaterale deel (hypomeer) zullen
deze spieren gaan otnwikkelen.
Myoblast precursoren (afkomstig van thoracale en cervicale myotomen) zullen migreren naar de
extremiteitsknoppen oiv. PAX 3, gesecreteerd va de laterale somiet.
In de extremiteitsknop zullen de myoblast precursoren zich lokaliseren rond de zich vormende botten.
Rond de botten ontwikkelen zich 2 regio’s:
o De ventrale masse, zal de flexoren ontwikkelen.
o De dorsale massa, zal de extensoren ontwikkelen.
17.2.4 De mond- en kaakspieren


De gestreepte spieren vd craniale regio ontwikkelen zich vanaf paraxiaal mesoderm, deels va neurale
lijstcellen en de prechordale plaat, wat de extra-oculaire spieren betreft.
Het tongoppervlak ontwikkelt va het orale endoderm, dat de bodem van de farynx vormt, maar de tongspieren
ontwikkelen vh craniaal paraxiaal mesoderm.
17.4 Het glad spierweefsel




Glad spierweefsel kan zich ontwikkelen vanaf:
o Visceraal mesoderm: zoals spierwand darm, trachea en bronchiën, mesenteriale bloedvaten,
baarmoeder enb laas.
o Ectoderm: gladde spieren in iris, zweetklieren en borstklier
o Ectomesenchym, ontstaan va neurale lijstcellen: aorta en pulmonaire arteriën.
Ontwikkeling gebeurt via inductieve signalen vanaf spier-specifieke genen, naar overeenkomstige myobasten
toe.
In tegen stelling tot gestreept en hartspiercellen, kunnen gladde spiercellen postnataal mitose ondergaan.
Toename gladde spiermassa thv orgaan gebeurt daarom vnl. door hyperplasie (meer cellen), en in mindere
mate door hypertrofie (grotere cellen).
Gladde spiercellen zijn kleine cellen met slechts 1 kern. (gestreepte zijn meerkernig, hartspierccellen kunnen
mononucleair of meerkernig zijn.)
82
17.4 Het hartspierweefsel





Ontwikkelt zich va mesenchymale cellen vd cardiogene plaat. Deze mesenchymale cellen vormen zich om tot
een populatie cuboïde cellen, thv ventrale mesoderm dat rond de hartbuis ligt.
In tegenstelling tot gestreept spierweefsel, maar net als het gladde verspelten de cardiale myoblasten niet.
Een subpopulatie vd cardiomyogene cellijn zal zich ontwikkelen tot geleidingscellen, oa. de zg. Purkinje cellen
De cardiale porgenitorcellen waarvan de cardiale myoblasten afgeleid worden, zijn het onderwerp van
doorgedreven onderzoek in het kader van regeneratieve geneeskunde.
Deze progenitor cellen worden uit het hart geïsoleerd en opgekweekt in-vitro. Dit type cel kon ook al in-vitro
gekweekt worden va embryonale stamcellen. Ook werd er reeds veel onderzoek verricht naar het
transdifferentiëren v hemapoëtische stamcellen naar cardiomyogene cellen toe.
83
Hoofdstuk 18: De ontwikkeling van het integumentair stelsel.


Het integumentair stelsel is een complex stelsel dat niet alleen de huid omhelst, maar ook zweetklieren,
nagels, haren, talgklieren en de spiertjes die de huitdharen bedienen.
Ook onze tanden en borstklier worden hierbij gerekend.
18.1 De ontwikkeling van de huid.





Ontwikkelt zich deels vh ectoderm (epidermis), deels vh mesoderm (dermis).
Thv het aangezicht en hals, ontwikkelt de dermis zich va de neurale lijstcellen.
Va 8e week vormt het ectoderm een oppervlakkige laag, periderm. De laag eronder de basale laag.
Va 11e week zal de basale laag een intermediaire laag vormen, net onder het periderm. De basale laag wordt
nu stratum germinativum genoemd. Hier bevinden de stamcellen zich, die onze huid telkens vernieuwen.
Het stratum germinativum zal de epidermale kammen vormen. Deze verschijnen stilaan va de 10e week, en
worden tot de 17e week gevormd. Deze epidermale kammen produceren groeven op ons huidoppervlak, thv
handpalmen, voetzolen en vingers, waar ze dermatoglyfen genoemd worden. Ze bepalen onze vingerafdruk.

De intermediaire laag ontwikkelt keratinocyten, de cellen die keratine aanmaken. Tijdens de 20 e week zal de
intermediaire leeg zich omgevormd hebben tot 3 definitieve lagen vd keratinocyten:
o Stratum generativum: mitotische keratinocyten
o Stratum spinosum: accumulatie van postmitotische keratinocyten
o Stratum granulosum: apoptose van keratinocyten
o Stratum corneum of hoornlaag: dode cellen met erin gelaagd keratine.

Tegen de 21e week is het periderm volledig afgeschilferd in de amnionholte. Het zijn deze afschilferende
peridermcellen die men bij vruchtwaterpunctie in cultuur tracht te brengen.
Bij sommige foetussen lossen de cellen niet op, maar vormen ze een soort schelp of coocoon rond het kind,
zelfs bij geboorte. ‘collodium baby’











In principe wordt het stratum corneum of de hoornlaag, dus de buitenste huidlaag. De stamcellen thv het
stratum germinativum zijn de enige mitotische cellen thv epidermis. Wanneer deze cellen geproduceerd
worden zullen ze stilaan opschuiven in het daarboven liggende stratum spinosum waar ze keratine beginnen
aan te maken.
De aanmaak stopt wanneer ze dan weer komen in de laag daarboven, stratum granulosum, waar ze keratine
filamenten zullen bundelen in de cellen.
Alle metabole activiteit zal stoppen, de terminaal gedifferentieerde keratinocyten zijn nu schelpvormig en plat,
en komen terecht in stratum corneum.
Er is een complex moleculair controlesysteem dat ervoor zorgt dat cellen al dan niet in de populatie van
proliferende cellen blijven thv stratum germinativum.
Fouten in dit complexe dynamische controle systeem resulteren in hyperproliferatieve huidziekten zoals
psoriasis.
Bij lamellaire ichthyose is er een overmatige keratinisatie vd huid. De huid schaalt daardoor af in schilfers over
het ganse lichaam.
Extreme vorm is harlekijnsfoetus., die een hyperkeratinisatie vertoont dat de huid kloven en barsten vertoont.
Behalve keratinocyten en hun precursoren bevat de epidermis ook nog andere celtypes, nl. de melanocyten
(pigmentcellen), Langerhanscellen (door epidermis migrerende macrofagen vh immuunsysteem) en de
Merkelcellen (drukgevoelige mechano-receptieve cellen thv handpalmen en voetzolen)
De melanocyten zijn afkomstig vd neurale lijst. Va 6e week zullen ze migreren naar de zich ontwikkelende
epidermis, en gebruiken hiervoor het c-kit ligandsysteem (idem bij primordiale kiemcellen).
Va 10e week zullen de melanocyten zich associëren met de ontwikkelende haarfollikels waar ze haar een
kleur zullen geven. Problemen hierbij kunnen leiden tot gelokaliseerde of veralgemeende depigmentatie
problemen.
84
18.2 De dermis of corium




< mesoderm, grotendeels van de laterale plaat, maar ook deels vd somieten, nl. het dermatoom. Tenzij thv
hoofd en hals, waar de neurale lijstcellen aan de basis liggen.
Va 12e week ontwikkelt de dermis huidpapillen. Dit zijn proliferaties die in de dermis dringen en de epidermale
plooien veroorzaken (dermatoglyfenvorming).
Onder de papillen vormt de dermis het subcorium of hypodermis dat vnl. vel bevat.
In de dermis vormen zich 2 types van klieren, afgeleid van de epidermis:
o Zweetklieren
o Talgklieren
18.3 De ontwikkeling van de haarfollikels en talgklieren









Ontwikkelen zich samen.
Va 12e week ontstaan thv epidermale placodes verdikkingen onderaan het epiderm die zich in de dermis
stulpen. Dit zijn de haarkiemen die onderaan geïnvadeerd worden door mesenchymale cellen va het
onderliggend mesoderm.
Onderaan de basis vd haarfollikel ligt een ectodermale germinale matrix. Deze bevat stamcellen die
keratinocyten aanmaken, die zich zullen aggregeren tot haarschacht.
Onderaan zal de germinale matrix ervoor zorgen dat de haarschacht constant gekeratiniseerde cellen bijkrijgt,
waardoor de haarschacht naar boven schuift en uiteindelijk door de epidermis zal steken.
De eerste generatie haartjes bij de foetus zijn fijn en ongepigmenteerd, lagunohaartjes. Ze ontstaan va 12e
week en zijn bij de geboorte bijna allemaal vervangen door dikkere haren.
Later bij de puberteit zullen door stijging van testosteron in sommige delen vh lichaam haren nog dikker
worden en verlengen  ontstaan pubis- en okselhaar. (bij man ev. rug-/borst-/aangezichtshaar)
Talgklieren ontwikkelen zich als uitstulpingen vd haarschacht. De ectodermale cellen die naar het lumen van
deze uitstulpingen groeien vullen zich met vacuoles met een olieachtige stof, het sebum of talg, en zullen
degenereren waardoor het sebum via de haarfollikel afgescheiden wordt naar de huid.
Tijdens het foetale leven zal het sebum zich vermengen met afschilferende epidermale cellen, waardoor de
zg. ‘vernix caseosa’ ontstaat, die een waterafstotende laag vormt op de foetus. Daardoor is de baby bij de
geboorte overdekt met talg.
Zeldzame afwijking is atrichie, waarbij geen haarfollikels gevormd worden. Deze afwijking is van ectodermale
oorsprong en gaat meestal gepaard met afwijkingen thv tanden en nagels.
18.4 De ontwikkeling van de zweetklieren



