ONTWIKKELINGEN IN DE BEHANDELING VAN TYPE 2

ONTWIKKELINGEN IN DE BEHANDELING VAN TYPE 2
DIABETES:
INCRETINE MIMETICA EN DPP-IV REMMERS
H. Pijl
Achtergrond
Diabetes mellitus type 2 wordt gekenmerkt door ongevoeligheid voor de
metabole effecten van insuline en een (relatief) insuline secretie defect. Als
gevolg van deze afwijkingen ontstaat (postprandiale) hyperglycemie en
ontregelt de vetstofwisseling nogal eens zodanig dat hypertriglyceridemie
ontstaat en de plasmaconcentratie van HDL cholesterol daalt. Zoals bekend
verhogen deze metabole veranderingen de kans op microvasculaire ziekte
(retinopathie, nefropathie), neuropathie en macrovasculaire pathologie.
Controle van de glucose- en lipide-concentratie in plasma beperkt de kans
dat deze vaak invaliderende aandoeningen zich ontwikkelen aanzienlijk.
De huidige strategie voor de behandeling van DM2 is vastgelegd in
(huisartsen-) standaarden en behelst "life-style" verandering als eerste lijn
interventie (calorische beperking, adekwate macronutrienten selectie en
fysieke inspanning), waarmee zowel insuline gevoeligheid als secretie
aanzienlijk verbeteren. Helaas zijn weinigen in staat hun levensstijl blijvend
aan te passen, waardoor medicamenteuze interventie vaak noodzakelijk is.
Stimulatie van insuline secretie door sulphonylureum derivaten, remming
van de endogene glucose productie door metformine en verbetering van de
insuline-gevoeligheid door metformine en thiazolidinedione preparaten zijn
momenteel de mogelijkheden voor orale medicamenteuze behandeling.
Uiteindelijk is echter regelmatig insuline therapie noodzakelijk voor
adekwate metabole controle en zelfs daarmee bereikt een substantieel deel
van de patiënten geen acceptabele glycemie/lipidemie. Er is dus behoefte aan
betere interventies voor deze nu langzaamaan pandemische ziekte.
Incretines
Al in de jaren 60 werd vastgesteld dat aanzienlijk meer insuline wordt
gesecerneerd in antwoord op een orale glucose belasting dan na een
intraveneuze glucose bolus die identieke plasma concentraties van glucose
geeft. Dit zogenaamde "incretine-effect" bleef lang onbegrepen. Eind jaren
70 werd een "glucagon-achtig" peptide (GLP-1) geisoleerd uit de darm van
varkens, dat door endocriene L-cellen in de meer distale tractus digestivus
(jejunum, colon) in de circulatie wordt gesecerneerd in antwoord op een
29
maaltijd. Proximaal (duodenum) zijn ook L-cellen waargenomen, die
verantwoordelijk zijn voor de vroege (<15 min) stijging van de plasma GLP1 concentratie na voedselinname. Stimulatie van de GLP-1 afgifte vindt
plaats door nutriënten flux in de L-cel en door (entero-)neurale en hormonale
prikkels. Intraveneuze toediening van glucose of andere nutriënten geeft
geen stijging van de GLP-1 concentratie in plasma. GLP-1 stimuleert de
insuline secretie en draagt zo bij aan het zogenaamde "incretine-effect".
Glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide (GIP) is het meest belangrijke
andere incretine molecuul dat is geïdentificeerd. GIP wordt geproduceerd
door K-cellen in de proximale tractus digestivus (duodenum), en net als
GLP-1 afgegeven aan de circulatie in antwoord op voedselinname. Beide
peptiden dragen in aanzienlijke mate bij aan de stijging van de insuline
concentratie in plasma na inname van voedsel. Daarnaast blijken incretines
een groot aantal andere functies te hebben die zijn samengevat in tabel I.
Tabel I:
-
Functies toegeschreven aan incretine-peptiden (GLP-1 en GIP).
