Allogene stAmceltrAnsplAntAtie en Andere celvervAngende

K l i n i s c h e
I m m u n o l o g i e
A llog e n e sta m c e lt r a n s pl a n tat i e
e n a n d e r e c e lv e rva n g e n d e
t h e r a pi e ë n voo r aa n g e bo r e n
sto f w i s s e li n gs z i e k t e n
Auteur
J.J. Boelens
Tr e f w o o r d e n enzymdeficiëntie, stamceltransplantatie, stofwisselingsziekte
Samenvatting
Het begrip aangeboren stofwisselingsziekten
omvat een zeer heterogene groep zeldzame
ziektebeelden. Bij bepaalde aangeboren stofwisselingsziekten kan een allogene stamceltransplantatie de progressie van klinische
verschijnselen voorkomen. Dit geldt met
name voor geselecteerde lysosomale stapelingsziekten en peroxisomale stoornissen, en
op voorwaarde dat de stamceltransplantatie
vroeg in het leven wordt uitgevoerd, voordat
hersenschade is opgetreden.
Van stamceltransplantatie bij patiënten met het
hurlersyndroom, X-gebonden adrenoleukodystrofie of met de ziekte van Krabbe zijn gedetailleerde studies bekend. Het mislukken van transplantaties en het tijdsinterval tussen diagnose
en behandeling, door problemen bij het zoeken
naar een geschikte stamceldonor, limiteren echter het succes van een stamceltransplantatie bij
aangeboren stofwisselingsziekten.
Een verbetering van de transplantatietechnieken, het gebruik van onverwant navelstrengbloed als stamcelbron en de ontwikkeling van
andere celvervangende therapieën, zoals gentherapie en mesenchymale stamceltherapie,
kunnen het succespercentage van de procedure, en daarmee ook de prognose van deze
ernstig aangedane patiënten mogelijk verbeteren. Hierbij is een goed functionerende wereldwijde registratie, die de langeretermijnuitkomst van deze behandelingen nauwkeurig
vastlegt, van essentieel belang.
Inleiding
zieke fibroblasten (en leukocyten) lysosomale enzymen konden uitscheiden en dat deze enzymen
konden worden opgenomen door zieke cellen, die
deficiënt zijn voor een bepaald lysosomaal enzym.
Het principe van een SCT is dus eenvoudig; door de
SCT worden stamcellen met een normale enzymactiviteit in het lichaam geïntroduceerd. Donorcellen,
vooral de monocyten en macrofagen, verspreiden
zich en scheiden het enzym uit binnen en buiten de
bloedbaan. Op deze manier worden andere cellen
in het lichaam van enzym voorzien, zo ook in het
centrale zenuwstelsel.
Hierin onderscheidt een SCT zich van andere
Het begrip aangeboren stofwisselingsziekten (ASZ)
omvat een zeer heterogene groep zeldzame ziektebeelden. Bij het merendeel van deze aandoeningen
leidt het genetische defect tot een enzymdeficiëntie
met als gevolg een accumulatie van toxische metabolieten of een tekort aan een essentieel metabool
product. De laatste 25 jaar is hemopoëtische stamceltransplantatie (SCT) toegepast als effectieve behandeling voor enkele geselecteerde ASZ: lysosomale stapelingsziekten en peroxisomale stoornissen.
De basis voor deze behandeling werd gelegd door
Fratantoni en collegae.1 Zij toonden aan dat niet-
VOL. 7 nr. 4 - 2007
(Ned Tijdschr Allergie 2007;7:128-35)
N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e
128
K l i n i s c h e
I m m u n o l o g i e
was een familiedonor vaak niet beschikbaar, waardoor voortgang van de neurologische schade optrad
gedurende het tijdsinterval dat nodig was om een
geschikte onverwante donor te vinden.
In dit manuscript worden de ontwikkelingen ten
aanzien van SCT, het effect van SCT op de langetermijnuitkomst, alsook enkele in ontwikkeling
zijnde andere celvervangende therapieën voor ASZ
besproken.
85
overige
*80
100
MLD
500
MPS I
(met name
hurlerfenotype)
180
X-ALD
Indicaties en langeretermijnuitkomsten
200
andere
MPS
Figuur 1. Overzicht van de frequentie van stamceltransplantaties voor de verschillende aangeboren stofwisselingsziekten vanaf 1980, dat gebaseerd is op de EBMTen
CIBMTR-databases.
