Farmacotherapie en zwangerschap en borstvoeding

Mieke De Groof
CHECK-LIST ADVIES CYBELE
Procedures die de adviezen ondersteunen
DCI: Metoclopramide
DATUM : 19/02/’10
ZWANGERSCHAP
SPC: FAGG:
PRIMPERAN:
Hoewel metoclopramide bij dieren niet teratogeen is gebleken en het klinische gebruik tot
dusver het tegendeel niet heeft aangetoond, moet het middel tijdens de zwangerschap met de
nodige voorzichtigheid worden toegediend.
Metoclopramide gaat over in de moedermelk; bijgevolg is de toediening tijdens de
borstvoedingsperiode afgeraden (Fagg, 2007).
De aanbevolen dosis is 15 à 30 mg/dag. Er mag niet meer worden gegeven dan 0,5 mg/kg/dag.
Briggs:
Risicofactor: Bm
Aanbeveling: Compatibel
Studie Patiënten Interventie
Uitkomst
1
muizen,
Reproductiestudie met
Er was geen evidentie voor onvruchtbaarheid of schade voor
ratten en
dosissen tot 250 keer
de foetus door het geneesmiddel.
konijnen
de humane dosis.
2 acht
10 mg metoclopramide Het hartritme verhoogde, maar er werd geen effect op de
zwangere werd IV toegediend.
bloeddruk van de moeder, de doorbloeding van de uterus of
schapen
foetale hemodynamische variabelen waargenomen.
Tabel 1: preklinische gegevens uit (Briggs, Freeman, & Yaffe, 2008) en (Richter, 2005)
over metoclopramide tijdens de zwangerschap.
Samengevat: preklinische gegevens meldden geen onvruchtbaarheid, veranderingen in
hemodynamische parameters bij de foetus of schade voor de foetus bij metoclopramidegebruik tijdens
de zwangerschap, zelfs niet bij dosissen veel hoger dan deze voor volwassenen.
Mieke De Groof
Studie Patiënten
Interventie
Uitkomst
Gastroesofagale reflux
verminderde net zoals de
maagledigingstijd. Het
geneesmiddel was effectief om
braken te vermijden tijdens de
anesthesie. Er werden geen
effecten opgemerkt tijdens de
bevalling zelf of op de foetus.
Apgar scores en resultaten van
neurale gedragtesten
verschilden niet van deze van
controles, evenmin verschilden
het hartritme of de bloeddruk
van de pasgeborenen.
Het gemiddelde
geboortegewicht van de
metoclopramide- en de
controlegroep was bijna
identiek, respectievelijk 3480 g
vs. 3470 g. Er werden geen
significante verschillen
gevonden tussen de groepen in
termen van congenitale
misvormingen (odds ratio [OR]
1.11, 95% CI 0.6-2.1), laag
geboortegewicht (OR 1.79, 95%
CI 0.8-3.9), of vroeggeboorte
(OR 1.02, 95% CI 0.6-1.7).
Beide groepen hadden vijf
kinderen met majeure
geboortedefecten. In de
metoclopramidegroep, hadden
twee kinderen ductus arteriosis,
twee ventriculair septum defect
en een kind had hypospadie. De
geboortedefecten bij kinderen
geboren in de controlegroep
waren twee gevallen van
ventriculair septum defect en
één geval van bilaterale
syndactylie aan de voet,
hypospadie en een liesbreuk.
De bewegingen van de grote
spieren van het lichaam van de
kinderen waren in de twee
groepen op de leeftijd van 4 tot
15 maanden ook gelijkaardig
(gemeten door de Denver
Development Scale).
De verhouding navelstreng
bloed:plasma van de moeder
was 0.57-0.84.
1
vrouwen tijdens de bevalling
Een heel aantal studies hebben
het effect van metoclopramide
op de maaglediging onderzocht
tijdens de bevalling ter preventie
van het Mendelson syndroom.
Het gaat hier voornamelijk om
RCT’s, maar ook
cohortstudies.
2
309 vrouwen met
zwangerschappen van een
enkel kind die gedurende 6 jaar
voorschriften kregen voor
metoclopramide (1991-1996) en
13327 vrouwen die geen enkel
voorschrift kregen gedurende de
zwangerschap.
In deze cohortstudie werden
de zwangere vrouwen
geïdentificeerd via de
Pharmaco-Epidemiological
Prescription Database van
North Jutland County
(Denemarken). De
zwangerschapsuitkomsten
werden vergeleken.
3
126 vrouwen die
metoclopramide hadden
gekregen tegen
zwangerschapsmisselijkheid en
-braken gedurende het eerste
trimester werden ingesloten in
de studie. Ze hadden één van
de vijf informatiecentra voor
teratogeniciteit gebeld (één in
Italië en Brazilië en drie in
Israël). Deze groep werd
