Het effect van hormonale substitutie op het glucose
advertisement
Academiejaar 2010 – 2011 Het effect van hormonale substitutie op het glucose-metabolisme van de postmenopauzale vrouw. Charlotte VAN DEN BERGHE Promotor: Prof. Dr. H. Depypere Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE Academiejaar 2010 – 2011 Het effect van hormonale substitutie op het glucose-metabolisme van de postmenopauzale vrouw. Charlotte VAN DEN BERGHE Promotor: Prof. Dr. H. Depypere Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE Voorwoord Via deze weg had ik graag Prof. Dr. Herman Depypere willen bedanken voor al zijn tijd en steun tijdens dit werk. U was steeds erg vriendelijk, dit maakte onze samenwerking van de afgelopen twee jaar erg aangenaam. Tevens wil ik graag mijn familie en vriend bedanken, die er altijd al voor mij zijn geweest. Bedankt ! Charlotte Toelating tot bruikleen “De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.” 1 mei 2011 Van den Berghe Charlotte Prof. Dr. Depypere Herman Inhoud 1. Abstract ......................................................................................................................................1 1 Inleiding......................................................................................................................................2 1. Menopauze. .............................................................................................................................5 2. Hormonale substitutie therapie ................................................................................................6 3. Huidige plaatsbepaling van hormonale substitutietherapie. ......................................................7 4. Andere potentiële voordelen van hormonale substitutie therapie. .............................................7 5. Nadelen van hormonale substitutie therapie. ............................................................................8 6. Het normale glucosemetabolisme ............................................................................................9 7. Parameters die werden nagegaan om het effect van hormonale substitutie therapie op het glucose- metabolisme te evalueren. ............................................................................................... 10 2. Methodologie ...........................................................................................................................11 3. Resultaten ................................................................................................................................12 1. De menopauzale vrouwen zonder Diabetes mellitus type II. ................................................... 13 1.1.1 Gegevens over de hormonale behandelingen die werden gebruikt. .............................. 14 1.1.2 Effect van hormonale substitutie op de verschillende parameters van het glucosemetabolisme. ........................................................................................................................ 15 2. De menopauzale vrouwen met Diabetes mellitus type II ........................................................ 29 1.1.3 Gegevens over de vrouwen die een hormonale behandeling kregen toegediend........... 29 1.1.4 Gegevens over de hormonale behandelingen die werden gebruikt. .............................. 30 1.1.5 Effect van hormonale substitutie op de verschillende parameters van het glucosemetabolisme. ........................................................................................................................ 31 4. Discussie ...................................................................................................................................44 5. Referentielijst ...........................................................................................................................47 6. Bijlagen.....................................................................................................................................50 1. Hormonale situering .............................................................................................................. 50 2. Hormonale substitutie therapie .............................................................................................. 53 3. Diabetes mellitus type II ........................................................................................................ 54 4. IGF 1 en kanker..................................................................................................................... 56 5. Manieren om de insuline resistentie te meten ......................................................................... 56 6. Uitleg bij de Si formule van de euglycemische clamp methode : ............................................ 58 7. Tabellen met volledig overzicht van alle 18 RCT-studies die gebruikt werden in deze thesis .. 59 8. Vrouwen zonder DM II ............................................................................................ 59 Vrouwen met DM II ................................................................................................. 61 Copyright toelatingen. ........................................................................................................... 62 1. Abstract Men stelt vast dat bij vrouwen in de menopauze de insulineresistentie zeer vaak toeneemt. Sommige van hen ontwikkelen daardoor op termijn diabetes en vasculaire aandoeningen ten gevolge van zowel macro- als microvasculaire aantasting. Dit werk wil nagaan of hormonale substitutie therapie een effect heeft op het glucose- metabolisme en of dit effect verschillend is voor vrouwen die reeds een manifeste insuline resistentie hebben, namelijk vrouwen met diabetes (DM II). Hebben zij eventueel ook nog baat van een mogelijks protectief effect van hormonale substitutie therapie op het glucose metabolisme? Er is reeds lange tijd discussie over het effect van hormonale substitutie therapie, dit over het al dan een niet een schadelijk/protectief effect ervan. Na een zeer grote studie, de “Women‟s Health initiative studie” (WHI) (1), daalde het voorschrijfgedrag van hormonale substitutietherapie enorm. Deze studie stelde namelijk vast dat het voorschrijven van hormonen tijdens de menopauze de frequentie van cardiovasculaire aandoeningen deed toenemen. Dit zag men enkel na oestrogeenprogestageen toediening, niet na een monotherapie van oestrogenen alleen. De vrouwen in deze studie waren gemiddeld 63 jaar. In een studie van Salpeter S. et al. (2) vermeldt men dat vooral de leeftijd van de PM (postmenopauzale) vrouw een belangrijke factor is naar hoe de vrouw zal reageren op de hormonale behandeling. Zo stelt men hierin vast dat de mortaliteit lager is bij PM vrouwen die een hormonale substitutietherapie toegediend krijgen met een gemiddelde leeftijd die lager ligt dan 60 jaar . Dit effect wordt niet gezien in studiegroepen met een gemiddelde leeftijd die hoger ligt dan 60 jaar. Deze stelling zal ook in de geselecteerde RCT ( randomized controlled trials ) studies worden nagegaan. Er werden 18 gerandomiseerde- en placebogecontroleerde studies onderzocht, 11 daarvan onderzochten vrouwen zonder DM II en 7 studies onderzochten vrouwen met DM II. Deze studies onderzochten vaak meerdere soorten hormoon substitutietherapieën. In totaal waren er op die manier bij de vrouwen zonder DM II 18 subgroepen en bij de vrouwen met DM II 9. Acht van de 18 studiegroepen van vrouwen zonder DM II, gingen het effect van de hormonale substitutie na op de insulineresistentie. Drie studies zagen geen verandering op de insulineresistentie nà de hormonen toediening. Drie andere vonden een positief effect ( namelijk een daling) op de insulineresistentie. En twee studies (van de acht) vonden een toename van de insulineresistentie. Bij vrouwen zonder diabetes, was de gemiddelde leeftijd 57,5 jaar. Het probleem is echter dat bijna alle studies werkten met jonge menopauzale vrouwen (jonger dan 60 jaar). Hierdoor kan ik geen juiste uitspraak maken over de invloed van de leeftijd van de vrouw op het effect van de hormonale behandeling bij vrouwen zonder diabetes. Dit omdat zowel de groep vrouwen waarbij men een 1 negatief effect vaststelde als de groep waarbij men een positief effect terugvond, beiden jonger dan 60 jaar waren. De vrouwen met diabetes daarentegen waren gemiddeld gezien iets ouder (60 jaar) dan de vrouwen zonder diabetes (56 j). Opvallend is dat in de studie van de vrouwen met DM II er geen enkele studiegroep is die een negatief effect opmerkte op de verschillende parameters. De vrouwen met DM II waarbij men een positief effect op de HbA1c-concentratie zag (4 van de 9 studiegroepen), waren allemaal jonger dan 60 jaar. Terwijl de vrouwen waarbij men geen effect vond (5 van de 9 studiegroepen) allemaal ouder waren dan 60 jaar. De studies uitgevoerd bij de vrouwen met DM II staven dan weer wel de stelling van Salpeter et al. Buiten de leeftijd zijn er nog een aantal andere variabelen die in dit werk zullen worden nagegaan. 1 Inleiding Men stelt bij postmenopauzale vrouwen vast dat de vetdistributie in hun lichaam verandert en dat ze een toename hebben aan abdominaal vet (3). Vrouwen met een abdominale vetopstapeling hebben een minder gunstig lipiden profiel in vergelijking met vrouwen die vooral heupvet hebben (4). De adipocyten rond de heup hebben namelijk een betere bufferfunctie dan de abdominale adipocyten. Hierdoor ziet men een stijging van zowel LDL1 als van de totale cholesterolconcentratie in het bloed van de menopauzale vrouw (5). Dit wordt ook mooi geïllustreerd door een studie van Goodrow et al. (2006) (3) Deze splitste de vrouwen op in 2 groepen : nl. „jonge‟ en „oudere‟ post-menopauzale (PM) vrouwen. Deze indeling gebeurde niet op basis van hun leeftijd maar op basis van het aantal jaren na de start van de menopauze. Vrouwen die reeds langer dan vijf jaar hun laatste maandstonden niet meer gehad hebben, werden als „oudere menopauzale vrouwen‟ gedefinieerd en de vrouwen die minder dan 5 jaar hun laatste maandstonden niet meer gehad hebben als de „jongere menopauzale vrouwen‟. De Tabel 1 : Gegevens over de jongere en oudere PM 1 Low Density Lipoproteïnen vrouwen nog voor de HST werd toegediend. Bron : Goodrow G. et al. (1) p357 table 1 2 gegevens over deze vrouwen kan je terugvinden in tabel 1. De variabelen die significant verschillend waren tussen de twee groepen werden door middel van een rood pijltje aangeduid. Zo ziet men een significant verschil van het gewicht , BMI en van het intra abdominaal vet tussen de „jongere‟ en de „oudere‟ menopauzale vrouwen. Bovendien ziet men dat de oudere menopauzale vrouwen een slechtere insulinesensitiviteit hebben dan de jongere. Uit epidemiologisch onderzoek blijkt dat er een significante toename is aan cardiovasculaire aandoeningen in de menopauze; (6) De dyslipidemie die men vaststelt, verklaart slechts voor een deel waarom men zo een opvallende stijging aan cardiovasculaire problemen ziet tijdens de menopauze (7). Er moet dus nog een ander pathofysiologisch mechanisme zijn dat verantwoordelijk is voor deze stijging aan cardiovasculaire problemen. De toename aan centrale adipositeit wordt mogelijks verklaard door de veranderingen binnen de hormonale huishouding tijdens de menopauze. Hierdoor worden er grotere hoeveelheden aan adipocytokines en vrije vetzuren gesecreteerd. (8) Deze stoffen (vrije vetzuren en resistine afkomstig van de adipocyten ) veroorzaken een daling van de insuline- sensitiviteit ter hoogte van de perifere weefsels. Dit vormt een vicieuze cirkel, want de toename aan insuline resistentie zorgt tevens voor een toename aan buikvet. Hiermee bedoelt men dat de verschillende Figuur 1 : adipocyten en het ontstaan van insuline resistentie. (30) doelorganen ( lever, spieren en vetweefsel) niet meer adequaat reageren op de gevormde hoeveelheid insuline. Deze weefsels slaan hierdoor veel minder efficiënt de glucose- moleculen op. De verwachte glycemiedaling op de insulinesecretie blijft dus uit. Initieel zal de pancreas nog in staat zijn om de insuline- resistentie te compenseren. Dit doet hij door meer insuline te secreteren. Na verloop van tijd raakt dit compensatiemechanisme uitgeput en zal de pancreas niet langer in staat zijn om voldoende insuline te secreteren. Dit resulteert dan in diabetes mellitus type 2. (31) Insulineresistentie is dus een zeer belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van diabetes mellitus. Vrouwen met insulineresistentie hebben 2 keer zoveel kans om cardiovasculaire problemen te 3 ontwikkelen in vergelijking met gezonde vrouwen (9). Indien de insulineresistentie verder evolueert en de vrouw diabetes ontwikkelt, is dit risico 5 maal zo groot. (10) Cardiovasculaire ziekten, coronaire aandoeningen en cerebrovasculaire accidenten in het bijzonder, zijn de belangrijkste doodsoorzaken bij postmenopauzale vrouwen. Ze eisen meer levens dan alle oncologische aandoeningen samen (11). De insulineresistentie heeft echter niet enkel op cardiovasculair domein ernstige gevolgen. Het speelt hoogstwaarschijnlijk ook een belangrijke rol op oncologisch vlak. Insuline is namelijk niet alleen een belangrijke regulator van het glucosemetabolisme, het is ook een groeifactor. Vrouwen met insulineresistentie hebben een veel hogere concentratie aan insuline nodig om hetzelfde effect te verkrijgen. Insuline lijkt structureel zeer sterk op IGF 1 2 (29). (zie figuur 2 en 3) De belangrijkste rol van IGF 1 is cellulaire groei. Hoge IGF 1-spiegels hebben hierdoor mogelijks een mitogene werking op latente borstkankercellen. Door het feit dat IGF 1 en insuline zo sterk op elkaar gelijken zouden hoge concentraties aan insuline mogelijks hetzelfde effect kunnen hebben. Vooral patiënten die lijden aan insulineresistentie zouden dan een verhoogd risico hebben. Zij hebben namelijk veel hogere concentraties aan insuline in het serum. Hierdoor zouden ze een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van borstkanker indien er latente tumorcellen aanwezig zijn. Bij hormoongevoelige tumoren wordt dit risico nogmaals groter indien er nog oestrogenen aanwezig zouden zijn. Hierdoor is het risico op borstkanker groter bij pre-menopauzale vrouwen omdat deze nog een normale concentratie aan oestrogenen hebben in vergelijking met post-menopauzale vrouwen. (12) Figuur 2 : computermodel van Insuline (32) 2 Figuur 3 : computermodel van IGF 1 (32) insulin like growth factor 1 4 Aangezien de levensverwachting van de vrouw de laatste decennia enorm gestegen is, is de vrouw meer dan één derde van haar leven in de post-menopauzale periode. Moest men in staat zijn om de incidentie van bovenvermelde ziekten met hun aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit te kunnen verlagen; dan zou dit een enorm positief inpakt hebben op zowel de levenskwaliteit als op de levensverwachting van deze vrouwen. De juiste rol van een laag oestrogeen gehalte bij het ontwikkelen van centrale adipositeit is niet gekend. Dit werk wil nagaan of het terug toedienen van hormonen tijdens de menopauze een invloed heeft op het vetmetabolisme en dus zo onrechtstreeks op de insuline resistentie. 