Doel Het opheffen van arteriële of veneuze afsluitingen veroorzaakt door een trombus of een embolus door middel van trombolyse met urokinase. Inleiding Lokale fibrinolyse van een (acute) vasculaire occlusie op basis van een trombus is een behandeling waarmee op minimaal invasieve wijze de doorgankelijkheid van het betroffen vat kan worden hersteld. Een catheter wordt (over een voerdraad) tot in de trombus opgevoerd en fibrinolyse start met een bolus injectie gevolgd door continue infusie lokaal in de trombus met het fibrinolyticum tot de doorgankelijkheid hersteld is. Omdat in het Laurentius ziekenhuis urokinase het fibrinolyticum van keuze is, zal afwisselend urokinase en fibrinolyticum genoemd worden. Urokinase activeert direct of indirect de omzetting van plasminogeen in plasmine. Plasmine breekt fibrine af en daarmee verdwijnt de consistentie van het stolsel en lost het stolsel op. Van belang is de tijdsduur tussen het ontstaan van de trombus, de toediening van urokinase en de eventuele contra-indicaties. Na een geslaagde trombolyse-behandeling volgt meestal nog (percutaan) een interventie van het aangedane vat vanwege preexistente afwijkingen. Indien deze afwijkingen niet geschikt zijn om succesvol te behandelen met percutane interventie, zal aanvullende chirurgische interventie nodig zijn. Uit de literatuur blijkt dat de patency van chirurgische interventie toeneemt na een geslaagde fibrinolyse procedure. Trombolyse lost weliswaar het stolsel op, maar voorkomt geen nieuwe trombusvorming. Tijdens de trombolyse procedure wordt daarom heparine via de arteriële sheath toegediend in een therapeutisch dosering. Heparinisatie wordt gecontroleerd aan de hand van de APTT. Patiënten die behandeld worden met urokinase zullen tijdens de procedure gemonitord moeten worden, zodat opname op de Intensive Care noodzakelijk is. Voor de Intensive Care geldt een closed format, dit betekent dat de intensivist de hoofdbehandelaar is. Indien de ICU geen plaats heeft, vindt opname plaats op de CCU (na overleg met de verantwoordelijke cardioloog) en is de vaatchirurg hoofdbehandelaar en daarmee eerste aanspreekpunt voor de patiënt. Protocol Thrombolyse door Urokinase november 2013. Geaccordeerd door chirurgen, neurologen, longartsen en intensivisten. NB: indien er geen plaats is op de ICU of CCU kan urokinase niet gestart worden, en dient overleg plaats te vinden tussen vaatchirurg, interventieradioloog en intensivist hoe de zorg op dat moment geregeld kan worden. Dit valt buiten dit protocol. Werkwijze Indicaties Acute of subacute (niet ouder dan 14 dagen) trombose van: • • • • Arteriën bovenste of onderste extremiteiten Hemodialyse fistel of graft Recente arteriële trombose (ca < 14 dagen) van ongeveer > 6 weken oude bypass Vena subclavia en de vena iliaca NB: Trombolyse in kader van CVA valt buiten dit protocol, daar dit niet in het Laurentius Ziekenhuis toegepast wordt. Patiënten worden hiervoor verwezen naar een tertiair centrum, voor het LZR in principe het MUMC+. Indien om wat voor reden dan ook trombolyse van de cerebrale vaten toegepast dient te worden, kan dit protocol als leidraad gebruikt worden. Er dient dan nauw overleg met de neuroloog te zijn over eventuele aanvullingen op dit protocol. Absolute contra-indicaties • • • • • • • • • Kritieke ischemie van betrokken extremiteit Recent (<3 maanden) CVA (met uitzondering van TIA (transient ischemic attack)) Sterk verhoogde, niet te corrigeren bloeddruk (diastolisch > 110 en systolisch > 190 mmHg) Actieve, klinisch relevante bloedingen Neurochirurgische (intracranieel, spinaal) ingreep (<3 maanden) Acute cerebrovasculaire manifestaties Intracranieel neoplasma, aneurysma of recente craniotomie Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel (urokinase) of een van de