MPS=mucopolysacharidose,
X-ALD=X-gebonden adrenoleukodystrofie, MLD=metachromatische leukodystrofie, *=andere leukodystrofieën/wittestofziekten, zoals de ziekte van PelizaeusMerzbacher, het zellwegersyndroom en ‘vanishing white
matter’.
recent beschikbaar gekomen therapieën voor
zeldzame ASZ, zoals intraveneuze enzymvervangingstherapie (EVT) waarbij de in de bloedbaan
toegediende enzymen niet in staat zijn de bloedhersenbarrière te passeren. Hobbs et al. demonstreerden als eerste in het begin van de jaren 80
van de vorige eeuw dat een allogene SCT een
drastische verbetering liet zien van het klinische
fenotype na de SCT bij een patiënt met het hurlersyndroom (mucopolysacharidose type-IH; MPS
IH), een ernstige en progressieve multisysteemziekte met een vroegtijdig verlies van cognitieve
functies.2 Dit succes resulteerde in een uitbreiding
van de indicaties voor SCT’s bij patiënten met vergelijkbare aandoeningen. In totaal hebben wereldwijd ongeveer 1.000 patiënten met een ASZ een
allogene SCT ondergaan (zie Figuur 1).
Voor verschillende ASZ werden veelbelovende resultaten na SCT gepubliceerd.3-6 Het succes van
deze behandeling werd echter in belangrijke mate
beperkt door hoge percentages donorafstoting en
proceduregerelateerde mortaliteit.3,6-9 Bovendien
129
VOL. 7 nr. 4 - 2007
In Nederland gelden voor de indicatiestelling
voor SCT’s bij een ASZ de richtlijnen van de European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT; zie Tabel 1).10,11 De Nederlandse
transplantatiecentra zijn actief betrokken bij het
samenstellen van richtlijnen voor de verschillende
ziekten. Jaarlijks en zonodig vaker worden deze
richtlijnen herzien.
Op dit moment zijn onder andere het hurlersyndroom, specifieke klinische fenotypen van X-gebonden adrenoleukodystrofie (X-ALD), de ziekte
van Krabbe en de late vorm van metachromatische
leukodystrofie (MLD), alsook enkele zeer sporadisch voorkomende ziektebeelden geaccepteerde
indicaties voor een SCT.4,6,12 Met name vanwege
de cerebrale betrokkenheid is bij deze ziektebeelden
een SCT geïndiceerd. Intraveneuze EVT, een andere recentelijk beschikbaar gekomen therapie voor
enkele ASZ, passeren de bloed-hersenbarrière niet
en zijn derhalve geen oplossing.
Hurlersyndroom
Wereldwijd hebben ongeveer 500 patiënten met het
hurlersyndroom, een autosomaal recessieve ziekte,
een SCT ondergaan. Het hurlersyndroom is daarom de meest bestudeerde ASZ ten aanzien van de
uitkomst na een SCT.
Donorcelinnesteling in het beenmerg (‘engraftment’)
leidt tot snelle vermindering van obstructieve luchtwegsymptomen, hepatosplenomegalie en corneale
troebeling.2,9,13 Hydrocefalus wordt voorkomen of
stabiliseert, en het gehoor verbetert bij veel patiënten. Succesvolle SCT voorkomt cardiale dysfunctie,
verbetert de psychomotore ontwikkeling en de groei
sterk (tot bijna normale groeisnelheid) en verlengt
de overleving. De restproblemen na een succesvolle
SCT voor het hurlersyndroom zijn voornamelijk
orthopedische problemen (odontinoïde dysplasie,
thoraco-lumbale gibbus, carpaaltunnelsyndroom),
waarvoor dan ook soms aanvullende interventies
nodig zijn.3,6,13
N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e
Tabel 1. Richtlijn ‘Indicaties voor een stamceltransplantatie (SCT) bij een aangeboren stofwisselingsziekte (ASZ)’.10,11 Deze richtlijn geldt voor kinderen die neurocognitief nog presymptomatisch
zijn of zeer mild zijn aangedaan. Een vergevorderd stadium is in principe een contra-indicatie voor
een SCT. Aangezien intraveneus toegediende enzymen de bloed-hersenbarrière niet kunnen passeren, is enzymvervangingstherapie (EVT) niet geschikt voor die ziektebeelden waarbij het centrale
zenuwstelsel is aangedaan. Gezien het feit dat donormonocyten de bloed-hersenbarrière wel kunnen passeren, is voor deze ziektebeelden primair een SCT geïndiceerd.
Deze lijst is voornamelijk gebaseerd op resultaten die behaald zijn met beenmerg of perifeer bloed
als stamcelbron. Nieuwe ontwikkelingen (onder andere het gebruik van navelstrengbloed) kunnen
de lijst in de toekomst mogelijk uitbreiden met aandoeningen waarvoor aanvankelijk geen indicatie
leek te zijn, zoals andere mucopolysacharidosen (MPS)-subtypes dan hier genoemd.