vergeleken met een
controlegroep van 126 vrouwen
die de centra gecontacteerd
hadden voor informatie over
blootstelling aan niet-teratogene
en niet-embryotoxische
geneesmiddelen.
In deze case-control studie
werden de controles gelinkt aan
de behandelingsgroep volgens
leeftijd, rookstatus en
alcoholgebruik. De
zwangerschapsuitkomsten
werden vergeleken tussen beide
groepen.
4
Zwangere vrouwen uit
verschillende studies. In één
studie kregen 8 vrouwen, in één
studie 30 vrouwen en in één
studie een onbekend aantal
vrouwen metoclopramide.
Het gaat hier om
observationele studies. Een IV
dosis metoclopramide werd
toegediend vlak voor een
keizersnede. In de studie met
30 en deze met een onbekend
aantal vrouwen werd 10 mg
metoclopramide IV gegeven. In
de andere studie is de gegeven
dosis onbekend.
Mieke De Groof
5
80 vrouwen met hyperemesis
gravidarum werden opgenomen
in de studie. De gemiddelde
zwangerschapstijd op het begin
van de behandeling was 10.9
weken.
In deze observationele studie
kregen alle vrouwen een orale
dosis metoclopramide van 40
mg/dag voor ongeveer 7 dagen.
12 van hen kregen een tweede
behandeling omdat hun
symptomen van nausea en
braken aanhielden.
6
192 pasgeborenen blootgesteld
aan metoclopramide gedurende
het 1ste trimester (er waren in
totaal 229101 voltooide
zwangerschappen in de studie).
Een surveillance studie werd
uitgevoerd door Michigan
Medicaid en handelt over
patiënten tussen 1985 en 1992.
Dit is een observationele
studie.
7
Vrouwen uit drie studies (één
met 30 vrouwen, één met 35
vrouwen en één met een
onbekend aantal) die
metoclopramide namen tijdens
de zwangerschap en de
bevalling.
125 vrouwen op verschillende
perioden (5-412 min) voor de
bevalling.
Het effect van metoclopramide
op de prolactinesecretie bij de
moeder en de foetus tijdens de
zwangerschap en de bevalling
werd bestudeerd in drie
observationele studies.
8
9
10
Onbekend aantal vrouwen
tijdens de bevalling.
zwangere vrouwen in het begin
van de zwangerschap uit negen
rapporten.
In een observationele studie
werd 10 mg IV metoclopramide
bij de verschillende vrouwen op
verschillende periodes (5-412
min) voor de bevalling
toegediend.
10 mg IV metoclopramide werd
toegediend tijdens de bevalling
in een observationele studie.
Negen case-reports
beschreven de toediening van
metoclopramide tegen nausea
en braken op het begin van de
zwangerschap. De toediening
van metoclopramide gebeurde
in deze studies in week 7-8 van
de zwangerschap en in een
andere studie in week 6. In nog
een ander rapport was de
exacte timing niet
gespecificeerd. De dagelijkse
dosissen varieerden van 10-60
Drie van de moeders (alle
behandeld in het 2de trimester)
brachten een nakomeling ter
wereld met congenitale
defecten: syndroom van Poland,
foetaal alcoholsyndroom en
waterhoofd en hypoplasie van
de rechter cerebrale hemisfeer.
Alleen de laatste abnormaliteit is
een mogelijk effect van het
geneesmiddel, maar men dacht
dat de meest waarschijnlijke
oorzaak het resultaat was van
een in utero foetaal vasculair
accident of een infectie.
Er werden tien ernstige
geboortedefecten waargenomen
(5.2%) (acht verwacht), waarbij
(vastgesteld/verwacht) 1/2
cardiovasculaire defecten en 1/1
polydactylie. Er werden geen
abnormaliteiten gezien in vier
andere categorieën van
defecten waarvoor specifieke
data beschikbaar waren (orale
kloof, spina bifida, onvolledige
ledematen en hypospadie).
Deze data ondersteunen niet
dat er een verband is tussen het
geneesmiddel en congenitale
defecten.
Metoclopramide welke door de
placenta was gegaan,
verhoogde de vrijzetting van
prolactine bij de foetus niet. De
prolactine van de moeder
passeerde de placenta niet.
Er werd geen effect gezien op
het level van thyroid-stimulerend
hormoon of schildklierhormoon
van moeder of foetus.
Er werd geen effect gezien op
de concentraties van
groeihormoon bij de moeder.
Metoclopramide was even
effectief als andere anti-emica
voor deze indicatie en beter dan