1. Menopauze. De menopauze is een natuurlijk fysiologisch proces dat het gevolg is van het uitvallen van de ovariële functie van de vrouw. Het gaat dus niet om een ziekte maar om een natuurlijk proces waar uiteindelijk elke vrouw ooit mee te maken zal krijgen. Menopauze komt van het Grieks en betekent letterlijk „maand‟ - „einde‟ , m.a.w. het niet langer optreden van de maandelijkse menses. Het omvat de periode van 12 maanden na de laatste menstruatie. Dus na één jaar anovulatie kan de diagnose pas met zekerheid worden gesteld. (33) Anovulatie is het gevolg van een kritisch tekort aan follikels. De follikels staan in voor het produceren van hormonen zoals oestradiol en progesteron. Deze zijn nodig voor een normale regulatie van de menstruele cyclus. ( Meer uitleg zie bijlage 1: Hormonale situering ) Het aantal follikels daalt tengevolge van atresie. Dit proces gaat onveranderd door ongeacht pilgebruik, zwangerschap of menstruatie. Het is een continu proces dat niet lineair is in de tijd maar versnelt naarmate men ouder wordt. Gemiddeld treedt de menopauze op 51-jarige leeftijd op. De leeftijd waarop deze optreedt is voornamelijk genetisch bepaald, verder zijn er ook nog een aantal omgevingsfactoren die een rol spelen. Zo zal bij een unilatere oöforectomie de menopauze op iets jongere leeftijd beginnen, en zal de menopauze bij rokers op ongeveer 1 à 2 jaar jongere leeftijd optreden ten gevolge van de toxiciteit op de follikels. (33) 5 Doordat het aantal follikels van de vrouw onder een kritieke drempel zakt, wordt er steeds minder inhibine B en oestradiol geproduceerd. Hierdoor zal de FSH concentratie stijgen omdat het geen negatieve feedback meer krijgt ter hoogte van de hypothalamus. (33) Men spreekt pas van een menopauze wanneer de vrouw reeds één jaar of langer haar menstruele bloedingen niet meer heeft gekregen. Vele onderzoekers gebruiken een bepaalde FSH-waarde als afkappunt. Deze varieert tussen 20 – 40 IU/L. De FSH-waarde kan echter misleidend zijn. De beste manier om de diagnose van menopauze te stellen is anamnestisch. Indien de vrouw reeds langer dan 12 maanden in amenorroe is, dan is de kans dat ze hierna nog zal menstrueren minder dan 10%. Samengevat kan men dus stellen dat tijdens de menopauze de oestrogeen- en inhibine B-concentratie zullen dalen, terwijl deze van FSH zal stijgen. 2. Hormonale substitutie therapie Met hormonale substitutie therapie “HST/HT” worden alle steroïden bedoeld die gebruikt worden bij de behandeling van menopauzale klachten. Hormonale substitutie therapie heeft als doel de gedaalde oestrogeenconcentratie ( ten gevolge van het ovariële falen ) weer op een hoger niveau te brengen. Deze behandeling kan bestaan uit het toedienen van een oestrogeen alleen of uit de combinatie van een oestrogeen met een progestativa. Op deze manier tracht men de klachten ten gevolge van de oestrogeen- daling te verhelpen. Bij een niet-gehysterectomiseerde vrouw mag men nooit oestrogenen alleen geven omwille van een verhoogd risico op het ontwikkelen van endometriumkanker (baarmoederkanker). Daarom wordt er steeds een progestageen geassocieerd aan de oestrogenen. Hierdoor wordt de kans op het ontwikkelen van een endometriumcarcinoom verwaarloosbaar klein. Het geven van oestrogenen alleen is uiteraard wel toegestaan bij vrouwen die een hysterectomie ondergingen. De hormonen kunnen op verschillende manieren toegediend worden : pillen, pleisters, vaginale crèmes, injecties ... Enkel de perorale en parenterale toediening door middel van pillen en pleisters zullen in dit werk besproken worden. Deze kunnen op hun beurt ofwel cyclisch of continue toegediend worden. ( zie ook bijlage 2 : hormonale substitutie therapie) 6 3. Huidige plaatsbepaling van hormonale substitutietherapie. De enige indicatie met niveau 1 3 aan evidentie voor het gebruik van HST is het verbeteren van de levenskwaliteit van vrouwen die matig tot ernstig lijden aan overgangsverschijnselen. Deze treden op ten gevolge van de oestrogeendaling. Met overgangsverschijnselen bedoelt men volgende symptomen : warmte-opwellingen , nachtelijk zweten, vaginale droogte, gewrichts- en spierpijn, insomnia, gewichtstoename en psychologisch problemen zoals stemmingswisselingen, geheugen- en concentratiestoornissen en soms zelfs depressie. (34) Het lokaal ( genitaal) aanbrengen van een oestrogenenzalf wordt ook met een level 1 evidentie aangeraden bij vrouwen die te kampen hebben met urogenitale atrofie. (34) 4. Andere potentiële voordelen van hormonale substitutie therapie. Er zijn echter ook nog andere aandoeningen waarop hormonale substitutie een bewezen positief effect heeft. Zo zorgt hormonale substitutie therapie onder andere voor een significante daling van zowel heupfracturen als van wervelfracturen (level 1 evidentie). HST wordt hiervoor echter niet aangeraden als behandeling. Vit D supplementen en calcium inname zijn hier veel meer op hun plaats. (34) De WHI studie „Women‟s Health Initiative‟ (1) was één van de grootste studies die ooit werd uitgevoerd om het effect na te gaan van de behandeling van een oestrogeen-progestageen en deze van oestrogenen alleen. Deze studie stelde vast dat er geen significante afname was van coronaire hartaandoeningen onder HST. Deze studie onderzocht vrouwen die gemiddeld 63 jaar oud waren. Post hoc analyse van deze studie toont aan dat indien de hormonale substitutie therapie toepast bij jonge menopausale vrouwen ( < 60 jaar) ; er juist een beschermend effect is t.o.v. hart en vaatziekten. Er bestaat namelijk een „level 1 „evidentie dat een standaard dosis ET die gedurende een periode van ongeveer 6.8 jaar gebruikt wordt, de incidentie van cardiovasculaire ziekten zou kunnen verlagen bij jonge postmenopauzale vrouwen. (2) Ook een studie van Salpeter et. al. (2004) toont aan dat de mortaliteit met 39 % daalt indien de hormonale substitutie „bij jongere menopauzale‟ vrouwen wordt toegepast. (13) Hormonale substitutie therapie heeft mogelijks ook een beschermend effect tegen ‘de ziekte van alzheimer’ bij „jonge‟ menopauzale vrouwen. Hier dient men echter dezelfde opmerking te maken over de leeftijd. Indien de menopauzale vrouw ouder is dan 65 jaar en ze voor het eerst een HST gebruikt, dan heeft ze juist een verhoogd risico op dementie in plaats van een risicoreductie. Daarom mag men HST zeker niet aanraden als preventiemiddel tegen dementie. (34) 3 Resultaten bewezen door middel van gerandomiseerde, placebo gecontroleerde studies. 7 En tot slot is er mogelijks een positief effect op het glucosemetabolisme, dit is hetgene dat ik door middel van deze thesis nauwkeuriger wil bestuderen. Indien dit zo zou zijn, dan heeft HST langs deze weg potentieel een beschermend effect ten opzichte van diabetes mellitus type II, cardiovasculaire aandoeningen en mogelijks zelfs voor borstkanker. 5. Nadelen van hormonale substitutie therapie. Er is een level 1 aan evidentie dat hormonale substitutie therapie een verhoogd risico op cerebrovasculaire accidenten geeft. HST verhoogt 2 tot 3 keer de kans op het ontwikkelen van trombi, dit risico is het grootst tijdens het eerste jaar van gebruik. (12) Dit risico is echter verwaarloosbaar klein bij vrouwen jonger dan 60 jaar en zonder andere risicofactoren. Bovendien is het tromboserisico dosis- afhankelijk. Maar om veiligheidsreden is het gebruik van hormonale therapie gecontra-indiceerd bij vrouwen die reeds een CVA hebben meegemaakt in het verleden. (34) HST is eveneens tegenaangewezen bij borstkanker-patiënten. Geconjugeerde oestrogenen „CEE‟ en medroxyprogesteronacetaat „MPA‟ hormonale substitutietherapie vertonen een verhoogd borstkankerrisico indien ze langer dan 5 jaar gebruikt worden. Cyclisch gebruik geeft een minder hoog risico dan continu gebruik. De WHI studie onderzocht ook het gebruik van oestrogenensubstitutie alleen. Hieruit bleek dat over een periode van 6.8 jaar, er geen verhoogde incidentie van borstkanker kan worden gedetecteerd. Er kon geen consensus bereikt worden over dit onderwerp onder de verschillende experts van het BMS. (34) In tegenstelling tot borstkanker dat nog een discussiepunt blijkt te zijn, is er vastgesteld dat hormonale substitutie therapie het risico op colonkanker zou kunnen verlagen. Ook het risico op endometriumkanker daalt significant door het gebruik van hormonale substitutietherapie. (34) Zoals reeds eerder gezegd dient men bij een niet-gehysterectomiseerde vrouw steeds een progestageen toe te voegen. Indien dit niet zou gebeuren is er een zeer sterk verhoogd risico op het ontwikkelen van endometriumkanker. 8 6. Het normale glucosemetabolisme Het glucosemetabolisme wordt vrij nauw geregeld. Dit is belangrijk omdat zowel hypoglycemie- als hyperglycemie-toestanden beiden gevaarlijk zijn en potentieel levensbedreigend. In normale omstandigheden bedraagt de glycemie 63 à 144 mg per dL. Hyperglycemie zijn glycemie waarden die hoger zijn dan 200 mg/dL at random ( niet nuchter ) of hoger dan 126 mg/dL in nuchtere toestand. (35) De lever en de pancreas zijn de twee hoofdrolspelers in de glucoseregulatie. Glucose wordt door de darmen uit de voeding opgenomen nadat er allerlei verteringsenzymen hebben op ingewerkt. Zo komen de glucosemoleculen in het bloed terecht. De glucosemoleculen bereiken vervolgens de lever via de vena porta. Tijdens de postprandiale status zullen deze glucosemoleculen tot glycogeen omgezet worden. Glycogeen is een polysaccharide. Het is opgebouwd uit een keten van een groot aantal glucosemoleculen. In deze vorm zal het door de lever opgeslagen worden. Indien de perifere organen en weefsels postprandiaal nood hebben aan glucose, dan worden de glucosemoleculen snel en gemakkelijk weer uit de glycogeenmoleculen gemobiliseerd naar de periferie. Op die manier blijft de glucoseconcentratie in het bloed vrij constant. (35) Buiten het „glycogeenmechanisme‟ kan glucose ook door „gluconeogenese‟ gevormd worden. Dit is het opnieuw vormen van glucose uit andere verbindingen dan koolhydraten, bijvoorbeeld uit aminozuren, uit vetzuren maar voornamelijk uit pyrodruivenzuur. De hoofdverbruiker van glucose zijn de hersenen. Deze hebben geen insuline nodig om glucose op te nemen. Andere perifere organen en weefsels hebben dit wel nodig. (35) Insuline is een hormoon dat afkomstig is van de „beta cellen‟ van de „eilandjes van Langerhans‟ die zich in de pancreas bevinden. De pancreas secreteert insuline in het bloed en zorgt zo voor een daling van de glycemie (i.t.t. glucagon). Tijdens de maaltijden zal de pancreas als reactie op de glycemiestijging Figuur 4 : Effect van insuline op de lever , gestreepte spiercellen en op de adipocyten. (30) insuline secre-teren. Door een 9 verhoogde opname aan glucose door de lever, gestreepte spiercellen en vetweefsel zorgt insuline er zo voor dat de glucoseconcentratie in het bloed niet te hoog wordt. Indien de perifere weefsels echter resistent worden aan de gevormde hoeveelheid insuline, dan zal de pancreas in eerste instantie deze resistentie trachten te compenseren. Dit doet hij d.m.v. betacelhyperplasie , op deze manier kan hij meer insuline secreteren. Maar na verloop van tijd is de pancreas volledig uitgeput en is hij niet langer in staat voldoende insuline te secreteren. Hierdoor ontwikkelt de patiënt chronische hyperglycemie en spreekt men van DM II . ( zie bijlage 3 : DM II) ( 35 ) 7. Parameters die werden nagegaan om het effect van hormonale substitutie therapie op het glucose- metabolisme te evalueren. Om het effect van HST op het glucosemetabolisme na te gaan, werden de invloed van HST op de volgende parameters onderzocht : de nuchtere glucoseconcentratie, de nuchtere insulineconcentratie, de Insulin like Growth Factor 1 ( IGF 1 )-concentratie, Hemoglobine A 1 c (HbA1c) en tot slot de insuline sensitiviteit. Hemoglobine A 1 c (HbA1c), zijn „versuikerde‟ hemoglobine moleculen. Eénmaal de glucosemolecule gebonden is aan hemoglobine laat deze niet meer los. De HbA1c concentratie is een reflectie van de glucoseconcentratie in het bloed van de laatste 120 dagen ( = de levensduur van de rode bloedcel). Normaal ligt deze waarde onder de 6 %. Deze waarde kan bij diabeten oplopen tot 14 % of meer . Bij deze patiënten tracht men de HbA1c waarde onder de 7 % te houden. (36) IGF 1 wordt geproduceerd en gesecreteerd in het bloed. De circulerende concentratie aan IGF 1 varieert tussen de 50 à 300 ng/ml in het bloed. ( Meer lezen over IGF 1 zie bijlage 4 : IGF 1 en kanker ) Insulinesensitiviteit is het tegenovergestelde van insulineresistentie. Met insulinesensitiviteit bedoelt men de sensitiviteit van de perifere weefsels voor insuline. De insulineresistentie kan op verschillende manieren gemeten worden. ( zie bijlage 5 : Manieren om de insuline resistentie te meten.) 