hulpstoffen (natriumfosfaat of albumine) Voor de volledige lijst wordt verwezen naar de officiële 1B-tekst van Medacinase® Protocol Thrombolyse door Urokinase november 2013. Geaccordeerd door chirurgen, neurologen, longartsen en intensivisten. Relatieve contra-indicaties (Afweging effectiviteit en risico behandeling) • • • • • • • • • • • • • • • Verhoogde gevoeligheid voor bloedingen ten gevolge van: o recent trauma, operatie, bevalling (< 14 dagen) o ernstige leveraandoening, zoals levercirrose. Portale hypertensie met oesophagusvarices o ernstige nierfunctiestoornissen bijv. urolithiasis, pyelonefritis, glomerulonephritis o longaandoeningen zoals caviterende tuberculose of bronchiectasie TIA (transient ischemic attack) Sepsis Zwangerschap of postpartum Menstruatie Coagulopathie, hemorrhagische diathesis Aneurysma aortae Intracardiale trombus, atriumfibrilleren, mitralisklepvitium Subacute bacteriële endocarditis, pancreatitis, pericarditis Diabetische hemorrhagische retinopathie Recente (<10 dagen) gastro-intestinale bloeding Bloeding in tractus digestivus of tractus urogenitalis minder dan een jaar geleden Punctie van een niet comprimeerbaar vat (< 4 weken) Leeftijd > 75 jaar (afweging effectiviteit behandeling versus kans op hersenbloeding) Delier 1. Voortraject • • • • • De patiënt met (sub) acute vaatafsluiting wordt door de vaatchirurg bij de dienstdoende interventieradioloog aangemeld. Indien cerebrale vaatafsluiting: verantwoordelijkheid neuroloog (verwijzing naar MUMC+) Indien de patiënt onder behandeling is van een niet-vaatchirurg zal de behandelend arts in eerste instantie contact opnemen met de vaatchirurg en niet met de interventieradioloog. De vaatchirurg bekijkt of er sprake is van contra-indicaties Verpleegkundige (SEH of afdeling) legt een perifeer infuus aan en maakt een ECG. Protocol Thrombolyse door Urokinase november 2013. Geaccordeerd door chirurgen, neurologen, longartsen en intensivisten. • • • • • • • • Verpleegkundige (SEH of afdeling) neemt bloed af volgens afspraak (zie paragraaf 6: laboratoriumbepalingen). De vaatchirurg bepaalt n.a.v. de anamnese, eventuele (relatieve) contra-indicaties, en bloedwaarden of trombolysebehandeling kan plaats vinden. De vaatchirurg legt zijn bevindingen vast in de status van de patiënt. De vaatchirurg zorgt voor een plaats op de ICU of, indien bij plaatsgebrek aldaar, voor een plaats op de CCU. Op het moment dat de indicatie gesteld is en een plaats op de ICU (of de CCU) geregeld is, wordt patiënt overgeplaatst naar de ICU (of de CCU) Indien patiënt niet acuut via Spoedeisende Hulp of verpleegafdeling opgenomen wordt, maar vanuit thuis, dan worden bovenstaande handelingen allen op de ICU (of op de CCU) verricht. Patiënt wordt daarom 1 uur voor de angiografie opgenomen op de ICU (of de CCU). 1 uur voor de angio dient een eenmalige gift Cefazoline 1000mg IV als profylaxe gegeven te worden, mits hier geen allergie voor bestaat. De patiënt dient tijdens de Urokinase behandeling nuchter te blijven, muv een slokje water ter comfort en eventuele noodzakelijke orale medicatie. Er is een verhoogd risico op verergering van de klachten of het ontstaan van een nieuwe trombus of losschieten ervan, waardoor de patiënt een acute interventie, danwel chirurgisch, danwel endovasculair, zou moeten ondergaan. Op de ICU wordt een arterielijn en een blaascatheter geplaatst, wordt lab (bloedbepalingen) afgenomen en worden de perfusoren klaargemaakt (zie paragraaf 2). Aangezien op de CCU niet continu een arts aanwezig is, die bekwaam is in het plaatsen van arterielijnen, is de CCU bekend met de zorg rondom post PCI patienten met een arteriele lijn zijn zij ook geschoold in het afnemen van bloedwaarden uit een arteriele sheet., om bloedcontroles te verrichten middels venapunctie. Belangrijk is dat na venapunctie goed wordt gecomprimeerd (3 minuten). 