Ontwikkelen zich va epidermale papillae die uitgroeien ih onderliggende corium, rond 20e ontwikkelingsweek.
Bij het verdere uitgroeien zal er een krulling ontstaan, alsook zullen de centraal gelegen cellen apoptose
ondergaan waardoor een lumen ontstaat. Thv de krul zullen perifere cellen een transformatie ondergaan tot:
o Secretoire cellen, die zweet zullen aanmaken
o Myoepitheliale cellen, die het zweet uit de klieren zullen duwen die een gang door de epidermis
ontwikkeld hebben.
Behalve de ontwikkeling van deze zg. merocriene zweetklieren bestaan ook apocriene zweetklieren waarvan
de gang niet uitgeeft aan het oppervlak vd dermis, maar in het haarfollikel zelf. Deze zijn vnl gelokaliseerd thv
oksels, pubis en perinale regio.
18.5 De ontwikkeling van de nagels



Ontwikkelen zich va 10e week, maar die vd vingernagels lopen +/- 4 weken voor op die van de teennagels.
Aanvankelijk ontstaan er thv de epidermis verdikte regio’s aan de tip van elke vinger. Deze zg. nagelplaten of
nagelvelden zullen dan migreren naar de dorsale oppervlakte en zullen zowel lateraal als proximaal door een
plooi vh epidermis overdekt worden, de zg. nagelplooien.
De proximale plooi groeit over het nagelveld en va hier zal keratine aangemaakt worden, waaruit de nagel zelf
zal opgebouwd worden.
85




Aanvankelijk is er nog een laag epidermis die op de nagel ligt, doch degenereert die later waardoor de nagel
bloot komt te liggen. Dit noemt men het eponychium, en enkel thv nagelbasis blijft hier een deel van over.
Het epidermaal weefsel onder de nagel noemt men hyponchyium.
Tegen de 32e week zijn vingernagels volledig uitgegroeid, thv de teennagels pas va 36 e week.
Bij prematuur geboren baby’s zullen de nagels dus niet tot aan de tippen vd vingers uitgegroeid zijn.
Nagelgroei wordt daarom vaak als indicator gebruikt voor de graad van prematuriteit.
18.6 Ontwikkeling van de borstklier











Ontwikkelt zich va 6e week.
Is eigenlijk een gespecialiseerde zweetklier, en is de ontwikkeling is dus ook identiek: va epidermis is er
epitheliale ingroei naar het mesodermale corium toe. Deze ontwikkeling gebeurt op 2 symmetrische lijnen die
van oksel naar lies gaan, de zg. melklijsten. Dit zijn verdikkingen vh ectoderm, die verschijnen sinds 4e week.
Echter tegen 6e week regresseren ze grotendeels, behalve thv pectorale regio.
De primaire ectodermale knop vertakt verder in secundaire knoppen, tot dat er 16 à 24 grote vertakkingen
zijn. Net als de zweetklieren krijgen deze een lumen door een selectieve apoptose vd centrale cellen,
waardoor de melkgangen ontstaan.
De apoptose wordt geïnduceerd door vrouwelijke hormonen die via de placenta vd moeder tot bij de foetus
raken.
Thv de epidermis zal een verbinding naar de oppervlakte komen in een groeve, die nadien de tepel vormt met
daar rond de areola. Het mesenchym rond de ontwikkelende borstklier zal verder steunen en vetweefsel
vormen. Door maternele oestrogenen kan er zowel bij ♀ als ♂ bij geboorte lichte opzetting vd klier aanwezig
zijn (‘gynaecomastie bij ♂)
Bij de geboorte kan er zowel bij ♂ als bij ♀ tepelverlies zijn, ‘ heksenmelk’, ook tgv maternele oestrogenen.
Bij de puberteit zal bij de meisjes de borstklier zich verder ontwikkelen oiv stijgende oestrogenen. De
melkgangen zullen verder vertakken en de alveoli vormen. Er is ook belangrijke vetafzetting waardoor de
borsten groter worden.
Bij athelie en amastie is er een abnormale ontwikkeling van hetzij de tepel, hetzij de hele borstklier, incl tepel.
Dit kan zowel unilateraal als bilateraal voorkomen. Het gaat om een zeldzame afwijking waarbij de melklijsten
zich niet ontwikkelen of abnormaal ontwikkelen.
Verder kent men de borst asymmetrie, veroorzaakt door borsthypertrofie of –atrofie. (treedt meestal op in
puberteit)
Frequenter is polythelie, waarbij ontwikkeling is, doorgaans op melklijst, van een extra tepel. Dit treedt op bij
1% van de bevolking, en vaak wordt de extra tepel gediagnosticeerd als naevus (geboorteplek).
Polythelie of polymastie zijn het gevolg vh persisteren vd melklijst buiten de pectorale regio. In zeer zeldzame
gevallen is er een ontwikkeling ve tepel, of zelfs borstklierweefsel in een ectopische lokalisatie, dwz locatie,
niet gebonden aan originele melklijst.
18.7 Moleculaire aspecten van de ontwikkeling van de epidermale structuren


Epidermale knoppen die in de dermis ingroeien, worden geïnduceerd vanuit het mesenchym (dermis)
Aan de basis ligt de expressie van Wnt-signalen, om de ontwikkeling van deze ectodermale knoppen te
stimuleren. Bij een transgeen muismodel, waarbij de muis het Dickkopf gen in expressie heeft, lijken zich
geen haarfollikels, borstklieren of tanden te vormen. Dikkopf is een krachtige en oplosbare inhibitor van Wntsignalen, en kan diffunderen vd basale cellen tot in het ectoderm erboven, en zelfs de dermis eronder.

Onderzoek wees uit dat de Shh en BMP op moleculair vlak meespelen: Shh stimuleert ontwikkeling vd
ectodermale knoppen, BMP onderdrukt dit net.
Men gaat ervan uit dat bij de X-gelinkte anhidrotische ectodermale dysplasie een probleem in deze
moleculaire cascade bestaat. Vooral opvallend zijn de lagunoharen en de moeilijkheid warmte te verdragen
door afwezigheid van zweetklieren.

86
18.8 De ontwikkeling van de tanden of odontogenese






Bij mens: 2 tandenseries
o 20 melktanden
o 32 permanente tanden
De tanden ontwikkelen zich niet allemaal tegelijk. De 1 e tanden verschijnen anterieur, nadien pas posterieur
op de mandibula (kaakbeen).
Eens onze tanden gevormd, groeien ze niet meer. Bij de meeste zoogdieren groeien tanden steeds verder.
Sommige maken ze constant opnieuw aan, bv haaien, doordat epitheliale stamcellen in de tand behouden.
Tanden ontwikkelen zich va orale ectoderm (ontwikkelt het glazuur), het odontogene mesenchym (ontwikkelt
dentine) en neurale lijstcellen die de odontogenese induceren.
De tandontwikkeling kan in 3 overlappende fasen ingedeeld worden:
o Initiatie: met determinatie vd positie vd tanden. Hier wordt de exacte plaats vd toekomstige tanden
bepaald, door het verschijnen vd tandkiem. Deze ontwikkelt door invaginatie vh orale epitheel, de
dentale lamina
o Morfogenese: vorm en grootte tand wordt bepaald.
o Histogenese: proces dat al begint tijdens de morfogenese, met als eindresultaat volledig gevormde
dentale weefsels, zowel de gemineraliseerde als de ongemineraliseerde.
Tijdens de odonthogenese zijn er complexe interacties tussen de dentale epitheliale en mesenchymale
weefsels, waarbij voor elke stap in de ontwikkeling complexe, met elkaar verweven cascades van
genexpressie plaatsvinden om de cellen id juiste richting te sturen in hun differentiatie, migratie en proliferatie.
18.9 De stadia in de tandontwikkeling