10 2. Methodologie Voor het bestuderen van de effecten die de verschillende soorten combinaties van HST op het glucosemetabolisme hebben, werd er enkel gebruik gemaakt van studies die gerandomiseerd en placebo-gecontroleerd werden uitgevoerd. Het liefst met een dubbel blinde opstelling. De geselecteerde artikels ( zie referenties) werden via de online databank „Pubmed‟ opgezocht. Dit gebeurde aan de hand van combinaties van verschillende zoektermen. (37) Enkele voorbeelden van de zoektermen die gebruikt werden: HRT , effect of HRT , glucose metabolism , Insulin , IGF - 1 Mortality , Breast cancer , OGTT , Salpeter , GH Voorbeelden van de combinaties aan „zoekstrings‟ die achtereenvolgens gebruikt werden : hormone replacement therapie ( levert 1.168 hits op) effect of hormonale substitutie therapie (647 hits) effect of hormonale substitutie therapie , menopause ( 416 hits) effect of hormonale substitutie therapie , menopause , Insulin ( 36 hits) … Bij het zoeken van de artikels werden volgende beperkingen opgelegd aan de zoekmachine : enkel vrouwen type artikel : Randomized controlled trial , review niet ouder dan 10 jaar, de artikels dienen zo recent mogelijk te zijn. Door het lezen van de titels en abstracts werd bepaald of de artikels al dan niet relevant waren voor deze thesis . Hierin stonden ook vaak referenties naar andere studies. Op deze manier werd nog een groot aantal andere artikels gevonden. Sommigen hiervan waren iets ouder dan 10 jaar maar toch zeer relevant voor dit werk en dus wel opgenomen in dit werk. Reference Manager werd gebruikt om op een vlotte en duidelijke manier de referenties in de „Vancouver‟ stijl weer te geven. Verder werd er ook gebruik gemaakt van interessante boeken en websites waar naar steeds duidelijk zal gerefereerd worden. 11 3. Resultaten Om het effect van hormonale substitutie op het glucosemetabolisme na te gaan, werden de vrouwen in twee aparte groepen ingedeeld. Namelijk menopauzale vrouwen met diabetes en menopauzale vrouwen zonder diabetes. De resultaten van deze twee groepen zullen afzonderlijk besproken worden. Het is echter mogelijk dat de vrouwen zonder diabetes wel een andere aandoening hadden, zoals bijvoorbeeld een vasculaire pathologie. Dit zal dan ook uitdrukkelijk vermeld worden. In totaal werden er 18 gerandomiseerde en (placebo) gecontroleerde studies onderzocht : 11 over vrouwen zonder DM II en 7 studies over vrouwen met DM II. Deze bestonden in totaal uit 27 studiegroepen : respectievelijk 18 ( zonder DM II) en 9 (met DM II). Met studiegroepen bedoel ik de verschillende soorten HST-combinaties die getest werden. Om een eenvoudig overzicht te hebben worden de resultaten van de verschillende gerandomiseerde en placebo-gecontroleerde studies telkens in tabelvorm weergegeven (bijlage 7 : tabel met een volledig overzicht van alle RCT studies ). Deze tabellen bestaan telkens uit drie luiken. Het eerste luik bevat de belangrijkste gegevens over de vrouwen die onderzocht werden, het aantal, de gemiddelde leeftijd en hun BMI. Er werd ook aangegeven wanneer hun laatste menses optraden, (niet alle studies hanteren een periode van 12 maanden of langer). En tot slot werden eventuele aandoeningen ( doorgemaakt CVA, metabool syndroom,…) vermeld. Het tweede luik bevat de informatie over de hormonale substitutietherapie die aan de vrouwen werd toegediend. De soort(en) die gebruikt werd(en), de dosis, toedieningswijze (per oraal of transdermaal) en over welke periode dit aan de vrouwen gegeven werd. Het derde luik bestaat uit de resultaten, of beter gezegd het effect van de hormonale substitutie therapie op de verschillende parameters die werden onderzocht : de nuchtere glucoseconcentratie “[G]n”, de nuchtere insuline- concentratie “[I]n”, de Insulin like Growth Factor 1 “IGF 1”- concentratie, Hemoglobine A1c “HbA1c” en tot slot de insuline sensitiviteit “IS”. Om de tabel gemakkelijk te interpreteren werden de resultaten door middel van symbolen weergegeven. Dit deed ik omdat de meetmethoden van de studies vaak verschillend waren. De resultaten worden wel achteraf vermeld wanneer de studies apart besproken worden. 12 1. De menopauzale vrouwen zonder Diabetes mellitus type II. Er werden 11 gerandomiseerde (placebo) gecontroleerde studies gevonden, die het effect van hormonale substitutie therapie op het glucosemetabolisme nagingen bij menopauzale vrouwen zonder diabetes. Vele van deze studies onderzochten verschillende soorten hormoonsubstituties. Men vergeleek zo verschillende dosissen, verschillende soorten hormonen, andere toedieningswijzen, enzovoort. Zo werden in totaal 18 verschillende studiegroepen gevonden. Tabel 2 : Gegevens over de ‘ HST groep ’ zonder DM II. aantal vrouwen Gemiddeld leeftijd (j) BMI (kg/m2) 107 56 26,7 Mediaan 26 55 26 Minimum 10 49 22,0 Maximum 1380 67 33,5 Totaal 1932 In totaal kregen 1932 vrouwen , uit de 18 geselecteerde onderzoeken, een hormonale behandeling. Dit aantal is voornamelijk zo groot omdat er één zeer grote studie tussen zit : de HERS studie (14). Hier namen maar liefst 2763 vrouwen aan deel waarvan er 1380 een hormonale behandeling kregen. Deze studie zorgt voor een erg hoog gemiddeld aantal vrouwen per studie, namelijk 107. De mediaanwaarde geeft een juister beeld over het aantal vrouwen die per studie deelnamen, nl. 26 vrouwen per studie. De vrouwen die een hormonenbehandeling kregen, waren gemiddeld 56 jaar oud met een gemiddeld BMI van 26,7 kg/m2. De overgrote meerderheid van de onderzochte vrouwen leed dus aan overgewicht. ( zie figuur 5) Het gaat dus vooral om jonge menopauzale vrouwen met (een licht) overgewicht. Figuur 5 : Taartdiagram van de BMI verdeling van de PM vrouwen zonder diabetes die een HRT kregen toegediend. 13 1.1.1 1.1.1.1 Gegevens over de hormonale behandelingen die werden gebruikt. Soorten Progestagenen soort Oestrogenen soort Totaal Geen NETA MPA CA Totaal oestradiol 5 5 1 2 13 CEE 2 0 3 0 5 7 5 4 2 18 Tabel 3 : Hormoon soorten die door de studies gebruikt werden. In tabel 3, zie je dat meer dan de helft van de vrouwen ofwel oestradiol alleen kregen toegediend, ofwel oestradiol in combinatie met het progestageen „NETA‟. Er werden drie verschillende soorten progestiva gebruikt ( NETA, MPA en CA) en twee soorten oestrogenen (Oestradiol en CEE). Oestradiol werd in 13 studies als oestrogeen gebruikt terwijl geconjugeerde oestrogenen (CEE) slechts in vijf studies gebruikt werden. Ook ziet men dat CEE ofwel alleen gebruikt werden ofwel in combinatie met het progestageen „MPA‟. CA werd enkel in combinatie met oestradiol gebruikt. Figuur 6: Grafische weergave van de soorten hormonen die door de verschillende studiegroepen gebruikt werden d.m.v. een staafdiagram. (bij de PM zonder DM II). 14 1.1.2 Effect van hormonale substitutie op de verschillende parameters van het glucosemetabolisme. 1.1.2.1 Effect op de insulineresistentie Acht van de 18 onderzoeken (studiegroepen) gingen het effect van de hormonale substitutie therapie op de insulineresistentie na. Drie studies zagen geen verandering op de insulineresistentie na HST-toediening : Studie Saraç F. et al. (HRT A)(15), Chu M.C. et al. (HRT td) (16)en OS I. et al. (HRT B) (17). Drie van deze 18 studies vonden een positief effect ( namelijk een daling) op de insulineresistentie : Saraç F. et al. (HRT B) (15), Os I. et al. (15) en Cooper B.C. et al; (4). En twee studies van de Figuur 7: Effect van de HRT op de insulineresistentie. acht vond een toename van de insulineresistentie Sites C.K. et al. (18) en Chu M.C. et al. (Po HRT)(16). Buiten deze 11 „randomized controlled trial‟-studies is er nog één studie die apart zal worden besproken namelijk deze van Goodrow G. et al. (3) Deze dichotomiseerde namelijk de vrouwen in twee groepen : jongere en oudere PM vrouwen (op basis van afwezigheid van laatste menses (meer of minder dan vijf jaar). Deze interessante data wou ik U niet weerhouden, zodat ze apart toch nog werd opgenomen. Geen effect Volgende drie studies vonden geen verandering van de insulineresistentie na hormonen substitutie. Saraç F. et al. HRT A)(15), Chu M.C. et al. (HRT td) (16) en OS I. et al. (HRT Td 12m) (17). (zie tabellen 4 en 5 infra) . Saraç et al. (15) onderzocht in totaal 80 PM vrouwen. Deze werden in vier verschillende groepen ingedeeld, elk bestaande uit twintig deelneemsters. Zo had men drie HRT-groepen en één controlegroep. De studie van Chu. et al. randomiseerde 50 vrouwen, terwijl de studie van Os et al. 99 vrouwen onderzocht, waarvan er 49 een hormonale substitutie therapie kregen. Het ging in de studies van Chu et al. (16) en van Saraç et al. (15) om jonge menopauzale vrouwen die gemiddeld 54 jaar en 50,8 jaar oud waren, terwijl de gemiddelde leeftijd van de vrouwen in de studie van Os et al. (17;19) 65 jaar bedroeg. 15 De gemiddelde BMI-waarden van de studies van Os et al. (17) en van Saraç et al.(15) waren vergelijkbaar, namelijk 25 en 25,7. Hier ging het in beide studies om vrouwen met een ( licht ) overgewicht. Maar er was nog geen sprake van obesiteit in tegenstelling tot de vrouwen uit de studie van Chu et al. die een veel hogere BMI-waarde hadden, namelijk een gemiddelde van 33,5 kg/m2. De vrouwen in de studie van Chu et al. (16) leden aan het metaboolsyndroom ( zie bijlage x) en de vrouwen in de studie van Os et al (17). hadden een cardiovasculaire aandoening. Ze waren doorverwezen naar een tertiair universitair ziekenhuis voor een invasieve coronaire investigatie. Het gaat dus om vrouwen met reeds een ernstige vasculaire pathologie. Deze vrouwen hadden echter geen diabetes. De vrouwen in de studie van Saraç F. et al. (15) hadden geen onderliggend lijden aangezien vrouwen met diabetes mellitus, cardiovasculaire aandoeningen, infecties, hypertensie, … geëxcludeerd werden. De studie van Os et al. (17) gebruikte de eerste drie maanden enkel een oestrogeen, namelijk 1 patch (= transdermaal) van 17 beta oestradiol van 50 µg per dag. Na een periode van telkens drie maanden werd op cyclische wijze gedurende 14 dagen 5 mg medroxyprogesteronacetaat (MPA) per dag toegevoegd (per oraal). De volledige studie duurde in totaal 12 maanden. Zowel Chu et al. (16) als Saraç et al. (15) gebruikten enkel een oestrogeen (zonder hier een progestageen aan toe te voegen). Dit was mogelijk omdat de studie van Chu et al. (16) slechts drie maanden duurde en omdat alle vrouwen in de studiearm (HRT A) van Saraç et al. een hysterectomie hadden ondergaan. Saraç et al. diende 13,9 mg/12,5cm2 oestradiol gedurende 6 maanden toe. Chu et al. gaf net als Os et al. een dosis van 50 µg per dag gedurende 3 maanden. Zowel Saraç et al. als Os et al. berekenden de insulineresistentie door middel van het HOMA IRmodel. Chu et al. deed dit zowel door middel van een OGT-test als door een intraveneuze insuline tolerantietest. Na drie maanden transdermale toediening van 50µg oestradiol vond de transdermale studiearm van Chu M.C. et al. evenmin significante veranderingen op zowel de IS als op de nuchtere insulineconcentratie. Men stelde wel een daling van de glucose/ insuline-ratio vast. Deze daalde van 7,13 (SD +- 0,65) naar 5,77 (SD +- 0,43) met een p-waarde kleiner dan 0,05. Ook de HRT A-studiearm van Saraç et al. en de HRT B-studiegroep van Os I. et al. vonden geen verandering van de insulineresistentie na de hormonale behandelingen. De nuchtere glycemiewaarden bleven zowel in de studie arm van Saraç et al. en in deze van Os I. et al. onveranderd, na de respectievelijke 6 en 12 maand durende hormonale behandelingen. Hetzelfde geldt voor de nuchtere insulineconcentratie die door zowel Saraç et al. en Chu et al. werd onderzocht. Os I. et al stelde buiten een onveranderde insulineresistentie en nuchtere glucoseconcentratie ook geen veranderingen vast van de HbA1c-concentratie na hormonale substitutie. 16 VROUWEN Aantal Saraç (15) HORMONALE SUBSTITUTIE THERAPIE Leeftijd BMI laatste (j) kg/m2 menses Aandoeningen? Soort HRT A 20 50,7 20 49,2 HRT B Dosis oestradiol alleen ( hysterectomie) 27,5 > 1 j FSH > 20 25,9 IU/l oestradiol 17 valeraat + CA 14 Chu (16) Os (17) 20 52,7 24,3 Tibolone Controle 20 50,6 25,3 placebo HRT po 25 * HRT td HRT A 25 * FSH > 54 33,4 40 IU/L 54 33,5 > 1 j 64 25.6 49 MBS CAD HRT B 50 Controle 66 25.2 [G]n 13,9 mg/12,5cm2 TD 6m 2 mg PO 6m oestradiol 17 valeraat 14 d HRT C Effect Toediening duur 2 mg + 1 mg 6m 6m PO / HbA1c IS [I]n 0 0 0 0 ↑ ↓ 0 0 0 0 0 0 ↓ ↑ 0 ↓ Oestradiol 1 mg PO 3m Oestradiol TD : 17 β oestradiol ( 1patch/d) sequentieël 14 dagen : MPA ( om de 3 m) 50 µg 50 ɥg TD TD 3m 3m 0 0 0 ↑ 5 mg TD + PO 12 m 0 0 0 IGF1 / placebo Tabel 4 : Studies waarbij men geen verandering van de insulinesensitiviteit constateerde. VROUWEN Aantal Saraç HRT A HRT Chu td Os I. HRT B Leeftijd (j) 20 50,7 25* 54 49 BMI laatste 2 kg/m menses HORMONALE SUBSTITUTIE THERAPIE Aandoeningen? Dosis Toediening duur [G]n Oestradiol ( hysterectomie) 13,9 2 mg/12,5cm TD 6m 0 MBS Oestradiol 50 µg TD 3m 17 β oestradiol ( 1patch/d) 50 ɥg + 5 mg sequentieël 14 dagen : MPA ( om de 3 m) TD + PO 12 m CAD 27,5 > 1 j 33,5 > 12 m Effect Soort 64 25.6 0 HbA1c 0 IS [I]n 0 0 0 0 IGF1 0 Tabel 5 : Studiegroepen waarbij men geen verandering van de insulinesensitiviteit constateerde na de hormonale substitutie therapie. 17 Negatief effect Van de achtien studiearmen waren er twee die een negatief effect op de insulineresistentie vonden. Zo vonden de studies van Site et al. (18) en Chu et al. [HRT Po)](16) een stijging van de insulineresistentie. Buiten deze twee studies werd er nog één extra studie opgenomen, namelijk deze van Goodrow G. Et al. Deze vond eveneens een negatief effect van de hormonale substitutie op de insuline- resistentie. Zie tabel 6 en 7 infra. De studie van Goodrow G. et al. (3) onderzocht 71 PM vrouwen. De HST-groep bestond uit 34 vrouwen en de placebogroep uit 37 vrouwen. Aan de studie van Sites C. K. et al (18) namen 51 vrouwen deel, 26 PM vrouwen kregen een hormonale behandeling en 25 kregen een placebo toegediend. De studie van Chu et al. (16) randomizeerde 50 PM vrouwen. ( Opmerking : Men vermeldt in deze studie niet hoeveel vrouwen van deze 50 deelnamen aan de placebogroep en hoeveel aan de HST-groep. Daarom dat er bij de resultaten 25* staat.) Het ging in de studies van Sites C.K. et al en van Chu et al. om jonge menopauzale vrouwen. De gemiddelde leeftijd van de vrouwen die een HST-behandeling kregen, bedroeg 50,8 jaar (Sites) en 54 jaar (chu). Goodrow G. Et al. splitste de vrouwen op in 2 groepen : nl. „jonge‟ en „oudere‟ PM-vrouwen. Deze indeling gebeurde niet op basis van hun leeftijd maar naar gelang de afwezigheid van hun laatste menses. Vrouwen die reeds langer dan vijf jaar hun laatste maandstonden niet meer gehad hebben, werden als „oudere menopauzale vrouwen‟ gedefinieerd en de vrouwen die minder dan 5 jaar hun laatste maandstonden niet meer gehad hebben als de „jongere menopauzale vrouwen‟. (3) De „jonge‟ menopauzale vrouwen in de studie van Goodrow et al. hadden „at baseline‟ een BMIgemiddelde van 24,8 kg/m2 . De vrouwen in de studie van Sites C.K. Et al. hadden net dezelfde waarde (24,8 kg/m2). Deze vrouwen hadden dus een ( rand ) normale BMI-waarde. De „oudere‟ vrouwen hadden een licht overgewicht ( gem. = 27,1 kg/m2) en deze van de studie van Chu et al. leden aan het metaboolsyndroom. Hun BMI-gemiddelde lag dus een stuk hoger namelijk : 33,4 kg/m2. Dit waren dus vrouwen met obesitas. 