Dutch summary

University of Groningen
Clinical and epidemiological studies on thyroid function
Roos, Annemieke
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to
cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2014
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Roos, A. (2014). Clinical and epidemiological studies on thyroid function [S.l.]: [S.n.]
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the
author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately
and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the
number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Download date: 18-07-2017
10
Samenvatting
139
Chapter 10
De schildklier (thyroid) is een endocriene klier, die gelegen is in de hals en schildklierhormoon
produceert. De schildklierhormonen thyroxine (T4) en triiodothyronine (T3) hebben een grote
invloed op het energiemetabolisme, de temperatuurregulatie en de productie van lichaams­
warmte. Deze hormonen spelen ook een belangrijke rol bij de contractie van skeletspieren en
van het hart, bij het geheugen en bij de slaap. De synthese van schildklierhormoon is onder
andere afhankelijk van de beschikbaarheid van jodium via de voeding en wordt voornamelijk
gereguleerd door thyrotropine (thyroid stimulerend hormoon, TSH). Dit is een hormoon dat
door de hypofyse wordt afgegeven. De synthese en afgifte van TSH worden gestimuleerd door het
hypothalame TSH-releasing hormone (TRH) en worden geremd door het schildklierhormoon
zelf.middels negatieve feedback.
Schildklieraandoeningen komen frequent voor. Ze omvatten zowel functionele afwijkingen,
zoals overproductie en onderproductie van schildklierhormoon als gevolg van een intrinsieke
schildklierziekte, als ook structurele afwijkingen, zoals een struma, adenoom of carcinoom.
Het vaststellen van de schildklierfunctie wordt gewoonlijk gedaan door middel van een TSH
meting, gevolgd door het meten van het vrije T4 (FT4) indien het TSH afwijkend is. Primaire
hypothyreoïdie, gedefinieerd als een verhoogd TSH in combinatie met een verlaagd FT4, is een
veel voorkomende aandoening, die vooral voorkomt bij vrouwen en meestal het gevolg is van
een auto-immuun thyreoïditis. Deze ziekte kan zich presenteren met klassieke symptomen als
vermoeidheid, gewichtstoename en koude intolerantie. Veel patiënten hebben echter slechts
weinig symptomen of worden bij toeval ontdekt na routine bloedonderzoek met medebepalen
van het TSH.
Primaire hypothyreoïdie is geassocieerd met (een verhoogd risico op) atherosclerotische
cardiovasculaire ziekte, gedeeltelijk verklaard door de ongunstige effecten van het tekort aan
schildklierhormoon op het metabolisme van lipiden en op bloeddruk. De impact van een
minder ernstige vorm van primaire hypothyreoidie (‘subklinische hypothyreoidie’) op deze
factoren is nog niet goed bekend. De standaard behandeling van hypothyreoïdie is suppletie
met synthetisch thyroxine (levothyroxine, L-T4). De gemiddelde dagelijkse dosering voor
volwassenen is ongeveer 1.6 microgram L-T4 per kilogram lichaamsgewicht. Het primaire doel
van de behandeling is het bestrijden van de klachten die geassocieerd zijn met schildklier­
dysfunctie, hetgeen vaak – maar niet altijd – wordt bereikt zodra de dosering L-T4 voldoende
is om het TSH te normaliseren. Het secundaire doel van de behandeling is om lichaamsfuncties
te herstellen en op die manier cardiovasculaire risicofactoren te verminderen.
140
Samenvatting
Hoofdstuk 1 geeft een overzicht van de eigenschappen van de schildklier, s­ childklierhormonen,
gestoorde schildklierfunctie en de behandeling van primaire hypothyreoïdie. Daarnaast
beschrijven we de doelen van dit proefschrift: ten eerste meer inzicht verkrijgen in de effecten van
de schildklierfunctie op cardiovasculaire risico-factoren, op gerelateerde metabole parameters
en op mortaliteit, vervolgens mogelijke voorspellers voor toekomstige h­ ypothyreoïdie
vaststellen in een ongeselecteerde populatie en tenslotte om de behandeling van patiënten met
hypothyreoïdie te optimaliseren.