Tijdens de 5e week verdikt het orale epitheel (ectoderm) dat het onderliggende mesenchym bedekt, het zg.
ectomesenchym, in de primitieve mondholte of stromatodeum.
Dit ectomesenchym is embryonaal bindweefsel, afgeleid van neurale lijstcellen.
In de 6e week ontwikkelt zich uit deze verdikking van het ectoderm de dentale lamina. Deze komt enkel voor,
daar waar het tandorgaan zich zal ontwikkelen.
De cellen vd dentale lamina dringen het ectomesenchum binnen op de plaatsen vd toekomstige melktanden.
De epitheliale cellen groeien en prolifereren sneller dan het onderliggende ectomesenchym waardoor de
ectomesenchymale cellen beginnen te condenseren rond de epitheliale uitgroeiingen.
Hierdoor ontstaat in de 7e week de tandknop, waarvan de mesenchymale cellen verder prolifereren en
condenseren en de tandpapil vormen.
Tijdens dit stadium wordt het ectomesenchym het inductieve weefsel voor verdere tandontwikkeling.
Tijdens de 8e week neemt de tandknop de vorm aan ve kap, doordat de tandknop onderaan door
ectomesenchymale cellen wordt ingegroeid. Dit is de kapfase vd odontogenese.
Deze ingroeiing wordt de tandpapil genoemd. Het ingegroeie ectodermale deel vd kap wordt dentaal- of
glazuurorgaan genoemd.
Het glazuurorgaan en de tandpapil worden omkapseld door een andere laag van gecondenseerde
mesenchymale cellen, tandfollikel genaamd, die de ontwikkelende tand vd andere bindweefsels vd kaak
scheidt en de ondersteunende structuren vd tand vormt.
Het glazuurorgaan vormt het glazuur vd tand. De kern van gecondenseeerd ectomesenchymale cellen
(tandpapilla) vormt de dentine en de pulpa.
In de 10e week heeft elke laag vh tandorgaan een speciale functie aangenomen. De wederzijdse uitwisseling
van moleculaire informatie tussen glazuurorgaan en tandpapil beïnvloeden de belangrijke gebeurtenissen die
leiden tot verdere celdifferentiatie.
De cellen vh glazuurorgaan gaan verder met delen tegen verschillende snelheden, waardoor het
glazuurorgaan stilaan de vorm aanneemt ve klok.  klokstadium.
Het glazuurorgaaan wordt bekleed door een externe of buitenste dentaal epitheel, en een interne of binnenste
dentale epitheel.
87









De externe of buitenste dentale epitheellaag is een enkele laag van kubusvormige cellen, het interne van
cilindervormige.
Deze cellen ontwikkelen zich tot ameloblasten of glazuurproducerende cellen.
In het late klokstadium vd odontogenese (14e week) verdwijnt de dentale lamina, de enige verbinding tussen
tandorgaan en orale epitheel, geleidelijk aan.
In deze fase ontwikkelen zich de odontoblasten va de meest perifere cellen vd tandpapil, die nu tandpulpa
worden genoemd.
De odontoblasten vormen de eerste laag predentine, en differentiëren cellen vh interne dentale epitheel
verder in ameloblasten. Later zal het predentine verkalken tot dentine.
De odontoblasten zetten telkens meer predentine af en blijven rond de tandpapil gelokaliseerd. Terwijl ze het
glazuur produceren, trekken de ameloblasten zich terug naar de buitenrand van de kroon waar ze apoptose
ondergaan, dit in contrast met de odontoblasten die het hele leven vd tand actief blijven.
Vanuit de centrale pulpa ontwikkelt zich de tandwortel, wanneer de dentine vorming al ver gevorderd is. Door
verdere dentine-aanmaak versmalt het tandwortelkanaal, dat nu bloedvaten en zenuwen bevat, verder.
Uit het follikel mesenchym rond de tandwortel ontwikkelen zich verder de componenten vh peridontium,
parodontaal ligament, fibroblasten en het alveolair bot.
De tand wordt in de alveolus (botstructuur) gefixeerd via het sterke parodontaal ligament, waarvan de vezels
verankerd zitten in het cement.
18.10 De tanderuptie







Is in essentie de beweging vd zich ontwikkelende tand, in diens follikel als resultaat vh verschil in
groeisnelheid vd pulpa en het tandfollikel.
Tijdens het eruptieproces groeit de verkalkte en met glazuur overdekte tandkroon weg vd follikelbasis en gaat
de wortelvorming verder.
Vooraleer de kroon de mondholte bereikt, moet ze doorheen het alveolair bot en bovenliggend mucosa raken.
Dit kan doordat het overliggend bot al snel geresorbeerd wordt, waarna de kroon doorheen mucosa
bindweefsel beweegt.
Door het degenereren van cellen in het overliggend epitheel, vormt zich een enpitheliaal kanaal waardoor de
kroon kan migreren.
Het doorbreken van de melktanden start va 6e levensmaand. De 20 melktanden zijn doorgaans allen
doorgebroken op eind 2e levensjaar.
Onder de melktand ontwikkelt zich de definitieve tand. De welktand verdwijnt doordat ostoclasten de
tandwortel resorberen. De tand die verloren wordt bestaat daarom enkel nog uit de kroon en een stukje
wortel.
De permanente tanden breken door va 6e levensjaar, en dit gaat door tot na puberteit.
18.11 Aangeboren tandafwijkingen






Manifesteren zich tijdens de formatieve fase vd tand. Ze kunnen beperkt blijven tot de organische matrix vd
tandkiem, of het ontstaan tijdens de mineralisatie of verkalking. Ze kunnen min of meer de toekomstige tand
beïnvloeden, gaande van volledige ontbreken ervan, tot misvorming van kroon of wortel.
Aldus bestaan er afwijkingen in het tandenaantal. Men spreekt van hypodontie of oligodentie wanneer er te
weinig aantal tanden zijn, en hyperdontie en hyperodontie wanneer teveel.
Afwezigheid ve tand kan uitzonderlijk te wijten zijn aan vergroeiing van 2 elementen (synodontie).
Agenesie van afzonderlijke elementen komt frequent voor, bv. bij ca. 30% vd bevolking zijn minstens 1/3 vd
molaren niet aanwezig. Bij hypodontia ontbreken er 6 of minder definitieve tanden, bij oligodontie meer dan 6.
Mutatie in PAX9 gen veroorzaakt oligodontie.
Oligodontie of partiële anodontie, komt soms voor in associatie met andere tandafwijkingen, en is enkel op het
blijvend gebit.
Een aangeboren afwijking, vaak gepaard met oligodontie, is ectodermale dysplasie waarbij alle ectodermale
weefsels getroffen worden: huid, haren, zweet- en talgklieren, nagels. (ook bij trisomie 21)
88

Overtollige tanden (hyperdontie) hebben doorgaans dezelfde grootte en vorm als de naburige normale tand.
Meestal zijn ze kleiner. De meest frequente is mesiodens, een smalle kegelvormige tand tussen de centrale
snijtanden. Overtollige tanden zijn vaak oorzaak van vertraagde tanddoorbraak.

Stoornissen in tandstructuur ontstaan tijdens de formatieve fase van de tand: ze kunnen zich zowel
uitstrekken tot het glazuur (amelogenesis imperfecta) als tot dentine (dentinogenesis imperfecta).
Bij amelogenesis imperfecta is het glazuur onderontwikkeld, maar het dentine normaal. De erfelijke vorm kan
zowel voorkomen onder vorm van hypoplasie, hypocalcificatie als verkleuring. Er zijn talrijke variëteiten, maar
meestal zijn zowel melkgebit als de blijvende tanden aangetast over een grote of ganse opp. vh glazuur.
Dentinogenesis imperfecta of hereditair opalescent dentine is de matrix onderontwikkeld in tegenstelling tot
het glazuur. Komt in melkgebit én definitief gebit voor.
Bij doorbraak heeft de kroon een normale vorm, doch is zijn opalescent en wordt geleidelijk meer
doorschijnend. Later ontstaan kleursveranderingen (bruin of roze). Het glazuur brokkelt makkelijk af.
Odontogenesis imperfecta is het geval waar amelogenesis én dentinogenesis imperfecta samen voorvallen.
Shell teeth zijn tanden met zeer wijde pulpakamers, zodat het opaak tandgedeelte er op de radiografie als
een dunne schelp eruit ziet.
De wortels zijn meestal kort. Vorm en kleur tandkroon zijn normaal.
Ghost teeth of regionale odontodysplasie treft zowel melk- als blijvende tanden en treft glazuur én dentine. De
tand heeft onregelmatige vorm en kent gebrekkige verkalking.
Tandverkleuringen zijn frequent. De oorzaak kan na de geboorte ook veroorzaakt worden door inwerking van
buitenaf (extrinsieke verkleuring). Aangeboren verkleuringen zullen ontstaan tijdens de formatieve fase, soms
in associatie met structuurwijziging van glazuur of dentine. (verkleuringen kunnen optreden door blootstelling
aan fluor of bep. antibiotica tijdens foetale periode)






89
Hoofdstuk 19: De ontwikkeling van het zenuwstelsel




Neurale plaat wordt gevormd tijdens 4e week, thv ectoderm. De neurale plaat ontwikkelt neurale wallen, die
door veranderingen in celadhesie zullen samensmelten tot neurale buis.
De sluiting vd neurale buis gebeurt van craniaal naar caudaal toe, doch blijft er aan beide een opening naar
amnionholte, de zg. anterieure en posterieure neuropore. De anterieure neuropore zal sluiten rond dag 25, de
posterieure rond dag 27. Op deze manier ontstaat de neurale buis over de ganse lichaamsas.
Craniaal zal deze buis verwijdingen tonen, die zich verder zullen ontwikkelen tot hersenblaasjes, het ‘neurale’
deel vh oog (retina) en de neurohypofyse, terwijl het caudale deel zich zal ontwikkelen tot ruggenmerg.
De differentiatie langs cranio-caudale as wordt gestuurd door HOX-genen.
19.1 Fundamentele processen bij de ontwikkeling van het zenuwstelsel

Bij de ontwikkeling vh ZS spelen een aantal niet-specifieke ontwikkelingsprocessen een rol. Deze gebeuren
vaak gedurende een beperkte ontwikkelingsperiode en zijn vaak beperkt tot bepaalde locaties. Deze
ontwikkelingsprocessen zijn inductie, proliferatie, patroonvorming, intercellulaire communicatie, celmigratie,
differentiatie en synapsvorming.