18 De hormonale substitutie bestond in de studie van Goodrow G. et al. en in de studie van Sites C.K. et al. uit een dagelijkse dosis van 0,625 mg CEE samen met 2,5 mg MPA. Dit werd gedurende een periode van 12 maanden [Goodrow] en een periode 24 maanden gegeven [Sites]. De vrouwen in de studie van Chu Et al. kregen enkel een oestrogeen, nl. oestradiol (1mg per dag) gedurende een periode van 3 maanden. De insulineresistentie werd in de studie van Goodrow G. et al. en in de studie van Sites C.K. et al gemeten door middel van de “euglycemische hyperinsulinemie clamp methode” volgens deFronzo. In de studie van Chu M.C. et al. werd dit gemeten door zowel de OGTT als door de intraveneuze insuline tolerantietest. Men ging in deze studie ook de QUICKI 4- , HOMA5 IR- en ISIM6-waarden na. 56% percent van de vrouwen die een HST kregen in de studie van Goodrow G. et al. hadden een significante stijging van de insuline resistentie, terwijl dit slechts bij 25% van de vrouwen gezien werd in de placebogroep. Vrouwen die minder dan 10 jaar in de menopauze waren vertoonden vaker (48 %) een toename van de insulineresistentie t.o.v. vrouwen die reeds meer dan 10 jaar in de menopauze waren ( slechts 12 %). (3) Dus vooral jonge menopauzale vrouwen reageerden slechter op de HRT toediening. Volgens de studie van Sites C.K. et al was er een daling van 17 % van de insulinesensitiviteit reeds na 6 maanden behandeling te merken in de HST. Deze was nog steeds aanwezig na een periode van 2 jaar. (18) En tot slot toonde de studie van Chu M.C. et al. een significante toename van de IR na de orale hormoonbehandeling met oestrodiol ( HOMA IR steeg van 3,96 naar 8,59 ).(16) De „baseline‟ insulineconcentratie steeg ook in deze studie van 15 naar 22 µU/ml en de QUICKIwaarde daalde met 6 % . (16) 4 Quantitative insulin sensitivity check index Homeostasis model assesment 6 Insuline sensitivity index ( defined by Matsuda and deFronzo ) 5 19 VROUWEN Aantal Sites Chu Leeftijd BMI (j) (kg/m2) HRT 26 50.9 24.8 Controle 25 51.6 24.7 HRT po 25 * 54 33,4 HRT td 25 * 54 33,5 Goodrow HRT Controle 34 < 30 37 < 30 HORMONALE SUBSTITUTIE THERAPIE laatste menses Aandoeningen? Soort >6m Dosis CEE + MPA 0.625 mg + 2,5 mg Placebo FSH > 40 IU/L > 1 jaar Effect Toediening duur [G]n HbA1c P.O. 24m IS [I]n IGF1 ↓ P.O. 24m MBS Oestradiol 1 mg PO 3m ↓ ↑ MBS Oestradiol 50 µg 0.625 mg + 2,5 mg TD 3m 0 0 PO 12m ↓ FSH > 30 IU/L CEE + MPA Placebo P.O. 12m Tabel 6 : Studies met een hormonale substitutie therapie waarbij men een stijging van de insulinesensitiviteit constateerde. VROUWEN Aantal Sites Chu HRT HRT po Goodrow HRT Leeftijd BMI (j) (kg/m2) 26 50.9 24.8 25 * 54 33,4 34 < 30 HORMONALE SUBSTITUTIE THERAPIE laatste menses Aandoeningen? >6m FSH > 40 IU/L FSH > 30 IU/L MBS Soort Dosis Effect Toediening duur [G]n CEE + MPA 0.625 mg + 2,5 mg Oestradiol 1 mg CEE + MPA 0.625 mg + 2,5 mg P.O. 24m PO HbA1c IS [I]n IGF1 ↓ 3m ↓ PO 12m ↓ ↑ Tabel 7 : Studiegroepen waarbij men een daling van de insulinesensitiviteit constateerde na de hormonale substitutietherapie * De studie van Chu Et al. randomizeerde 50 PM vrouwen. Deze studie geeft echter niet weer hoeveel vrouwen er in de HST-groep en hoeveel er in de placebogroep zitten. Ik veronderstel dat ze hiermee bedoelden dat er 25 vrouwen in zowel de placebogroep als in de HST-groep zaten, daarom dat er een sterretje bij het aantal staat in de tabellen. 20 Positief effect Drie studies vonden een daling van de insulineresistentie : Saraç F. et al. (HRT B 20) (15), OS I. et al. (HRT A) (17) en Cooper B.C. et al. (4). ( Zie tabel 8 en 9) De vrouwen in de studie van Os I. et al. waren gemiddeld 65 jaar, terwijl de studie van Saraç et al. en Cooper et al. iets jongere menopauzale vrouwen onderzocht (gemiddeld 50,8jaar en 55,2). De BMI-waarden waren in de studies van Saraç B et al en OS I. A et al. vergelijkbaar namelijk 25,4 [OS i] en 25,75 [Saraç]. De vrouwen in de studie van Cooper et al. waren niet obees ( BMI < 30 kg/m2) maar hun gemiddelde BMI-waarde werd niet vermeld. Zoals reeds eerder vermeld, hadden de vrouwen in de studie van Os I et al. een cardiovasculaire aandoening. Ze waren doorverwezen naar een tertiair universitair ziekenhuis voor een invasief coronair onderzoek. Het ging dus om vrouwen met reeds een ernstige vasculaire pathologie. Saraç et al. onderzocht in totaal 80 PM vrouwen. Deze werden in vier verschillende groepen ingedeeld, elk bestaande uit twintig deelneemsters. Zo had men drie HRT-groepen en één controlegroep. De hormoonsubstitutie werd hier net als in de studie van Os I. et al. transdermaal via een pleister toegediend. De studie duurde 6 maanden. De HRT B-groep kreeg op cyclische wijze een oestrogeen/progestageen-combinatie toegediend. De eerste 14 dagen kregen ze enkel 2 mg oestradiol 17 valeraat, en de volgende 14 dagen een combinatie van oestradiol 17 valeraat aan dezelfde dosis (2mg) samen met 1 mg cyproteron acetaat ( CA ). (15) Os I. et al. onderzocht 99 vrouwen. Hiervan kregen 49 vrouwen een hormonale behandeling. De eerste drie maanden kregen deze enkel een oestrogeen toegediend; namelijk 1 patch van 17 beta oestradiol van 50 µg per dag. Na een periode van telkens drie maand werd een progestageen geassocieerd. Zo gaf men op cyclische wijze telkens 14 dagen 5 mg medroxyprogesteronacetaat (MPA) per oraal. De volledige studie duurde 12 maanden maar men zag enkel een positief effect op het glucosemetabolisme de eerste drie maanden, wanneer men het oestrogeen alleen toediende. (17) Cooper Et al. onderzocht het effect van de per orale dosis van 0,625 geconjugeerde oestrogenen (CEE) samen met 2,5 mg medroxyprogesteronacetaat (MPA) op het glucosemetabolisme. Deze hormonale substitutie therapie werd gedurende één jaar gegeven. Hiervoor werden 45 vrouwen onderzocht waarvan er 21 de hormonale behandeling kregen toegediend. (4) Zowel Saraç et al. als Os et al. berekenden de insulineresistentie door middel van het HOMA IRmodel. Cooper Et al. deed dit door middel van de euglycemische hyerpinsulinemische clamp-methode. 21 Er dient in de studie van Os I. et al. opgemerkt te worden dat er reeds „at baseline‟ een significant verschil was van zowel de insulineresistentie als van de nuchtere insulineconcentratie tussen de HSTgroep en de controlegroep. Deze studie stelde wel een statisch significante daling (p=0,018) vast van de insulin-resistentie na de HST toediening in vergelijking met de controlegroep. Zo zag men dat de insulineresistentie daalde van gemiddeld 5,4 naar 4,7 ten opzichte van de startwaarde. Dit in contrast met een stijging van de IR in de controlegroep ( van 4,1 naar 4,7) . Na drie maanden behandeling had de HST-groep, die oorspronkelijk een hogere insulineresistentie had, een vergelijkbare waarde als deze van de controlegroep. Dit effect verdween echter na intermittente MPA-toediening in de daarop volgende negen maanden van de 12 maanden durende studie. (17) Buiten een daling van de IR zag men in deze studie ook een daling van de nuchtere insulinewaarde in de HSTgroep, na drie maanden hormonale behandeling (van 132 pmol/l naar 118 pmol/l (p waarde 0,012)). Maar zelfs na deze daling bleef de nuchtere insulineconcentratie nog steeds iets hoger dan de controlegroep ( 118 vs 100 pmol/l). (17) In tegenstelling tot de insulineresistentie zag men dat de nuchtere insulineconcentratie „[I]n‟ in de daarop volgende negen maanden behandeling nog steeds significant lager was in vergelijking met de waarde at base line ( 132 vs 120 pmol/l) . Men stelde echter geen verdere daling van deze waarde ([I]n) vast. (17) Zowel HRT A als HRT B veroorzaakten geen veranderingen van de nuchtere glucoseconcentratie en van de HbA1c-concentratie. De gemiddelde insulineresistentie in groep twee (HRT B) in de studie van Saraç Et al. werd ook door middel van de HOMA-IR-formule berekend. Deze bedroeg 2.9 (micro)U/ml at baseline en daalde sterk significant naar 1.91 µU/ml ( p = 0.002) na de HSTtoediening. Hetzelfde gold voor de nuchtere insulineconcentraties. Hier zag men een daling van 9.03 µU/ml naar 7.1 µU/ml. (17) In de andere HST-groepen werd geen verandering waargenomen op de verschillende glucoseparameters ( nuchtere glycemie, nuchtere insulineconcentratie en op de IR). Er werd dus door de oestrogeen/progestageen-combinatie een daling van de insulineresistentie vastgesteld, maar niet bij de andere soorten HST die gebruikt werden. En tot slot stelde de studie van Cooper Et al. een daling van 17.8% vast van de glucose-afzetting na een jaar behandeling met 0.625 mg CEE en 2.5 mg MPA (dit in vergelijking met geen verandering in de placebogroep). De „glucose-afzetting‟ daalde namelijk in de HST-groep van 337 naar 277 mg/min. Men zag geen verandering in de nuchtere glucose- en insulineconcentratie. (17) 22 VROUWEN Os HRT A HRT B HORMONALE SUBSTITUTIE THERAPIE Aantal Leeftijd BMI laatste (j) (kg/m2) menses 49 64 25.6 Aandoeningen? 50 66 25.2 21 55.2 < 30 >6m Controle HRT A 24 54.2 < 30 FSH > 30 Saraç (15) 20 HRT B 20 HRT C Controle 20 20 50,7 49,2 52,7 50,6 27,5 >1j 25,9 FSH > 20 IU/l Dosis CAD 17 β oestradiol HRT A + sequentieël 14 dagen : MPA ( om de 3 m) placebo (17) Controle Cooper HRT (4) Soort CEE + MPA oestradiol alleen ( hysterectomie) oestradiol 17 valeraat 14 d oestradiol 17 valeraat + CA 14 Tibolone 24,3 25,3 Effect Toediening duur 50 ɥg TD 3m 50 ɥg + 5 mg TD + PO 12 m / TD 0.625 mg + 2,5 mg PO 1j PO 1j 13,9 mg/12,5cm2 TD 6m 2 mg PO 6m PO 6m 6m Aantal Leeftijd BMI (j) (kg/m2) HRT A 49 Os Cooper Saraç HRT HRT B 21 20 64 25.6 55.2 < 30 49,2 25,9 HbA1c IS [I]n 0 0 0 0 ↑ 0 ↓ ↓ ↑17,8% 0 >6m >1j Aandoeningen? Soort CAD 17 β oestradiol CEE + MPA oestradiol 17 valeraat 14 d + oestradiol 17 valeraat + CA 14d Dosis 0 0 0 0 0 0 0 ↑ 0 0 ↓ 0 0 HORMONALE SUBSTITUTIE THERAPIE laatste menses IGF1 0 2 mg + 1 mg / placebo Tabel 8 : Studies met een hormonale substitutie therapie waarbij men een stijging van de insulinesensitiviteit constateerde. VROUWEN [G]n Effect Toediening duur 50 ɥg TD 3m 0.625 mg + 2,5 mg PO 1j 2 mg PO 6m [G]n HbA1c IS [I]n 0 0 ↑ ↓ 0 0 ↑17,8% ↑ 0 ↓ 2 mg + 1 mg Tabel 9 : Studiegroepen waarbij men een stijging van de insulinesensitiviteit constateerde na de hormonale substitutietherapie. 23 IGF1 1.1.2.2 Effect op de IGF 1 concentratie Vijf van de achttien studiegroepen gingen het effect van hormonale substitutie therapie op de IGF 1-concentratie na. Twee studiegroepen zagen geen verschil, beiden kwamen uit de overkoepelende studie van Biglia N..et al. (12). Drie van de vijf studies zagen een daling van de IGF 1-concentratie Duschek E.J. et al. (20), Biglia N. et al. (12)( HRT A ) en Heald et al. (21)(ook de HRT A-groep). Geen enkele studie Figuur 8 : Effect van HRT op de IGF 1 concentratie bemerkte een stijging van de IGF 1- waarde. Geen effect Twee RCT-studiegroepen stelden geen verandering vast van de IGF 1-concentratie na de hormonale behandeling. Beiden kwamen uit dezelfde overkoepelende studie van Biglia N. .et al. (12)( zie tabel 10 en 11 infra) Het ging om de HRT B- en HRT C-groep. Deze studie onderzocht in totaal 41 vrouwen. Men randomiseerde deze vrouwen in drie verschillende HST-groepen. Groep A ( HRT A) bestond uit 16 vrouwen en de B-groep ( HRT B ) bestond uit 15 PM vrouwen. De mediaanleeftijd was in groep B gelijk aan 54,6 jaar en in groep C 53,8 jaar. Het ging in alle drie de studiegroepen om vrouwen met een normaal lichaamsgewicht. Zo hadden de vrouwen in groep B een gemiddeld BMI van 22,8 kg/m2 ( SD ± 2,8 ) en de vrouwen in groep C een gemiddelde BMI-waarde van 20,0 kg/m2 (SD ± 1,7). Men gebruikte in zowel HRT B als in HRT C hetzelfde soort hormonale therapie maar men gaf deze in een verschillende dosis. Zo kregen de vrouwen in beide studies het oestrogeen oestradiol hemihydraat samen met het progestageen norethisteron acetaat ( NETA) toegediend, maar met dit verschil dat de vrouwen in HRT C maar de helft van de dosis kregen als de vrouwen in HRT B. Zo kregen de vrouwen in HRT B 2mg Oestradiol hemihydraat en 1 mg NETA per dag, en de vrouwen in HRT C kregen slechts 1 mg oestradiol hemihydraat met 0,5 mg NETA per dag. Beide studies duurden zes maanden. Zowel studiegroep B als C merkten geen verschil op de IGF 1-concentratie na de hormonale substitutie. 24 VROUWEN Aantal Biglia N. Leeftijd BMI HORMONALE SUBSTITUTIE THERAPIE laatste menses Soort Dosis 41 Toediening Effect duur [G]n HbA1c IS [I]n IGF1 PO 21d estradiolvalertaat + d 6m-6j 12-21 cyproterone acetaat HRT A 16 52.5 23.4 HRT B 15 54.5 22.8 10m-11j HRT C 10 53.8 22.0 6m-10j 2mg + 1 mg Cyclisch 6m -21% Estradiol hemihydrate + NETA 2mg + 1 mg Continu 6m 0 Estradiol hemihydrate + NETA 1mg + 0.5mg continu 6m 0 Tabel 10 : Studie met twee studiearmen waarbij men geen verandering van de IGF 1-concentratie zag na de verschillende soorten hormoonsubstituties. VROUWEN Aantal Biglia N. Leeftijd BMI laatste menses HORMONALE SUBSTITUTIE THERAPIE Soort Effect Dosis Toediening duur [G]n HbA1c IS [I]n IGF1 HRT B 15 54.5 22.8 10m-11j Estradiol hemihydrate + NETA 2mg + 1 mg Continu 6m 0 HRT C 10 53.8 22.0 6m-10j Estradiol hemihydrate + NETA 1mg + 0.5mg continu 6m 0 Tabel 11 : De twee hormonale substitutie therapie groepen waarbij men geen verandering zag van de IGF 1-concentratie na de hormonale substitutie therapie. 