placebo. In een studie werd een
normale ontwikkeling van het
kind gemeld tot de leeftijd van
4 jaar, maar er werden geen
details weergegeven.
Mieke De Groof
mg.
11
12
Een vrouw die tien weken
zwanger was.
In een case-report werd
metoclopramide gebruikt tegen
nausea en braken. Het
geneesmiddel werd gestart op
10 weken zwangerschap.
Dosissen werden niet
gespecificeerd.
Op 18 weken, na 8 weken
therapie, ontwikkelde de patiënt
een neuropsychiatrisch
syndroom met acute,
asymmetrische, axonale,
motorische polineuropathie en
vertoonden ze angst, depressie,
prikkelbaarheid en geheugenen concentratiestoornissen.
Acute porfyrie werd
gediagnosticeerd, gebaseerd op
de aanwezigheid van een hoger
aantal porfyrineprecursoren in
de urine van de patiënt.
Metoclopramide werd niet meer
toegediend en de patiënt werd
behandeld met een dieet rijk
aan koolhydraten. Uiteindelijk
werd een normale baby geboren
van 3500 g op het juiste
moment. De vrouw herstelde
met uitzondering van een lichte
residuele zwakte in de onderste
extremiteiten. De onderzoekers
speculeerden dat de
zwangerschap op zich, de
verhongering, het geneesmiddel
of een combinatie van deze de
acute aanval mogelijk heeft
versneld.
Een case report uit 1997
een vrouw van 29 jaar op 13
Tekens en symptomen van
weken zwangerschap
beschreef een patiënte met
acute, intermittente porfyrie
abdominale pijn, constipatie en
traden op. Haar symptomen
braakneiging die werd
werden erger bij behandeling en
behandeld met IV
omvatten zwakheid van de
metoclopramide. De dosis is
onderste ledematen en een
niet gespecificeerd.
ernstig neuropsychiatrisch
syndroom met zowel autonome
als neurologische functies.
Metoclopramide werd beëindigd
en ze werd behandeld met een
hoge dosis IV glucose en een
dieet rijk aan koolhydraten. De
evaluatie van urine en
porfyrineprecursoren in de
stoelgang bevestigden de
diagnose. Uiteindelijk kreeg ze
een normale 2760 g wegende
baby na een normale
zwangerschapsduur. De auteurs
besloten dat de ernstige
symptomen bij de moeder te
wijten waren aan
metoclopramide en de
hyperemesis, welke de
ondervoeding gaf.
Tabel 2: klinische gegevens uit (Briggs, Freeman, & Yaffe, 2008) en (Richter, 2005)
over metoclopramide tijdens de zwangerschap.
Mieke De Groof
Samengevat: metoclopramide kan bij de moeders extrapyramidale neveneffecten geven, maar
desondanks dit gegeven waren in deze cases de uitkomsten voor de baby positief. Uit de klinische
studies blijkt dat er bij gebruik tijdens de zwangerschap geen problemen zijn voor de foetus. Apgar
scores en fysiologische parameters bij de baby waren normaal. Er werden geen congenitale
misvormingen gezien bij de foetus of de pasgeborene te wijten aan het geneesmiddel. Met
uitzondering van één van de negen rapporten van studie 9 uit tabel 2, werden er geen lange termijn
evaluaties gerapporteerd van kinderen die in utero blootgesteld zijn aan metoclopramide. Verdere
specificatie van ‘lange termijn’ is niet gekend. Metoclopramide gaat door de placenta op termijn.
Metoclopramide wordt gebruikt als anti-emeticum tijdens de zwangerschap en om de tijd nodig voor
maaglediging te vertragen.
Het geneesmiddel is een mogelijke stimulator voor de prolactinevrijzetting vanuit het voorste deel van
de hypofyse door antagonisme van de hypothalamische dopaminerge receptoren (Briggs, Freeman, &
Yaffe, 2008).
Andere standaardwerken:
1) Klinische gegevens:
Patiënten: de studie werd uitgevoerd op zwangere vrouwen van 15 tot 49 jaar waaraan
metoclopramide werd afgeleverd en die slechts één kind baarden bij de bevalling. De
gegevens
over
metoclopramidegebruik
waren
afkomstig
van
een
database
met
geneesmiddelen afgeleverd tussen 1 januari 1998 en 31 maart 2007 aan alle vrouwen
geregistreerd in de Clalit Health Service. Deze database werd gekoppeld met een andere
database die gedurende dezelfde periode ziekenhuisdata verzamelde over moeders die een
kind ter wereld brachten en hun kinderen. Er waren in de studie 3458 kinderen blootgesteld