Deel A. Effecten van serum spiegels van TSH, FT4 en FT3 binnen de normale range op
cardiovasculaire risicofactoren en mortaliteit
In hoofdstuk 2 hebben we de hypothese getoetst dat schildklierfunctie, binnen de normale
range, geassocieerd is met de lipidenconcentratie in het bloed, insuline resistentie en
componenten van het metabool syndroom. Hiervoor werden 2703 volwassen inwoners van de
stad Groningen bestudeerd in een cross-sectionele studie. In totaal werden hiervan 1122 personen
geëxcludeerd omdat ze of geen normale schildklierfunctie hadden, of omdat ze schildklierof diabetesmedicatie gebruikten, of omdat de gegevens met betrekking tot medicatiegebruik
niet beschikbaar waren. Insuline resistentie werd berekend op basis van de HOMA formules
(homeostatic model assessment-estimated insulin resistance, HOMA-IR; mU·mmol/L2); hierin
wordt de nuchtere insuline waarde met de nuchtere glucose waarde (mmol/L) vermenigvuldigd
en vervolgens gedeeld door 22.5. Het metabool syndroom werd gedefinieerd volgens de
National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (NCEP ATP) III criteria.
Na correctie voor leeftijd en geslacht was FT4 significant geassocieerd met totaal cholesterol
(C) (P=0.014), LDL-C (P=0.004), HDL-C (P<0.001) en triglyceriden (P<0.001). Zowel FT4
als TSH waren significant geassocieerd met HOMA-IR (P<0.001 respectievelijk P=0.024). De
mediane HOMA-IR nam toe van 1.42 in het hoogste tertiel van FT4 tot 1.66 in het laagste
tertiel van FT4. FT4 was significant gerelateerd aan vier van de vijf componenten van het
metabool syndroom (abdominale obesitas, verhoogde triglyceriden, verlaagd HDL-C en
verhoogde bloeddruk), onafhankelijk van insuline resistentie. We hebben dus een associatie
laten zien tussen FT4 spiegels binnen de normale referentie waarde en lipiden. Daarnaast
waren FT4 spiegels significant geassocieerd met verhoogde insuline resistentie. Deze resultaten
zijn in overeenstemming met de reeds eerder geobserveerde (sub)klinische hypothyreoidie
141
Chapter 10
en hyperlipidemie en ook met een verhoogd cardiovasculair risico bij personen met een laag
normale schildklierfunctie.
De doelstelling van hoofdstuk 3 was om te onderzoeken of FT4, FT3, FT3/FT4 ratio en
TSH determinanten zijn voor gezond ouder worden. Hiervoor hebben we een case-cohort
onderzoek gedaan binnen een random subcohort van 2703 personen uit het PREVEND
bevolkingsonderzoek. Dit betroffen allemaal volwassenen in de leeftijd van 28–75 jaar bij aanvang
van de studie. Overeenkomstig het case-cohort design werden extra ‘cases’ uit het resterende deel
van het PREVEND cohort toegevoegd aan het random subcohort. Personen met een verhoogd
of verlaagd TSH werden geëxcludeerd. De vitale status van de deelnemers werd nagegaan
in het bevolkingsregister. De doodsoorzaak bij overlijden werd verkregen van het Centraal
Bureau voor de Statistiek. FT4 was positief en FT3/FT4 ratio was omgekeerd geassocieerd
met cardiovasculaire mortaliteit (P=0.02 respectief P=0.006). FT3 en FT3/FT4 ratio waren
beide omgekeerd geassocieerd met niet-cardiovasculaire mortaliteit (P<0.0001, respectievelijk
P<0.0001) en mortaliteit door alle doodsoorzaken (P<0.0001 respectievelijk P<0.0001). Deze
associaties waren onafhankelijk van leeftijd, geslacht en potentiële andere beïnvloedende
factoren. Er werd geen associatie gevonden tussen TSH en mortaliteit. Samenvattend hebben
we in deze studie aangetoond dat FT3, FT4 en FT3/FT4 ratio geassocieerd zijn met mortaliteit
bij personen met een normale schildklierfunctie.