25 Negatief Geen enkele studie van de achttien onderzochte studiegroepen vond een stijging van de IGF 1concentratie na de hormonale behandeling. Positief En tot slot vonden drie van de vijf studiegroepen een daling van de IGF 1-concentratie. Duschek E.J. et al. (20), Biglia N. et al. (12)( HRT A ) en Heald et al. (21)(ook de HRT A groep). (Zie tabel 12 en 13 infra) De HRT A-groep van Biglia N. et al. bestond uit 16 postmenopauzale vrouwen en die van Heald A. et al. uit 35 vrouwen. De vrouwen uit de studie van Heald A. et al. kregen gedurende de eerste drie maanden enkel een oestrogeen toegediend, daarna werden deze in 3 verschillende groepen gerandomiseerd. Het aantal vrouwen in de verschillende deelgroepen ( HRT B1, B2 en B3) wordt niet in het artikel vermeld, vandaar de „puntjes‟ in de tabel. Duschek E.J. et al. rekruteerde 28 vrouwen, waarvan er 15 een hormonale behandeling kregen. Het ging in alle drie de studies om jonge menopauzale vrouwen. Ze waren gemiddeld 52,5 (Biglia) , 55,3 (Duschek) en 50,1 jaar oud (Heald). De vrouwen in de studie van Biglia et al. hadden een normaal BMI ( gemiddeld 23,4 kg/m2) terwijl de vrouwen in de andere twee studies overgewicht hadden (26,8 kg/m2 (Duschek) en 26,6 kg/m2(Heald)). Duschek E. J. J. et al. en Heald A. et al. gaven hetzelfde soort hormonale substitutie therapie en in dezelfde dosis. Ze gaven beiden 0,625 mg CEE per dag ( per oraal). Heald A. et al. gaf de hormonale behandeling 3 maanden terwijl Duschek E.J.J. et al. deze gedurende een periode van 2 jaar gaf. Biglia N. et al. ging complexer te werk. Deze studie gaf via per orale wijze 2 mg oestradiol valeraat. Ongeveer halverwege elke cyclus (op dag 12) werd hier het progestageen CA aan toegevoegd tot en met dag 21. Hiervan werd 1 mg per dag ( per oraal) gegeven. ( zie fig 9 ) 1 EFFECT 21 12 Oestradiol valeraat (2 mg/d) 28 pilvrije week CA ( 1 mg/d) Figuur 9: Schematische voorstelling van de hormonale behandeling in de HRT A-groep van de studie van Biglia N. et al. (12) 26 In de studie van Biglia N. et al. ziet men een sterk significante daling (p = 0,0002) met maar liefst 21% ( SD ± 12,2%) van de IGF 1-concentratie na de „HRT A‟-hormonale behandeling. (12) Heald A. et al. zag eveneens een sterk significante daling (p = 0,0001) van de IGF 1-concentratie door de „HRT A‟-(oestrogenen alleen) behandeling. De concentratie daalde door de hormonale behandeling van 134 ( SD ± 12) „at baseline‟ naar 83 (SD ± 11) ng/ml. (21) Men stelde in deze studie eveneens vast dat de nuchtere insulineconcentratie na deze hormonale behandeling ook daalde. Men stelde een daling vast van 45,8 ( SD ± 2,8) naar 38,9 ( SD ± 2,8) pmol/l. Er werd geen significante verandering van de nuchtere glucoseconcentratie en van de insulineresistentie door deze behandeling vastgesteld. (21) En tot slot stelde eveneens de studie van Duschek E.J.J. et al. een daling vast van de IGF 1concentratie van 15,8 ( SD ± 4,5) naar 10,4 nmol/l ( SD ± 2,9) na de 2 jaar durende behandeling. Men zag wel dat de sterkste daling reeds tijdens de eerste zes maanden van de behandeling optrad. Want na 6 maanden behandeling was de IGF 1-concentratie reeds 10,6 nmol/l ( SD ± 3,6). (20) 27 VROUWEN Aantal 41 Biglia N. Leeftijd BMI HORMONALE SUBSTITUTIE THERAPIE laatste menses Soort Toediening duur [G]n HbA1c IS [I]n IGF1 PO HRT A 16 52,5 23.4 6m-6j 21d estradiolvalertaat + d 12-21 cyproterone acetaat HRT B 15 54,5 22.8 10m-11j Estradiol hemihydrate + NETA HRT C 10 53,8 22.0 6m-10j Estradiol hemihydrate + NETA 26,8 FSH > 40 IU/L Duschek E.J.J. Dosis Effect 28 2mg + 1 mg 2mg + 1 mg 1mg + 0.5mg Cyclisch 6m -21% Continu 6m 0 continu 6m 0 ↓ hysterectomie HRT 15 55,3 controle 13 54,4 HRT A 35 50.1 CEE 0,625 mg PO 2j (CEE) 0.625 mg P.O. 3m 0 0 ↓ ↓ 14 dagen enkel CEE 0.625 mg ! Cyclisch 15 m 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 [I]n IGF1 27 Heald A. 26.6 > 12 m FSH > 30 U/L HRT B gevolgd door ofwel ( a, b of c ) a) 14 dagen CEE & MPA HRT B1 b) 14 dagen CEE & DG (Heald, 2005 20 /id) c) 14 dagen CEE & NE ( Norethisterone) HRT B2 HRT B3 10 mg 75 µg 15 m 1.05 mg 15 m Tabel 12 : De totale studies met daarin studiegroepen die een daling zagen van de IGF 1-concentratie na hormonale substitutie therapie. VROUWEN Aantal Biglia N. HRT A 16 Leeftijd 52,5 Duschek E.J.J. BMI HORMONALE SUBSTITUTIE THERAPIE laatste menses 23.4 6m-6j Soort 21d estradiolvalertaat + d 12-21 cyproterone acetaat Dosis Effect Toediening duur [G]n HbA1c IS 2mg + 1 mg PO 6m -21% ↓ hysterectomie HRT 15 55,3 26,8 FSH > 40 IU/L CEE 0,625 mg PO 2j HRT A 35 50.1 26.6 > 12 m (CEE) 0.625 mg PO 3m Heald A. 0 0 ↓ ↓ Tabel 13: Studiegroepen waarbij men een daling van de IGF 1-concentratie zag na hormonale substitutie therapie. 28 2. De menopauzale vrouwen met Diabetes mellitus type II Er werden 7 gerandomiseerde (placebo) gecontroleerde studies gevonden, die het effect van hormonale substitutie therapie op het glucosemetabolisme nagingen bij menopauzale vrouwen met diabetes. Deze onderzochten in totaal 9 verschillende soorten HST-combinaties. Deze studies gingen vooral het effect na op de HbA1C- en op de nuchtere glucoseconcentratie, en in veel mindere mate werd het effect op de insulineresistentie en de IGF 1-concentratie onderzocht. 1.1.3 Gegevens over de vrouwen die een hormonale behandeling kregen toegediend Tabel 14 : Gegevens over de vrouwen met DM II, die een hormonale behandeling kregen. aantal vrouwen (per studie) Leeftijd (jaar) BMI (kg/m2) gemiddeld 12 60,2 30,8 mediaan waarde 14 61,2 31,0 minimum 5 56,7 27,5 maximum 22 63,0 34,0 som 111 In totaal werden er in deze elf studiegroepen 111 vrouwen onderzocht. Ze waren gemiddeld 60,2 jaar oud, dus reeds iets ouder dan de vrouwen zonder DM II (deze waren gemiddeld 56 jaar oud). De vrouwen zonder DM II hadden een BMI-gemiddelde van 26,6 kg/m2. Deze hadden dus reeds een licht overgewicht. De vrouwen met diabetes hadden een gemiddelde BMI-waarde van 30,8 kg/m2. Hier gaat het dus om vrouwen met obesitas. ± 55 % van de onderzochte vrouwen hadden overgewicht en bij ± 45 % van de vrouwen men DM II was er sprake van obesiteit. Geen enkele studie had een populatie met een BMI dat gemiddeld gezien normaal was. ( zie figuur 10) Figuur 10 : Taartdiagram van de BMI-verdeling van PM vrouwen met DM II die een hormonale behandeling kregen. 29 1.1.4 Gegevens over de hormonale behandelingen die werden gebruikt. Totaal Soort Progestageen Oestrogeen Totaal Geen NOR MPA Desogestrel CA Dydrogesterone Oestradiol 1 5 0 0 0 1 7 CEE 1 0 1 0 0 0 2 2 5 1 0 0 1 9 Tabel 15 : Gegevens over de hormonale behandelingen die werden gebruikt bij de vrouwen met DM II. 7 van de 9 studiegroepen maakten gebruik van het oestrogeen „oestradiol‟. Slechts 2 studies (Friday K.E. et al. (11) en Samaras K. et al. (5)) maakten gebruik van de „geconjugeerde oestrogenen‟. CEE werd in de studie van Friday et al. alleen toegediend, zonder hier een progestageen aan toe te voegen. In de studie van Samaras et al. diende men de eerste 6 maanden enkel CEE toe waarna over een periode van 4 maanden ook MPA werd toegevoegd. Oestradiol werd het vaakst ( 5 keer ) met het progestageen „norethisteron‟ gebruikt. Er was één studie die oestradiol alleen toediende aan gehysterectomiseerde postmenopauzale vrouwen, nl. de studiegroep van Stojanovic et al.. Deze studie maakte ook in een andere studiegroep gebruik van „dydrogestrone‟ als progestageen (10) 30 1.1.5 Effect van hormonale substitutie op de verschillende parameters van het glucosemetabolisme. 1.1.5.1 Effect op de HbA1c Alle studiegroepen ( n = 9 ) van de zeven gerandomiseerde en (placebo) gecontroleerde studies gingen het effect na van de hormonale substitutietherapie op de HbA1c-concentratie in het bloed van de PM vrouwen met diabetes. Geen enkele studie vond een stijging van de HbA1cconcentratie. 5 studies van de 9 studiegroepen zagen geen verandering van de HbA1cconcentratie. En 4 studiegroepen stelden een daling van de HbA1c- concentratie vast. Figuur 11 : Staafdiagram van het effect van HRT op de HbA1c concentratie bij vrouwen met DM II. 31 Geen effect 5 studiegroepen konden geen verandering van de HbA1c-concentratie vaststellen in het bloed van de postmenopauzale vrouwen na hun hormonale behandeling. (Kernohan A.F. et al. (22), ( Darko D.A. et al. (23)( HRT td), Thunell L. et al (24), Stojanovic N.D. et al (10)(HRT A) en Perera M .et al(25)). (Zie tabel 16 en 17 ) Voor de gegevens van de vrouwen verwijs ik naar de tabel x onderaan. Het gaat hier vooral om oudere menopauzale vrouwen ( 60+) behalve in de studie van Stojanovic N.D. et al. (10). De vrouwen die de oestradiol/dydrogestrone-combinatie kregen toegediend ( HRT Bgroep) waren wel iets jonger (gemiddeld 56,7 jaar). Verder ziet men ook dat de overgrote meerderheid van de onderzochte vrouwen lijden aan overgewicht, bij een groot deel is er zelfs sprake van obesitas. In de studie van Darko A.F.B et al. (23) werd de leeftijd van de onderzochte vrouwen niet vermeld. Vandaar de puntjes in de tabel. Thunell L. et al. (24) hanteerde een „cross-over studie design‟. Deze studie vermeldde enkel de gegevens van de „totaal‟-groep en niet van de twee groepen afzonderlijk. Er deden aan deze studie 31 vrouwen mee. Ze waren gemiddeld 62 jaar oud en hadden een BMI-gemiddelde van 28,9 kg/m2. Alle vijf de studies gebruikten het oestrogeen „oestradiol‟. Deze werd praktisch steeds met norethisteron-acetaat “NOR”/ NETA geassocieerd, behalve in de studiegroep HRT A van Stojanovic N.D. et al. (10) In deze studiegroepen hadden de vrouwen een hysterectomie ondergaan en was de associatie van een progestageen bijgevolg niet nodig. De hormonen werden in de studie van Thunell L. et al. en in de studie van Kernohan A.F. et al (22). exclusief per oraal toegediend. Beide studies hanteerden de hormonale combinatie van “17 β oestradiol & NOR” maar met het verschil dat de vrouwen in de studie van Kernohan et al. maar de helft van de dosis kregen van wat de vrouwen in de studie van Thunell L. et al. kregen. (1 mg 17 β oestradiol & 0,5 mg NOR versus 2 mg 17 β oestradiol & 1 mg NOR.) Darko D.A. et al. deelde de vrouwen op in twee verschillende studiegroepen : een per orale groep en een transdermale groep. Het was de transdermale groep waarbij men geen verschil van de HbA1cconcentratie vaststelde. Deze groep kreeg gedurende 3 maanden op continue wijze huidpleisters toegediend met daarin 17 β oestradiol alleen, ofwel 17 β oestradiol in combinatie van NOR. Zo kregen deze vrouwen de eerste 14 dagen van hun cycluspleisters van 50 µg 17 β oestradiol alleen en de volgende 14 dagen van hun cyclus werd daar ook nog eens het progestageen NOR aan toegevoegd. Dan kregen ze 50 µg 17 β oestradiol samen met 170 µg NOR per dag. 32 De vrouwen in de studie van Perera et al. (25) kregen dezelfde soort hormonencombinatie op continue wijze toegediend als deze uit de transdermale studiegroep van Darko D.A. et al. Oestradiol werd hier eveneens transdermaal toegediend maar dit in een hogere dosis. De vrouwen kregen pleisters in een dosis van 80 µg oestradiol per dag. In tegenstelling tot de transdermale studiegroep van Darko D.A. et al. werd „NOR‟ hier per oraal toegediend, aan een dosis van 1 mg per dag. De studies van Darko et al. en van Kernohan A.F.B. et al. duurden beiden 3 maanden. Deze van Perera M. et al. en Thunell L et al. zes maanden en de studie van Stojanovic et al. duurde het langst, namelijk 12 maanden. Zoals reeds eerder vermeld, zag men in deze vijf studiegroepen geen significant verschil in de HbA1c na de hormonale behandeling. Enkel de studie van Darko D.A. et al. en deze van Thunell L. et al. gingen het effect na op de nuchtere insulineconcentratie. Beiden constateerden hierin ook geen verandering na de hormonale behandeling. De studie van Thunell L. et al. controleerde ook het effect van de hormonale substitutie therapie op de insulinesensitiviteit van de onderzochte vrouwen, maar ook deze bleef onveranderd. 33 VROUWEN Aantal Kernohan A.F. (22) Darko D.A. (23) 14 62 Controle HRT Po 14 11 62 . . Controle Stojanovic N.D. (10) 9 laatste menses 33 28.2 33.5 . 33.5 HRT 15* 62* 28.9* Controle 16* 62* 28.9* HRT A 5 63 HRT B 14 56,7 32,5 9 58 32,6 HRT 22 61,2 31 Controle 21 62,8 31,6 Effect Soort Dosis 17 β oestradiol + NOR 1 mg + 0,5 mg PO 3 >1 jaar d1-d16 : 17 β oestradiol d16- d28 : 17 β OE + NOR 2 mg 2mg + 1 mg PO PO 3 FSH > 25 U/l d1 - 14d : 17 β oestradiol 50 ɥg TD 3 d14-d28 :17 β OE + NOR 50 ɥg + 170 TD ɥg oestradiol + NETA 2 mg + 1 mg PO 80 µg/d TD 34 > 1 jaar 13 Controle Perera M. (25) BMI HRT HRT Td Thunell L. (24) Leeftijd HORMONALE SUBSTITUTIE THERAPIE Oe < 0.1 nmol/l 27,5 > 6 m FSH > 20 IU/l oestradiol alleen ( hysterectomie) oestradiol + dydrogesterone d1-d12 oestradiol + Norethisterone Toediening duur (m) 80 µg/d + 10 TD + PO mg/d 80 µg/d + 1 mg TD + PO [G]n HbA1c IS [I]n ↓ 0 0 ↓ 0 0 0 0 6 0 0 12 0 0 12 0 ↓* 6 0 0 0 IGF1 0 Tabel 16 : De totale studies met daarin studiegroepen die geen verandering vaststelden van de HbA1c-concentratie na hormonale substitutie therapie bij PM vrouwen met DMII. Zie volgende pagina 34 VROUWEN Aantal Kernohan A.F.B. Darko D.A. HRT Leeftijd 14 BMI 62 laatste menses 34 > 1 jaar HRT Td Thunell L. HRT Stojanovic N.D. Perera M. HRT A HRT HORMONALE SUBSTITUTIE THERAPIE > 1 jaar 9 . 33,5 15* . . 63 61,2 27,5 > 6 m 31 5 22 Soort 17 β oestradiol + NOR d1 - 14d : 17 β oestradiol d14-d28 :17 β OE + NOR Oe < 0.1 nmol/l oestradiol + NETA oestradiol alleen ( hysterectomie) oestradiol + Norethisterone Dosis 1 mg + 0,5 mg 50 ɥg 50 ɥg + 170 ɥg 2 mg + 1 mg 80 µg/d 80 µg/d + 1 mg Effect Toediening duur (m) [G]n HbA1c PO 3 ↓ 0 TD 3 0 0 PO 6 0 0 TD 12 0 0 TD + PO 6 0 0 IS [I]n IGF1 0 TD 0 0 Tabel 17: De studiegroepen die geen verandering vaststelden van de HbA1c-concentratie na hormonale substitutie therapie bij PM vrouwen met DMII. 35 Negatief In geen enkele studiegroep vond men een stijging van de HbA1c-concentratie, na de hormonale substitutietherapie. Positief 4 studiegroepen stelden een daling van de HbA1c-concentratie vast in het bloed van de postmenopauzale vrouwen na de hormonale behandeling. Darko D.A. et al. (23) , Stojanovic N.D. et al. , (10) Friday K.E. et al. (11) en Samaras K. et al. (5) ( Zie tabel 18 en 19 ) Voor de gegevens van de vrouwen verwijs ik naar de tabel 19 onderaan. Het gaat hier vooral om jongere menopauzale vrouwen ( < 60j). Verder ziet men ook dat de overgrote meerderheid van de onderzochte vrouwen lijden aan overgewicht, bij een groot deel is er zelfs sprake van obesitas. In de studie van Darko A.F.B et al. werd de leeftijd van de onderzochte vrouwen niet vermeld. Vandaar de puntjes in de tabel. De studies van Friday K.E. et al. en van Samaras K. et al. hanteerden een „cross over design‟. Vandaar de sterretjes in de tabel. Friday K.E. et al. onderzocht 25 vrouwen. De vrouwen werden in twee groepen ingedeeld : een groep van 14 en één van 11 vrouwen. Men diende gedurende 8 weken 0,625 mg CEE toe aan één van de twee groepen. De andere groep dient dan als controle. Hierna volgend een wash-out periode van vier weken waarna de HST-groep en controlegroep wisselen. Samaras K. randomizeerde 14 vrouwen in twee studiegroepen. Deze studie vermeldt nergens hoeveel vrouwen er in elke studiegroep zitten (vandaar het sterretje achter de zeven in de tabel 18 en 19). De vrouwen in deze studie waren gemiddeld 57,5 jaar oud (de leeftijd wordt ook niet voor de deelgroepen apart vermeld) en hadden een BMI van gemiddeld 29,6 kg/m2. In deze studie diende men de eerste 2 maanden enkel 0,625 mg CEE per dag toe. Na deze periode werd er gedurende 4 maanden ook 5 mg MPA per dag bovenop de 0,625 mg CEE toegevoegd. De cross-over nam plaats op zes maanden. 