aan metoclopramide tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.
Interventie:
een
retrospectieve
cohortstudie
onderzocht
de
veiligheid
van
metoclopramidegebruik tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. Meestal wordt een
dosis voorgeschreven van 30 mg per dag gedurende 7 dagen.
Uitkomst: bij de metoclopramidegroep was er, in vergelijking met de controlegroep die niet
was blootgesteld aan metoclopramide, geen significant verhoogd risico op ernstige
congenitale misvormingen (resp. 5.3% en 4.9%; odds ratio, 1.04; 95% CI, 0.89 tot 1.21), een
laag geboortegewicht (resp. 8.5% en 8.3%; odds ratio, 1.01; 95% CI, 0.89
tot 1.14),
vroeggeboorte (resp. 6.3% en 5.9%; odds ratio, 1.15; 95% CI, 0.99 tot 1.34), of perinatale
sterfte (resp. 1.5% en 2.2%; odds ratio, 0.87; 95% CI, 0.55 tot 1.38). Metoclopramide kan dus
gegeven worden aan vrouwen die last hebben van misselijkheid en braken tijdens de
zwangerschap (Ilan Matok, 2009).
2) Klinische gegevens:
Patiënten: de retrospectieve cohortstudie werd uitgevoerd bij zwangere vrouwen vanaf 14
jaar die hyperemesis gravidarum hadden en die behandeld werden in het CHU Sainte-Justine.
Mieke De Groof
Een protocolgroep van 130 patiënten (2002-2006) werd vergeleken met een historische
controlegroep van 99 patiënten (1998-2001).
Interventie: de behandeling van de controlegroep bestond uit IV droperidol 0.5–1 mg/uur met
difenhydramine 25–50 mg elke 6 uur. De behandelingsgroep die het nieuwe protocol volgde
kreeg IV metoclopramide 1.2–1.8 mg/uur met difenhydramine 50 mg elke 6 uur.
Uitkomst:
het
nieuwe
protocol
gaf
in
vergelijking
met
de
controlegroep
minder
braaksymptomen. De symptoomverbetering was resp. 36% vs. 21%; p = 0.0397. Ook waren
er in de protocolgroep minder neveneffecten. De protocolgroep was vergelijkbaar met de
controlegroep wat betreft de symptomen van misselijkheid, duur van hospitalisatie (resp. 3.7
dagen vs. 3.1 dagen) en aantal heropnames (resp. 19.23% vs. 24.44%). Wat betreft de
zwangerschapsuitkomsten bleek uit deze studie dat het gebruik van metoclopramide in
combinatie
met
difenhydramine
in
vergelijking
met
droperidol
in
combinatie
met
difenhydramine het risico voor de foetus niet deed stijgen. Het besluit van deze studie is dat
de behandeling met metoclopramide in combinatie met difenhydramine een goede
behandelingsmethode is voor hyperemesis gravidarum (Anaïs Lacasse, 2009).
3) Klinische gegevens:
Deze review zegt dat er bij mensen nog geen congenitale misvormingen of foetale toxiciteit
werden gemeld met metoclopramide (Richter, 2005).
4) Duidelijke gegevens over teratogeniciteit van metoclopramide ontbreken. Metoclopramide
wordt voorgesteld bij nausea en braken tijdens de zwangerschap en bij hyperemesis
gravidarum is promethazine waarschijnlijk te verkiezen. Nausea en braken zijn voornamelijk
uitgesproken bij het begin van de zwangerschap. Speciale voorzichtigheid is daarom geboden
gezien het gaat om de kritische periode van de organogenese en duidelijke gegevens wat dat
betreft ontbreken (BCFI, 2009).
5) Klinische gegevens:
Een review van Festin plaatst metoclopramide bij de behandeling van nausea en braken
tijdens de vroege zwangerschap in de groep waarbij de effectiviteit onbekend is. De studie
meldt dat er geen klinisch belangrijke resultaten van RCTs zijn gepubliceerd over dit
onderwerp. Toch wordt in sommige landen metoclopramide vaak gebruikt in de klinische
praktijk voor behandeling van nausea en braken tijdens de zwangerschap. Eén review over de
veiligheid tijdens de behandeling van nausea en braken, raporteerde geen misvormingen
tijdens vier blootsellingen aan metoclopramide in het eerste trimester van de zwangerschap.
Verder zijn studies over mogelijke teratogeniciteit met metoclopramide gelimiteerd.
Bij de behandeling van hyperemesis gravidarum plaatst Festin metoclopramide in de groep
die waarschijnlijk geen voordeel oplevert.