2. Bereiden en toedienen medicatie • Bereiden van heparine perfusor (ook gebruikt voor bolus) wordt bereid door ICU- of CCU-verpleegkundige: o HEPARINE PERFUSOR: 1 ml = 500 IE o 1 vial Heparine van 25.000 IE = 5 ml o Trek 5 ml op (25.000 IE) en verdun met 45 ml NaCl 0,9% tot 50 ml. • Bereiden urokinase (Medacinase®) perfusor; 10.000 IE / ml door ICU- of CCUverpleegkundige o UROKINASE PERFUSOR: 1 ml = 10.000 IE urokinase o 2 flacons Medacinase® van 250.000 IE urokinase; per flacon de urokinase oplossen in 5 ml water voor injectie. Protocol Thrombolyse door Urokinase november 2013. Geaccordeerd door chirurgen, neurologen, longartsen en intensivisten. o Trek de urokinase oplossing op (10 ml) en verdun met 40 ml fysiologisch zout tot 50 ml. • Bereiding urokinase (Medacinase®) Bolus: 100.000 IE = 2 ml door verpleegkundige op de angiokamer: o UROKINASE BOLUS: 2 ml = 100.000 IE urokinase o 1 flacon Medacinase® met 100.000 IE urokinase oplossen met 2 ml water voor injecties 3. Angiokamer (NB: controle angiografieën op de angiokamer vallen onder verantwoordelijkheid van de interventieradioloog) 3.a. Aanleggen catheter • • • • • • • • • • • • • • Na lokale anesthesie wordt door de interventieradioloog via een 5 French sheath een 4 French catheter (met meerdere zijopeningen) opgevoerd tot in de trombus. De sheath wordt gehecht (i.v.m. de vele transfers die de patiënt nog meemaakt). Bij trombolyse van een arterie van de onderste extremiteit wordt gecatheteriseerd over de bifurcatie vanuit de contralaterale lies. Voerdraad opvoeren tot voorbij de obstructie. Catheter over voerdraad opvoeren tot in de trombus, doch deze niet passeren opdat later het fibrinolyticum niet naar distaal kan wegstromen (ook niet via de collateralen). Catheter wordt uitwendig omgeven door een steriele plastic sleeve, tenzij de catheter te diep zit waardoor de ontplooide plastic huls niet past. Aansluiten heparine perfusorspuit (500 IE/ml) op de sheath: zowel voor bolus als continue infusie. Heparine bolus van 5000 IE (= 10 ml) wordt door de interventieradioloog toegediend. Bereiden urokinase (Medacinase®) bolus (zie paragraaf 2: Bereiden en toedienen medicatie) De interventieradioloog dient urokinase (Medacinase®) bolus van 100.000 IE (= 2ml) urokinase langzaam toe: via de catheter in tenminste 2 minuten. NB: Urokinase bolus in een klein volume en langzaam om het fibrinolyticum niet te laten wegstromen en maximaal te positioneren in de trombus. Aansluiten van urokinase perfusorspuit (10.000 IE/ml) op de catheter. De sheath wordt gehecht om de kans op dislocatie ervan te voorkomen. De sheath en catheter worden steriel afgeplakt en worden gelabeld, veneus of arteriële poot. Protocol Thrombolyse door Urokinase november 2013. Geaccordeerd door chirurgen, neurologen, longartsen en intensivisten. • • • • • • De heparine wordt gestart op 1000 IE/uur (= 2ml/uur) en de urokinase wordt gestart op 100.000 IE/uur (= 10ml/uur) Vanuit de angiokamer wordt een overdrachtsformulier (overdrachtsformulier urokinase) aangereikt met betrekking tot de gewenste toediening van zowel urokinase als heparine. (Bij ieder herhalingsonderzoek actualiseren!). Tijdstip van controle angiografie wordt door vaatchirurgen of interventieradioloog afgesproken, meestal na 6-8 uur en patiënt gaat terug naar ICU of CCU. Op indicatie ook daarna regelmatig de progressie van de trombolyse angiografisch controleren. In geval van progressie catheter verder over de voerdraad opvoeren en trombolyse continueren. Radioloog belt uitslag door aan vaatchirurg en/of intensivist. De vaatchirurg belt de uitslag door aan de intensivist, zodat alle 3 behandelaars op de hoogte zijn. De intensivist moet te allen tijde ingelicht worden. 