Ziektebeeld
Mogelijkheid tot SCT
mucopolysacharidosen (MPS)
MPS I
hurlersyndroom
ziekte van Hurler-Scheie
ja
nee/ja (gezien EVT)*
MPS VI; maroteaux-lamysyndoorm
ernstige subtype
nee/ja (gezien EVT)*
MPS VII; slysyndroom
ja
leukodystrofieën
X-gebonden adrenoleukodystrofie (X-ALD)
cerebraal
ja
metachromatische leukodystrofie (MLD)
juveniele subtype
late subtype
in ontwikkeling**
ja
globoïdcellige leukodystrofie (GLD)
vroeg infantiele subtype (ziekte van Krabbe)
laat infantiele subtype
ja
ja
overige aangeboren stofwisselingsziekten
fucosidose
in ontwikkeling**
α-mannosidose
ja
aspartylglucosaminurie
in ontwikkeling**
lipogranulomatose van Farber
in ontwikkeling**
gangliosidose (GM)
GM1
GM2
in ontwikkeling**
nee
ziekte van Gaucher
type I
type III
nee (gezien EVT)***
nee/ja (gezien EVT)*
mucolipidose I
in ontwikkeling**
neuronale ceroïdlipofuscinose (NCL)
CLN 1
CLN 2
nee
nee
ziekte van Niemann-Pick
type B
type A en C
ja
in ontwikkeling**
osteopetrose
maligne infantiele subtype
carbonische anhydrase II-deficiëntie (CAD)
ja
in ontwikkeling**
ziekte van Wolman
ja
*=nee/ja: mogelijkheid tot EVT of eventueel SCT, afhankelijk van de ernst van het fenotype, **=in
ontwikkeling: SCT is nog niet geregistreerd als behandeling maar wordt onderzocht in klinische studies
of preklinische modellen, en ***=nee: SCT is niet geïndiceerd aangezien EVT de voorkeur geniet.
VOL. 7 nr. 4 - 2007
N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e
130
K l i n i s c h e
I m m u n o l o g i e
Tabel 2. Resultaten na stamceltransplantatie (SCT) bij patiënten met het hurlersyndroom.
SCT- Mediane Mediane
bron leeftijd
follow-up
SCT
(mnd)
(mnd)
Auteur, jaar,
referentienummer
n
Peters 19967
21
BM5
19
BM
28
Succesvolle
SCT1
(%)
43
Volledig
donorchimerisme2
(%)
56
Graf-versushostreactie (GvHD)
acuut 4 (%) chronisch
0-I II-IV (%)
20
34
BM8
22
88
75
71
30
68
32
0
26
BM9
23
55
35
89
0
45
55
4110
Souillet 20033
27
BM
25
72
70
52
53
91
9
0
Staba 2004
20
NSB
16
30
85
100
100
72
28
1211
18
44
56
71
60
84
16
713
Peters 1998 8
6
6
Boelens 200721 146 ↔12
26
87
Normale
enzymconcentratie3
(%)
67
70
30
307
BM=beenmerg, mnd=maanden, NSB=navelstrengbloed, ↔=verschillende stamceltransplantatiebronnen, 1=levend en >10% donorchimerisme, 2=percentage patiënten met >95% donorchimerisme
van het totale aantal succesvol getransplanteerde patiënten, 3=volgens lokale normaalwaarden, 4=acute
GvHD-gradering: 0-I: geen tot mild, II-IV: matig tot ernstig, 5=hoge dosis BM (≥3,5x10 8 cellen/kg), 6=lage
dosis BM (<3,5x10 8 cellen/kg), 7=waarvan 6 patiënten met uitgebreide chronische GvHD, 8=HLA genotypisch identieke broer of zus, 9=HLA-haplo-identieke verwante donor, 10=waarvan 5 patiënten met uitgebreide chronische GvHD, 11=geen gevallen van uitgebreide chronische GvHD, 12=beenmerg, perifeer
bloed of navelstrengbloed, en 13=waarvan 1 patiënt met uitgebreide chronisch GvHD.
In vergelijking met onbehandelde patiënten, die een
ernstige groeiretardatie doormaken en een maximale lengte bereiken van 110 cm (in geval van langere
overleving) hebben behandelde patiënten duidelijk
minder orthopedische interventies nodig. Onbehandelde patiënten overlijden jong met ernstige psychomotore retardatie op een mediane leeftijd van 7
jaar (spreiding 1-15 jaar).
Ziekte van Krabbe en globoïdcellige
leukodystrofie
Van globoïdcellige leukodystrofie (GLD), ook een
autosomaal recessieve ziekte die gekarakteriseerd
wordt door periventriculaire demyelinisatie wat resulteert in spasticiteit en mentale retardatie, kunnen
2 klinische fenotypes worden onderscheiden: 1. de
infantiele vorm ook wel bekend als de ziekte van
Krabbe, en 2. de late (juveniele/volwassen) vorm.
