Presentatie Janneke Samsom
advertisement
Hoe onze darmflora ons immuunsysteem beïnvloedt Janneke N. Samsom Hoofd Laboratorium Kindergeneeskunde Groepsleider div. Gastroenterologie en Voeding ErasmusMC, Sophia Kindergziekenhuis Rotterdam [email protected] Slijmvliezen nodig voor voedselopname dunne darm: voedselopname minder commensale bacteriën veel voedingseiwitten dikke darm: vocht adsorptie en feces productie veel commensale bacteriën Dicky Lindenbergh-Kortleve Onschadelijke lichaamsvreemde eiwitten en bacteriën worden getolereerd. Het verdedigingsleger van 50x109 immuuncellen om Ziektewekkers te vernietigen maar commensalen met rust te laten slijmvliescellen = epitheelcel kernen Slijmbekercel = subtype epitheelcel immuun cellen De belangrijkste taken van het immuunsysteem in de darm TOLERANTIE miljoenen commensalen leren kennen en hun aanwezigheid tolereren VERNIETIGING een enkele ziekteverwekkende bacterie direct herkennen en vernietigen Voor dit evenwicht is een complexe samenwerking tussen het aangeboren immuunsysteem en het verworven immuunsysteem nodig. Wanneer een ziekteverwekker binnen komt verworven immuunsysteem aangeboren immuunsysteem • snelle reactie = ontstekingsstoffen. • niet erg precies. • teveel ontstekingsstoffen zoals zuurstofradicalen geven veel weefselschade. • trage reactie, moet eerst aangemaakt worden. • erg precies, waardoor weinig schade. • Geheugen. Bij tweede ontmoeting wél snel én precies. Aangeboren immuunsysteem: slijmvliescellen in de darm, de epitheelcellen • fysieke barrière: zijn nauw met elkaar verbonden. • herkennen bacteriën met verschillende ‘antennes’ (receptoren) op hun oppervlak. • receptoren binden moleculaire structuren zoals suikerketens of vetten op de bacteriewand. • Bij herkenning van de bacteriestructuur maakt de epitheelcel een ontstekingsstof. Elke bacterie is te herkennen aan een eigen profiel van moleculaire structuren schematisch werkelijkheid Lebeer S, et al. Nat Rev Microbiol. 2010 Mar;8(3):171-84 De combinatie van gebonden receptoren bepaalt de cocktail aan ontstekingsstoffen Ziekteverwekkers hebben andere combinaties van structuren dan commensalen en maken bv gifstoffen Andere cocktail van ontstekingsstoffen ontsekingstoffen Ontstekingsstoffen zoals chemokinen en cytokinen, zijn nodig om immuuncellen aan te zetten tot het op ruimen van de ziekteverwekker commensaal Ziekteverwekker: Meer en andere onstekingsstoffen ziekteverwekker Het gewicht (gevaarlijke moleculaire structuur en/of toxinen) bepaalt de mate van uitrekking (de onstekingsreactie) De ontstekingsstoffen roepen witte bloedcellen van het aangeboren immuunsysteem op om vanuit de bloedbaan het darmweefsel binnen te komen. Witte bloedcellen van het aangeboren immuunsysteem kunnen ziekteverwekkende bacteriën opnemen en afbreken. • • • door ze eerst geheel te omsluiten. in een vacuole in de cel op te nemen en te verteren. Dit heet fagocytose. De vreetcellen ook wel fagocyten genoemd, zijn onderdeel van het aangeboren immuunsysteem en eten alles op wat vreemd is. Ziekteverwekker andere onstekingsstoffen meer fagocyten uit bloed. B- en T-lymfocyten zijn speciale witte bloedcellen van het verworven immuunsysteem die precies zijn en snel. Zij dragen een receptor die “op maat” gemaakt kan worden voor het herkennen van lichaamsvreemde eiwitten, antigenen. Er is een grote variatie aan bouwstenen voor deze receptoren. voor een T-celreceptor naar schatting 1020 combinaties