De inductie vh ZS gebeurt primair door het onderliggend notochord, en secundair door neurale weefsels en
cellen zelf. Het notochord zal Shh secreteren, waardoor in de neurale buis een bodemplaat geïnduceerd
wordt waarin de cellen op hun beurt Shh gaan secreteren.
Dorsaal zullen zich va ectoderm dat niet neuruleert BMP’s gesecreteerd worden en dus een dakplaat doen
ontwikkelen thv neurale buis. Door deze 2 gradiënten ontstaat een dorso-ventrale polarisatie vd neurale buis.






Proliferatie gebeurt initieel va neuroectoderm door primaire inductie, maar zal later doorheen het ZS doorgaan
om een kritisch aantal cellen op te bouwen om de organogenese mogelijk te maken.
Door patroonvorming zullen in bepaalde locaties cellen zich gaan ontwikkelen volgens bepaalde genetische
signalen of omgevingssignalen waardoor de neurale buis zich overeenkomstig zal ontwikkelen.
Craniocaudale differentiatie zal dus aangestuurd worden via HOX-genen
De intercellulaire communicatie, celadhesie en celmigratie zorgen voor weefselopbouw. Door cellulaire
differentiatie ontstaan uit neuro-ectoderm de zenuwcellen en gliale cellen (steunweefselcellen).
Uiteindelijk zullen er specifieke intercellulaire verbindingen ontstaan die we synapsen noemen. Vooraleer het
ZS functioneert, zullen aantal foutieve verbindingen verbroken moeten worden door apoptose en zal
bijkomende proliferatie nodig zijn.
19.2 De ontwikkeling van de zenuwcellen





Het complexe zenuwcellen netwerk zorgt voor de stroming van perifere sensoriële informatie naar de
hersenen via het somatisch ZS. Anderzijds zullen motorische signalen naar bv. spiercellen gestuurd worden
via het somatische (voor gestreepte spieren) of autonome (gladde) ZS.
De zenuwcellen vinden hun oorsprong in 3 celpopulaties:
o Epitheel neurale buis
o Neurale lijstcellen
o Cellen van ectodermale placodes van hoofd en hals
o
Kort na de inductie vd neurale buis zal het éénlagig cilindrisch epitheel een pseudomeerlagig epitheel
opbouwen, het neuroepitheel.
De cellen van dit epitheel vertonen hoge mitotische activiteit en omvatten een populatie neurale stamcellen,
die precursoren zijn voor zowel neuronen als gliale cellen. De kernen vd cellen met een actieve DNA
synthese zitten aan de buitenkant, en hun kernen migreren naar het lumen toe om daar mitose te ondergaan.
Als de spoelfiguur parallel aan de straal vd neurale buis loopt, zullen er 2 dochtercellen ontstaan die elk in
contact blijven met het lumen. Hun kernen migreren opnieuw naar perifeer en vatten actieve DNA synthese
aan.
90
















Als daarentegen de spoelfiguur dwars op de straal staat, zal een dochtercel ook een mitotische cyclus ingaan,
doch de andere, die geen contact met het lumen meer heeft, zal differentieren tot een post-mitotische
precursor voor neuroblast of glioblast. Deze precursor zal dus geen nieuwe mitosen meer kunnen ondergaan.
Aldus ontstaan 2 lagen cellen:
o Germinale zone of stratum ependymale: cellen die mitotische capaciteit bewaren en langs het lumen
liggen.
o Mantelzone of stratum palliale: de perifere laag
De neuroblasten zijn primitieve zenuwcellen. Ze zullen door verdere cytoplasmatische uitgroeiingen later
neuronen gaan vormen. De glioblasten worden ook spongioblasten genoemd, en zijn het celtype waarvan de
steuncellen vh ZS zich ontwikkelen: astrocyten en oligodendrocyten.
Deze glioblasten gaan migreren naar mantel én de ‘marginale’ laag hiervan. Thv de mantel zullen ze
astrocyten vormen, de protoplasmatische zowel als de fibrillaire types en thv de marginale laag zullen ze
oligodendorgliacellen vormen die de myelineschede rond de axone aanmaken.
Nadat ze de glioblasten hebben aangemaakt, zullen de neuroepitheelcellen vd germinale zone (ventriculaire
laag) differentiëren tot ependymcellen die het lumen vd canalis centralis aflijnen.
Behalve de astrocyten en oligodendroglia cellen zijn er ook microgliale cellen las 3e type steuncel in CZS.
Deze cellen zijn afgeleid van het mesoderm dat de neurale buis omgeeft (en niet van het neuro-epitheel)
De buitenste laag vd ontwikkelende neurale buis wordt marginale zone of substantia alba genoemd, omdat de
cellen wit worden door myelinisatie. Tussen de ventriculaire en marginale zone zit een intermediaire zone of
substantia grisea of mantellaag.
De neuroblasten die 1st onstonden blijven adluminaal in de mantellaag, de later ontwikkelende meer perifeer.
Door verdere celproliferaties en apoptose ontstaan er gelokaliseerde verdikkingen of platen.
Aan de ventrale zijde liggen symmetrisch de 2 grondplaten, waarin de motorische voorhoorncellen zich
ontwikkelen. Aan dorsale zijde symmetrisch de vleugelplaten waarin de sensibele achterhoorncellen zich
ontwikkelen. Aan weerszijden vh rugggenmerg ligt tussen deze beide platen de intermediaire plaat neuronen
die de intermediaire hoornen zullen vormen waarin de cellen vh autonoom ZS zich gaan ontwikkelen.
De neurale lijstcellen ontwikkelen zich thv de laterale randen vd neurale plaat, en tijdens de neurulatie gaan
ze zich afsplitsen vanuit dit weefsel en migreren naar verschillende plaatsen in het embryo om daar
verschillende weefsels te ontwikkelen.
Een deel van deze cellen komt weerzijde ve neurale buis te liggen en zullen de gangliale spinale vormen. De
neurale lijstcellen hierin zullen de sensibele neuronen ontwikkelen. De cellen ontwikkelen 2 uitlopers waarvan
1 de neurale buis zal binnendringen tot in de achterhoorn. Deze uitlopers noemen gebundeld de radix
dorsalis.
Ventrale uitlopers vervoegen de axonen vd neuronen vd voorhoorncellen en worden mee opgenomen id zg.
radix ventralis en vd ruggenmergzenuw.
Voor wat het CZS betreft zullen de neurale lijstcellen, behalve de sensibele neuronen ook nog de
neuroblastcellen van het autonoom ZS vormen, de cellen van Schwann of de neurolemmacellen en
hersenvliescellen.
De neurolemmacellen migreren en wikkelen zich rond de axonen. Tussen axone en neurolemma
(celmembraan) zetten ze een laag myeline af, zodat de mergschede opgebouwd wordt. (thv ruggenmerg
opgebouwd uit oligodendrogliacellen!)
Ontwikkeling van myeline of mergschedes start rond 20e ontwikkelingsweek, en gaat door 2j na geboorte.
19.3 De ontwikkeling van het ruggenmerg


Ontwikkelt zich va neurale buis, caudaal vd hersenblaasjes. Het meest caudale eind zal zich vormen door
secundaire neurulatie, hierbij zal het mesoderm dat in deze regio ontstaat bij de gastrulatie condenseren tot
een solide celmassa die de caudale eminentie noemt, en nadien een lumen ontwikkelt.
Tegen het einde vd 6e week zal deze structuur fuseren met onderste deel vd neurale buis en zal het lumen
zich voortzetten in het neuraal kanaal.
91

