Voor de late vorm is al aangetoond dat vroegtijdige
SCT de ziekteprogressie kon stoppen.14 Recentelijk
is ook in een relatief grote serie voor de infantiele
vorm aangetoond dat ziekteprogressie werd voorkomen indien een SCT wordt verricht in de vroege
neonatale periode.
Escolar et al. beschrijven een groep van 25 patiënten
die voor de ziekte van Krabbe een SCT met onverwant navelstrengbloed ondergingen.4 De presymp-
131
VOL. 7 nr. 4 - 2007
tomatische patiënten werden getransplanteerd op
een mediane leeftijd van 22 dagen (spreiding 1244 dagen) en de symptomatische patiënten op een
mediane leeftijd van 226 dagen (spreiding 142-352).
Na een mediane follow-up van 3 jaar lieten de presymptomatische patiënten (n=11; 100% overleving)
een normaal gezichtsvermogen, een normaal gehoor
en een normale cognitieve ontwikkeling zien voor
de leeftijd. Ook liet de MRI van het cerebrum in
verschillende wittestofgebieden een normale myelinisatie met leeftijdsadequate veranderingen in signaalintensiteit zien. Alleen de ontwikkeling van de
grove motoriek bleef bij alle patiënten achter (meer
bij de relatief op latere leeftijd getransplanteerde patiënten). De symptomatische groep patiënten (n=14;
<40% overleving) vertoonde uitgebreide spasticiteit,
was blind en had een ontwikkelingsniveau van een
kind van 1 maand.
Deze studie toont aan dat ook bij snel progressieve
neurodegeneratieve ziekten als de ziekte van Krabbe
een SCT (met navelstrengbloed) het natuurlijk beloop significant kan beïnvloeden.
X-gebonden adrenoleukodystrofie
X-ALD is een peroxisomale stoornis die resulteert
in een verstoorde β-oxidatie van de zeerlangeketenvetzuren. Zes klinische fenotypes zijn beschreven
N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e
die variëren van de mildste vorm ‘addison only’ tot
de ernstigste vorm, de snel progressieve ‘childhood
cerebral’ X-ALD.15 Alleen deze laatste vorm komt in
aanmerking voor allogene SCT. Hoewel het consequente gebruik van ‘Lorenzo’s oil’ het risico op het
ontwikkelen van de ‘childhood cerebral’ X-ALD reduceert, elimineert het deze zeker niet.16
Voor X-ALD worden ook SCT’s verricht. Bij het effect van SCT op X-ADL speelt in de behandeling
mogelijk ook het remmen van ontstekingsgeassocieerde schade een rol. De eerste SCT voor X-ALD
werd beschreven in 1982, maar de eerste succesvolle
SCT werd pas in 1991 gerapporteerd door Aubourg
et al.17 Recentelijk beschreven Peters et al. 94 van de
126 patiënten die wereldwijd getransplanteerd zijn
tussen 1982 en 1999.5 Alleen in de groep patiënten
die klinisch presymptomatisch waren voor de SCT,
maar wel aanwijzingen voor cerebrale betrokkenheid
van de ziekte hadden op bases van MRI-afwijkingen, bleef een deel van de patiënten gevrijwaard van
ziekteprogressie. Ondanks succesvolle donorcelinnesteling liet echter ongeveer 40% in deze presymptomatische groep ook ziekteprogressie zien. Deze resultaten, samen met die uit een andere studie, laten
zien dat SCT voor X-ALD alleen geïndiceerd is voor
een zorgvuldig geselecteerde patiënt.5,18
De afwezigheid van enige correlatie tussen de
X-ALD-mutaties en het klinische fenotype, en het
feit dat SCT alleen effectief is in een zeer vroeg stadium maakt de patiëntenselectie moeilijk. Daarom
zijn internationale richtlijnen opgesteld: alle jongens
die biochemisch/genetisch geïdentificeerd zijn met
X-ALD moeten frequent neuropsychologisch getest
worden en MRI’s (met magnetische spectroscopie)
ondergaan. De patiënten die MRI-veranderingen
laten zien volgens Loes et al.19, zonder dat neuropsychologische defecten al aanwezig zijn, komen
in aanmerking voor SCT. Maar zelfs dan moeten
ouders en patiënt zich er van bewust zijn dat ziekteprogressie nog steeds kan optreden, ondanks een
succesvolle donorcelinnesteling.