Patiënten: 40 vrouwen die op intensieve zorgen aankwamen op minder dan 16 weken
zwangerschapsduur met hyperemesis gravidarum.
Interventie: een RCT vergeleek vrouwen die IV 300 mg hydrocortisone per dag kregen
gedurende één week met vrouwen die drie keer per dag IV 10 mg metoclopramide kregen
gedurende één week.
Mieke De Groof
Uitkomst: Op dag 2, 3 en 7 verminderde hydrocortisone het aantal braakepisodes significant
in vergelijking met metoclopramide (vermindering van het gemiddeld aantal braakepisodes:
respectievelijk op dag twee 41% en 17%, op dag drie 72% en 51%, op dag zeven 96% en
77%. P < 0.0001).
Er is matige evidentie dat metoclopramide minder effectief is dan corticosteroïden om bij
vrouwen met hyperemesis gravidarum de episodes van braken te verminderen.
Ook zijn er met corticosteroïden (0/20 (0%)) in vergelijking met metoclopramide (6/20 (30%))
significant minder heropnames op intensieve zorgen binnen de twee weken bij vrouwen met
hyperemesis gravidarum (P < 0.0001). Ook hiervoor is er matige evidentie. De RCT
rapporteerde geen neveneffecten.
Over het gebruik van metoclopramide in vergelijking met placebo voor deze indicatie werden
er geen RCTs gevonden (Festin, 2009).
6) De FDA waarschuwt voor het gevaar voor tardieve dyskisnesie bij chronisch gebruik van
metoclopramide. Voortaan moet er op de verpakkingen die metoclopramide bevatten een
waarschuwing staan over het risico van langdurig gebruik of het gebruik van een hoge dosis
(FDA, 2009).
Advies referentie instellingen:
ADEC:
A
B
B1
B2
B3
FDA:
A
B
C
D
X
FASS:
A
B
B1
B2
B3
C
D
C
D
ADEC – zwangerschapscode A: geneesmiddelen door zwangere vrouwen gebruikt zonder dat een
verhoogde prevalentie van misvormingen dan wel andere directe of indirecte schadelijke effecten op
het embryo/de foetus of de pasgeborene zijn waargenomen.
FDA – zwangerschapscode B: studies bij dieren geven geen aanwijzingen voor een risico op een
schadelijk effect voor de foetus en gecontroleerde studies bij de mens zijn niet beschikbaar, of studies
bij dieren hebben een schadelijk effect op de foetus bewezen maar gecontroleerde studies bij
zwangere vrouwen hebben geen foetaal risico kunnen aantonen.
FASS – zwangerschapscode C: geneesmiddelen waarvan bekend is of moet worden vermoed, dat zij
door hun farmacologische effecten stoornissen bij het embryo/de foetus of de pasgeborene kunnen
veroorzaken zonder misvormingen teweeg te brengen (Laekeman & Herzele, 2009).
Conclusie volgens Reprotox criteria:
0
I
II
III
IV
V
Preklinische gegevens tonen geen onvruchtbaarheid of schade voor de foetus door het geneesmiddel.
Er zijn reeds een behoorlijk aantal klinische studies uitgevoerd met betrekking tot de veiligheid van
Mieke De Groof
metoclopramide tijdens de zwangerschap. Ook hieruit kan besloten worden dat het geen nadelige
effecten heeft op de foetus. Bij moeders die metoclopramide namen, werden wel extrapiramidale
neveneffecten beschreven. Dit geneesmiddel passeert namelijk de bloedhersenbarrière. Op termijn
gaat metoclopramide ook door de placenta. Zuiver theoretisch gezien, blijft voorzichtigheid dus
aangewezen, aangezien ook passage door de bloedhersenbarrière bij de baby mogelijk is. Het belang
van de gegevens uit de literatuur is natuurlijk groter dan de puur theoretische redenering. Een
beperking van de meeste studies is dat de blootgestelde baby’s niet heel lang opgevolgd worden na
blootstelling in de uterus.
Metoclopramide is 1964 internationaal op de markt.
Met:
0 = blootstelling van de foetus is verwaarloosbaar
I = geen aanwijzingen noch klinisch, noch preklinisch voor teratogeniciteit of relevante toxiciteit,
minstens 10 jaar op de markt in Europa
II = geen aanwijzingen noch klinisch, noch preklinisch voor teratogeniciteit of relevante toxiciteit maar
minder dan 10 jaar op de markt in Europa
III = aanwijzingen preklinisch voor teratogeniciteit, maar geen klinische bevestiging, minstens 10 jaar
op de markt in Europa