Bij verdere ontwikkeling zal het ruggenmerg vrij traag groeien ( wervelkolom en dura).
 zenuwen moeten door foramina intervertebrale gaan, die veel lager liggen dan hun oorsprong.
Na volledige ontwikkeling stopt het ruggenmerg thv lumbaal2 en alle zenuwen zullen veel lager naar cauda
toegaan onder vorm van de cauda equina.
Bij lumbaal puncties zal men er op letten dat men zeker onder L2 prikt. (normaal tussen L4 en L5)
De ontwikkeling vh neuroepitheel vh ruggenmerg is exemplarisch voor de ontwikkeling ervan in het hele CZS.
De laag rond het lumen blijft epitheliaal (ependymcellen) en wordt ependymale laag of ventriculaire zone
genoemd.
Dan volgt een intermediaire zone of mantellaag, waarin de differentiërende neuroblasten liggen. De axonen
en dendritische uitlopers liggen perifeer in de marginale zone die celvrij wordt.
Anatomisch onderscheid met dorsaal de vleugelplaat en ventraal een grondplaat, gescheiden door sulcus
limitans. Beide vleugelplaten worden gescheiden door kleine dakplaat, terwijl de grondplaten door bodemplaat
Uiteindelijk zal de vleugelplaat de sensoriële achterhoorn ontwikkelen en de grondplaat de motorische
voorhoorn.
Shh va het notochord en BMP van ectoderm zijn de belangrijkste moleculaire signalen die de
ruggenmergontwikkeling sturen.
Bij de ontwikkeling vd spinale zenuwen ontwikkelen de voorhoorn motor axonen eerst, waarna ze segmenteel
uitgroeien naar myotoom. Nadien worden ze vervoegd door autonome axonen die nadien zullen synapteren
thv de grensstrengganglia (trunci symphatici).
Vervolgens zullen va de dorsale (sensoriële) ganglia (neurale lijstcellen) axonen in de achterhoorn dringen om
te synapteren met achterhoornneuronen.
Bij de vorming vh ruggenmerg kunnen er tal van cogenitale afwijkingen ontstaan, vele ervan zagen we reeds
in het hoofdstuk neurulatie. Bij volledig sluitingsdefect vd hele neurale buis spreekt men van craniorasisschisis
Doorgaans zullen ze echter slechts partieel zijn. Bij een niet-sluiting thv hersenen spreekt men van
exencephalie of anencephalie. Bij een niet-gesloten neurale buis thv ruggenmerg spreekt men van spina
bifida of meningomyeloschisis.
Wanneer de neurale buis gesloten is, doch het overliggend ectoderm zich niet verder ontwikkeld heeft,
spreekt men van encephalocoele wanneer het defect thv de hersenen ligt en van een spina bifidia occulata,
meningocoele of meningomyelocoele wanneer het defect thv ruggenmerg ligt.
De meeste van deze afwijkingen zullen gepaard gaan met neurologische stoornissen. Doordat de cellen vh
neuroepitheel bij deze afwijkingen vaak degenereren, komt er abnormaal veel alfa-foetoproteïne (AFP) ih
vruchtwater.
Door de reeds bij de lever aangehaalde ‘triple test’ waarbij AFP in het maternele serum bepaald wordt kan
men neuraal buisdefecten opsporen. Screening gebeurt 15w foetale leeftijd, omdat door littekenvorming de
lekkage nadien beperkt wordt.
De gestegen AFP waarde in het maternele serum wordt na littekenvorming niet meer teruggevonden.
19.4 De ontwikkeling van de hersenen



Tijdens 4e week vertoont het craniale deel van de neurale buis 3 verwijdingen die we de primitieve
hersenblaasjes noemen:
o De voorhersenen of prosencephalon
o De middenhersenen of mesencephalon
o De achterhersenen of rhombencephalon
Thv deze craniale verwijdingen zullen ook 2 craniale krommingen ontstaan:
o Flexura cranialis thv mesencephalon
o Flexura cervicalis tussen rhombencephalon en het zich ontwikkelend ruggenmerg.
In principe gebeurt de ontwikkeling vd hersenen identiek als de ontwikkeling vh ruggenmerg vd neurale buis:
er ontstaat een motorische grondplaat en sensibele vleugelplaat, met daartussen sulcus limitans. Daar waar
het ruggenmerg in verbinding staat met het caudale deel vd hersenaanleg ontwikkelt zich het
myelencephalon en het caudale deel vd achterhersenen.
92


De primitieve hersenblaasjes zullen dan verder gaan ontwikkelen. In de 5 e week heeft het prosencephalon
zich opgesplitst in 2 delen: het telencephalon dat de 2 primitieve hemisferen, verbonden met middendeel zal
vormen en het diencephalon dat instaat voor de aanleg vd oogblaasjes.
De achterhersenen of rhombencephalon zal zich verder in 2 delen ontwikkelen:
o Metencephalon dat zich verder ontwikkelt tot cerebellum en pons
o Myelencephalon
19.5 De ontwikkeling van het rhombencephalon (RC)

















Het myelencephalon ontwikkelt zich tot medulla oblongata + is opengeklapte medulla overdekt door dakplaat.
Deze dakplaat bestaat uit een 1-lagige rij ependymcellen, overdekt met laagje mesenchym dat bloedvaten en
steunweefsel vormt.
Deze bloedvaten met het steunweefsel vormt de pia mater. Pia mater + laag ependymcellen = tela choroidea.
Vanaf de pia mater vormen zich gevasculariseerde uitstulpingen in het myelencephalon die hersenvocht
secreteren: de plexus choroideus.
Al deze structuren hebben een lumen. Het lummen vh ruggenmerg (canalis centralis) staat in verbinding met
die van het RC (4e ventrikel).
Het 4e ventrikel staat in verbinding met het 3e ventrikel (lumen diencephalon) via een vernauwd lumen van het
mesencephalon, de aquaductus van Sylvii.
Thv telencephalon ontwikkelen zich 2 laterale ventrikels die onderling verbonden zijn door interventriculaire
foramina van Monro.
De grondplaat ih myelencephalon ontwikkelt 3 groepen motorische zenuwefferenten:
o Somatische efferenten (n. hypoglossus of XIIde hersenzenuw)
o Speciale viscerale efferenten (hersenzenuwen IX, X en XI)  bezenuwen spieren vd kieuwbogen en
vormen ook de:
o Algemene viscereale efferenten (innerveren hart, longen, darmen en bijhorende organen)
Vanaf vleugelplaat ontwikkelen zich 3 groepen sensibele zenuwafferenten:
o Somatische afferenten (oor- en hoofdoppervlak; n. statoacusticus en trigeminus)
o Speciale viscerale afferenten (mondholte en tong)
o Algemene viscerale afferenten (hart en darmen)
Vanaf het craniale deel vh RC, nl. metencephalon, ontwikkelen zich 2 structuren:
o Cerebellum: staat in voor onze beweging en houding
o Pons: is de geleidingsbaan voor de zenuwen tussen ruggenmerg en hersenen
Ook metencephalon lijkt op opengeklapt ruggenmerg met grond- en vleugelplaat. De grondplaat maakt
opnieuw 3 groepen aan:
o Somatische efferente zenuw, n. abducens (VI)
o Speciale viscerale efferente zenuwen, n. trigeminus (V) en n. fascialis (VI), die de musculatuur,
afgeleid uit de 1e en 2e kieuwboog, bezenuwen.
o Algemene viscerale efferenten, die de sublinguale en submandibulaire speekselklieren bezenuwen.
De vleugelplaat ontwikkelt 3 groepen zenuwcellen:
o Somatische afferente (n. trigeminus en vestibulocochlearis)
o Speciale viscerale afferente
o Algemene viscerale afferente
Vanaf de vleugelplaat ontwikkelt zich ook de pons, thv de marginale zone en het cerebellum, craniaal tegen
het mesencephalon.
Door de kromming vd hersenblaasjes zullen de vleugelplaten vh metencephalon een cerebellumplaat vormen.
Het cerebellum is afgeleid va de vleugelplaat vh metencephalon. Va 3e maand zal deze in volume toenemen
door een explosieve toename van neuronen.
Vanaf het neuroepitheel migreren cellen centripetaal, om daar een externe korrellaag (granuleuze laag) te
vormen. Vanuit deze laag zullen door mitose zenuwcellen ontstaat die naar de marginale laag eronder
migreren tijdens 6e maand.
93

Er ontstaat een interne korrellaag waarin de Purkinjecellen zich ontwikkelen die nadien naar de externe laag
zullen migreren. Buitenste lagen cellen vd kleine hersenen,cortex cerebelli =is de grijze stof met neuronen.

De cerebellaire schors is van buiten naar binnen in 3 lagen te verdelen:
o Moleculaire laag, bevat nauwelijks cellen
o Korrellaag met oa. Purkinjecellen
o Axonrijke laag (substantia alba)
De Purkinjecel is een speciaal type zenuwcel, welke id schors vd kleine hersenen ligt. Ze heeft 1 axon, maar
honderden dendrieten verbonden met vele gebieden vh CZS.



Bij het Arnold Chiari Syndroom of Arnold Chiari Malformatie (ACM), is er een aangeboren aandoening door
een verkeerde groei (misvorming) vd kleine hersenen. Het is de meest frequente cerebellaire misvorming
(1/1000).
Normaal liggen de kleine hersenen en hersenstam in de ruime boven het achterhoofdsgat van onze schedel
(foramen magnum = foramen ovale). Bij het ACM hangen de uiteinden vd kleine hersenen (tonsillen) in het
achterhoofdsgat of ver daaronder. Hierdoor wordt het achterhoofdsgat te nauw, waardoor doorstroom van
hersenvloeistof belemmerd wordt, er druk op het ruggenmerg ontstaat en de druk op de hersenen vergroot
wordt  symptomen: bewusteloosheid, duizeligheid, slikstoornissen, evenwichtsstoornissen, pijn in hoofd of
nek.
19.6 De ontwikkeling van het mesencephalon of de middenhersenen









Is deel van het CZS dat weinig structurele veranderingen ondergaat.
Het wijde neurale kanaal vernauwt tot een smal cerebraal aquaduct dat het 3e met 4e ventrikel verbindt.
De neuroblasten vd vleugelplaat vormen 4 grote groepen neuronen, colliculi, nl 2 superieure en 2 inferieure,
die de zenuwkernen bevatten die instaan voor visuele en auditieve reflexen.
Na migratie naar ventraal toe zullen de neuroblasten vd vleugelplaat ook de substantia nigra vormen. Dit
zenuwcentrum is belangrijk voor beloning en addictie.
Neuroblasten vd grondplaat zullen beide nucleii ruber vormen (rode kernen) en de kernen vd motorneuronen
voor de n. occulomotoris.
 Het mesencephalon is doorschakelcentrum waar veel axonen doorlopen, maar bevat ook zenuwkernen.
Wanneer er ontwikkelingsprobleem ontstaat thv mesencephalon waarbij het cerebrale aquaduct dichtgroeit,
komt circulaite vh cerebrospinale vocht vd 3e naar 4e ventrikel in het gedrang  hydrocefalie door opzetting
van laterale ventrikels en het 3e ventrikel.  ontwikkeling neuronen kan in gedrang komen.
Wanneer prenataal hydrocefalie opgemerkt wordt, zal men een drainagesysteem naar amnion plaatsen om
schade bij hersenontwikkeling te voorkomen.
Heeft tal van mogelijke oorzaken: hypersecretie van cerebrospinaal vocht, obstructies, aquaduct atresie,
defectieve filtratie CSV of dilatatie door verlies hersenweefsel (hydrocephalia ex vacuo)
19.7 De ontwikkeling van het prosencephalon


