Document

Neonatale screening –
moet alles wat kan?
Martina Cornel
Leiden
9 april 2010
Boerhaave cursus
Hoogleraar Community Genetics
& Public Health Genomics
Quality of Care
EMGO Institute for Health and Care Research
Screening:
• Presymptomatisch
(nog geen klachten)
• Aanbod van gezondheidszorg
• Systematisch aanbod
(alle pasgeborenen of alle vrouwen van 50-75 jaar)
• Meestal vrijwillig, zelden “verplicht”
• Vaak laag risico populatie
Screening:
Definition US Commission on Chronic Illness 1951:
The presumptive identification of unrecognized disease or
defect by the application of tests, examinations or other
procedures which can be applied rapidly. Screening tests
sort out apparently well persons who probably have a
disease from those who probably do not. A screening test
is not intended to be diagnostic. Persons with positive or
suspicious findings must be referred to their physicians
for diagnosis and necessary treatment.
Neonatale screening (hielprik)
Doel: onherstelbare schade voorkomen
• Hielprik “standaard” bij alle (99,75%) pasgeborenen
Bloedafname >72 uur
Gecombineerd met gehoorscreening
Hielprik: in NL: PKU vanaf 1974
Autosomaal recessief
Zonder behandeling ernstige verstandelijke handicap
Behandeling: phenylalanine-arm dieet
1:18.000 pasgeborenen = 10 per jaar in NL (Verkerk 1995)
Dragerfrequentie 1 op 67
In recente jaren >20/jaar
Later CHT, AGS
Waarom meer ziektes?
• Meer behandelingen beschikbaar
– Vroege opsporing: minder gezondheidsschade
• Meer tests beschikbaar (MS/MS)
Ethnische minderheden?
Neonatale screening NL
• Gezondheidsraad 2005
• Aangeboden aan staatssecretaris op 22 augustus
2005
• “Bij baby’s zijn met één hielprik veel meer
behandelbare ziektes op te sporen”
• Voor CF eerst een betere opsporingsmethode
ontwikkelen
www.gr.nl
Neonatal screening NL: disease categories
• Considerable, irreparable damage can be
prevented (category 1)
– Add 14 diseases (biotinidase deficiency,
galactosemia, glutaric
aciduria type I, HMG-CoA lyase deficiency, holocarboxylase synthase
deficiency, homocystinuria, isovaleric acidemia, longchain hydroxyacylCoA dehydrogenase deficiency, maple syrup urine disease, MCAD
deficiency, 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency, sickle cell
disease, tyrosinemia type I and very-long-chain acyl-CoA
dehydrogenase deficiency).
• Less substantial or insufficient evidence of
prevention of damage to health (category 2)
– Consider adding cystic fibrosis if better test becomes
available (improve specificity)
• No prevention of damage to health (category 3)
Neonatale screening NL 2006-2007
•
Biotinidase deficiëntie
•
Cystische fibrose (voorwaardelijk; pilot 2008)
•
Galactosemie
• PKU (1974)
•
Glutaar acidurie type I
• Congenitale
hypothyreoidie (1981)
•
HMG-CoA-lyase deficiëntie
•
Holocarboxylase synthase deficiëntie
• Adrenogenitaal
Syndroom (2002)
•
Homocystinurie
•
Isovaleriaan acidemie
•
Long-chain hydroxyacyl CoA dehydrogenase
deficiëntie
Medicatie of
•
Maple syrup urine disease
dieet ter preventie
•
MCAD deficiëntie
•
3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiëntie
•
Sikkelcelziekte
•
Tyrosinemie type I
•
Very-long-chain acylCoA dehydrogenase deficiëntie
2006
mentale retardatie of
sterfte
Now
Neonatal screening NL 2006-2007
2006
•
Biotinidase deficiëntie
•
Cystische fibrose (voorwaardelijk;
pilot 2008)
toevoegen in 2011?