mogelijk. hierdoor kunnen bacteriële eiwitten uiterst precies herkend kunnen worden. Dit heet antigeenspecifieke herkenning. Een deel van de ontwikkelende cellen blijft en vormt ons immunologische geheugen. Het duurt dagen tot weken voordat deze antigeenspecifieke T-cellen zijn aangemaakt. weken • Op basis van signalen van de fagocyten worden er T-cellen gevormd, een deel daarvan heeft geheugen. • die de antigeenspecifieke receptor bezitten en in het darmweefsel “patrouilleren”. • Wanneer patrouillerende cellen een ziekteverwekker opnieuw ontdekken, is de afweerreactie snel, precies en effectief. ontstekingsremmende regulatoire T-cellen en ontstekingsbevorderende T-cellen regulatoire T-cellen • geheugen voor onschadelijk • onderdrukken andere immuuncellen • als er onschadelijke commensalen of voedingseiwitten het lichaam binnenkomen. ontstekingsbevorderende T-cellen • doden cellen waarin schadelijke bacteriën of virussen zijn gaan nestelen • zetten fagocyten aan tot meer actie B-cellen die commensalen stimuleren en B-cellen die pathogenen helpen verwijderen Het immuunsysteem van de darm moet zich continu aanpassen en opnieuw tolereren Bij geboorte wordt de darm voor het eerst gekoloniseerd met commensale bacteriën Er is een sterke reactie op de onschadelijke bacteriën Geen gevaar? Tweede keer minder ontstekingsstoffen ontsekingstoffen Bij herhaalde herkenning van de onschadelijke bacterie past het immuunsysteem zich aan commensaal 2e ontmoeting commensaal 1e ontmoeting • herhaalde ontmoeting met dezelfde bacteriën is essentieel • afwezigheid van giftige bacteriestoffen is vereist Bij geboorte wordt de darm voor het eerst gekoloniseerd met commensale bacteriën Ook het verworven immuunsysteem gaat aan: Wie is gevaarlijk? Wie is niet gevaarlijk? Hoe werkt de kolonisatie nou precies???? • • • • • • • • Welke bacteriën zijn goed? Hoeveel heb je er nodig? Heb je ze altijd nodig? Is er leeftijd waarop het immuunsysteem dit aan moet leren? Moeten ze in de dunne darm zitten of in de dikke darm? Hoe worden fouten in afweer gecorrigeerd? Zijn er tolerantie processen die we nog niet ontdekt hebben? Waar ligt de scheiding tussen tolerantie en afweer? Bacteriën zijn nodig voor de vorming van ons immuunsysteem muizen zonder commensale bacteriën hebben verminderde immuunfunctie minder T cellen minder antistoffen Fagocyten kunnen niet goed vernietigen • gevoeliger voor infecties met ziekteverwekkende bacteriën. • ontwikkelen minder tolerantie voor onschadelijke lichaamsvreemde eiwitten uit bacteriën of voedsel. (bv sneller allergie) Bacteriën zijn nodig voor de vorming van ons immuunsysteem Kolonisatie met commensalen uit muis feces herstelt balans muizen zonder commensale bacteriën hebben verminderde immuunfunctie • Afweer voor infecties met ziekteverwekkende bacteriën herstelt. • ontwikkelen van tolerantie voor onschadelijke lichaamsvreemde eiwitten uit bacteriën of voedsel herstelt. Het huidige onderzoek moet nog veel antwoorden vinden. Kolonisatie met specifieke bacteriestammen • • • • • • • • Welke bacteriën zijn goed? Hoeveel heb je er nodig? Heb je ze altijd nodig? Is er leeftijd waarop het immuunsysteem dit aan moet leren? Moeten ze in de dunne darm zitten of in de dikke darm? Hoe worden fouten in afweer gecorrigeerd? Zijn er tolerantie processen die we nog niet ontdekt hebben? Waar ligt de scheiding tussen tolerantie en afweer? Stap voor stap wordt het complexe proces van bacterie-gastheer interactie ontrafeld. Gaboriau-Routhiau et al. Immunity 2009, 31:677-689. Ivanov II et al. Cell 2009, 139:485-498. Round JL et al. Science 2011, 332:974-977 Geuking et al. Immunity 2011, 34:794-806. Atarashi K et al. Science 2011, 331:337-341. Veenbergen & Samsom Curr.Opin. Immunol. 