36 De andere twee ( niet cross-over studies) maakten gebruik van 17 beta oestradiol als oestrogeen in plaats van CEE. De perorale HST groep van Darko D.A. et al. kreeg gedurende 3 maanden op continue wijze de eerste 16 dagen 2 mg 17 β oestradiol alleen. De daarop volgende 12 dagen van de 28 dagen durende cyclus, kregen de vrouwen hier ook het progestageen NOR aan toegevoegd (hiervan kregen ze 1 mg per dag). In de studiegroep „HRT B‟ van Stojanovic diende men op continue transdermale wijze 80 µg estradiol toe. De eerste12 dagen van elke kalendermaand werd hier ook telkens 10 mg dydrogesterone aan toegevoegd. De studies van Friday et al. en Darko et al. duurden respectievelijk 2 en 3 maanden, terwijl deze van Samaras et al. en Stojanovic et al. iets langer duurden, namelijk 6 en 12 maanden. Bij de studie van Stojanovic dient men twee dingen op te merken. Ten eerste gaat het om een open studie. Het ging om 11 vrouwen die zelf een hormonale substitutie therapie toegediend wilden krijgen. En ten tweede was de daling van de HbA1c-concentratie enkel significant tijdens de metingen na 3 maanden (7,6% (6,3-9,5)) en 6 maanden (7,6% (5,2-9,2)) behandeling. De HbA1c is na 12 maanden ( 7,7 % ( 6,9 – 10,1)) behandeling niet langer significant maar wel nog steeds lager dan de startwaarde. ( baseline = 8,0 % ( 6,3 – 11 ) ) Enkel de studie van Darko D.A. et al. ging ook het effect na van de hormonale substitutie therapie op de nuchtere glucose- concentratie. Men zag hierop geen verandering na de drie maanden durende studie met de hormonale substitutietherapie bestaande uit 2 mg 17 β OE & 1mg NOR. Geen enkele studiegroep die hier onderzocht werd, ging het effect na op de insulineresistentie. 37 VROUWEN Aantal Darko D.A. (23) HRT Po Controle Samaras K. (5) . 28.2 9 33.5 laatste menses >1 jaar FSH > 25 U/l 13 . HRT A 5 63 HRT B 14 56,7 32,5 9 58 32,6 HRT * 14 59* 31,6 Controle * 11 59* 31,6 ≥ 1 jaar HRT * 7* 57,5 29,7 Controle Friday K.E. (11) 11 BMI . HRT Td Stojanovic N.D. (9) Leeftijd HORMONALE SUBSTITUTIE THERAPIE Controle * 7* 57,5 Effect Soort Dosis d1-d16 : 17 β oestradiol 2 mg d16- d28 : 17 β OE + NOR 2mg + 1 mg Toediening duur [G]n (m) PO 3 0 PO d1 - 14d : 17 β oestradiol 50 µg TD d14-d28 :17 β OE + NOR 50 µg + 170 g TD 80 µg/d TD 80 µg/d + 10 mg/d TD + PO HbA1c IS [I]n IGF1 ↓ 0 0 0 0 12 0 0 12 0 ↓**7 0 0 3 33.5 27,5 > 6 m FSH > 20 IU/l oestradiol alleen ( hysterectomie) oestradiol + dydrogesterone d1-d12 CEE 0,625 mg PO 2 ↓ ↓ CEE 0,625 mg PO 2 ↓ ↓ CEE + MPA 0,625 mg + 5 mg 4 29,5 ≥ 1 jaar Tabel 18 : De totale studies met daarin studiegroepen die een daling vaststelden van de HbA1c-concentratie na hormonale substitutie therapie bij PM vrouwen met DMII. Zie volgende pagina 7 Enkel significant tijdens de metingen na 3 maanden (7,6% (6,3-9,5)) en 6 maanden (7,6% (5,2-9,2)) behandeling. De HbA1c is na 12 maanden ( 7,7 % ( 6,9 – 10,1)) behandeling niet langer significant maar wel lager dan de start waarde. ( baseline = 8,0 % ( 6,3 – 11 ) ) 38 VROUWEN Aantal Darko D.A. PO Stojanovic N.D. Friday K.E. Samaras K. Leeftijd BMI HRT Po 11 . . 28.2 HRT B 14 56,7 32,5 HRT * HRT * 14 7* 59* 57,5 31,6* 29,7 HORMONALE SUBSTITUTIE THERAPIE laatste menses >1 jaar FSH > 20 IU/l Soort Dosis Toediening d1-d16 : 17 β oestradiol d16- d28 : 17 β OE + NOR oestradiol + dydrogesterone d1-d12 CEE CEE CEE + MPA 2 mg 2mg + 1 mg PO PO 80 µg/d + 10 mg/d TD + PO 0,625 mg 0,625 mg 0,625 mg + 5 mg PO PO Effect duur (m) [G]n 3 HbA1c 0 ↓ 12 0 ↓ 2 2 4 ↓ ↓ ↓ ↓ IS [I]n IGF1 0 Tabel 19: De studiegroepen die een daling vaststelden van de HbA1c-concentratie na hormonale substitutie therapie bij PM vrouwen met DMII. 39 1.1.1.1. Effect op de nuchtere glucoseconcentratie Zes van de 9 studiegroepen ( uit de 7 studies) stelden geen verandering van de nuchtere glycemiewaarde vast na de verschillende soorten hormonale substitutie therapie die door hen werden toegepast. 3 studies daarentegen zagen wel een verandering, namelijk een daling van de nuchtere glucose- concentratie. En tot slot vond geen enkele studie een toename van de nuchtere glucoseconcentratie, na de Figuur 12 : Effect van de HRT op de nuchtere glucose- verschillende hormonale substitutie- concentratie van de PM vrouwen met DM II; therapieën die aan de PM vrouwen met DM II werden toegediend. Geen effect Volgende zes studiegroepen zagen geen verandering van de nuchtere glucoseconcentratie na de hormonale substitutie die ze toepasten : zowel de per orale als de transdermale groep van Darko D.A. et al. (23) en de beide studiegroepen ( HRT A en B) van Stojanovic N.D. et al. (10) Ook de studies van Thunell L. et al. (10) en Perera M. et al. (25) stelden geen effect van de HST vast op de nuchtere glucoseconcentratie. Al deze studies werden reeds eerder besproken onder het hoofdstuk 1.1.5.1. HbA1c (zie aldaar ). Voor meer informatie kan U ook kijken naar tabel 20 en 21 (infra). Negatief effect In geen enkele studiegroep vond men een stijging van de nuchtere glycemie, na de hormonale substitutietherapie. Positief effect : Volgende 3 studies stelden een daling vast van de nuchtere glucoseconcentratie na de hormonale substitutie die ze toepasten : Friday K.E. et al. (11), Samaras K. et al. (5) en Kernohan A.F. et al. (22) Al deze studies werden reeds eerder besproken onder het hoofdstuk 1.1.5.1 Effect op HbA1c ( zie aldaar) . Voor meer informatie kan U ook kijken naar tabel 22 en 23 (infra) 40 VROUWEN Aantal Darko D.A. HRT Po 11 HRT Td 9 Controle Thunell L. Stojanovic N.D. BMI . . HORMONALE SUBSTITUTIE THERAPIE laatste menses 28.2 33.5 13 . 33.5 HRT 15* 62* 28.9* Controle 16* 62* 28.9* HRT A 5 63 HRT B 14 56,7 32,5 9 58 32,6 HRT 22 61,2 31 Controle 21 62,8 31,6 Controle Perera M. Leeftijd Effect Soort Dosis >1 jaar d1-d16 : 17 β oestradiol d16- d28 : 17 β OE + NOR 2 mg 2mg + 1 mg Toediening duur (m) PO 3 PO FSH > 25 U/l d1 - 14d : 17 β oestradiol 50 ɥg TD d14-d28 :17 β OE + NOR 50 ɥg + 170 TD ɥg oestradiol + NETA 2 mg + 1 mg PO 80 µg/d TD Oe < 0.1 nmol/l 27,5 > 6 m FSH > 20 IU/l oestradiol alleen ( hysterectomie) oestradiol + dydrogesterone d1-d12 oestradiol + Norethisterone 80 µg/d + 10 TD + PO mg/d 80 µg/d + 1 mg [G]n HbA1c IS [I]n 0 ↓ 0 0 0 0 6 0 0 12 0 0 12 0 ↓* 6 0 0 IGF1 3 TD + PO 0 0 Tabel 20 : De totale studies met daarin studiegroepen die geen verandering vaststelden van de nuchtere glucoseconcentratie na HORMONALE SUBSTITUTIE THERAPIE bij PM vrouwen met DMII. Zie volgende pagina 41 VROUWEN Aantal Darko D.A. HRT Po 11 HRT Td 9 Thunell L. HRT Stojanovic N.D. Perera M. Leeftijd BMI . . HORMONALE SUBSTITUTIE THERAPIE laatste menses 28.2 33.5 15* 62* 28.9* HRT A 5 63 HRT B 14 56,7 32,5 HRT 22 61,2 31 Effect Soort Dosis >1 jaar d1-d16 : 17 β oestradiol d16- d28 : 17 β OE + NOR 2 mg 2mg + 1 mg Toediening duur (m) PO 3 PO FSH > 25 U/l d1 - 14d : 17 β oestradiol 50 ɥg TD d14-d28 :17 β OE + NOR 50 ɥg + 170 TD ɥg oestradiol + NETA 2 mg + 1 mg PO 80 µg/d TD Oe < 0.1 nmol/l 27,5 > 6 m FSH > 20 IU/l oestradiol alleen ( hysterectomie) oestradiol + dydrogesterone d1-d12 oestradiol + Norethisterone 80 µg/d + 10 TD + PO mg/d 80 µg/d + 1 TD + PO mg [G]n HbA1c IS [I]n 0 ↓ 0 0 0 0 6 0 0 12 0 0 12 0 ↓* 6 0 0 IGF1 3 0 0 Tabel 21 : De studiegroepen die geen verandering vaststelden van de nuchtere glucoseconcentratie na hormonale substitutie therapie bij PM vrouwen met DMII. 42 VROUWEN Aantal Kernohan HRT A.F.B. Controle Friday HRT * K.E. Controle * Samaras HRT * K. Controle * Leeftijd BMI 14 62 34 14 62 33 14 59* 31,6* 11 59* 31,6* 7* 57,5 29,7 7* 57,5 29,5 HORMONALE SUBSTITUTIE THERAPIE laatste menses Soort > 1 jaar Dosis Effect Toediening duur (m) [G]n HbA1c 17 β oestradiol + NOR 1 mg + 0,5 mg PO 3 ↓ 0 CEE 0,625 mg PO 2 ↓ ↓ CEE 0,625 mg PO 2 ↓ ↓ CEE + MPA 0,625 mg + 5 mg IS [I]n IGF1 [I]n IGF1 ≥ 1 jaar 4 ≥ 1 jaar Tabel 22 : De totale studies met daarin studiegroepen die een daling vaststelden van de nuchtere glucoseconcentratie na HRT bij PM vrouwen met DMII. VROUWEN Aantal Kernohan HRT A.F.B. Friday K.E. HRT * Samaras HRT * K. Leeftijd BMI 14 62 34 14 59* 31,6* 7* 57,5 29,7 HORMONALE SUBSTITUTIE THERAPIE laatste menses > 1 jaar Soort Dosis 17 β oestradiol + NOR Effect Toediening duur (m) [G]n HbA1c 1 mg + 0,5 mg PO 3 ↓ 0 CEE 0,625 mg PO 2 ↓ ↓ CEE 0,625 mg PO 2 ↓ ↓ IS Tabel 23 : De studiegroepen die een daling vaststelden van de nuchtere glucoseconcentratie na hormonale substitutie therapie bij PM vrouwen met DMII. 43 4. Discussie Een aantal studies door Salpeter S. et al. (2), (13) , (27) en (28) geschreven, suggereren dat vooral de leeftijd van de PM vrouw een belangrijke factor is naar hoe de vrouw zal reageren op de hormonale substitutie therapie. Zo stelt één van deze studies vast dat de mortaliteit lager is bij PM vrouwen die een hormonale substitutietherapie toegediend krijgen met een gemiddelde leeftijd die lager ligt dan 60 jaar . Dit effect wordt niet gezien in studiegroepen met een gemiddelde leeftijd die hoger ligt dan 60 jaar .( 2) Ik had deze stelling graag gecontroleerd in de door mij geselecteerde studies. Het probleem was echter dat bijna alle studies werkten met jonge menopauzale vrouwen (jonger dan 60 jaar).Bij vrouwen zonder DM II, was de gemiddelde leeftijd 57,5 jaar. Bij diegene waarbij men een positief effect constateerde van de hormonale substitutie therapie op één of meerdere parameters van het glucosemetabolisme (Heald A.(21), Os I.(17), Biglia N. (12), Duschek E.J.J.(20), en Cooper B.( 4)) lag de gemiddelde leeftijd inderdaad onder de 60 jaar, namelijk 56 jaar. Bij het maken van deze berekening, werd er rekening gehouden met de grootte van de studiegroepen. Echter de gemiddelde leeftijd van de vrouwen (zonder DM II) waarbij men een negatief effect terugvond lag nog een stuk lager, deze was namelijk slechts 51,6 jaar ( eveneens rekening houdend met de grootte van de studiegroepen). Om hierover een juiste uitspraak te vormen moet men net zoals Salpeter S. et al. reeds deed, een zeer grote studie uitvoeren ( post hoc analyse) waarbij men een zeer gevarieerd aanbod aan patiënten heeft (zowel jongere als oudere PM vrouwen). Enkel zo kan men op een correcte manier de resultaten uit de studie extrapoleren naar de „echte‟ bevolking. De vrouwen met diabetes daarentegen waren gemiddeld gezien iets ouder (60 jaar) dan de vrouwen zonder diabetes (56 j). Bovendien hadden ze een opvallend hoger BMI-gemiddelde dan de vrouwen zonder diabetes ( 30,8 vs 26,7 kg/m2). Opvallend is dat in de studie van de vrouwen met DM II er geen enkele studiegroep is die een negatief effect opmerkte op de verschillende parameters. De vrouwen met DM II waarbij men een positief effect op de HbA1c-concentratie zag, waren allemaal jonger dan 60 jaar terwijl de vrouwen waarbij men geen effect vond allemaal ouder waren dan 60 jaar! ( let op : de gegevens over de leeftijd ontbreken wel in 2 van de 5 studies). De studies uitgevoerd bij de vrouwen met DM II staven dan weer wel de stelling van Salpeter et al. Laten we nu eens kijken naar de BMI-waarden en de insulineresistentie als parameter om het effect van de hormonale substitutie therapie te evalueren bij de PM vrouwen zonder diabetes. ( zie 44 bijlage 7) Dan ziet men dat vooral de vrouwen met een hoog BMI slecht reageren op de hormonale substitutie therapie. Bij de vrouwen met DM II daarentegen en een gemiddeld hoge BMI was er geen enkele studie die een negatief effect op één van de parameters van het glucosemetabolisme rapporteerde. Hoogst waarschijnlijk is dit te verklaren door het feit dat hun HbA1c-waarde en nuchtere glucoseconcentratie reeds zodanig slecht zijn dat ze niet verder kunnen toenemen. 0 leeftijd IR 56.2 + BMI 28.9 leeftijd 56,6 BMI 25,9 leeftijd 52.5* BMI 29.1* Tabel 24 : Effect van de verschillende hormoon behandelingen op de IR van de vrouwen. * Gegevens van één van de 3 studies ( Goodrow G. et al) ontbreken, hierdoor komen de gemiddelde resultaten slechts van twee studies. De gegevens uit de andere twee groepen ( + en 0 ) komen ook slechts uit drie studies. Let op, het is gevaarlijk om aan de hand van deze studies een uitspraak te maken over het feit of de leeftijd van de PM vrouw of hun BMI-waarde, al dan niet het effect van de hormonale substitutie therapie beïnvloedt. Niet alle studies gebruikten namelijk dezelfde hormonale substitutietherapie! Het kan dus natuurlijk ook zijn dat het verschil in effect niets te maken heeft met de leeftijd noch de BMI- waarden maar dat dit bijvoorbeeld door een andere dosis/soort/toedieningswijze van de gebruikte hormonentherapie te verklaren is. Bij de vrouwen zonder diabetes werden vooral oestradiol in combinatie van het progestageen NETA gebruikt ofwel oestradiol alleen. Bij vrouwen met diabetes werd eveneens vaakst de combinatie van oestradiol met NETA gemaakt. Voor elke studie afzonderlijk verwijs ik naar de overzichtstabel (onder bijlage 7) Als men kijkt naar de toedieningswijze van de hormonale substitutie therapie dan ziet men bij vrouwen zonder DM II dat men vooral geen effect zag bij vrouwen die de hormonen via transdermale toediening kregen. Er was één studie namelijk die van Os I. (17) waarbij men een positief effect vond na 3 maanden toediening van 50µg 17 beta oestradiol. Na per orale hormonale behandeling zag men zowel studies met een positief effect als studies met een negatief effect. In dit werk werd bij de resultaatbespreking vooral de nadruk gelegd op de leeftijd en het BMIgemiddelde. Maar er zijn nog andere parameters waar men rekening moet mee houden. Zo kunnen mogelijks de etniciteit en de tijdsduur waarin de vrouw reeds in menopauze is, sterk verschillen. De tijdsduur waarin een vrouw in de menopauze is, is mogelijks nog belangrijker dan haar leeftijd. Een vrouw kan namelijk reeds zeer vroeg in de menopauze gaan of juist zeer laat. 51 jaar is maar 45 een gemiddelde, niet alle vrouwen gaan op deze leeftijd in de menopauze. De etniciteit noch, de tijdsduur waarin de vrouw in menopauze is, worden vaak niet vermeld in de verschillende studies. De moeilijkheid bij het interpreteren van de resultaten is namelijk dat er erg veel variabelen zijn. Dit van zowel de onderzochte vrouwen als van de hormonale substitutie. Om meer duidelijkheid over dit onderwerp te krijgen, zou men een zéér grote studie moeten uitvoeren. Net zoals de WHI-studie. Dit doet men best bij vrouwen van dezelfde etniciteit. Men dient ook oudere PM vrouwen te onderzoeken. (dit is echter ethisch gezien misschien niet echt verantwoord aangezien reeds meerdere studies , waaronder deze van Salpeter et al. een toename aan complicaties zien bij oudere PM vrouwen. ) Men maakt best een opsplitsing van vrouwen met DM II en vrouwen zonder. Hierna zou ik dan een onderverdeling maken qua leeftijd ( jonger en ouder dan 60 jaar). En dan tot slot nogmaals onderverdelen qua BMI. Normaal BMI, overgewicht en obesitas. Vervolgens zou ik dan alle vrouwen hetzelfde soort hormonale substitutie therapie toedienen, in dezelfde dosis en op dezelfde toedieningswijze. Indien men zo een studie zou opstellen kan men een veel uniformer besluit trekken over het effect van een bepaalde therapie, rekening houdend met alle variabelen. Zie figuur 11 als voorbeeld van het studie design. BMI no: 18,5 -24,9 <60j Zonder DM II overgewicht : 25-29.9 HRT A Controle HRT A Controle ≥60 j PM vrouwen Met DM II Obesitas ≥ 30 HRT A Controle Figuur 13 : Voorstel als studie design voor een grote “dubbel blinde RCT”. 