Andere stapelingsziekten
Over andere lysosomale stapelingsziekten en peroxisomale stoornissen zijn slechts zeer gelimiteerd
data beschikbaar. Voor sommige indicaties is er
ondanks kleine series wel duidelijk bewijs dat een
SCT het natuurlijke beloop beïnvloedt, zoals voor
α-mannosidosis en MLD.12,20 Voor deze ziekten
geldt ook dat alleen succes is gerapporteerd indien
de SCT plaatsvindt bij neurologisch presymptomatische patiënten.
VOL. 7 nr. 4 - 2007
Voor andere ziekten lijkt op basis van de beschikbare data het natuurlijke beloop, ondanks succesvolle SCT, niet beïnvloed te worden, zoals voor het
huntersyndroom en het sanfilipposyndroom. Dat is
de reden waarom er voor deze ziekten geen SCTindicatie is.
Aan de andere kant speelt mogelijk ook het primaire orgaan dat bij de ziekte betrokken is een
belangrijke rol. Voor bijvoorbeeld het sanfilipposyndroom is het primaire orgaan van ziekte het
centrale zenuwstelsel. Op het moment van manifestatie is mentale retardatie dus al aanwezig. Van
de SCT’s voor GLD, X-ALD en MLD is geleerd
dat reeds aanwezige neurologische schade niet reversibel is. Dit is mogelijk ook van toepassing op
andere ASZ. Dit zou kunnen betekenen dat een
SCT in een presymptomatische fase ook voor patiënten met deze ziekten hoop biedt (bijvoorbeeld
via identificatie door een indexcasus in een gezin of
door de nationale hielprikscreening).
Indien in de toekomst de SCT-technieken verbeteren waardoor de SCT-geassocieerde mortaliteit
(bijvoorbeeld <5%) alsook de SCT-geassocieerde
morbiditeit afnemen, zouden tevens patiënten met
enkele andere indicaties (en mildere fenotypen) beter af zijn met een SCT. Voorbeelden hiervan zijn
MPS IH-S (ziekte van Hurler-Scheie), het ernstige
MPS VI (maroteaux-lamysyndroom) en de neuropathische ziekte van Gaucher, waarvoor op dit moment gebruik wordt gemaakt van EVT.
Navelstrengbloed
Hoewel er veelbelovende resultaten ten aanzien
van langeretermijnuitkomsten worden beschreven,
wordt het succes van SCT voor ASZ beperkt door
de hoge frequentie van donorafstoting (25-75%)
en transplantatiegerelateerde morbiditeit/mortaliteit (15-50%, zie Tabel 2).3,6-8, Daar het hurlersyndroom de meest bestudeerde ASZ is ten aanzien
van SCT, diende deze ziekte in een recente EBMTstudie als model voor een risicoanalyse voor het falen van een SCT voor het hurlersyndroom (n=146;
zie Tabel 2).21 Hierbij werd gevonden dat bepaalde
SCT-technieken, zoals T-celdepletie en reducedintensityconditionering, risicofactoren zijn voor
het falen van een SCT. Het monitoren van busulfanconcentraties met eventuele dosisaanpassing
had juist een positief effect op de uitkomst. Daarnaast werd opgemerkt dat patiënten die onverwant
navelstrengbloed ontvingen significant vaker een
volledig donorchimerisme bereikten in vergelijking
N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e
132
K l i n i s c h e
I m m u n o l o g i e
met patiënten die donorcellen uit perifeer bloed of
beenmerg ontvingen.
Volledig donorchimerisme betekent dat 100% van
de cellen in het perifere bloed afkomstig is van de
donor. Bovendien hadden alle patiënten na SCT
met navelstrengbloed een normale enzymconcentratie in het bloed versus 60% in de andere groep.
Andere studies met onverwant navelstrengbloed laten ook vergelijkbare resultaten zien met hoge percentages volledig donorchimerisme en een normale
enzymactiviteit na transplantatie.4,6,21,22 Gemengd
chimerisme (zowel de aanwezigheid van cellen die
afkomstig zijn van de donor als cellen die afkomstig
zijn van de patiënt zelf in het perifere bloed) en het
gebruik van een heterozygote donor (drager van het
defect) zijn geassocieerd met lagere enzymconcentraties en lijken geassocieerd met een slechtere neurocognitieve uitkomst.23
Hogere enzymconcentraties, zoals die worden bereikt na SCT’s met navelstrengbloed, lijken dus
van groot belang voor de langeretermijnuitkomst
van de patiënt. Door een groter aanbod van navelstrengbloeddonoren, de snelle beschikbaarheid
(binnen een maand na het stellen van de diagnose)
maar met name ook door de gunstige resultaten
van SCT’s met navelstrengbloed, groeit het aantal
navelstrengbloedtransplantaties (niet te verwarren
met de commerciële opslag van navelstrengbloed
voor eigen gebruik) explosief, vooral in de Verenigde Staten.