Deel vh CZS waar meeste complexe ontwikkelingen plaats vinden.
Prosencephalon heeft 2 delen:
o 2 lateraal gelegen blaasjes of telencephalon  zal zich ontwikkelen tot beide hersen hemisferen en
het rhinencephalon of het reukorgaan.
o Mediaan gelegen deel of diencephalon  zal plexus choroideus van 3e ventrikel ontwikkelen, oogblaasjes en aantal endocrien-actieve regio’s: epifyse, hypothalamus en deel hypofyse (achterkwab)
19.7.1 De ontwikkeling van het diencephalon



Diencephalon is het mediane deel vh prosencephalon, maar ontwikkelt geen grond- of zijplaten en heeft enkel
een vleugel- en dakplaat.
Dakplaat bestaat uit laag ependymcellen, overdekt door mesenchym die zich zullen ontwikkelen tot de plexus
choroideus v 3e ventrikel.Caudale deel ontwikkelt door mediane verdikking van neuraal epitheel, de epifyse.
De epifyse of pineaal orgaan (pijnappelklier) is het regelcentrum voor het dag- en nachtritme.
94

Het dorsale deel vd vleugelplaat ontwikkelt thalamus, het ventrale deel de hypothalamus. Beide structuren
worden gescheiden door de sulcus hypothalamicus. Het dorsale deel (thalamus) ontwikkelt het sterkst
waardoor soms beide helften op de middenlijn vergroeien tot massa intermedia.

De ontwikkeling van de hypofyse ontstaat uit 2 structuren:
o Infundibulum: is een uitstulping vh ventrale deel 3e ventrikel en ontstaat in 3e week en groeit stilaan
richting oropharyngeale membraan.
 Bestaat uit deel ectoderm of stomodeum (ontwikkelt mondholte)
 Bestaat uit deel endoderm (ontwikkelt pharynx)
o Zakje van Rathke
De uitstulping vh diencephalon zal via expressie van BMP4en nadien FGF8 een uitstulping induceren thv
ectodermale deel of stomodeum. Dit wordt het zakje van Rathke en komt tegen 8e week los te liggen vd zich
ontwikkelende mondholte.
Beide structuren zullen de hypofyse opbouwen: infundibulum ontwikkelt zich tot achterkwab of neurohypofyse
en bestaat vnl uit neurogliale cellen. Het zakje van Rathke vormt voorkwab of adenohypofyse.



Soms blijven er restanten vh zakje van Rahtke over in de pharynxwand, men spreekt dan van pharyngeale
hypofyse. Zeldzaam zal deze structuur een tumor (cranioparhyngeoma) vormen, die door druk de
oogzenuwen tot fysische stoornissen kan leiden.
19.7.2 De ontwikkeling van het telencephalon












Telencephalon is het meest craniale deel vh prosencephalon. De ontwikkeling gebeurt va vleugelplaten in een
mediaan deel, lamina terminalis, en 2 laterale delen, de hersenhemisferen.
De hersenhemisferen ontwikkelen zich va 5e week als bilaterale uitstulping vh prosencephalon. Reeds tegen
16e ontwikkelingsweek hebben deze het diencephalon overdekt.
De dakplaat en zijplaten ontwikkelen zich tot cerebrale cortex. De dikke bodemplaat bevat vnl. prolifererende
neuronen en wordt corpus striatum genoemd. Deze vormt 2 basale kernen:
o Nucleus lentiformis
o Nucleus caudatus.
Beide hersenkernen worden gescheiden door een brede vezelbundel van axonen die van en naar cortex
lopen: de capsula interna.
De hemisferen bevatten de laterale ventrikels die via formane Morno in verbinding staan met 3 e ventrikel.
Va 16e week zal de cortex groeven beginnen vertonen, waardoor hersenlobben en –gyri ontstaan. Hierdoor
kunnen meer neuronen plaats krijgen in een kleiner volume. Aldus ontstaan de temporale kwab, de voor- of
frontaalkwab en de occipitaalkwab.
Het deel vd cortex dat minder groeit en lateraal vh corpus striatum ligt wordt stilaan overgroeid door frontaalen temporaalkwab. Dit deel is de insula.
Door verdere groei vd hemisfeer cortex worden de ventrikels proportioneel kleiner qua volume.
Thv de mediane wand van beide hemisferen is er een dunne verbinding met het dak vh diencephalon. De
verbinding of fissura choroidea ontwikkelt de plexus choroideus. Boven de fissura choroidea vormt zich een
dikke cellaag die uitpuilt in de ventrikels, nl. de hypocampus.
Het neuro-epitheel vd cortex ontwikkelt va 2 hersendelen: het pallium dat lateraal ligt vh corpus striatum en
het neopallium dat tussen corpus striatum en hypocampus ligt.
Het is het neuro-epitheel vh neopallium dat de neocortex zal aanmaken. De proliferatie van neuroepitheelcellen is identiek aan de proliferatie, elders in CZS: celproliferatie, daarna migratie waardoor lagen
neuronen opgebouwd worden, telkens met een nieuwe laag bovenop de vorige.
Het telencephalon ontwikkelt eveneens de olfactaire bulbus. De neuronen die hierin ontwikkelen synapteren
in de 6e week met primaire neurosensoriële cellen die in de 5e week ontstaan vanuit het reukepiteel in de
neusholte.
95

De neuronen vd olfactaire bulbus synapteren op hun beurt in de reukcentra vd hersenen via vezels die stilaan
verlengen, en die we n. olfactorius noemen. (1e hersenzenuw.)

De commissuren zijn verbindingen tussen linker en rechter hersenhemisferen. Deze liggen gegroepeerd in
bundels. Zo is er de ventrale lamina terminalis en dorsale commisurale plaat.
Deze commisurale plaat bevat verschillende vezelbundels, zoals de commissure anterior (verbinding
olfactorische bulbus met reukcentra en hersenhemisferen), de hypocampische commissura of commissura
fornicis die verbinding tussen beide hypocampi voorziet, en het corpus callosum die de belangrijkste
verbinding is tussen neocortex van beide hemisferen, ontstaat 10e week.
Verder zijn er nog de commissura posterior, de commissura habinulae en chiasma opticum waarin
oogzenuwen kruisen.
Bij de geboorte hebben hersenen slechts 25% van hun uiteindelijke vorm ontwikkeld. De verdere
volumetoename is vnl toe te schrijven aan myelinisatie en ontwikkeling van dendrieten.



19.7.3 Ontwikkelingsstoornissen bij hersenontwikkeling



Bij lissencephalie is er een incomplete neuronale migratie tijdens 3e en 4e maand. Hierdoor ontstaat een
gladde cortex met brede, dikke gyri (pachygyrie) of ontbrekende gyri (agyrie). Vaak is er ook vergroting vd
ventrikels.  mentale retardatie, epilepsie en spastische quadriplegie.  door mutaties op het LIS-1 gen op
chr. 17. Dit gen is nodig voor correcte neuronmigratie en uitgroei dendrieten.
Bij polymicrogyrie worden meer, maar minder brede gyri gevormd, eveneens tgv neuronale migratiestoornis.
Polymicrogyrie heeft verschillende oorzaken waaronder genetische mutatie, virale infectie tijdens 2 e trim.
Zwangerschap of onvoldoende bloedtoevoer naar hersenen tijdens 2e semester.
Microcephalie is een zeldzame onderontwikkeling vd schedel door onderontwikkeling vd hersenen of
microencephalie. De oorzaak kan genetisch zijn, door bestraling of door infectie.
19.8 De ontwikkeling vd hersenzenuwen


Er zijn 12 hersenzenuwen (I tot XII). Hun aanleg is reeds voltooid na 4e ontwikkelingsweek.
Hersenzenuw I ontstaat thv telencephalon. Hersenzenuw II va diencephalon. Hersenzenuw III va
mesencephalon. Hersenzenuwen IV – XII vanaf metencephalon en IX tot XII vanaf myelencephalon.
I: olfactorius
II: opticus
III: oculomotoris
IV: trochlearis
V: trigeminus
VI: abducens
VII: facialis
VIII: vestibulocochlearis
IX: glossopharyngeus
X: vagus
XI: accessorius
XII: hypoglossus
96
Hoofdstuk 20: De ontwikkeling van de zintuigen (neus, oog en oor)