Stimulatie van glucose afhankelijke insuline secretie
Stimulatie van beta-cel groei
Remming van beta-cel apoptosis
Stimulatie van insuline gemedieerde glucose opname in spier- en vetweefsel
Remming van postprandiale glucagon secretie
Remming van maagontlediging
Remming van voedselinname
Incretines en type 2 diabetes
Bij patiënten met type 2 diabetes is de GLP-1 secretie na een maaltijd
afgenomen. Bovendien zijn deze patiënten minder gevoelig voor GIP (de
GIP secretie is normaal). Het is heel goed mogelijk dat de afgenomen
incretine effecten een rol spelen in de pathogenese van de (relatieve) insuline
deficiëntie bij type 2 diabetes. In ieder geval hebben de incretines een aantal
effecten die potentieel buitengewoon nuttig zijn voor de behandeling van
type 2 diabetes. In de eerste plaats stimuleren ze de glucose-afhankelijke
insuline secretie, dat wil zeggen dat ze zonder hyperglycemie geen effect
hebben op insuline. Dat maakt de kans op hypoglycemieën bij behandeling
met incretines erg klein. Daarnaast lijken ze de beta-cel te beschermen tegen
apoptose en de groei van β-cellen te stimuleren, hetgeen belangrijk is omdat
β-cel verval een cruciaal facet vormt van de pathogenese van type 2
diabetes. Incretines (met name GLP-1) lijken de effecten van insuline op de
glucose opname in weefsels te stimuleren, hetgeen de glucoregulatie bij deze
patiënten uiteraard ten goede kan komen. Tot slot remmen incretines de
eetlust en induceren daarmee gewichtsverlies bij chronische toediening. Al
30
deze metabole effecten zijn aangetoond in proefdieren en een groot aantal
inmiddels ook in mensen (alleen de bescherming van β-cellen bij mensen
moet nog worden bewezen). Al met al zijn incretines dus potentieel
uitstekende kandidaten voor gebruik bij de behandeling van type 2 diabetes.
Het belangrijkste struikelblok in dit kader is de zeer korte half-waarde tijd in
plasma van deze peptiden: binnen enkele minuten worden beide peptiden
geïnactiveerd door dipeptidyl dipeptidase IV (DPP-IV). Continue toediening
is dus noodzakelijk om effectieve plasma concentraties te bereiken. Om dit
probleem te omzeilen zijn 2 strategieën gebruikt: er zijn incretine mimetica
ontwikkeld die veel minder snel door DPP-IV worden afgebroken en er zijn
remmers van DDP-IV gemaakt die zorgen voor vertraagde afbraak van
circulerend GLP-1 (en GIP). Omdat de klinische potentie van incretine
therapie hoog wordt ingeschat zijn een groot aantal van deze middelen
momenteel in ontwikkeling. Een eerste incretine mimeticum is al
geregistreerd voor de behandeling van type 2 diabetes in de VS. Vanaf
volgend jaar worden de eerste medicamenten op de Europese markt
verwacht. Ik zal nu in het kort de klinische aspecten van beide klassen van
medicamenten de revue laten passeren.
Incretine mimetica
Incretine mimetica vormen een nieuwe groep van medicamenten die de
biologische effecten van de endogene incretines voor een belangrijk deel
nabootsen. Hoewel de metabole impact van deze middelen dus sterk lijkt op
die van de incretines, is het nog onduidelijk of alle effecten via de GLP-1
en/of GIP receptoren tot stand komen.
Exenatide
Exendin-4 is een eiwit dat bestaat uit 39 aminozuren, geïsoleerd uit het
speeksel van het Gila monster (Heloderma suspectum), een giftige hagedis
die voornamelijk in de woestijnen van de VS voorkomt. Het komt voor 53%
overeen met GLP-1 bij mensen, maar wordt veel minder snel door DPP-IV
afgebroken. Exenatide (ByettaTM, Eli Lilly) is synthetisch exendin-4 en het
eerste incretine mimeticum dat voor medische toepassing beschikbaar is (nu
alleen nog in de VS).