Op basis van de hier genoemde resultaten met navelstrengbloed als stamcelbron zijn dan ook recentelijk
de EBMT-richtlijnen voor SCT’s bij AZS aangepast
(www.EBMT.org). In het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU), waar op dit moment vrijwel alle SCT’s voor ASZ in Nederland plaatsvinden,
wordt ook in toenemende mate gebruik gemaakt
van onverwant navelstrengbloed. Sinds 1 januari
2004 zijn er in het UMCU 27 van de in totaal 90
patiënten met navelstrengbloed getransplanteerd,
waarvan 12 voor een ASZ.
Om de SCT-richtlijnen verder te verfijnen, zal binnenkort een tweede EBMT-studie van start gaan,
die wordt gecoördineerd vanuit het UMCU/Wilhelmina Kinderziekenhuis. Zeer nauwkeurig zal van
alle levende en succesvol getransplanteerde hurlerpatiënten uit de Europese serie alsook van patiënten
van enkele Amerikaanse centra, door een speciaal
getraind onderzoeksteam in een prospectieve studie
de precieste bepaling van de langeretermijnuitkomst
worden gedaan.
133
VOL. 7 nr. 4 - 2007
Mesenchymale stamcellen en gentherapie
Mesenchymale stamcellen (MSC’s) zijn multipotente stamcellen en hebben derhalve de potentie te
differentiëren naar verschillende cellen van mesenchymale origine: osteoblasten, chondrocyten, adipocyten en astrocyten. Hoewel een SCT voor de meeste ASZ effectief is in het voorkomen van cerebrale
ziekteprogressie voorkomt het niet alle symptomen,
zoals polyneuropathie bij MLD en orthopedische
problemen bij het hurlersyndroom. Mesenchymale
stamceltransplantatie zou mogelijk resterende afwijkingen kunnen corrigeren.
Hoewel in een eerste klinische veiligheidsstudie
geen duidelijke klinische effecten werden waargenomen, maar ook geen bijwerkingen, blijven MSC’s
een interessante celpopulatie vanwege hun capaciteit tot transdifferentiatie.24 Het veld van MSC
breidt zich dan ook snel uit, waarbij het zich niet
alleen beperkt tot ASZ. Voor andere indicaties, zoals weefselherstel en de preventie/behandeling van
acute graft-versus-hostreactie, zou deze vorm van
celtherapie een effectieve behandeloptie kunnen
worden.25 Hoewel nog ver van uitgebreide effectieve
klinische toepassing zouden MSC’s in de toekomst,
bijvoorbeeld door orgaanspecifieke behandeling, de
resultaten van stamceltransplantatie voor ASZ met
restafwijkingen kunnen beïnvloeden.
Net als voor andere monogenetische ziekten, zoals
vormen van ‘severe combined immunodeficiency’
en hemoglobinopathieën (thallasemie), vindt er ook
veel onderzoek plaats op het gebied van mogelijke
toepassingen van gentherapie voor ASZ. Voor enkele immuundeficiënties wordt deze behandeling
ook al succesvol toegepast.26 Probleem bij ASZ is
dat voor de meeste stapelingsziekten hoge enzymniveaus bereikt dienen te worden in alle organen, daar
meerdere/alle organen zijn aangedaan. Met de huidige mogelijkheden van de klinische toepassing van
gentherapie kan het gen alleen worden getransduceerd in hematopoëtische stamcellen, zoals dit ook
gebeurt in de immuundeficiëntie- en thallassemiestudies. Beenmerg wordt afgenomen bij de patiënt,
waarna ex-vivogentransductie plaatsvindt. Hierna
zal de patiënt een chemotherapeutisch voorbereidende behandeling krijgen om het getransduceerde
beenmerg te kunnen laten innestelen.26
Voor ASZ kleven er vooralsnog grote bezwaren
aan deze aanpak: 1. de patiënt wordt even zwaar
chemotherapeutisch voorbehandeld als bij een allogene SCT, en 2. niet alle stamcellen zullen worden getransduceerd, waardoor je dus als het ware
N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e
Aanwijzingen voor de praktijk
1.Allogene stamceltransplantatie is een bewezen effectieve behandeloptie voor een geselecteerde
groep stofwisselingsziekten.
2. Onverwant navelstrengbloed is een veelbelovende stamcelbron voor stamceltransplantatie.
3.Hoe vroeger in het leven een stamceltransplantatie voor een stofwisselingsstoornis wordt uitgevoerd, hoe beter de uitkomst.
te maken hebt met een gemengd chimere situatie
(de stamcellen met het getransduceerde gen zullen
normale enzymactiviteit hebben, de stamcellen die
niet getransduceerd zijn, zullen nog steeds geen enzym maken en uitscheiden). Netto zal er dus sprake
zijn van een lagere enzymactiviteit in leukocyten in
vergelijking met een patiënt die een succesvolle allogene SCT heeft ondergaan.