4. Terugkomst op ICU of CCU • • • • Continueren heparine over sheath middels perfusor: 1000 IE/uur (= 2 ml/uur) op geleide APTT (70 – 90): zie punt 7 Continueren urokinase (Medacinase®) infusie over de catheter middels perfusor: 100.000 IE/uur (= 10 ml/uur) Controle angiogram na 6–12 uur, 18–24 uur en na 36–48 uur op voorschrift vaatchirurg en/of interventieradioloog, in overleg met de intensivist (als patiënt op de ICU ligt) Behandelingsschema zoals door radioloog op overdrachtsformulier beschreven noteren in de status 5. Controle angiografie op angiokamer • • • Bij controle angiografie wordt de catheter door interventieradioloog eventueel gerepositioneerd voor een adequate locale toediening van de urokinase in de trombus. De therapie is afhankelijk van: o Het angiografisch resultaat o De toestand van het doelorgaan en de klinische toestand van de patiënt o De bepaalde bloedparameters De uiteindelijke beslissing de trombolyse therapie te vervolgen of te beëindigen wordt: o op de ICU genomen door de vaatchirurg, de interventieradioloog en/of de intensivist o op de CCU genomen door de vaatchirurg en/of de interventieradioloog Protocol Thrombolyse door Urokinase november 2013. Geaccordeerd door chirurgen, neurologen, longartsen en intensivisten. LET OP: • • • Indien geen verbetering na 24 uur: behandeling beëindigen. Maximale duur van de urokinase behandeling is 48 uur (is conform 1B-tekst) Van bovenstaande termijnen kan op indicatie afgeweken worden. Hierbij dient de indicatie hiervoor goed beschreven te worden. 5.a. Continueren trombolyse behandeling: patiënt gaat retour naar ICU (of CCU) • Zie paragraaf 4. 5.b. Verwijderen catheter en sheath na beëindigen trombolyse • • • • • Catheter: Indien angiografisch afbeelding compleet (t/m voet) catheter verwijderen door interventieradioloog. Sheath: moet minimaal 3 uur blijven zitten na staken van trombolyse. Er dient altijd labcontrole middels het controlepakket (zie laboratoriumbepalingen) plaats te vinden en beoordeeld te worden, voordat de sheath verwijderd wordt. In sommige gevallen kan een Angiose al geplaatst worden door de interventieradioloog. Indien de heparine gecontinueerd dient te worden, dan dient dit via een perifeer infuus te worden toegediend. Een drukverband wordt aangelegd. Na 12-24 uur bedrust wordt drukverband verwijderd en mag de patiënt starten met mobiliseren. Na staken van de urokinase dient antistolling (plaatjesaggregatieremmers, heparine en/of acenocoumarol) in overleg met de vaatchirurg te worden voortgezet. 6. Laboratoriumbepalingen • • • • • Opname / 1e labafname (=opname pakket): Hb, Ht, erytrocyten, leucocyten, trombocyten, bloedgroep-Rh, fibrinogeen, APTT, INR, HCG, nierfunctie, leverenzymen Op de Intensive Care betekent dit het standaard opnamelab, aangevuld met erythrocyten en hCG. 3 uur na 1e angiografie (in verband met bolus heparine) Hb, Ht, erytrocyten, trombocyten, fibrinogeen, APTT, INR (= controle pakket) 1 uur voor controle angiogram (controle pakket) Indien geen controle angiogram dan iedere 6 uur (controle pakket) 2 uur na het stoppen van de urokinase toediening, maar altijd voor verwijderen van de sheath (controle pakket) Protocol Thrombolyse door Urokinase november 2013. Geaccordeerd door chirurgen, neurologen, longartsen en intensivisten. Laboratoriumbuizen : Rose stop (Hb en trombo’s) en blauwe dop (fibrinogeen,APTT,INR) HB HB daling: overleg met chirurg over stoppen trombolyse Fibrinogeen Bij een daling van het fibrinogeen tot < 1 gram/liter (normaalwaarde 2 – 4 gram/liter (g/l)) kan de urokinase dosis worden gehalveerd Het fibrinogeen dient dan na 3 uur te worden herbepaald Bij een daling tot < 0,5 gram/l wordt de toediening, na overleg met de interventie radioloog of vaatchirurg, tijdelijk gestopt. (Bij normalisering van