Deel B. Het voorspellen van de ontwikkeling van hypothyreoïdie
Hoofdstuk 4 beschrijft een prospectieve studie over de relatie tussen anti-TPO antistoffen
(TPOAbs) en TSH en het later ontwikkelen van hypothyreoïdie, bij mensen uit de algemene
bevolking. De studie werd uitgevoerd in hetzelfde random sample van 2703 volwassenen
als eerder genoemd. Er werden 309 personen geëxcludeerd, voornamelijk omdat hun TSH
bij aanvang van de studie niet normaal was (n=115) of omdat zij schildkliermedicatie en/of
medicatie die de schildklierfunctie beïnvloedt gebruikten (n=92) bij aanvang van de studie.
Het ontwikkelen van hypothyreoïdie werd gedefinieerd als het starten van levothyroxine
medicatie zonder gebruik van thyreostatica. Deze medicatiegegevens werden verkregen uit de
database van apothekers. De gemiddelde leeftijd bij aanvang van de studie was 47.7 jaar, 50.8%
van de mensen was vrouw. De prevalentie van positieve TPOAbs bij aanvang was 8.4%, en nam
toe bij oplopende TSH concentraties (P<0.001). De mediane follow up was 9.1 jaar. In totaal
142
Samenvatting
ontwikkelden 15 mensen (0.6%) een hypothyreoïdie (3.5% in TPOAbs positieve vs. 0.4% in
TPOAbs negatieve personen; P<0.001). In univariate Cox-regressie analyses waren vrouwelijk
geslacht (P=0.02), TSH (P<0.001) en log-getransformeerde TPOAbs (P<0.001) significante
voorspellers voor het ontwikkelen van hypothyreoïdie; FT4 (P=0.08) bereikte net geen
significantie. In een multivariate analyse bleven TSH en TPOAbs onafhankelijke voorspellers
(beide met een P<0.001). Wij concluderen dan ook dat TPOAbs en TSH onafhankelijke
voorspellers zijn voor het ontwikkelen van hypothyreoïdie, zelfs als het TSH zich nog binnen
de normale range bevindt.
Deel C. De behandeling van manifeste hypothyreoïdie
In hoofdstuk 5 evalueren we het bestaan van cardiale ischemie in onbehandelde hypothyreoïdie
patiënten zonder klachten van angina pectoris. Hypothyreoïdie wordt beschouwd als een
risicofactor voor coronaire hartziekten. Mogelijke factoren die betrokken zijn bij deze
associatie zijn hyperlipidemie en hypertensie, beide vaker voorkomend bij patiënten met
hypothyreoïdie. We evalueerden de hartfunctie bij 51 opeenvolgende cardiaal asymptomatische
patiënten met een gemiddelde leeftijd van 47 jaar (range 22–86 jaar) met een dobutamine stress
echocardiografie en fietsergometrie. De bloeddruk – gemiddeld 129/81 mm Hg – en het totaal
cholesterol – gemiddeld 5.8 ± 1.6 mmol/L – werden gemeten om mogelijke risicofactoren voor
hart- en vaatziekten te evalueren. De gemiddelde body mass index en de hartfrequentie in rust
waren respectievelijk 28.5 kg/m2 en 68 slagen per minuut. De mediane TSH was 51.9 mU/L, het
gemiddelde FT4 7.3 ± 2.9 pmol/L (gemiddeld ± standaarddeviatie) en het gemiddelde totaal T3
1.6 ± 0.6 nmol/L. Tijdens dobutamine stress echocardiografie en fietsergometrie had geen van
de patiënten klachten van angina pectoris en bij niemand werd cardiale ischemie aangetoond.
De inspanningstolerantie, vastgesteld door voor iedere patiënt de maximaal bereikte inspanning
te delen door de voor die persoon berekende ‘target’-inspanning (afhankelijk van lengte, geslacht
en leeftijd), was bij 38% van de patiënten verminderd, en was significant gerelateerd aan de
mate van hypothyreoïdie. We concludeerden dat bij cardiaal asymptomatische patiënten met
hypothyreoïdie geen angina pectoris of ischemie kon worden vastgesteld tijdens inspanning en
stress. De exacte rol van hypothyreoïdie als risicofactor voor coronaire hartziekte dient verder
opgehelderd te worden.