Gezien de suggestie dat de hoogte van het enzymniveau de neurologische uitkomst beïnvloedt, is
het de vraag of dit wenselijk is, en of de mogelijk
lagere mortaliteit van de behandeling (gezien het
autologe karakter van de gentherapeutische stamceltransplantatie) opweegt tegen een slechtere langeretermijnuitkomst. Voor patiënten die voor een
immuundeficiëntie of thallasemie een vergelijkbare gentherapeutische behandeling ondergaan,
speelt dit probleem niet. Het zieke orgaan is hierbij het beenmerg.
Het is wel de verwachting dat de komende decennia
de gentherapie voor ASZ zich verder gaat ontwikkelen.27 Op den duur zal het gendefect niet alleen
in de hematopoëtische stamcellen te corrigeren zijn,
maar kan het ook worden gecorrigeerd in de verschillende organen.
systeem is nodig om de langeretermijneffecten van
bovengenoemde celtherapieën in detail te kunnen
bestuderen.
Referenties
1. Fratantoni JC, Hall CW, Neufeld EF. The defect in Hurler
and Hunter Syndrome. II. Deficiency of specific factors
involved in mucopolysaccharide degradation. Proc Natl
Acad Sci USA 1969;64:360-6.
2. Hobbs JR, Hugh-Jones K, Barrett AJ, Byrom N,
Chambers D, Henry K, et al. Reversal of clinical features
of Hurler’s disease and biochemical improvement after treatment by bone-marrow transplantation. Lancet
1981;2:709-12.
3. Souillet G, Guffon N, Maire I, Pujol M, Taylor P, Sevin F,
et al. Outcome of 27 patients with Hurler’s syndrome transplanted from either related or unrelated haematopoietic stem
cell sources. Bone Marrow Transplant 2003;31:1105-17.
4. Escolar ML, Poe MD, Provenzale JM, Richards KC,
Allison J, Wood S, et al. Transplantation of umbilical-cord
blood in babies with infantile Krabbe’s disease. N Engl J
Med 2005;352:2069-81.
5. Peters C, Charnas LR, Tan Y, Ziegler RS, Shapiro EG,
Defor T, et al. Cerebral X-linked adrenoleukodystrophy: the
international hematopoietic cell transplantation experience from 1982 to 1999. Blood 2004;104:881-8.
Conclusie
6. Staba SL, Escolar ML, Poe M, Kim Y, Martin PL,
In afwachting van een effectieve en veilige gentherapie is SCT voor enkele geselecteerde ASZ een effectieve behandeloptie.
De SCT-technieken zijn de afgelopen jaren sterk
verbeterd wat de procedure aanzienlijk veiliger en
effectiever heeft gemaakt. Dit laatste wordt onder
andere ook bereikt door het gebruik van onverwant
navelstrengbloed als stamcelbron. Dit geeft hoop op
verbetering van de prognose van deze zeer ernstig
aangedane kinderen.
Een goed functionerend wereldwijd registratie-
Szabolcs P, et al. Cord-blood transplants from unrelated
VOL. 7 nr. 4 - 2007
donors in patients with Hurler’s syndrome. N Engl J Med
2004;350:1960-9.
7. Peters C, Balthazor M, Shapiro EG, King RJ, Kollman C,
Hegland JD, et al. Outcome of unrelated donor bone marrow transplantation in 40 children with Hurler syndrome.
Blood 1996;87:4894-902.
8. Peters C, Shapiro EG, Anderson J, Henslee-Downey PJ,
Klemperer MR, Cowan MJ, et al. Hurler syndrome: II. Outcome of HLA genotypically identical sibling and HLA-haploidentical related donor bone marrow transplantation in
N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e
134
K l i n i s c h e
I m m u n o l o g i e
fifty-four children. Blood 1998;91:2601-8.
tor analysis for graft failure. Bone Marrow Transplant 2007
9. Vellodi A, Young EP, Cooper A, Wraith JE, Winchester B,
May 28 [Epub ahead of print].
Meaney C, et al. Bone marrow transplantation for muco-
22. Martin PL, Carter SL, Kernan NA, Sahdev I, Wall D,
polysaccharidosis type I: Experience of two British cen-
Pietryga D, et al. Results of the cord blood transplantation
tres. Arch Dis Child 1997;76:92-9.
study (COBLT): outcomes of unrelated donor umbilical
10. Boelens JJ. Trends in haematopoietic cell transplanta-
cord blood transplantation in pediatric patients with lyso-
tion for inborn errors of metabolism. J Inherit Metab Dis
somal and peroxisomal storage diseases. Biol Blood Mar-
2006;29:413-20.
row Transplant 2006;12:184-94.