2012, 24:1–8 Waarom? Waarom willen we dit weten? In sommige mensen ontstaan er fouten in de ontwikkeling van tolerantie voor commensale bacteriën => chronische darmontsteking: Ziekte van Crohn en colitis ulcerosa normaal darm slijmvlies De ziekte verschilt van patiënt tot patiënt en zit soms overal of soms alleen op één plek in de darm. met dank aan dr. J.C. Escher Gevoeligheidsgenen verklaren maar een deel van de ziekte. Commensale bacteriën • Ongeveer 80.000 patiënten in NL (bron website MLDS) • Na reuma nummer 2 chronische ontstekingsziekten in NL • Leeftijd diagnose meestal tussen 15-30 jaar Genetische gevoeligheid ziek • 1/5 tot 1/4 jonger dan 20 jaar Omgevings factoren Immuunsysteem Verlies van tolerantie voor commensale bacteriën veroorzaakt ontstekingsbevorderende T cellen gezond chronische darmontsteking Dicky Lindenbergh-Kortleve Weinig T cellen (groen) veel (geheugen) T cellen (groen) Zeker in adolescenten kan de ziekte soms heel ernstig worden Weefsel schade darm vernauwing ontstekings activiteit chirurgie Fistel/absces darm vernauwing begin ziekte diagnose voor diagnose vroege ziekte Behandeling Kunnen we de patiënten classificeren om te voorspellen hoe de ziekte zal verlopen? naar Pariente B, et al. IBD 2011 Jun;17:1415-22 In welk proces gaat het mis? Hoe weten we wie de ernstige vorm krijgt? Welke fout het maakt immuunsysteem? • Maakt het epitheel teveel/verkeerde ontstekingsstoffen? • Is er een receptor kapot? • Maakt de darm niet genoeg regulatoire T-cellen aan? • Is er een fout in de B cel? Inflammatoire darmziekten en genetische gevoeligheid Gevoeligheidsgenen en immuunsysteem zijn gekoppeld Lees C.W. et al. Gut. 2011; 60 :1739 de gevoeligheidsgenen Hoe vertalen de gevoeligheidsgenen zich in een immuunproces in de darm? Plaatsing van de gevoeligheidsgenen in immuunprocessen: het gebruik van de kennis uit fundamentele immunologie receptor Signaleringsroute eiwit genen Gevoeligheidsgenen geplaatst in aangeboren en verworven immuunprocessen Fagocyt functie En bacterie doding NFκB1 Immuunregulatie RELA NCF1 NCF2 NCF4 CYBA CYBB STAT3 IL10RA IL10RB XIAP IL10 IKBKG TNFAIP3 NOD2 Epitheel barriere en slijmbeker functie TAB1 RIPK2 Bacterie herkenning en epitheel activatie T cel functie en regulatoire T cellen Welk patroon van inflammatie onstaat er bij verstoring van welk proces? Toekomst….. classificeren van ziekte van Crohn en colitis ulcerosa in kinderen normaal darm slijmvlies Fagocyt functie En bacterie doding Immuunregulatie Bacterie herkenning en epitheel activatie Epitheel barriere en slijmbeker functie T cel functie en regulatoire T cellen met dank aan dr. J.C. Escher Met dank aan onze financierders PHC-18-2015 PIBD-SETQuality Paediatric Inflammatory Bowel Diseases Network for Safety, Efficacy, Treatment and Quality improvement of care Onderzoek doe je nooit alleen! Laboratory of Pediatrics, division Gastroenterology and Nutrition Erasmus MC / Sophia Children’s Hospital Rotterdam S. Veenbergen L.M.M. Costes M.E. Joosse L.A. van Berkel H.C. Raatgeep D. J. Lindenbergh- Kortleve Y. Simons-Oosterhuis L. de Ridder J.C. Escher J.N. Samsom Met dank aan alle patiënten en hun ouders.