IV = aanwijzing preklinisch voor teratogeniciteit, maar geen klinische bevestiging, minder dan 10 jaar
op de markt in Europa
V = aanwijzing preklinisch én klinisch voor teratogeniciteit.
LACTATIE
Briggs:
Aanbeveling: gelimiteerde data bij de mens – mogelijke toxiciteit
Studie Patiënten
1 vrouwen met
lactatieproblemen
Interventie
Uitkomst
Een cohortstudie
Metoclopramide veroorzaakte een shift in de
uit 1985
aminozuursamenstelling van de melk, wat een
onderzocht het
verbeterde ratio suggereert van transitie van colostrum
effect van
naar mature melk. Er werd geen effect waargenomen
metoclopramide
op de concentratie van prolactine, thyroid-stimulerend
op de lactatie.
hormoon of vrij thyroxine in het serum bij zogende
Gedurende drie
kinderen.
weken kreeg
groep 1 (N = 11)
een orale dosis
Mieke De Groof
van 10 mg
metoclopramide
drie keer per dag
en groep 2
(N = 14) placebo.
2 moeders die
De vrouwen
De totale dagelijkse dosis die geconsumeerd kan
borstvoeding gaven in
kregen 30 mg
worden door een kind dat borstvoeding krijgt, wordt
drie studies (één studie
metoclopramide
geschat op 1-45 µg/kg/dag. Dit is veel minder dan de
met 20 vrouwen
per dag. Het gaat
maximale dagelijkse dosis van 500 µg/kg aanbevolen
waarvan er 10
hier om een RCT,
bij kinderen of de dosis van 100 µg/kg/dag die wordt
metoclopramide namen,
een
gegeven aan premature kinderen.
één studie met 18
observationele
moeders die
studie en een
metoclopramide namen
onbekende studie.
en één studie met een
onbekend aantal
vrouwen)
3 23 vrouwen met
Een dosis van 20-
Door de vrijzetting van prolactine door de hypofyse te
onvoldoende of
45 mg/dag werd
stimuleren, kon het geneesmiddel de melkproductie
verminderde
gegeven of een
verhogen. Dosissen van 15 mg/kg waren niet effectief.
melkproductie die een te
dosis van 15
vroeg geboren baby ter
mg/kg in deze
wereld brachten
observationele
(gemiddelde
studie.
zwangerschapsduur van
30.4 weken).
4 32 moeders die
borstvoeding geven.
Een
Er werd een positieve respons gezien bij 78% van de
observationeel
behandelde vrouwen (dit is 25 van de 32 vrouwen),
onderzoek uit
maar de stijging van de dagelijkse melkproductie was
1994 onderzocht
omgekeerd gecorreleerd met de leeftijd van de moeder.
het effect van
metoclopramide
op de lactatie.
5 Vijf moeders die
borstvoeding gaven
Een dosis
Metoclopramide werd gedetecteerd in het plasma bij
metoclopramide
één van de vijf kinderen, wiens moeder metoclopramide
van 10 mg
nam.
driemaal daags
werd genomen in
deze
observationele
Mieke De Groof
studie.
6 Eén moeder die
borstvoeding gaf.
In dit case-report
Een milde intestinale last trad op bij het kind.
werd 30 mg
metoclopramide
per dag
ingenomen.
7 Eén moeder die
borstvoeding gaf.
In dit case-report
Een milde intestinale last trad op bij het kind.
werd 45 mg
metoclopramide
per dag
ingenomen.
Tabel 3: klinische gegevens uit Briggs over het gebruik van metoclopramide tijdens de lactatie.
Metoclopramide wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omwille van ion trapping van het
geneesmiddel in de zuurdere melk in vergelijking met het plasma, treedt er een accumulatie op met
een melk:plasma ratio van 1.8-1.9 nadat de steady state is bereikt.
Samengevat, geeft metoclopramide een klein risico voor de zogende baby bij dosissen van 45 mg of
minder per dag. Milde nevenwerkingen werden gerapporteerd bij slechts twee kinderen die
borstvoeding kregen. Eén review melde dat het geneesmiddel niet zou mogen gebruikt worden
gedurende de lactatie omdat er mogelijk risico’s zouden zijn voor de pasgeborene, maar er zijn geen
gepubliceerde studies die dit bevestigen. De American Academy of Pediatrics klasseert
metoclopramide als een geneesmiddel waarvan de effecten op een kind dat borstvoeding krijgt
onbekend zijn, maar waarvoor toch moet opgelet worden omdat het een antagonist is van dopamine
(Briggs, Freeman, & Yaffe, 2008).
Hale:
Risicocategorie tijdens de zwangerschap: B
Klinische gegevens:
a. Patiënten: studie met 37 vrouwen.
