De ziekte van Waldenström - Wildgroei-vzw

1
De ziekte van Waldenström
Introductie
De ziekte van Waldenström is een immunoproliferatieve aandoening.
Een immunoproliferatieve aandoening is een ziekte waarbij er te veel
vermenigvuldiging (proliferatie) optreedt van cellen die immunologisch (met
betrekking tot de afweer, dus onze verdediging) actief zijn .
Woord vooraf
De gegevens hieronder vermeld werden verzameld om op een manier, bevattelijk voor een
leek op het vlak van medische terminologie, deze ziekte toe te lichten. Er wordt geen
aansprakelijkheid voor deze gegevens aanvaard. Met name is het zeker geen surrogaat voor
een verhelderend gesprek met uw arts. De gegevens werden verzameld in februari 2000 en
zijn dus inherent een weerspiegeling van de kennis op dat ogenblik. Wanneer verderop
gesproken wordt over prognostische cijfers gaat het om statistische gegevens. Deze cijfers
moeten geïnterpreteerd worden op die manier en zeggen dus niets over de prognose van
een individuele persoon met deze ziekte. Bijvoorbeeld wanneer er mediane overleving 6 jaar
staat, zal er van 100 mensen met de ziekte de helft langer leven dan 6 jaar en hoeveel
langer hangt sterk af van het individu.
1 . De ziekte van Waldenström, bepaling
In het bloed bestaat er naast een celgebonden afweer (gespecialiseerde witte bloedcellen
die kiemen aanvallen en opruimen) ook een humorale afweer (humor is het latijnse woord
voor vloeistof). Het plasma vormt de vloeistof van het bloed zonder de bloedcellen (rode
bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes) en het is in dit plasma dat de antilichamen en
het complementsysteem de humorale afweer vertegenwoordigen. Antilichamen zorgen er
normaal voor dat lichaamsvreemde elementen worden herkend en vallen deze aan door
erop te kleven en ze zo ofwel aan te bieden aan de celgebonden afweer, ofwel via het
complementsysteem (een verzameling eiwitten die gaatjes kan boren in vreemde cellen) te
vernietigen.
De ziekte van Waldenström (synoniem : primaire macroglobulinemie, Morbus is het latijnse
woord voor ziekte) wordt tot de immunoproliferatieve aandoeningen gerekend, waarbij er een
monoclonale toename van lymfoide cellen van B-cel origine optreedt, die normaal IgM
produceren en secreteren.
Wat betekent dit nu : een immunoproliferatieve aandoening is een ziekte waarbij er te veel
vermenigvuldiging (proliferatie) optreedt van de cellen die immunologisch (met betrekking tot
de afweer) actief zijn. Deze vermenigvuldiging kan normaal zijn, wanneer er bijvoorbeeld
een infectie is opgelopen. Gezien het lichaam een vreemde kiem echter op verschillende
plaatsen als vreemd herkent, zal het ook heel efficiënt verschillende manieren van afweer
ontwikkelen : we noemen dit een polyclonale respons (poly is afkomstig van het griekse
woord "veel", en cloon van het griekse woord "groep"). Wat er nu misloopt bij de ziekte van
Waldenström is dat er in plaats van een veelvoudige vermenigvuldiging een monoclonale
toename optreedt. Er ontstaat een groep cellen die afkomstig is van één cel, en daardoor
allemaal dezelfde antilichamen produceert.
2
De oorsprong van deze cel is B-cel lymfoid en IgM producerend.
Dit verdient wat meer uitleg : bij de witte bloedcellen (die instaan voor de afweer "de
soldaten van het lichaam", en dit in tegenstelling tot de rode bloedcellen die de zuurstof
ronddragen en de bloedplaatjes die instaan voor de stolling) onderscheiden we myeloide en
lymfoide cellen. De myeloide gaan voornamelijk de granulocyten vormen, witte bloedcellen
die volgepakt zitten met aanvalsstoffen en daarmee kiemen doden zonder dat er interactie
met antilichamen moet geweest zijn. De lymfoide cellen worden op hun beurt dan nog
onderverdeeld in T-cellen (de gespecialiseerde witte bloedcellen die hogerop werden
vermeld) en B-cellen. Het zijn deze B-cellen die de antilichamen aanmaken die in het
plasma worden teruggevonden. Een B-cel kan helemaal uitrijpen tot een plasmocyt, dit is
een cel die niets anders doet (op een heel productieve manier) dan antilichamen aanmaken.