Exenatide bindt aan de GLP-1 receptor met veel hogere affiniteit dan
endogeen GLP-1. Het heeft veel van de biologische effecten van GLP-1,
maar verschilt in sommige aspekten (GLP-1 remt de gastrine secretie,
Exenatide doet dat niet). Exenatide wordt subcutaan toegediend en in het
algemeen twee maal daags gedoseerd, bij voorkeur samen met of binnen 60
minuten vooraf een maaltijd. Indien als zodanig gebruikt verlaagt exenatide
(2 dd 10 µg) de nuchtere en postprandiale glucose concentratie bij patiënten
31
met type 2 diabetes die onvoldoende zijn gereguleerd met
sulphonylureumderivaten en/of metformin. Het HbA1C daalt na 30 weken
therapie met 1-1.5%. De verbetering van glucoregulatie komt langs
verschillende wegen tot stand: Exenatide stimuleert de glucose afhankelijke
insuline secretie en de glucose opname in spier en vetweefsel. Bovendien
reduceert het de postprandiale glucagon secretie en het lichaamsgewicht
(met enkele kilogrammen na een half jaar behandeling). De belangrijkste
bijwerkingen zijn gastro-intestinaal: misselijkheid komt in een groot
percentage van de patienten voor (∼50%), maar kan worden beteugeld door
de eerste weken een lagere dosis te gebruiken (2 dd 5 µg) en het neemt
evident af in de loop der tijd. Braken (∼17%) en diarree (∼8%) komen ook
significant vaker voor dan bij placebo. De metabole effecten en bijwerkingen
van Exenatide staan samengevat in tabel 2.
Liraglutide
Liraglutide (NovoNordisk) is een GLP-1 derivaat waaraan een vetzuur is
gebonden, dat de opname vanuit de subcutis en de afbraak door DPP-IV (als
gevolg van binding aan albumine in de circulatie) sterk vertraagt. Liraglutide
is ten minste zo grondig klinisch getest als Exenatide, maar het heeft wat
achterstand in het registratie-traject. Het lijkt vrijwel alle effecten van GLP-1
te bezitten. Het wordt één maal daags subcutaan geïnjecteerd. Liraglutide als
monotherapie is even effectief als metformin of glimepiride (SU derivaat)
als het gaat om verlaging van HbA1C. Na 12 weken reduceert 750 µg
liraglutide het HbA1C met 0.75%. Daarbij daalt het gewicht ∼1 kg. Er is nog
niets bekend over de effecten van Liraglutide als adjuvans bij andere orale
antidiabetica. Het bijwerkingen profiel lijkt wat gunstiger dan dat van
Exenatide: misselijkheid, braken en diarree komen voor maar in veel lagere
frequenties (∼2-10% van de patienten). Effecten en bijwerkingen staan
samengevat in tabel II.
32
Tabel II:
Effecten en bijwerkingen van incretine mimetica en DPP-IV remmers.
dosis/toedieningsroute
metabole effecten bij DM2
bijwerkingen
Incretine mimetica
•
Exenatide
2 dd 10 µg subcutaan
•
•
•
•
Liraglutide
1 dd 750 µg, subcutaan
•
•
•
verlaging nuchtere en postprandiale
bloedsuiker
verlaging HbA1C (∼1%) na 30 weken naast
SU derivaat en/of metformin
inhibitie van β-cel verval (proefdieren)
gewichtsreductie (∼3 kg in 30 weken)
verlaging nuchtere en postprandiale
bloedsuiker
verlaging HbA1C (∼0.75%) als monotherapie
inhibitie van β-cel verval (proefdieren)
effect op gewicht nog onduidelijk (∼ -1 kg na
12 weken)
•
•
•
misselijkheid (∼50%)
braken (∼15%)
diarree (∼8%)
alle GI bijwerkingen m.n. in de
eerste weken en minder bij
langzaam optitreren van dosis
•
•
•
misselijkheid (∼8%)
braken (∼4%)
diarree (∼2%)
bijwerkingen alleen bij gebruik
hoogste dosis (750 µg)
nog geen gegevens over effecten
als adjuvans bij geregistreerde
middelen
verlaging van nuchtere en postprandiale
bloedsuiker
verlaging van HbA1C (0.6-1%) na 1 jaar
behandeling naast Metformin
Verbetering van β-cel functie (bij dieren en
mensen)
Geen effect op gewicht
geen significante gemeld
DPP-IV remmers
•
•
Vildagliptin
1 dd 50 mg per os
•
•
Aantal klinische studies nog
beperkt
33
Andere mimetica
CJC1131 (ConjuChem/) en ZP10 (Zealand Pharma/Aventis) zijn 2 andere
mimetica die in een minder ver gevorderd stadium van ontwikkeling zijn.
Preklinische en klinische gegevens die nu beschikbaar zijn laten echter ook
effecten zien die vergelijkbaar zijn met die van GLP-1.