143
Chapter 10
In hoofdstuk 6 beschrijven we de resultaten van een gerandomiseerde, dubbel-blind gecontro­
leerde studie waarin een startdosering met een volledige substitutiedosis levothyroxine (L-T4)
van 1.6 μg/kg vergeleken wordt met een lage startdosering van 25 μg L-T4. Wij veronderstelden
dat het dogma van ‘laag starten en langzaam ophogen’ gebaseerd was op de associatie van
hypothyreoïdie met ischemische hartziekten, terwijl nooit goed onderzocht was wat de
consequentie van deze associatie op de startdosering van LT4 bij hypothyreoidie zou moeten
zijn. Daarom was onze hypothese dat de behandeling van primaire hypothyreoidie waarbij
gestart wordt met een volledige substitutiedosis ook veilig zou zijn. De veiligheid en effectiviteit
van verschillende startdoseringen van L-T4 was nooit eerder prospectief onderzocht. Dus
voerden wij een gerandomiseerde, gecontroleerde studie uit. Vijfenzeventig opeenvolgende
patiënten met primaire hypothyreoïdie werden gescreend en 50 werden gerandomiseerd:
25 patiënten in de volledige substitutiedosis groep en 25 patiënten in de lage dosis groep.
Vijfentwintig patiënten werden geëxcludeerd vanwege een cardiale voorgeschiedenis van
hartziekte (n=5), medicatiegebruik voor chronische hypertensie (n=9), hypothyreoïdie op
basis van een post-partum thyreoïditis (n=2), zwangerschap (n=1), myxoedeem (pre)coma
(n=1) of omdat ze niet bereid waren deel te nemen aan de studie (n=6) of het studieprotocol
precies te volgen (n=1). Veiligheid werd geëvalueerd door uitvragen van cardiale klachten en
gebeurtenissen; effectiviteit door het controleren van TSH en FT4 spiegels en het bijhouden
van lichamelijke kenmerken en klachten van hypothyreoïdie en het beoordelen van kwaliteit
van leven. De follow-up bedroeg 48 weken. Geen van de patiënten kreeg cardiale klachten of
gebeurtenissen. De fietsergometrie bij aanvang van de studie, na 12 en na 24 weken toonde bij
geen van de patiënten ischaemie of een significante aritmie. Bij het merendeel van de patiënten
uit de volledige substitutiedosis groep normaliseerde het TSH en het FT4 binnen 4 weken.
In de lage dosis groep werd normalisatie van het TSH en FT4 na 16 weken bereikt en dit was
significant later (P=0.005). Er was echter geen verschil in de snelheid waarmee lichamelijke
kenmerken en klachten van hypothyreoïdie afnamen en de kwaliteit van leven verbeterde.
We concludeerden dat een volledige substitutiedosis L-T4 als startdosering bij patiënten
met hypothyreoïdie zonder cardiale klachten veilig is, en suggereerden dat dit mogelijk ook
gemakkelijker en meer kosten-effectief is dan een lage startdosering.
Hoofdstuk 7 bevat een commentaar op een prospectieve follow-up studie van Chen et al. over
de relatie tussen TSH en mortaliteit bij 5.599 patiënten met hartfalen. Deze studie liet zien
dat zowel een hoog als een laag TSH geassocieerd was met een toegenomen mortaliteit. Deze
144
Samenvatting
resultaten worden ondersteund door andere recente studies. Er kon echter geen duidelijke
grenswaarde van TSH gegeven worden waaronder of -boven een klinisch relevante toename in
mortaliteit gezien werd. Om helder te kunnen formuleren welke TSH waarde bij subklinische
schildklierziekte een behandeling vereist zullen goede prospectieve studies uitgevoerd moeten
worden.
Hoofdstuk 8 is een algemene discussie over effecten van TSH, FT4 en FT3, binnen de normale
range, met betrekking tot het metabool syndroom en mortaliteit. Daarnaast bediscussiëren we
de waarde van TSH en TPOAbs als voorspellers voor het ontwikkelen van hypothyreoïdie.
Tenslotte bespreken we de behandeling van hypothyreoïdie en worden aanbevelingen gedaan
voor toekomstig onderzoek.
145