46 5. Referentielijst Artikels (1) Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits oestrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women‟s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288:321–33. (2) Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, Salpeter EE. Brief report: Coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and older women. A meta-analysis. J Gen Intern Med 2006 Apr;21(4):363-6. (3) Goodrow GJ, L'Hommedieu GD, Gannon B, Sites CK. Predictors of worsening insulin sensitivity in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 2006 Feb;194(2):355-61. (4) Cooper BC, Burger NZ, Toth MJ, Cushman M, Sites CK. Insulin resistance with hormone replacement therapy: associations with markers of inflammation and adiposity. Am J Obstet Gynecol 2007 Feb;196. (5) Samaras K, Hayward CS, Sullivan D, Kelly RP, Campbell LV. Effects of postmenopausal hormone replacement therapy on central abdominal fat, glycemic control, lipid metabolism, and vascular factors in type 2 diabetes: a prospective study. Diabetes Care 1999 Sep;22(9):1401-7. (6) Lovegrove JA, Silva KD, Wright JW, Williams CM. Adiposity, insulin and lipid metabolism in post-menopausal women. Int J Obes Relat Metab Disord 2002 Apr;26(4):475-86. (7) Walker RJ, Lewis-Barned NJ, Sutherland WH, Goulding A, Edwards EA, de Jong SA, et al. The effects of sequential combined oral 17beta-estradiol norethisterone acetate on insulin sensitivity and body composition in healthy postmenopausal women: a randomized single blind placebo-controlled study. Menopause 2001 Jan;8(1):27-32. (8) Lobo RA. Metabolic syndrome after menopause and the role of hormones Maturitas 2008 May 20;60(1):10-8. (9) Salpeter SR, Walsh JM, Ormiston TM, Greyber E, Buckley NS, Salpeter EE. Meta-analysis: effect of hormone-replacement therapy on components of the metabolic syndrome in postmenopausal women. Diabetes Obes Metab 2006 Sep;8(5):538-54. (10) Stojanovic ND, Kwong P, Byrne DJ, Arnold A, Jagroop IA, Nair D, et al. The effects of transdermal estradiol alone or with cyclical dydrogesterone on markers of cardiovascular disease risk in postmenopausal women with type 2 diabetes: a pilot study. Angiology 2003 Jul;54(4):391-9. (11) Friday KE, Dong C, Fontenot RU. Conjugated equine estrogen improves glycemic control and blood lipoproteins in postmenopausal women with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2001 Jan;86(1):48-52. 47 (12) Biglia N, Ambroggio S, Ponzone R, Sgro L, Ujcic E, Dato FA, et al. Modification of serum IGF-I, IGFBPs and SHBG levels by different HRT regimens. Maturitas 2003 Aug 20;45(4):283-91. (13) Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, Ormiston TM, Salpeter EE. Mortality associated with hormone replacement therapy in younger and older women: a meta-analysis. J Gen Intern Med 2004 Jul;19(7):791-804. (14) Kanaya AM, Herrington D, Vittinghoff E, Lin F, Grady D, Bittner V, et al. Glycemic effects of postmenopausal hormone therapy: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2003 Jan 7;138(1):19. (15) Sarac F, Saydam G, Sahin F, Oztekin K, Saygili F, Tuzun M, et al. Effects of hormone replacement therapy on insulin resistance and platelet function tests. Med Princ Pract 2009;18(1):43-7. (16) Chu MC, Cosper P, Nakhuda GS, Lobo RA. A comparison of oral and transdermal shortterm estrogen therapy in postmenopausal women with metabolic syndrome. Fertil Steril 2006 Dec;86(6):1669-75. (17) Os I, Os A, Abdelnoor M, Larsen A, Birkeland K, Westheim A. Insulin sensitivity in women with coronary heart disease during hormone replacement therapy. J Womens Health (Larchmt ) 2005 Mar;14(2):137-45. (18) Sites CK, Brochu M, Tchernof A, Poehlman ET. Relationship between hormone replacement therapy use with body fat distribution and insulin sensitivity in obese postmenopausal women. Metabolism 2001 Jul;50(7):835-40. (19) Os I, Os A, Sandset PM, Bolling S, Seljeflot I, Djurovic S, et al. Hormone replacement therapy does not affect plasma homocysteine in postmenopausal women with coronary artery disease. Free tissue factor pathway inhibitor antigen, a circulating anticoagulant, is related to plasma homocysteine. Cardiology 2002;98(1-2):6-12. (20) Duschek EJ, de Valk-de Roo GW, Gooren LJ, Netelenbos C. Effects of conjugated equine estrogen vs. raloxifene on serum insulin-like growth factor-i and insulin-like growth factor binding protein-3: a 2-year, double-blind, placebo-controlled study. Fertil Steril 2004 Aug;82(2):384-90. (21) Heald A, Kaushal K, Anderson S, Redpath M, Durrington PN, Selby PL, et al. Effects of hormone replacement therapy on insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF-II and IGF binding protein (IGFBP)-1 to IGFBP-4: implications for cardiovascular risk. Gynecol Endocrinol 2005 Mar;20(3):176-82. (22) Kernohan AF, Sattar N, Hilditch T, Cleland SJ, Small M, Lumsden MA, et al. Effects of low-dose continuous combined hormone replacement therapy on glucose homeostasis and markers of cardiovascular risk in women with type 2 diabetes. Clin Endocrinol (Oxf) 2007 Jan;66(1):27-34. (23) Darko DA, Dornhorst A, Kennedy G, Mandeno RC, Seed M. Glycaemic control and plasma lipoproteins in menopausal women with Type 2 diabetes treated with oral and transdermal combined hormone replacement therapy. Diabetes Res Clin Pract 2001 Dec;54(3):157-64. 48 (24) Thunell L, Andersson B, Glassell M, Mattsson LA. The effect of continuous combined HRT on glucose homeostasis and plasma lipids. A placebo-controlled study in postmenopausal women with type 2 diabetes. Maturitas 2006 Mar 20;53(4):430-8. (25) Perera M, Sattar N, Petrie JR, Hillier C, Small M, Connell JM, et al. The effects of transdermal estradiol in combination with oral norethisterone on lipoproteins, coagulation, and endothelial markers in postmenopausal women with type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2001 Mar;86(3):1140-3. (26) DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 1979 Sep;237(3):214-223. (27) Salpeter S. Hormone therapy for younger postmenopausal women : how can we make sense out of the evidence? IMS 2005, 307-310 (28) Salpeter S. , Cheng J. , Thabane L. Baysian meta-analysis of HRT and mortality in youger postmenpausal women. Am J of Medicine 2009, 1016-1022 (29) Sandhu MS, Heald AH, Gibson JM, Cruickshank JK, Dunger DB, Wareham NJ. Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and development of glucose intolerance: a prospective observational study. Lancet 2002 May 18;359(9319):1740-5. Boeken en sites : (30) Kumar V. Abbas A.K., Fausto N. ,Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease 7E,Elsevier, Philadelphia , 2004 (31) Van Everdingen J.J.E., Pinkhof Geneeskundig woordenboek, , Bohn Stafleu van Loghum, Houten,2006 (32) http://www.sciencephoto.com (33) Dhont M.,Devroey P., Gerris J. Jacquemyn Y. Handboek Gynaecologie. Acco, Leuven, 2009.) (34) http://www.menopausesociety.be/index.htm (35) Kumar P. , Clark M. Clinical Medicine, Elsevier Saunders, London, 2005 (36) http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/ (37) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed 49 6. Bijlagen 1. Hormonale situering 2. Hormonale substitutie therapie 3. Diabetes mellitus type II 4. IGF 1 en kanker 5. Manieren om de insuline resistentie te meten 6. Uitleg bij de Si formule van de euglycemische clamp methode 7. Tabellen met volledig overzicht van alle 18 RCT-studies die gebruikt werden in deze thesis 8. Vrouwen zonder DM II Vrouwen met DM II Copyright toelatingen 1. Hormonale situering De hypothalamus stelt om de twee uur een GnRH 8puls vrij. Deze stimuleert de adenohypofyse tot de secretie van zowel LH 9als van FSH10. Deze laatst vernoemde hormonen zullen de follikel stimuleren tot de productie van de geslachtshormonen. Een follikel bestaat namelijk buiten de eicel ook granulosacellen uit en thecacellen. LH zal de thecacellen stimuleren tot het produceren van androgenen uit cholesterol. FSH , het follikel stimulerend hormoon , staat buiten het stimuleren van de follikulaire Figuur 14 : Schematische voorstelling van de hormonale regulatie van de vrouw. groei Bron: Gynaecologie beeldboek, Prof. Dr. Jan Gerris stimulatie van de aromatase ook in voor de activiteit. Deze is nodig om de door de thecacellen gevormde androgenen tot oestrogenen te kunnen omzetten. Hierdoor zal de micro-omgeving die oorspronkelijk gedomineerd werd door androgenen veranderen in een omgeving gedomineerd door oestrogenen. Dit is belangrijk voor de verdere ontwikkeling van de follikel. 8 Gonadotropin-Releasing Hormoon Luteïniserend Hormoon 10 Follikel stimulerend Hormoon 9 Één van de hormonen dat door de granulosacellen geproduceerd wordt is inhibine B. Dit hormoon heeft zoals de naam het laat vermoeden een inhiberende werking op de hypofyse. Door dit negatief feedback-mechanisme zal inhibine B ervoor zorgen dat er tijdens de folliculaire fase maar één dominante eicel kan uitrijpen. De granulosacellen zetten de androgenen (afkomstig van de thecacellen ) om tot oestradiol. Ook dit hormoon zorgt voor een negatieve hypothalamus. feedback Oestradiol op de blokkeert namelijk de FSH secretie maar stimuleert de LH secretie. De stijgende oestradiolspiegel afkomstig van de dominante follikel zorgt voor een midcyclische LH piek. Deze piek zal de ovulatie opwekken. De follikel barst en de eicel komt vrij. Hetgeen wat van de follikel nog rest na de ovulatie zal „het corpus luteum‟ vormen. Figuur 15: Hormonale veranderingen tijdens de normale menstruele cyclus. Bron : Kumar P. , Clark M. Clinical Medicine, Elsevier Saunders, London, 2005 „Corpus luteum‟ betekent letterlijk „gele lichaampje‟. Dit heeft een geel aspect omdat het een hoge concentratie aan cholesterol bevat. Het corpus luteum produceert zowel progesteron als oestrogenen. Beide hormonen bereiden het endometrium voor op een eventuele nidatie van een bevruchte eicel. Indien er geen implantatie van het embryo optreedt zal het corpus luteum regresseren. Hierdoor daalt de concentratie van zowel progesteron als van de oestrogenen. Door deze daling wordt het endometrium afgebroken en treedt de menstruatie op. (Dhont M.,Devroey P., Gerris J. Jacquemyn Y. Handboek Gynaecologie. Acco, Leuven, 2009.) 3. Hormonale substitutie therapie De hormonale substitutie kan of wel uit oestrogenen alleen bestaan ofwel uit een combinatie van een oestrogeen met een progestageen. Men dient steeds een progestageen te associëren indien men een oestrogeen gedurende een lange tijd wenst toe te voegen aan niet-gehysterectomiseerde vrouwen. Dit doet men ter preventie van endometriumkanker. Oestrogenen zijn steroïdale hormonen. Ze worden zo genoemd omdat ze een karakteristieke hebben. steroïdale Hiermee bedoelt structuur men de koolstofringstructuur die men kan zien. Deze is opgebouwd als een triterpeen (C30). De belangrijkste natuurlijke oestrogenen zijn estradiol , estriol en Figuur 16: Voorbeeld van de steroïdale ringstructuur. Hier in estradiol te zien. estron. (http://www.bcfi.be/) Bron : http://www.icgeb.org Het enige natuurlijke progestageen is progesteron, alle andere progestagenen zijn synthetisch. Men gebruikt voornamelijk progestiva die afgeleid zijn van progesteron of 17-α-hydroxyprogesteron en van testosteron, nortestosteron of norprogesteron. Progesteron dient gemicroniseerd te worden indien men dit hormoon peroraal wenst te gebruiken. (http://www.bcfi.be/) Figuur 17 : Moleculaire structuur van progesteron Bron : http://www.biosite.dk 4. Diabetes mellitus type II Diabetes mellitus type 2 wordt veroorzaakt door een resistentie van de verschillende weefsels ten opzichte van insuline. Hierdoor ontstaat uiteindelijk een insulinetekort. De verschillende doelorganen ( lever, spieren en vetweefsel) reageren namelijk niet meer adequaat op de gevormde insuline. Hierdoor zijn de weefsels minder in staat om glucose ( hun energiebron ) op te nemen. De verwachte glycemiedaling op de insulinesecretie blijft dus uit. Diabetes is dus een ziekte gekenmerkt door een gestegen glucoseconcentratie in het bloed. Initieel zal de pancreas nog in staat zijn om de insulineresistentie te compenseren. Dit doet hij door middel van „betacel‟hyperplasie, waardoor meer insuline zal gesecreteerd worden. Na verloop van tijd raakt het compensatoire mechanisme van de pancreas uitgeput en zal hij niet langer instaat zijn om voldoende insuline te secreteren. Dit resulteert dan in diabetes mellitus type 2. [Pinkhof geneeskundig woordenboek] De verhoogde