Uitkomst: in deze observationele studie met 37 vrouwen was de concentratie van
metoclopramide in moedermelk groter dan in het serum van de moeder. Er was een piek twee
tot drie uur na toediening van het geneesmiddel. Onmiddellijk na de bevalling was de
concentratie van metoclopramide in de moedermelk hoger dan in het late puerperium (resp.
van 28 tot 157 µg/L en van 20 tot 125 µg/L). Bijgevolg was ook de dagelijkse dosis waaraan
het kind werd blootgesteld hoger vlak na de bevalling ten opzichte van tijdens het late
puerperium (resp. 6 tot 24 µg/kg/dag en 1 tot 13 µg/kg/dag). Deze dosissen zijn lager dan de
dosissen die het kind zou krijgen bij de behandeling van reflux. Er werden geen
Mieke De Groof
nevenwerkingen waargenomen. De concentratie van metoclopramide was slechts bij één van
de vijf kinderen in het bloed waar te nemen.
b. Patiënten: 32 moeders die problemen hadden met de melkproductie.
Interventie: de vrouwen kregen drie keer per dag een dosis van 10 mg metoclopramide in
deze observationele studie.
Uitkomst: bij de kinderen werden geen ongunstige effecten gezien.
c. Patiënten: vijf vrouwen die borstvoeding geven.
Interventie: in deze observationele studie kregen de vrouwen 30 mg metoclopramide per
dag. Op de vijfde dag na de geboorte werden de prolactinespiegels gemeten bij de kinderen
die borstvoeding kregen.
Uitkomst: er waren geen veranderingen in prolactinespiegels bij de kinderen die borstvoeding
kregen. Dit wijst erop dat de hoeveelheid metoclopramide die de kinderen kregen via de
moedermelk onvoldoende was om de prolactinespiegel bij het kind te wijzigen.
d. Patiënten: tien patiënten.
Interventie: de patiënten kregen eenmalig een dosis van 10 mg metoclopramide in deze
observationele studie.
Uitkomst: na twee uur waren de gemiddelde concentratie in het plasma en de melk van de
moeder respectievelijk 68.5ng/ml en 125.7 µg/L (Hale, 2006).
Advies referentie instellingen: (Hale, 2006)
FDA
L1
L2
L3
L4
L5
L?
Andere standaardwerken:
Deze gastroprokinetica kunnen door hun effect op de prolactinemie, de lactatie bevorderen
(BCFI, 2009).
Referenties:
Anaïs Lacasse, A. L. (2009). Metoclopramide and diphenhydramine in the treatment of hyperemesis.
European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology , 43-49.
BCFI. (2009). Anti-emetica. In BCFI, Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium (pp. 118-121).
Gent: J.M. Maloteaux.
Briggs, G. G., Freeman, R. K., & Yaffe, S. J. (2008). Metoclopramide. In G. G. Briggs, R. K. Freeman,
& S. J. Yaffe, Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk (pp. 11971201). Los Angeles: Lippincott Williams & Wilkins.
Fagg. (2007, februari 16). Bijsluiters voor het publiek en samenvattingen van de kenmerken van het
product (SKP’s) van de geneesmiddelen voor menselijk gebruik. Opgeroepen op februari 19, 2010,
van http://www.fagg-afmps.be/nl/:
http://195.130.154.23/Fagg/(S(oil4ki55lzpga1eqihonmxqc))/Fagg/FaggCompendium.aspx?compendiu
mType=H
Mieke De Groof
FDA. (2009, februari 26). Metoclopramide-Containing Drugs. Opgeroepen op Februari 26, 2010, van
http://www.fda.gov:
http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm10
6942.htm
Festin, M. (2009). Nausea and vomiting in early pregnancy. Clinical Evidence , onbekend.
Hale, T. W. (2006). Metoclopramide. In T. W. Hale, Medications and Mothers' Milk (pp. 591-593).
Texas: Hale Publishing, L.P.
Ilan Matok, R. G. (2009). The Safety of Metoclopramide Use in the First Trimester of Pregnancy. The
New England Journal of Medicine , 2528-2535.
Laekeman, G., & Herzele, P. V. (2009). metoclopramide. Opgeroepen op april 4, 2010, van
Cybele: geneesmiddelen voor en tijdens zwangerschap en bij borstvoeding:
http://pharm.kuleuven.be/pharma_care/cybele/CybeleN/cybelen.htm#intronl/introzw_n.htm
Richter, J. E. (2005). Review article: the management of heartburn in pregnancy. Aliment Pharmacol
Ther , 749–757.
Zoekstrategie:
1) PUBMED:
Zoektermen:

metoclopramide AND pregnancy (n = 297)

metoclopramide AND lactation (n = 109)

metoclopramide AND abnormalities, drug induced (n = 15)

metoclopramide AND congenital abnormalities (n = 28)

metoclopramide AND Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities (n =
98)

metoclopramide AND teratogenic (n = 2)

metoclopramide AND mutagen (n = 69)
Ntotaal = 614
limiet instellen: published in the last 5 years:

metoclopramide AND pregnancy (n = 27)

metoclopramide AND lactation (n = 8)

metoclopramide AND abnormalities, drug induced (n = 4)

metoclopramide AND congenital abnormalities (n = 6)
Mieke De Groof

metoclopramide AND Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities (n =
19)

metoclopramide AND teratogenic (n = 0)

metoclopramide AND mutagen (n = 2)
Ntotaal = 62
Artikels die al besproken zijn in Briggs en artikels die overlappen met andere zoektermen verwijderen.

metoclopramide AND pregnancy (n = 27)

metoclopramide AND lactation (n = 5)

metoclopramide AND abnormalities, drug induced (n = 3)

metoclopramide AND congenital abnormalities (n = 3)

metoclopramide AND Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities (n =
12)

metoclopramide AND mutagen (n = 2)
Ntotaal = 48
Na het lezen van titel en abstract:

metoclopramide AND pregnancy (n = 6)

metoclopramide AND lactation (n = 1)

metoclopramide AND abnormalities, drug induced (n = 1)

metoclopramide AND congenital abnormalities (n = 1)

metoclopramide AND Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities (n =
1)

metoclopramide AND mutagen (n = 0)
Ntotaal = 10
Na het doornemen van de tekst:
Ntotaal = 4
My NCBI werd geactiveerd en ‘Save search’ geeft dagelijks een email update van de artikels die
gepubliceerd worden onder de hierboven gebruikte zoektermen (<5j).
Mieke De Groof
ADVIES VOLGENS CYBELE CRITERIA
Eerste trimester
JA
(JA)
?
(NEEN)
NEEN
NVT
Tweede trimester
JA
(JA)
?
(NEEN)
NEEN
NVT
Derde trimester
JA
(JA)
?
(NEEN)
NEEN
NVT
Perinataal
JA
(JA)
?
(NEEN)
NEEN
NVT
Lactatie
+
+/-
?
-
NVT
DATUM : 21/02/’10
Mieke De Groof
Farmacotherapie en zwangerschap en borstvoeding
Aanwijzingen voor studenten en redactie
Zwangerschap
metoclopramide
Substantie
Bronnen
Briggs
2008
BNF
2009
FTK
2010
GGR
2010
Martindale SPC
1996
Fagg
2007
a
b
ADEC
Laekeman
& Herzele
2009
FDA
Laekeman
& Herzele
2009
FASS
Laekeman
& Herzele
2009
groen
1ste trim
2de trim
3de trim
+
+
+
+
+
+
(+)
(+)
(+)
geel +
1ste trim
2de trim
3de trim
++
++
++
+
+
+
+
+
+
geel 1ste trim
2de trim
3de trim
(+)
(+)
(+)
rood
1ste trim
2de trim
3de trim
Code
Bm
Datum laatste revisie:
0
11/11/2010
A
B
(+) (*)
(+) (*)
(+) (*)
C
Totaal
c
Mieke De Groof
(*) Fass: geneesmiddelen waarvan bekend is of moet worden vermoed, dat zij door hun farmacologische effecten stoornissen bij het
embryo/de foetus of de pasgeborene kunnen veroorzaken zonder misvormingen teweeg te brengen.
Borstvoeding
metoclopramide
Substantie
Bronnen
Hale
2006
Briggs
2008
BNF
2009
FTK
2010
GGR
2010
a
groen
geel +
geel rood
Code
Martindale SPC
1996
Fagg,
2007
+
Datum laatste revisie:
+
0
11/11/2010
0
0
0
0
Totaal
b