De zintuigorganen ontstaan vnl. va ectodermale placodes (=platen of verdikkingen) die anterieur of lateraal
van de neurale plaat ontwikkelen. De ontwikkeling van de placodes wordt gestuurd door inductieve signalen
vh naburig ectoderm, neurectoderm of mesenchym.
De meest craniale placode ligt anterieur vd neurale plaat, daar waar de neuropore zal sluiten, de hypofysaire
placode. Deze ectodermale structuur maakt initieel deel uit vh stomodeum dat de mondholte zal vormen. Het
vormt het zakje van Rathke dat samen met het infundibulum vh telencephalon de hypofyse zal opbouwen.
Vervolgens zijn er de bilateraal gelegen olfactorische placodes, geïnduceerd oiv PAX6 (paired box gene 6).
Zij ontwikkelen de olfactorische neuronen of primaire sensoriële cellen, alsook de gliale cellen errond.
Tesamen met de olfactorische bulbus vh telencephalon zullen ze het rhinencephalon opbouwen.
Meer naar caudaal toe liggen beide lensplacodes die de ooglens zullen vormen en zich zullen associëren met
ooglongblaasjes vh prosencephalon om het oog op te bouwen. Daarachter liggen de trigeminale placodes. De
cellen van deze ectodermale structuren zullen samen met de neurale lijstcellen de sensoriële ganglia vd
n. trigeminus (V) opbouwen.
Meer naar caudaal liggen de labyrinth placodes: de placoda otica. Ze maken deel uit van de zg. dorsolaterale
reeks van vibratie-detecterende placodes die bij vissen de zijlijn ontwikkelen, zintuig dat de bewegingen en
trillingen in het omringend water detecteerd.
Er zijn epibranchiale placodes die hun bijdrage leveren aan de sensoriële ganglia van de VIIde, IXde en Xde
hersenzenuw.
20.1 De ontwikkeling van het reukorgaan en de neus











Va het rhinencephalon, deel vh telencephalon, ontwikkelt zich de tractus olfactorius die de secundaire
neurosensorische cellen bevat die olfactorische informatie doorgeven aan de grote hersenen.
Deze tractus ontwikkelt in de bulbi olfactorii vd hersenen die onmiddellijk boven de zeefplaat vh os ethmoidale
komen te liggen.
De primaire neurosensorische cellen die olfactorische informatie thv de neus opvangen en deze doorgeven
aan secundaire neurosensorische cellen ontwikkelen va het ectoderm vd olfactorische placode.
Deze primaire neurosensorische cellen of olfactorische receptorencellen liggen vervat in het reukepitheel
bovenaan de neusholte. De zenuwvezels van de receptorcellen, fila olfactoria, vormen samen rechts en links
de n. olfactorius. De fila olfactoria lopen door de openingen in de zeefplaat van het os ethmoidale.
De neusholte ontstaat met de mondholte uit het embryonale mondveld of stomodeum. Vroeg id ontwikkeling
is de 1e kieuwboog betrokken bij verdere differentiatie vh stomodeum. De voordarm is op dit moment de
bodem vh stomodeum en het oropharyngeale membraan vormt de scheiding tussen buitenwereld en
voordarm.
Vanaf de nasale placodes onstaan door verdere inzakking de nasale richels: de toekomstige neusgaten. Deze
richels worden rechts en links de processus nasalis medialis en processus nasalis lateralis genoemd.
Caudaal komen beide richels bij elkaar en vergroeien ze. Tussen de richels in ontstaat een reukgroeve die
doorbreekt naar de primitieve mondholte.
Va de 1e kieuwboog groeien aan het eind 4e week aan beide zijden vh hoofd een processus maxillaris en
processus mandibularis naar mediaal. Samen met een ongepaarde zwelling die va het toekomstig voorhoofd
naar caudaal groeit (frontonasale zwelling), zijn er dus 5 snelgroeiende mesenchymale groeiwallen rondom
het stomodeum.
De processus maxillaris fuseert met processus nasalis medialis en vormt de bovenlip. Verschillen in
groeisnelheid zorgen ervoor dat de groeiwallen over het mondveld heengroeien. De slijmvliezen van neus- en
mondholte zijn van ectodermale oorsprong.
De grens tussen mondholte en voordarm, originele localisatie vh oropharyngeaal membraan, komt uiteindelijk
thv voorste gehemelteboog en de sulcus terminalis vd tong. Pas tijdens 4e week vd ontwikkeling verdwijnt het
oropharyngeaal membraan.
Het gehemelte, dat later ontwikkelt, vormt de definitieve scheiding tussen neus- en mondholte.
97







Rond de 8e week gaan zich lateraal ih stomodeum uitstulpingen vormen op de processi maxillares. Deze
zullen met elkaar vergroeien, met het primair gehemelte en het neustussenschot, dat zich intussen gevormd
heeft uit de processus nasalis medialis, en zullen het hard en week gehemelte vormen.
In de mondholte ontwikkelt de tong zich uit de 1e, 2e en 3e kieuwboog. Het ventraal gedeelte vd tong ontstaat
uit 3 knobbels, ontstaan op de binnenzijde vd 1e of mandibulaire boog. Het dorsalegedeelte ontstaat uit een
verdikking die zich vormt op basis vd 2e en 3e boog.
Ook hier dient mesoderm onder het endo- of ectoderm in te groeien, anders zullen de weefsels niet stevig
genoeg zijn of onvolledig ontwikkelen.
Dit is o.a. het geval bij schizis. Dit is een medische term bij verschillende afwijkingen waarbij de ontwikkeling
vh stomodeum en mondholte foutloopt. De meest voorkomende is gespleten lip (cleft lip, hazenlip), gespleten
gehemelte (cleft palate) en gespleten kaak.
Daarnaast komt ook de geïsoleerde gespleten lip alleen vaak voor, in dit geval ligt de spleet links of rechts in
het gezicht, of af en toe precies in het midden. Soms komt er ook een dubbele spleet voor, deze ligt dan aan
linker of rechter kant gezicht. De derde vorm is een geïsoleerd gespleten gehemelte. Deze vorm komt meest
bij ♀ voor, de andere meer bij ♂.
De oorzaak van schizis is multifactorieel, met soms een genetische achtergrond.
Omdat de gevolgen voor het kind zeer ernstig zijn is een correctie noodzakelijk.  ‘schizis team’
20.2 De ontwikkeling van het oog












Start bij begin 4e week (dag 22). Thv diencephalische deel vh prosencephalon is er een optisch primordium
(oogaanleg) die een optische groeve of ooggroeve zal vormen oiv PAX6 signaal dat door Shh (< notochord)
mediaan geïnhibeerd wordt, vandaar een gepaarde aanleg.
Van hieruit ontwikkelt zich bilateraal een oogblaasje dat in continuïteit blijft met het neuroectoderm vh
diencephalon. De holte in het oogblaasje blijft in contact met de ventrikels.
Door verdere uitstulping komt het oogblaasje onder het ectoderm te liggen. Het deel vh oogblaasje dat net
onder ectoderm ligt noemt men de retinaschijf. In het overliggend ectoderm vormt zich de lensplacode.
In de 5e ontwikkelingsweek zal het oogblaasje thv retinaschijf instulpen tot een oogbeker. Tegelijk vernauwt
het blaasje tot een steel die de beker verbindt met het diencephalon. Deze steel heeft eveneens een
overlangse instulping of groeve die we fissura choroidea noemen. In deze groeve ontwikkelt zich de a.
hyaloidea va mesenchym.
De lensplacode die de beker instulpt isoleert zich vh ectoderm als een lensblaasje. De ruimte tss lensblaasje
en oogbeker wordt de lentiretinale ruimte genoemd, en hier ontwikkelen zich mesenchymale structuren:
bloedvaten een een gelatineuze matrix, het primaire corpus vitreum.
Tussen 5e en 7e week zal het lensblaasje verder differentiëren door elongatie vd posterieure cellen tot
primaire lensvezels die stilaan de holte vh lensblaasje zullen opvullen. Deze vezels ontstaan doordat de
epitheliale cellen kristallijne proteïnes aanmaken die aggregeren tot kristallijne vezels.
Vanaf 12e week zullen de primaire lensvezels vervangen worden door de secundaire, die ontstaan va de
anterieure lenscelpopulatie.
Eens de lens gevormd is vascularisatie niet meer nodig, en zal de a. hyaloidea regressseren totdat enkel het
proximale deel overblijft dat de retina zal vasculariseren: de centrale retinale arterie.
Daar waar a. hyaloidea regresseerde in het corpus vitreum blijft een hyaloid kanaal over.
Cogenitale aphakie is een zeldzame aandoening waarbij lensblaasje zich niet ontwikkelt.
Ook cogenitaal cataract waarbij de ooglens vertroebelt, is zeldzaam. Aangeboren cataract kan ontstaan zijn
doordat de moeder tijdens zwangerschap rubella doormaakte. Ook andere problemen kunnen dit veroorzaken
Soms is aangeboren cataract een op zichzelf staande aandoening, maar kan ook deel zijn ve syndroom. Kan
erfelijk zijn.
20.2.1 De ontwikkeling van de retina

De wanden vd oogbeker zullen versmelten, waardoor de caviteit vd oogbeker verdwijnt. Op het buitenblad vd
oogbeker zit de pigmentlaag vd retina, die cellen bevat met melaninepigment korrels. Het binnenblad of kom,
voorheen de retinaschijf, ontwikkelt de licht-receptieve laag.
98