glycemiewaarden die men bij DM 2 ziet, zijn bij dus niet het gevolg van een insulinetekort zoals men bij DM 1 ziet. Integendeel, er is bij DM 2 wel voldoende insuline maar het lichaam reageert er niet meer adequaat op ten gevolge van de insuline resistentie. Insulineresistentie is onder andere het gevolg van een steeds groter wordend probleem in onze maatschappij: namelijk ongezonde voedingsgewoonten en een sedentaire levensstijl. De symptomen bij een patiënt met diabetes mellitus type II zijn in tegenstelling tot diabetes mellitus type I nogal atypisch. Hierdoor wordt de diagnose vaak pas laattijdig gesteld. De patiënt voelt zich vaak moe, klaagt van een verminderd concentratievermogen, heeft een “voos” gevoel in de benen of handen, visusdaling, slecht genezende wonden,… Het zijn dus niet zozeer de typische en opvallende symptomen die bij diabetes mellitus type I voorkomen, zijnde polydypsie, polyfagie en polyurie. Bij het vermoeden van diabetes mellitus type II dient men meerdere malen de glycemie te bepalen. Indien deze meerdere malen manifest verhoogd zijn, dan spreekt men van diabetes. De glycemiewaarde is abnormaal verhoogd indien deze hoger of gelijk is aan 126 mg/dL in nuchtere toestand of hoger of gelijk aan 200 mg/dL in niet-nuchtere toestand. Indien de glycemie duidelijk verhoogd is levert de OGTT weinig bijkomende informatie. Bij twijfel kan men deze echter wel uitvoeren. De orale glucose tolerantietest voert men als volgt uit : De patiënt dient nuchter te zijn. Men dient 75g glucose (suiker) toe in 300 ml water. Is de glycemie na 120 minuten hoger dan 200 mg/dL, dan spreekt men van diabetes. Is deze hoger dan 140 mg/dL maar lager dan 200 mg/dL, dan spreekt men van een gestoorde glucosetolerantie. Deze is meestal de voorbode van het later ontwikkelen van diabetes. Meestal wordt plasma als staal gebruikt. Hierdoor wordt de glycemie door eventueel aanwezige anemie of polyctemie niet beïnvloed. Bovendien dient men er rekening mee te houden dat de glucoseconcentratie die op „totaal bloed‟ bepaald werd, ongeveer 15 % lager is dan de werkelijke waarde. Dit wordt verklaart doordat de rode bloedcellen, die in dit staal wel aanwezig zijn, de hoeveelheid glucose verder zullen metaboliseren. Dit i.t.t. een plasmastaal waar er geen rode bloedcellen in aanwezig zijn. Verder dient men 2 mg fluoride/ml bloed toe te voegen om de glycolyse te blokkeren en zo een juiste glycemiebepaling te kunnen uitvoeren. Het is belangrijk dat men tijdig de diagnose van DM II tracht te stellen want de complicaties ervan hebben weerslag een op enorme zowel de morbiditeit als op de mortaliteit van de patiënten. De verhoogde glycemiewaarden zorgen voor zowel macro- als micro- vasculaire aantasting. [Wilson] Hierdoor stijgt de prevalentie aan sterk cardiovasculaire bij ziekten postmenopauzale vrouwen. Zoals reeds eerder vermeld, hebben postmeno- pauzale vrouwen met DM 2 vijf keer meer kans op het ontwikkelen van een acuut Figuur 18: Schematische voorstelling van mogelijke complicaties bij DM II. Bron : Kumar P. , Clark M. Clinical Medicine, Elsevier Saunders, London, 2005 myocard infarct en ongeveer vier keer meer op het krijgen van een cerebrovasculair accident. [Stojanovic] ( Kumar P. , Clark M. Clinical Medicine, Elsevier Saunders, London, 2005) 5. IGF 1 en kanker De productie van IGF 1 wordt door het groeihormoon (GH) gestimuleerd. De IGF 1-productie wordt echter ook gecontroleerd door de insulineniveaus in het bloed en de voedingstoestand van de patiënt. De circulerende IGF1-moleculen in het bloed worden gebonden aan transporteiwitten IGFBP (Insulin like Growth Factor Binding Proteine ). Deze moduleren nogmaals het effect van IGF 1 op de verschillende weefsels. IGF 1 bindt ook (weliswaar zwak) op de insulinereceptoren vandaar de naam „insuline like‟. De belangrijkste rol van IGF 1 is de cellulaire groei van de verschillende weefsels in het lichaam. Hieronder vallen jammer genoeg ook tumorale cellen, die eveneens door IGF 1 gestimuleerd zullen worden. Aangezien menopauzale vrouwen vaker aan insulineresistentie lijden, zullen de insulinepieken bij hen veel hoger zijn om toch de gewenste hoeveelheid glucose in de verschillende weefsel te kunnen opslaan en zullen de IGF 1-pieken bijgevolg ook hoger zijn. Hierdoor wordt er bij insulineresistentie een verhoogde incidentie aan borstkanker, longkanker, colonkanker en prostaatkanker ( bij mannen ) gezien. Het borstweefsel is een belangrijk doelorgaan van IGF 1. Hierdoor zullen hoge IGF 1-concentraties een verhoogde prevalentie aan borstkanker veroorzaken. Dit risico is extra groot wanneer de borsttumor hormoongevoelig (oestrogeen-afhankelijk) is. Verder speelt SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) ook een zekere rol in de carcinogenese. Dit is een eiwit dat ook van de lever afkomstig is. Het bindt aan de geslachtshormonen om hun activiteit op deze manier te verminderen, door hun biologische beschikbaarheid te verminderen. Een lagere concentratie aan SHBG kan potentieel schadelijk zijn doordat het risico van de groei van hormoongevoelige kankers hierdoor stijgt. hormonale substitutie therapie heeft mogelijks een beschermend effect tegen borstkanker en andere hormoongevoelige kankers door zijn invloed op IGF 1 EN SHBG. [Biglia.] 6. Manieren om de insuline resistentie te meten Men spreekt volgens de „orale glucosetolerantietest’ (OGTT) van insulineresistentie bij waarden tussen 140 en 200 mg/dL. Waarden die groter zijn dan 200 mg/dL komen overeen met DM 2. De OGTT zegt echter enkel of er al dan niet resistentie van de perifere weefsels tegenover insuline aanwezig is, het kwantificeert de resistentie niet, dit doet de " euglycemische insuline clamp methode " wel. Buiten de euglycemische methode bestaat er ook een hyperglycemische methode. De hyperglycemische methode gaat niet de sensitiviteit van de perifere weefsels op insuline na, maar de sensitiviteit van de betacellen op glucose. De euglycemische insuline clamp methode daarentegen gaat de sensitiviteit van de perifere weefsels op insuline na. Dit onderzoek duurt 120 minuten. Men verhoogt door middel van een continue insuline-infuus de insulineconcentratie in het bloed tot ongeveer 100µU/mL boven de normale basale concentratie. Dit zou zeer snel leiden tot hypoglycemie indien men geen glucose zou toedienen. Daarom dat men tegelijkertijd een glucose-infuus toedient om het effect van insuline te antagoneren. Men tracht op deze manier de glucoseconcentratie in het bloed op een constante concentratie te houden. De snelheid waarmee men het glucose-infuus (=G inf waarde) dient toe te dienen, wordt bepaald door om de 10 à 15 min bloedstaaltjes af te nemen. Eens een „steady state‟ bereikt wordt (euglycemie) kijkt men naar de snelheid waarmee men de glucose-infuus moet toedienen. Deze komt namelijk overeen met de sensitiviteit van de perifere weefsels op het exogene insuline. Aan de hand van de volgende formule zal men de insulinesensitiviteit vervolgens berekenen: Si = ( Gd – Gi) x 10 x ( 0,19 x gewicht ) x PF + [ (SM i-2) x (Gb/Gi) x ( FMi-1) ] Ginf x 15 Uitleg bij deze formule : zie infra bijlage 5 [DEFRONZO]. Aangezien de "clamp"-techniek vrij ingewikkeld is en potentieel gevaarlijk voor het ontwikkelen van hypoglycemie bij sommige patiënten, werd er naar alternatieven gezocht om de meting van de insulineresistentie te vereenvoudigen. Zo is er ook het Homeostatische Model Assessment (HOMA) en een kwantitatieve insulinegevoeligheid check-index methode (Quicki) test. Beiden correleren redelijk met de resultaten van de clamp methode, hoewel deze laatste wel de gouden standaard blijft. ( Mantzoros C.S. Obesity and diabetes, Humana press, New Jersey, 2006) 7. Uitleg bij de Si formule van de euglycemische clamp methode : Si = ( Gd – Gi) x 10 x ( 0,19 x gewicht ) x PF + [ (SM i-2) x (Gb/Gi) x ( FMi-1) ] Ginf x 15 Si = Insulinesensitiviteit Gd = gewenste glucoseconcentratie ( desired) Gb = Basale glucoseconcentratie Gi = de glucoseconcentratie op gelijk wel moment i, „iteration‟ (Vestergaard, 1999 32 /id) eerder gemeten Ginf = snelheid van het glucose-infuus PF = de „pump factor‟ deze factor wordt gebruikt om de infusiesnelheid ( ml/min) om te zetten naar een waardenschaal ( dial setting ) SMi = metabole component. Deze wordt zelf als volgt berekend : SMi = SMi-2 x FMi x FMi-1 met FMi = ( Gd – Gb) / ( Gi – Gb) FMi is een eenheidsloze correctiefactor die gebruikt wordt om de „fouten‟ in de plasmaconcentratie te compenseren. FMi-1 , het gebruik hiervan is empirisch , het wordt gebruikt als een aditionele vermenigvuldigingsfactor. SMi-2 : de berekening van de metabole componenten van minuut X (Crespo, 2002 17 /id) wordt gebaseerd op de metabole componenten die berekend werden tussen twee tijdstippen ( SMi-2) die voorafgingen. Voor meer uitleg zie (26) 8. Tabellen met volledig overzicht van alle 18 RCT-studies die gebruikt werden in deze thesis Vrouwen zonder DM II VROUWEN Stevenson HRT J.C. Controle Heald A. HRT A Aantal Leeftijd BMI laatste menses 28 59.8 29.1 27 56.3 27.5 35 50.1 26.6 > 12 m HRT B HORMONALE SUBSTITUTIE THERAPIE aandoening ? Soorten FSH > 30 U/L HRT B1 HRT B2 HRT B3 Os I. Biglia N. Duschek E.J.J. HRT A HRT B 49 64 25.6 > 1 jaar Controle 50 HRT A 16 52.5 23.4 6m-6j HRT B 15 54.5 HRT C 10 53.8 HRT 15 Allemaal 55,3 26,8 hysterectomie controle 13 54,4 CAD Effect Dosis Toediening duur [G]n HbA1c IS [I]n IGF1 Oestradiol + NETA 0,05 mg + 0,125 mg T.D. 6m 0 ↓ 1e 3 m : enkel geconjugeerde oestrogenen (CEE) 14 dagen enkel CEE ; gevolgd door of wel ( 1,2 of 3) 1) 14 dagen CEE & MPA 0,625 mg P.O. 15 m 0 0 ↓ ↓ 0,625 mg Cyclisch 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ↑ 0 ↓ 2) 14 dagen CEE & DG (Desogestrel) 3) 14 dagen CEE & NE ( Norethisterone) TD : 17 β oestradiol ( 1patch/d) sequentieël 14 dagen : MPA ( om de 3 m) 0,625 mg + 10 mg 0,625 mg + 75 µg 0,625 mg + 1,05 mg 50 ɥg 5 mg TD 3m 12 m 0 0 0 0 6m ↓ 6m 0 6m 0 2j 66 25.2 2mg + 1 mg 22.8 10m-11j 21d estradiolvalertaat + d 12-21 cyproterone acetaat Estradiol hemihydrate + NETA 22.0 6m-10j Estradiol hemihydrate + NETA 1mg + 0.5mg P.O. Cyclisch P.O. Continu P.O. continu CEE 0,625 mg PO 27 FSH > 40 IU/L 2mg + 1 mg ↓ Davidson M.H. HRT A 67 58,6 25,9 HRT B 17 Beta oestradiol ( E2) OE < 73 26 pmol/l 68 58,1 63 57,7 26,3 66 57,1 25,9 1 mg 1 mg + 0,25 mg 1 mg + 0,5 mg PO CEE + MPA 0.625 mg + 2.5 mg P.O.+ continu 1j 0 CEE + MPA 0,625 mg + 2,5 mg PO 4,1 j 0 E2 + NETA HRT C Controle Cooper B. HRT Controle Kanaya A.M. E2 + NETA > 6 m geen menses FSH > 30 21 55.2 24 54.2 2763 1380 67 28,6 27,6% DM 2 HERS Studie Controle 1383 67 28,5 25,5% DM 2 Sites C.K HRT 26 50.9 24.8 > 6 m Controle 25 51.6 24.7 HRT 34 Controle 37 Chu M.C. Saraç F. 0 0 ↓* 0 0 0 0 ↓ ↓** ↑ 0 allemaal CHD HRT Goodrow G. J. 6m FSH > 30 IU/L HRT po 25* 54* 33,4 FSH > 40 IU/L HRT td 25* 54* 33,5 > 12 m HRT A 20 50,7 27,5 HRT B 20 >1j HRT C 20 49,2 25,9 FSH > 20 IU/l OE < 150 pmol/l 52,7 24,3 Controle 20 50,6 25,3 MBS ↑ CEE + MPA 0.625 mg + 2.5 mg P.O. 2j ↓ CEE + MPA 0.625 mg + 2.5 mg PO 12m ↓ Oestradiol 1 mg PO 3m ↓ ↑ Oestradiol oestradiol alleen ( hysterectomie) oestradiol 17 valeraat 14 d 50 µg TD 13,9 TD mg/12,5cm2 2 mg 0 0 0 0 0 0 ↑ ↓ oestradiol 17 valeraat + CA 14 2 mg + 1 mg 0 0 0 0 0 0 Tibolone Tabel 25 : overzichtstabel van alle studies uitgevoerd op post menopauzale vrouwen zonder DM II. 6m Vrouwen met DM II VROUWEN Kernohan A.F.B. Friday K.E. Samaras K. Darko D.A. HRT Totaal Leeftijd BMI laatste Aantal menses 14 62 34 > 1 jaar Controle 14 62 33 HRT 14 59 31,6 Controle 11 59 31,6 ≥ 1 jaar HRT * 14 57,5 29,7 DM 2!! Controle * HRT Po 11 . HRT Td Controle Stojanovic HRT A N.D. HRT B Controle Thunell L. HRT 29,5 ≥ 1 jaar 28.2 FSH > 25 U/l >1 jaar 9 . Dosis ( /dag) 1 mg + 0,5 mg Toediening duur (m) PO 3 CEE 0,625 mg PO CEE 0,625 mg PO d1-d16 d : 17 β oestradiol (OE) 2 mg PO 17-28 d: OE + NOR 2mg + 1 mg PO d1-d14d : OE 50 µg TD d14-d28 : OE + NOR 50 µg + 170 µg oestradiol alleen ( hysterectomie) d1-28 : oestradiol + dydrogesterone de 1 - 12 d 80 µg/d TD 80 µg+ 10 mg TD + PO 17 β oestradiol + NETA [G]n HbA1c ↓ 0 2 ↓ ↓ 2 ↓ ↓ 3 0 ↓ 0 3 0 0 0 5 63 14 56,7 27,5 > 6 m FSH > 20 32,5 IU/l 12 0 12 0 0 58 32,6 62 28.9 >1 j Oe < 0.1 nmol/l ↓* Oestradiol + NETA 2 mg 1 mg PO oestradiol + NETA 80 µg/d + TD + PO 1 mg 6 0 0 6 0 0 Controle Controle [I]n 33.5 HRT Perera M. HRT IS 33.5 13 . 9 31 Soort Effect 22 61,2 31 21 62,8 31,6 Tabel 26 : overzichtstabel van alle studies uitgevoerd op post menopauzale vrouwen met DM II. 0 0 IGF1 9. copyright toelatingen. Hello Charlotte, Thank you for your inquiry. Users may download images for their own personal use or for educational purposes only. All commercial uses require written permission from Elsevier. If you are unsure, please contact the permissions department at http://www.elsevier.com/wps/find/authorsview.authors/permissionsbk Sincerely, Josh Cook Customer Service Americas Online Technical Support Team Elsevier 3251 Riverport Lane Maryland Heights MO 63043 -----Oorspronkelijk bericht----Dear, My name is Charlotte Van den Berghe. I‟m a student in the fifth year of medicine at the university of Ghent and I‟m writing a paper about the menopause for Professor “Depypere” For this work I would like to use some pictures out of one of your books called Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease 7E. By this letter I would like to ask for your authorization. If I‟m not allowed, please let me know as soon as possible. This work will not be published in any magazines but some of my professors will read it, so it would be good publicity for this book as well, because the source will be mentioned of course. Many thanks in advance for your reply. Sincerely yours, Charlotte. Dag Charlotte, Graag geef ik u hierbij de gevraagde toelating, Prof. Gerris -----Oorspronkelijk bericht----- Van: [email protected] Verzonden: woensdag 2 maart 2011 11:10 Aan: Gerris Jan Onderwerp: Toestemming Beste Prof. Dr. Gerris, U had met reeds de mondelinge toestemming gegeven om figuur p 11 ; 1a in uw figurenboek van het 1e master gynaecologie te mogen gebruiken voor mijn thesis. Zou U dit via mail willen bevestigen alstublieft. Op die manier heb ik de schriftelijke toestemming die ik nodig heb om als bijlage in mijn thesis toe te voegen. Alvast bedankt ! M.v.g. Charlotte Van den Berghe.