Ook jongere vormen (lymfoplasmocyten) kunnen echter immunoglobulines aanmaken. De
belangrijkste soorten immunoglobulines of antilichamen zijn IgA (die voornamelijk ter hoogte
van de slijmvliezen de kiemen buiten houden), Ig E (vooral belangrijk bij allergische reacties),
IgG (dat aanwezig blijft in het bloed na het doormaken van een infectie en de immuniteit
vertegenwoordigt) en IgM (dat normaal gezien in het acute stadium van een infectie de
kiemen aanvalt, en nadien terug uit het bloed verdwijnt).
2. Bloed en bloedproductie
2.1. Samenstelling van het bloed
Ons bloed is samengesteld uit plasma en uit cellen die in dit plasma rondzweven.
2.1.1. Het plasma bestaat hoofdzakelijk uit water waarin verschillende
chemische stoffen zijn opgelost.
Deze chemische stoffen zijn:
- eiwitten (synoniem: proteïnen): o.a. albumine is een eiwit
- hormonen: dit zijn chemische stoffen die via de bloedstroom bepaalde
organen tot werkzaamheid aanzetten. (vb hormoon van de schildklier).
- mineralen: dit is een verzamelnaam voor natuurlijke anorganische stoffen, in
engere zin zouten (vb ijzer).
-vitaminen: dit zijn organische stoffen die in kleine hoeveelheden aanwezig
moeten zijn voor een normale stofwisseling van het organisme (vb
foliumzuur).
-antilichamen (synoniem: antistoffen): dit zijn chemische stoffen die worden
gevormd als reactie op het binnendringen van antigenen (dit zijn
lichaamsvreemde stoffen, meestal eiwitten)waarmee ze zich verbinden om de
schadelijke gevolgen van dit binnendringen te bestrijden (vb antilichamen
tegen het polio virus).
3
2.1.2. De bloedcellen zijn
-De rode bloedcellen maken de helft uit van het volume van
het bloed. Zij zijn geladen met hemoglobine, de proteïne die
zuurstof opneemt uit de ingeademde lucht in de longen en
deze naar de weefsels transporteert.
-De bloedplaatjes zijn kleine cellen (tien maal kleiner dan de
rode bloedcellen) die tot doel hebben om bloedingen te
stoppen bij een wonde. Zij klonteren aan mekaar zodat de
wonde wordt afgesloten.
-De witte bloedcellen zijn fagocyten ( of eetcellen) omdat zij
bacteriën en schimmels kunnen verzwelgen. De witte
bloedcellen kunnen de bloedbaan verlaten en doordringen
binnen de weefsels om alzo een infectie te bestrijden. De witte
bloedcellen (andere naam: de leukocyten) zijn ook opgedeeld
in monocyten, eosinofielen, basofielen, neutrofielen en
lymfocyten).
Microscopisch zicht van een monocyt
4
-Monocyten zijn grote éénkernige vreetcellen die het
vermogen hebben vreemde materie (vb bacteriën) in zich op
te nemen en onschadelijk te maken.
-Eosinofielen en basofielen zijn extra types witte bloedcellen die
reageren op allergische reacties.
-Neutrofielen zijn voornamelijk als functie de vernietiging van in het
organisme binnengedrongen bacteriën, virusdeeltjes en andere
schadelijke elementen.
-Lymfocyten, witte bloedcellen met ongelobde kern, zijn
mede door hun speciale wijze van circuleren door het lichaam
de grondslag van het immunologische afweersysteem. Ze
bevinden zich in de lymfeklieren en in de lymfevaten, maar
sommigen dringen door tot in het bloed. De drie voornaamste
soorten lymfocyten zijn: T-cellen, B- cellen, en natural killer
cellen
.
-B-cellen, uit de lymfoïde stamcel van het beenmerg afkomstig,
verder ontwikkeld in het zogenaamde bursa equivalent systeem en
gestimuleerd door een antigeen, rijpen tot Plasmacellen (synoniem:
plasmocyten).
5
Opmerking: In verband met het bloed heeft men het ook
vaak over serum. Hieronder verstaat men het vloeibare
van
gestold
bloed,
dus
bloedplasma
zonder
stollingseiwitten.
2.2. De functie van het beenmerg
Uitzicht van normaal beenmerg
Het beenmerg is een sponzig weefsel dat zich in de kern van
beenderen bevindt en waarin de bloedcellen tot ontwikkeling
komen. Bij de geboorte hebben alle beenderen actief
beenmerg. Na de pubertijd is het beenmerg uit de beenderen
van handen, voeten, armen en benen echter niet meer actief.