•
Galactosemie
•
Glutaar acidurie type I
•
HMG-CoA-lyase deficiëntie
•
Holocarboxylase synthase deficiëntie
•
Homocystinurie
•
Isovaleriaan acidemie
•
Medicatie of
Long-chain hydroxyacyl CoA dehydrogenase
deficiëntie
•
Maple syrup urine disease
dieet ter preventie
•
MCAD deficiëntie
mentale retardatie of
•
3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiëntie
•
Sikkelcelziekte
•
Tyrosinemie type I
•
Very-long-chain acylCoA dehydrogenase deficiëntie
• PKU (1974)
•Congenitale
hypothyreoidie (1981)
• Adrenogenitaal
Syndroom (2002)
sterfte
Screening: doel
•Preventie en behandeling
•Vroege opsporing; behandeling starten
voor aanvang symptomen
•Opsporen van risicogroepen; preventieve
interventies om risico te verlagen
•Reproductieve keuzes, zoals
•Niet (opnieuw) zwanger worden
•Prenatale diagnostiek en selectieve abortus
•Kunstmatige inseminatie donor sperma
•Preïmplantatie genetische diagnostiek
Levensfasen & Genetische screening
• Preconceptioneel
• Antenataal
• Neonataal
• Later in leven
Genomics
This knowledge will dramatically accelerate the
development of new strategies for the diagnosis,
prevention and
treatment of disease,
not just for single-gene disorders but for the host of
more common complex diseases, e.g., diabetes,
heart disease, schizophrenia, and cancer.
Medical and Societal Consequences of the Human Genome
Project
Collins FS, NEJM, 1999
Genomic profiling?
• Voorlopig veel duurder dan hielprik nu
• Britse HGC 2005: ethische, juridische en
maatschappelijke bezwaren
• Gezondheidsraad NL 2005: hiermee eens
– Onbehandelbare aandoeningen
– Aandoeningen die zich pas op latere leeftijd
voordoen
Maar toch…
• Er kan technologisch steeds meer
• Prijs testen daalt
• Belofte van preventie
• Burgers steeds meer verantwoordelijk
voor eigen gezondheid
• Burgers willen autonoom kiezen
Moet alles wat kan?
“All
screening programmes do harm.
Some do good as well and, of these,
some do more good than harm at
reasonable cost”
Sir Muir Gray
Oud programmadirecteur
Britse National Screening Committee
Screening criteria Wilson & Jungner 1968
• Important health problem (prevalence & severity)
• Accepted treatment?
• Facilities for diagnosis & treatment available
• Suitable test
• Test acceptable to population
• Natural history of disease known
• Agreed policy whom to treat
• Etc
Afwegen voor- en nadelen
• Goede test?
•
•
•
•
•
Fout positieven
Specificiteit (1-FP)
Fout negatieven
Sensitiviteit (1-FN)
Positief voorspellende
waarde
Ziekte→
afwezig
A
B
C
D
Test
Resultaat
↓
Positief
• Onbedoelde neveneffecten
• Milde phenotypes
• Dragers geïdentificeerd
aanwezig
Negatief
Afwegen voor- en nadelen
Goede test beschikbaar?
• Fout positieven: veel kinderen verwezen naar
ziekenhuis, ouders ongerust, borstvoeding
gestopt (galactosemia); lange tijd voordat
resultaat zeker is (hypothyreoidie)..
• Fout negatieven: kinderartsen denken niet
meer aan de diagnose als het in de hielprik zit
(niet in DD). Mogelijke vertraging diagnose bij
gemiste cases.
• Specificiteit and sensitiviteit moeten (zo dicht
mogelijk bij) 100% zijn.
Afwegen voor- en nadelen
Onbedoelde neveneffecten
Milde phenotypes: wanneer je ernstige CF
gevallen zoekt, identificeer je ook milde gevallen,
die jarenlang symptoomloos zouden blijven.