het fibrinogeen (bepaling na 2 uur) wordt de therapie gecontinueerd.) APTT Streefwaarde 70 - 90 ( > 2,5 maal verlengd: overleg met chirurg over aanpassing trombolyse, verder: zie “aanpassen heparine op geleid van APTT” Trombocyten <100: indien geen tekenen van bloeding, geen actie nodig < 40: overleg met chirurg over stoppen trombolyse INR (> 5,0 overleg met chirurg) hoeft niet om de 6 uur bepaald te worden, maar dagelijks indien de patiënt op orale anticoagulantia is ingesteld 7. Schema aanpassen heparine op basis van APTT bepaling APTT <50 50-70 70-90 90-110 >110 aanpassing bolus 5000 E herhalen perfusorstand 500 E/uur omhoog controle APTT 3 uur na aanpassen perfusorstand 500 E/uur omhoog controle APTT 6 uur na aanpassen perfusorstand ongewijzigd laten, controle APTT na 6 uur perfusorstand 500 E/uur omlaag controle APTT 6 uur na aanpassen stop perfusor gedurende 1 uur perfusorstand 500 E/uur omlaag controle APTT 3 uur na aanpassen Protocol Thrombolyse door Urokinase november 2013. Geaccordeerd door chirurgen, neurologen, longartsen en intensivisten. NB: zo nodig kan bij te grote schommelingen de dosisaanpassing verlaagd worden naar 250 E/uur in plaats van 500 E/uur 8. Opmerkingen / aandachtspunten • • • • • Geen intramusculaire injectie rondom en tijdens de urokinase toediening Voor pijnstilling eventueel Sufentanil perfusor geven (via perifeer infuus) Vermijd stugge catheters Let op houding van de patiënt, platte bedrust en been in ongebogen toestand. Bij voortijdig staken van de trombolyse (Complicaties zie 10) dient altijd overleg plaatst te vinden met de interventieradioloog, vaatchirurg en intensivist in verband met mogelijke acute klinische behandelconsequenties. 9. Samenvattend • • • • • • • Patiënt wordt vooraf opgenomen op de Intensive Care, bij plaatsgebrek op de CCU. Aldaar wordt patiënt “geïnstalleerd” en gaat patiënt met perfusoren naar de angiokamer. Afhankelijk van resultaat op angiokamer wordt trombolyse voortgezet of gestaakt en/of wordt een interventie gedaan. Fibrinogeengehalte in het bloed < 1 g/l: dosis urokinase halveren; < 0.5 g/l: staken van urokinase (na overleg met interventie radioloog of vaatchirurg). Heparine aanpassen ogv APTT (zie schema paragraaf 7) Bij voortijdig staken van de trombolyse (zie Complicaties) dient altijd overleg plaatst te vinden met de interventieradioloog, vaatchirurg en intensivist in verband met mogelijke acute klinische behandelconsequenties. Na staken van de trombolyse wordt de antistolling voortgezet in overleg met de vaatchirurg. Urokinase toediening o Toedienen via de catheter in de sheath o Bolus (100.000 IE = 2ml), separaat bereid, wordt gegeven door interventieradioloog op dat moment dat catheter goed gepositioneerd is. o Dosis: 100.000 IE per uur, dat is 10 ml per uur (bij een concentratie van 10.000 IE / ml). Perfusor komt kant en klaar mee van ICU (of CCU). o Perfusor stoppen in opdracht van vaatchirurg en/of interventieradioloog (indien patiënt in verband met plaatsgebrek op de CCU ligt) en/of intensivist (indien patiënt op de ICU ligt) o De sheath kan minimaal 3 uur na staken van urokinase verwijderd worden, maar altijd pas nadat labwaarden beoordeeld zijn. Protocol Thrombolyse door Urokinase november 2013. Geaccordeerd door chirurgen, neurologen, longartsen en intensivisten. • Heparine toediening o Toedienen via de sheath, aansluiten gebeurt op de angiokamer. o Bolus (5000IE = 10ml) kan voorafgaand of tijdens de angiografie gegeven worden door de interventieradioloog. o Dosis: 1000 IE per uur, dat is 2 ml per uur (bij een concentratie van 500 E/ml). Perfusor komt kant en klaar mee van ICU (of CCU). o Toedienen en aanpassen van heparine gebeurt op geleide van de APTT bepaling. o Een verlenging van twee tot driemaal de normaalwaarde van de APTT wordt