11. Peters C, Steward CG. Hematopoietic cell transplanta-
23. Guffon N, Fouilhoux A, Bertrand Y, Thomalla M.
tion for inherited metabolic diseases: an overview of out-
Longitudinal neurocognitive follow-up of 26 MPSI patients
comes and practice guidelines. Bone Marrow Transplant
with human stem cell transplantation or with enzyme re-
2003;31:229-39.
placement therapy. 9th International Symposium on Mu-
12. Malm G, Ringden O, Winiarski J, Grondahl E, Uvebrant P,
copolysaccharide and Related Diseases Venice 2006, 166.
Eriksson U, et al. Clinical outcome in four children with
2006. Ref Type: Abstract.
metachromatic leukodystrophy treated by bone marrow-
24. Koc ON, Day J, Nieder M, Gerson SL, Lazarus HM,
transplantation. Bone Marrow Transplant 1996;17:1003-8.
Krivit W. Allogeneic mesenchymal stem cell infusion for
13. Krivit W, Henslee-Downey J, Klemperer M. Survival in
treatment of metachromatic leukodystrophy (MLD) and
Hurler’s disease following bone marrow transplantation in
Hurler syndrome (MPS-IH). Bone Marrow Transplant
84 patients. Bone Marrow Transplant 1995;15:S182-S185.
2002;30:215-22.
14. Krivit W, Shapiro EG, Peters C, Wagner JE, Cornu G,
25. Le Blanc K, Ringden O. Immunobiology of human
Kurtzberg J, et al. Hematopoietic stem-cell transplan-
mesenchymal stem cells and future use in hematopoietic
tation in globoid-cell leukodystrophy. N Engl J Med
stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant
1998;338:1119-26.
2005;11:321-34.
15. Moser HW. X-Linked adrenoleukodystrophy. In:
26. Hacein-Bey-Abina S, Le DF, Carlier F, Bouneaud C,
Scriver CR, Sly WS, Beaudet AL, Valle D, editors. The met-
Hue C, De Villartay JP, et al. Sustained correction of X-
abolic and Molecular bases of Inherited Disease. 8th ed.
linked severe combined immunodeficiency by ex vivo gene
New York: McGraw-Hill; 2001. p. 1485-508.
therapy. N Engl J Med 2002;346:1185-93.
16. Moser HW, Raymond G, Kohler W, Sokolowski P.
27. Hodges BL, Cheng SH. Cell and gene-based therapies
Evaluation of the preventive effect of glyceryl-tri-oleates
for the lysosomal storage diseases. Curr Gene Ther
trierucate (lorenzo’s oil) therapy in X-ALD: results of two
2006;6:227-41.
concurrent trials. In: Roels F, Baes M, de Bie S, editors.
Peroxisomal Disorders and regulation of Genes.New York:
Ontvangen 11 december 2006, geaccepteerd 3 juli 2007.
Kluwer Plenum; 2003. p. 369-87.
17. Aubourg P, Blanche S, Jambaque I, Rocchiccioli F,
Kalifa G, Naudsaudreau C, et al. Reversal of early neurologic and neuroradiological manifestations of X-linked adrenoleukodystrophy by bone-marrow transplantation. N
Correspondentieadres
Engl J Med 1990;322:1860-6.
18. Shapiro E, Krivit W, Lockman L, Jambaque I, Peters C,
Dr. J.J. Boelens, kinderarts-immunoloog
Cowan M, et al. Long-term effect of bone-marrow transplantation for childhood-onset cerebral X-linked adreno-
Universitair Medisch Centrum Utrecht
leukodystrophy. Lancet 2000;356:713-8.
Wilhelmina Kinderziekenhuis
19. Loes DJ, Hite S, Moser H, Stillman AE, Shapiro E,
Afdeling Immunologie en BMT
Lockman L, et al. Adrenoleukodystrophy - A Scoring
Kamer KC 0.30.63.0
Method for Brain Mr Observations. Am J Neuroradiol
Postbus 85090
1994;15:1761-6.
3508 AB Utrecht
20. Wall DA, Grange DK, Goulding P, Daines M, Luisiri A,
Tel.: 030 250 40 03
Kotagal S. Bone marrow transplantation for the treatment
E-mailadres: [email protected]
of alpha-mannosidosis. J Pediatr 1998;133:282-5.
21. Boelens JJ, Wynn RF, O’meara A, Veys P, Bertrand Y,
Belangenconflict: geen gemeld.
Souillet G, et al. Outcomes of hematopoietic stem cell
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
transplantation for Hurler’s syndrome in Europe: a risk fac-
135
VOL. 7 nr. 4 - 2007
N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e