Voordeel lang diagnostisch traject vermijden?
Nadeel bezorgdheid vanaf geboorte?
Identificatie dragers: moeten ouders
geïnformeerd worden aangezien de informatie
relevant is voor hen?
– Herhalingsrisico voor dragerparen
– Veel dragers vergeleken bij cases
De neveneffecten
Soms wordt dragerschap
aangetoond.
•
NB: aandoeningen in hielprik
vrijwel allemaal Autos Rec
(excl: CHT soms AR,
congenitale doofheid vaak AR)
•
Dus als kind de ziekte heeft,
weet je dat ouders i.h.a.
drager zijn
•
En dat herhalingsrisico 25% is
•
Maar bij HbP/CF worden ook
kinderen die drager zijn
opgespoord
gezond gezonde gezonde patiënt
drager drager
Continue afweging voor- en nadelen
Nieuwe ontwikkelingen behandeling
• Enzymvervangingstherapie
– Pompe, glycogeen stapelingsziekten
– Fabry, lysosomale stofwisselingsziekten
• Stamcel/beenmergtransplantatie
– Severe combined immuno deficiency (SCID)
– Stofwisselingsziekten (Hurler)
• Exon skipping
– Duchenne
Nieuwe behandeling – nieuwe screening?
• Helpt vroegere diagnose onherstelbare schade te
voorkomen?
• Screeningstest? (high throughput; goedkoop)
• Voor- en nadelen
– Sensitiviteit, specificiteit
– Effecten en risico’s behandeling
– Beschikbare en betaalbare behandeling
Behandeling?
• Neonatale screening: ISNS: ook behandeling
centraal
• Interventies die kort na de geboorte duidelijke
voordelen hebben voor pasgeboren zelf,
onherstelbare schade voorkomen
• Prenatale/preconceptionele screening:
handelingsopties (geen kinderen meer krijgen,
prenatale diagnostiek en selectieve abortus,
donorgameten, PIGD)
• Informatie: voorbereid zijn
Voordeel voor wie?
Gezondheidsraad. Screening: tussen hoop en hype 2008.
• In neonatal screening, the beneficiary is the family?
– Leidt tot toedekken uiteenlopen van belangen van
kind en ouders
• “Geen nadeel voor het kind” als verdedigbaar criterium
(p. 68)
• Ethiek: degene die screening ondergaat als individu
gerespecteerd, ..niet louter.. als middel ten behoeve
van de belangen van anderen.
Screening in nieuwe contexten.
Screening in nieuwe contexten
• Hielprik: NPB, collectieve financiering
• Prenatale screening: financiering uit eigen
bijdragen en ziektenkostenverzekering
• Health check/DNA profiel via internet: andere
criteria?
• Kwaliteit: overal garanderen?
• Kosteneffectiviteit: zelf afwegen?
– NB kaderbrief screening VWS: autonomie
leidend ethisch principe
Hielprik: ook maar zelf kiezen?
• Ouder kiest voor kind
• Ouderlijke verantwoordelijkheid!
• Kiezen rond onbehandelbare aandoeningen
– op ander moment en/of
– aanbod door andere “actor”
Dragerschap erfelijke bloedarmoedes
• Hielprik leidt tot identificatie dragers
• Voor zwangerschap testen: geen gangbare zorg
• Vrijwel overal ter wereld in eerste lijn
• VWS 2009: voorlopig terughoudend beleid
• Genetici: screening asymptomatische kinderen
uitstellen tot relevant voor henzelf (15+?)
• Huisartsen aan zet?
Moet alles wat kan - afronding
• Hielprik: voorkomen onherstelbare schade
– Wat past binnen dit criterium moet snel
– Na zorgvuldig afwegen voor- en nadelen
• “Onbehandelbaar”: discussie voeren!
– Ander aanbod?
– Niet op voorhand strijdig met “autonomie”
criterium
• Dragerschap: bij voorkeur vóór zwangerschap