Dipeptidyl dipeptidase IV remmers
DPP-IV remmers vertragen de afbraak van endogene incretines en
versterken daarmee hun biologische impact. Er zijn momenteel een aantal
DPP-IV remmers in ontwikkeling. Bij proefdieren blijken de remmers de
activiteit van DPP-IV sterk te reduceren (tot 10% van de normale activiteit),
de half-waarde tijd van exogeen toegediend GLP-1 sterk te verlengen, de
plasma concentratie van GLP-1 te verhogen, en (postprandiale) glucose
concentraties te verlagen. Omdat DPP-IV in veel weefsels tot expressie komt
en een groot aantal peptiden afbreekt, draagt inhibitie van de activiteit van
dit enzym het risico in zich dat bijwerkingen optreden als gevolg van
hyperactiviteit van andere eiwit signaalsystemen. Daar zijn echter tot nu toe
(enigszins verrassend) geen (pre)klinische aanwijzingen voor. Het is echter
belangrijk om te vermelden dat op dit moment nog betrekkelijk weinig
resultaten van klinische studies zijn gepubliceerd.
Vildagliptin
Vildagliptin (Novartis Pharmaceuticals) is de DPP-IV remmer die op dit
moment het verst in ontwikkeling is. Het wordt een maal daags oraal
gebruikt. In een dosering van 100 mg gedurende 4 weken verhoogt het de
circulerende GLP-1 concentratie, verlaagt het de postprandiale en nuchtere
glucose concentratie en de glucagon concentratie in plasma van type 2
diabetes patiënten die met alleen dieet metabool gecontroleerd worden.
Wanneer Vildagliptin in een dosering van 50 mg 1dd wordt toegevoegd aan
Metformin als monotherapie verlaagt het de HbA1C concentratie met 0.6%
(van 7.7 naar 7.1%) na 12 en 52 weken (waarin de placebo groep een
HbA1C stijging van 0.5% te zien gaf). Zowel de postprandiale als de
nuchtere bloedsuiker worden door Vildagliptin verlaagd in deze setting,
terwijl de postprandiale insuline concentratie toeneemt. Daarnaast verlaagt
Vildagliptin de glucagon concentratie in plasma na een maaltijd. Het
bijwerkingen profiel is opmerkelijk gunstig. Tijdens 1 jaar behandeling met
50 mg per dag zijn er geen significante bij-effecten. Hypoglycemie komt
mogelijk iets vaker voor met Vildagliptin (2 van 42 patienten gedurende 1
jaar behandeling). De gastrointestinale bijwerkingen die bij de incretine
mimetica optreden worden bij gebruik van Vildagliptin vooralsnog niet
gemeld. De effecten en bijwerkingen van Vildagliptin staan samengevat in
tabel 2.
34
Andere DDP-IV remmers
Sitagliptin (Merck Sharpe & Dohme), Saxagliptin (Bristol-Myers Squibb),
P93/01 (Probiodrug and OSI Pharmaceuticals) en P32/98 (Probiodrug en
MSD) zijn andere DPP-IV remmers, die momenteel in een minder ver
gevorderd stadium van ontwikkeling zijn.
Plaatsbepaling in de behandeling van type 2 diabetes
Incretine mimetica en DPP-IV remmers zijn ontwikkeld voor de behandeling
van type 2 diabetes op basis van het biologische gegeven dat het incretine
effect is afgenomen bij deze ziekte. Deze middelen hebben metabole
effecten die sterk lijken op die van endogene incretines: ze stimuleren de
glucose geinduceerde insuline secretie, ze remmen de postprandiale
glucagon productie, ze verlagen nuchtere en postprandiale plasma glucose
concentraties en HbA1C en ze inhiberen beta-cel verval. In potentie zijn het
dus middelen die een belangrijke deel van de pathofysiologie van type 2
diabetes gunstig moduleren. Qua effectiviteit met betrekking tot de
glucoregulatie ontlopen de verschillende middelen elkaar niet veel. Over de
veiligheid zijn de laatste woorden nog niet gesproken: op de korte termijn
zijn er opmerkelijk weinig bijwerkingen (hoewel met name de mimetica
vervelende gastro-intestinale bijwerkingen kunnen hebben), maar hoe veilig
deze medicamenten op de lange termijn zijn moet nog blijken. Het is niet
ondenkbaar dat langdurige (over) stimulatie van beta-cellen tot
nesidioblastose (beta-cel proliferatie) en hyperinsulinemie leidt. Bovendien
is nog onduidelijk of remming van DPP-IV in andere weefsels dan het
plasma compartiment op lange termijn geen ongunstige effecten met zich
meebrengt.