Vanaf het neuroepitheel gaan door proliferatie en migratie zich 2 cellagen ontwikkelen (idem ruggenmerg). De
buitenste neuroblastlaag zal staafjes en kegeltjes ontwikkelen die tegen de pigmentlaag aan zitten. Dit zijn
licht-receptieve elementen. De binnenste neuroblastlaag ontwikkelt ganglion en gliale cellen.
Erbovenop ontwikkelt zich een marginale zone die vezels bevat die va de ganglioncellen vertrekken en die
converteren tot n. opticus. Licht moet dus eerst door marginale zone, dan door laag ganglioncellen om dan te
komen in de laag met kegeltjes en staafjes.
De 2 lagen vd oogbekere die versmelten tot retina, de pigment- en de licht-receptieve laag, zullen niet fuseren
maar blijven apart van elkaar bestaan. Door trauma kunnen ze loskomen en spreekt men van retina loslating.
Va 6e week zal het lumen vd steel vh oogblaasje stilaan gevuld worden met uitgroeiende axonen vd
ganglioncellen die naar de hersenen toe groeien. De oogzenuw ontstaat uit deze opgevulde steel.
Voordat de oogzenuwen id hersenen toekomen, kruisen ze thv chiasma opticum de helft van hun vezels. De
aldus ontstane gecombineerde oogzenuwen met zowel ipsi- als contralaterale vezels komen toe thv de
thalamus en synapteren aldaar tijdens de 8e ontwikkelingsweek.
De cellen vd binnenste laag vd oogbekerssteel zullen neurogliale cellen ontwikkelen die de vezels vd
n. opticus steun geven.
De a. hyaloidea, die nadien de a. centralis retinae vormt, loopt door het centrum vd n. opticus.
Om visuele prikkels een oriëntatie te geven moet de retina een cellulair 2-D patroon ontwikkelen: een nasotemprale en dorsoventrale as. Deze ontwikkelt zich door een gradiënt met SHH ventraal en BMP 4 dorsaal.
12.2.2 De ontwikkeling van de iris en het corpus ciliare






Thv het anterieure deel vd oogbekere, daar waar het buitenblad overgaat in het binnenblad, zullen de iris en
het corpus ciliare zich ontwikkelen. Deze structuren regelen de lichtinval op de retina en stellen de ooglens
scherp.
De iris is een concentrische structuur die gelegen is over de ooglens en regelt de lichtintensiteit.
Het corpus ciliare is een musculaire structuur en regelt de lenskromming.
De iris bouwt een ongepigmenteerde binnenlaag én buitenlaag op. De buitenlaag loopt door naar de pigment
en de neurale laag vd retina. Het is deze laag die de oogkleur bepaalt. De finale oogkleur wordt wel pas
bereikt 6 à 10 maand postpartum.
In het stroma vd iris liggen een aantal spieren die de iris doen samentrekken. Deze zijn bijzonder, want ze ijn
van neurectodermale oorsprong: de musculi sphincter pupillae en de musculi dilatator pupillae.
Tussen iris en retina ligt het corpus ciliare. Deze is verbonden met de ooglens via het ligamentum
suspensorium lentis (= zonula) vd lens en door samentrekking kan ze de lens focusseren.
12.2.3 Mesenchymale structuren bij de oogontwikkeling






Het mesenchym rond de oogbeker ontwikkelt 2 lagen:
o Een vasculaire laag: het choroid
o Rond de vasculaire laag een fibreuze laag: de sclera
In het mesenchym tussen de lensblaasjes en ectoderm ontstaat een holte die de voorste oogkamer ontwikkelt
Het overliggend mesenchym wordt de substantia propria vd cornea en achteraan het mesotheel vd oogkamer.
In het mesenchym tussen de iris en de lens ontwikkelt zich de achterste oogkamer.
Het mesenchym over de ooglens, het pupilaire membraan, degenereert. Wanneer deze onvolledig
plaatsgrijpt, spreekt men van persisterende pupilair membraan.
Verder ontwikkelt uit het mesenchym, vlakbij de oogbeker, zich de extra oculaire spieren die instaan voor
oogbeweging. Tenslotte bestaat ook het stroma vd cornea uit cellen vh mesenchym. Behalve het stroma dat
ook substantia propria genoemd wordt, wordt de cornea buiten overdekt door dunne epitheellaag < opp.
ectoderm en langs binnen met dunne epitheellaag die grenst aan de voorste oogkamer. De cornea bestaat
dus uit 3 lagen.
Va 7e week ontwikkelen zich oogleden als huidplooien die over de cornea groeien. Aanvankelijk zullen de 2
oogleden fuseren met elkaar, einde 9e week. Deze fusie betreft enkel de epitheliale laag. Pas tijdens de 7 e
zwangerschapsmaand zullen doe oogleden terug van elkaar loskomen.
99

De ruime tussen oogbal en oogleden is de conjunctivale zak. Vanaf het opp. ectoderm ontstaan traanklieren.
Deze zijn niet volledig ontwikkelt bij geboorte, ze functioneren pas va 6 weken postpartum.
20.3 De ontwikkeling van het oor

De embryologische ontwikkeling is zeer complex aangezien het een samengesteld orgaan betreft uit
verschillende weefselelementen. Het uitwendig oor (auris externa) en het middenoor (auris media)
ontwikkelen va 1e en 2e kieuwboog. Binnenoor (auris interna) ontwikkelt va ectodermale labyrint placode.
20.3.1 De ontwikkeling van het binnenoor (auris interna)





In 4e week zal de labyrint placode de aanleg vh membraneuze labyrint vh binnenoor induceren. Het
membraneuze labyrint bevat de sensoriële receptoren voor gehoor en evenwicht, en zal ook de sensoriële
ganglion van 8e hersenzenuw vormen.
Door de groei vh hoofd zal de placode zich verplaatsen in buurt vd 2e kieuwboog. Tijdens 4e week zal de
labyrintplacode invagineren om alzo het labyrintblaasje te vormen door de afsplitsing (vesiula ottica). Dit
blaasje vormt ventraal de saculus en ductus cochlearis en dorsaal de utriculus, de halfcirkelvormige kanalen
en de ductus endolymfaticus.
Va 5e week zal de saculus de ductus cochlearis vormen, spiraal vormige structuur. Het mesenchym hierrond
wordt kraakbeen, waarin in de 10e week de scala vestibuli en de scala tympani gevormd worden. Deze beide
kanalen zijn gescheiden van de ductus cochlearis door de membrana vestibularis en lamina basalis.
In de ductus cochlearis zal het epitheel het orgaan van Cortie otnwikkelen. Dit orgaan bevat de zintuigcellen
van het gehoorsorgaan: haarcellen die trillingen opvangen en sensoriële prikkels doorgeven naar ganglion
cochlearis vd n. vestibulocochlearis.
In de 6e week zal het dorsale deel vh labyrintblaasje de halfcirkelvormige kanalen ontwikkelen va utriculus.
Een deel hiervan, ampulla, vormt va het epitheel kamcellen die de crista ampullaris opbouwen, welke de
zintuigcellen vh evenwichtsorgaan bevatten. Identieke zintuigorgaantjes ontwikkelen zich ook in de utriculus
zelf en de saculus en worden maculae acusticae genoemd. Deze sensoriële organen zenden sensoriële
prikkels naar het ganglion vestibulare vd n. vestibulocochlearis.
20.3.2 De ontwikkeling van het middenoor (auris media)


Ontwikkelt zich va de 1e kieuwboogzak en is van endodermale oorsprong. Het distale deel vormt het cavum
tympani, het proximale deel de tubus pharyngotympaticus die zich ontwikkelt tot buis van Eustachius
(=verbinding binnenoor-pars nasalis van pharynx).
Het kraakbeen van de 1e en 2e kieuwboog vormen gehoorbeentjes: de malleus (hamer), incus (aambeeld) va
de 1e kieuwboog en de stapes (stijgbeugel) va de 2e. De beentjes worden omsloten door cavum tympani.
12.3.3 De ontwikkeling van het uitwendig oor (auris externa)





Het epitheel vd 1e kieuwspleet prolifereert en vormt een gehoorgangprop. In de 7 e maand zal deze een lumen
vormen en zo de gehoorgang ontwikkelen die reikt tot het cavum tympani. Hier bouwt het externe blad van
het trommevlies op.
Het trommevlies bestaat uit 3 bladen:
o Externe blad: is een ectodermale epitheellaag vd meatus externus
o Binnenblad: is een endodermale epitheellaag vh cavum tympani
o Middenblad: het zg. stratum fibrosum, onstaat uit mesenchym
De oorschelp ontwikkelt va 6 mesenchymale zwellingen, rond 1e kieuwspleet gelokaliseerd, dorsaal op 1e en
2e kieuwboog. De zwellingen vergroeien en vormen de oorschelp.
Aanvankelijk ligt de oorscherp vrij laag thv de nek, maar bij ontwikkeling vd kaak zullen ze meer craniaal gaan
De complexe vorming vh oor houdt in dat er vaak cogenitale afwijkingen bestaan. Zo is er de cogenitale
doofheid die een gevolg kan zijn van een abnormale ontwikkeling vh membraneuze of benig labyrint, van de
gehoorbeentjes of gehoorgang… De oorzaak kan genetisch zijn, of ook rubella kan leiden tot cogenitale
doofheid. Ook de ontwikkeling vh externe oor en oorschelp gaan vaak gepaard met stoornissen waardoor
oorschelpafwijkingen optreden. (esthetische problemen)
100