nagestreefd. (70 – 90) o Is de sheath verwijderd, dan toedienen via perifeer infuus o Continueren totdat de orale anticoagulantia optimaal ingesteld is, op geleide van instructie door de vaatchirurg. Complicaties Bloedingen (couperen van de lysis) • • • • • Urokinase direct stoppen (halfwaardetijd ca 30 minuten, echter klinische halfwaardetijd 12-24 uur) Antagoneren met tranexaminezuur (Cyclokapron®): intermitterend: 1000 mg (2 ampullen a 5 ml) 3-4 x per 24 uur. Dosering op basis van 15 mg/kg per keer. Na 1 uur herbepalen fibrinogeen Zo nodig substitutie met packed cells, fresh frozen plasma en fibrinogeen. Overwegen heparinisatie te continueren dan wel te stoppen. Bijwerkingen urokinase therapie Veel 1 – 10 % Hemorragie. Microhematurie, bloeden uit punctieplekken, bloeden uit wonden, hematomen, bloedend tandvlees, verlaging hematocrietwaarden zonder klinische tekenen van bloeding Soms 0,1 – 1 Gastro intestinale of urogenitale bloedingen, intracraniële bloeding, % embolie Immunologische reacties zoals : koorts en koude rilling en anafylactische shock (als therapie wordt na overleg met de arts Dexamethason 2-6 mg/kg IV en/of Clemastil 2 mg (Tavegil®) IV en eventueel adrenaline gegeven Zelden < 0,1 Levensbedreigende bloedingscomplicaties, allergische reacties met flush, % urticaria, dyspneu en hypotensie Zeer zelden < Anafylaxie (tijdelijke) verhoging van de transaminasewaarden 0,001 % Protocol Thrombolyse door Urokinase november 2013. Geaccordeerd door chirurgen, neurologen, longartsen en intensivisten. Toepassingsgebied • • • • • Intensive Care Coronary Care Unit Angiokamer Spoedeisende Hulp Verpleegafdelingen Verantwoordelijkheden en bevoegdheden • • • • • • • • • Voor de ICU geldt een closed format, dit betekent dat de intensivist de hoofdbehandelaar is. Alle patiënten die urokinase krijgen worden opgenomen op de ICU. Alleen indien de ICU geen plaats heeft vindt opname plaats binnen de CCU en is de vaatchirurg hoofdbehandelaar. Het klaarmaken van de urokinase perfusor en van de heparine perfusor gebeurt door een gediplomeerd ICU of CCU verpleegkundige. Leerling ICU of CCU verpleegkundigen verrichten deze handeling onder begeleiding van een gediplomeerd ICU of CCU verpleegkundige en indien de handeling wordt beheerst mag deze zelfstandig worden uitgevoerd. Deze perfusoren worden goed gelabeld meegegeven naar de angiokamer. Het aansluiten van de heparine perfusor op de sheath gebeurt door de interventieradioloog of de verpleegkundige van de angiokamer. Het aansluiten van de urokinase perfusor op de catheter gebeurt door de interventieradioloog of de verpleegkundige van de angiokamer. De heparine bolus wordt gegeven door de interventieradioloog. De urokinase bolus wordt toegediend door interventieradioloog. Het starten van de heparine- en urokinase perfusor volgens de genoemde startdoseringen gebeurt op de angiokamer door de interventieradioloog of de verpleegkundige van de angiokamer. Vanuit de angiokamer wordt een overdrachtsformulier ("overdrachtsformulier urokinase") aangereikt met betrekking tot de gewenste toediening van zowel urokinase als heparine. (Ook na herhalingsonderzoek). De intensivist zal instructies geven aan de ICU verpleegkundige en de vaatchirurg aan de CCU verpleegkundigen met betrekking tot de toediening van urokinase en heparine volgens bovenstaand protocol dan wel afwijkend hiervan. De instructies zullen schriftelijk in de status vastgelegd en geparafeerd worden door de intensivist (ICU) of de vaatchirurg (CCU). Protocol Thrombolyse door Urokinase november 2013. Geaccordeerd door chirurgen, neurologen, longartsen en intensivisten. Verwijzingen Handboek parenteralia urokinase Protocol Thrombolyse door Urokinase november 2013. Geaccordeerd door chirurgen, neurologen, longartsen en intensivisten.