Mijn inschatting is dat de incretine mimetica en DPP-IV remmers in eerste
instantie geregistreerd zullen worden voor gebruik als adjuvans naast oudere
middelen voor de behandeling van type 2 diabetes. Wanneer echter blijkt dat
deze medicamenten ook op de lange termijn veilig zijn, is het wellicht
wenselijk al vroeg in het ziekteproces te interveniëren. In de eerste plaats
pakken deze geneesmiddelen een aantal pathofysiologische facetten van type
2 diabetes gelijktijdig aan. In de tweede plaats kunnen de dan nog aanwezige
beta-cellen gespaard worden door vroegtijdige interventie, terwijl dat
uiteraard in een laat stadium van de ziekte, wanneer de beta-cellen
grotendeels te gronde zijn, niet meer mogelijk is. Al met al geloof ik dat met
de komst van deze nieuwe medicamenten een belangrijke stap voorwaarts
wordt gezet in de behandeling van type 2 diabetes mellitus.
35
LITERATUUR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
36
Feinglos MN, Saad MF, Pi-Sunyer FX, An B, Santiago O. Effects of liraglutide
(NN2211), a long-acting GLP-1 analogue, on glycaemic control and bodyweight in
subjects with Type 2 diabetes. Diabet Med 2005; 22(8):1016-23.
Harder H, Nielsen L, Tu DT, Astrup A. The effect of liraglutide, a long-acting
glucagon-like peptide 1 derivative, on glycemic control, body composition, and 24-h
energy expenditure in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27(8):1915-21.
Madsbad S, Schmitz O, Ranstam J, Jakobsen G, Matthews DR. Improved glycemic
control with no weight increase in patients with type 2 diabetes after once-daily
treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 analog liraglutide (NN2211): a
12-week, double-blind, randomized, controlled trial. Diabetes Care 2004; 27(6):
1335-42.
Degn KB, Juhl CB, Sturis J, Jakobsen G, Brock B, Chandramouli V, Rungby J, Landau
BR, Schmitz O. One week's treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1
derivative liraglutide (NN2211) markedly improves 24-h glycemia and alpha- and betacell function and reduces endogenous glucose release in patients with type 2 diabetes.
Diabetes 2004;53(5):1187-94.
Ahren B, Pacini G, Foley JE, Schweizer A. Improved Meal-Related {beta}-Cell
Function and Insulin Sensitivity by the Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor Vildagliptin in
Metformin-Treated Patients With Type 2 Diabetes Over 1Year. Diabetes Care 2005;
28(8):1936-40.
Mari A, Sallas WM, He YL, Watson C, Ligueros-Saylan M, Dunning BE, Deacon CF,
Holst JJ, Foley JE. Vildagliptin, a Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor, Improves ModelAssessed {beta}-Cell Function in Patients with Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol
Metab 2005; 90(8):4888-94.
Ahren B, Gomis R, Standl E, Mills D, Schweizer A. Twelve- and 52-week efficacy of
the dipeptidyl peptidase IV inhibitor LAF237 in metformin-treated patients with type 2
diabetes. Diabetes Care 2004; 27(12):2874-80.
Ahren B, Landin-Olsson M, Jansson PA, Svensson M, Holmes D, Schweizer A.
Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 reduces glycemia, sustains insulin levels, and
reduces glucagon levels in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(5):2078-4.
DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of
exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformintreated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005;28(5):1092-100.
Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, Zhuang D, Kim DD, Fineman MS, Baron AD.
Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with
type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care 2005;
28(5):1083-91.
Buse JB, Henry RR, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of exenatide
(exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with
type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27(11):2628-35.
Kolterman OG, Buse JB, Fineman MS, Gaines E, Heintz S, Bicsak TA, Taylor K, Kim
D, Aisporna M, Wang Y, Baron AD. Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly
reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin
Endocrinol Metab 2003; 88(7):3082-9.
Nielsen LL. Incretin mimetics and DPP-IV inhibitors for the treatment of type 2
diabetes. Drug Discov Today 2005; 10(10):703-10.
37
38