De ruggenwervels, heupen, schouderbeenderen, ribben,
borstbeen en schedelbeenderen bevatten dan nog het actieve
beenmerg dat de bloedcellen produceert. Dit proces wordt
hematopoëse (bloedcelproductie) genoemd.
Een kleine groep cellen, de stamcellen, zijn verantwoordelijk voor de
aanmaak van alle soorten bloedcellen in het beenmerg. Dit proces
heet celdeling en differentiatie (zie onderstaand tabel).Wanneer de
bloedcellen volgroeid zijn verlaten zij het beenmerg en komen in de
bloedstroom terecht.
Gezonde mensen hebben voldoende stamcellen om voortdurend de
productie van bloedcellen op peil de houden.
Een klein aantal van deze stamcellen komen ook in de bloedstroom
terecht maar kunnen niet geteld of geïdentificeerd worden met een
gewone bloedtest. Hun aanwezigheid in het bloed is echter van
groot belang. Zij kunnen door toepassing van speciale technieken
(aferese-toestel) uit het bloed gehaald worden om later voor een
transplantatie te dienen.
Deze stamcelcirculatie, tussen beenmerg en bloed, gebeurt ook bij
de foetus.
Tegenwoordig wordt vlak na de geboorte navelstrengbloed in de
navelstrengbank gebracht. De hieruit verkregen stamcellen kunnen
onder bepaalde voorwaarden ook dienen voor een transplantatie.
6
In het kort: door rijping van de stamcellen worden in het beenmerg
bloedcellen aangemaakt. Wanneer de bloedcellen volgroeid en dus
functioneel zijn, verlaten zij het beenmerg en komen, samen met
een zeer klein aantal stamcellen, in de bloedbaan terecht.
Ontstaan van bloedcellen en lymfocyten
Stamcellen
Multipotentiële
hemapoëtische cellen
Multipotentiële
lymfocyten
Differentiatie & uitrijpen
in 6 types van bloedcellen
Differentiatie & uitrijpen
in 3 types lymfocyten
Rode bloedcellen
Neutrofielen
Eosinofielen
Basofielen
Monocyten
Plaatjes
T-Lymfocyten
B-Lymfocyten
Natural Killer Cellen
Verklaring bij de tabel:
Stamcellen zijn ongedifferentieerde cellen waaruit zich specifieke
cellen ontwikkelen. Er is een soort stamcel ( moedercel ) , die zich, in
een eerste fase, nog tot verschillende soorten bloedcellen kan
ontwikkelen: m.a.w. het is een multipotentiële voorlopercel. Er is een
groep van die multipotentiële cellen die zich “specialiseert” om
lymfocyten aan te maken (de multipotentiële lymfocyten). De andere
bloedcellen, alsook de bloedplaatjes ontwikkelen zich uit een andere
groep, de multipotentiële hemapoëtische (bloedcelaanmakende)
cellen.
Het is door rijping en differentiatie van hun voorlopercellen dat
uiteindelijk, zowel de eigenlijke bloedcellen (6 soorten)als de
lymfocyten (3 soorten), ontstaan.
Let wel: alle in de tabel genoemde bloedcellen, op de rode bloedcellen
en de bloedplaatjes na, horen tot de groep van de leukocyten (witte
bloedcellen), dus ook de lymfocyten die zich (zie 2.1.2.) hoofdzakelijk
in de lymfeklieren en in de lymfevaten bevinden.
7
Overzicht van het rijpingsproces van bloedcellen.
2.3. Het lymfesysteem
Het lymfesysteem bestaat uit een netwerk van fijne buisjes
( vaten), net zoals bloedvaatjes, die doorheen heel ons lichaam
verspreid zijn.
De lymfevaten vervoeren, door middel van de lymfe ( een kleurloze
op plasma lijkende vloeistof), de lymfocyten.
Doorheen het netwerk van dit systeem vinden we kleine groepjes, op
een boon lijkende orgaantjes die lymfeknopen worden genoemd.
De milt, een orgaan dat lymfocyten aanmaakt en oude bloedcellen
uit de bloedbaan filtert, de thymus, een klein orgaan onder het
borstbeen, en de amandelen ( tonsillen), organen in de keel maken
ook deel uit van het lymfesysteem.
8
Mogelijke celwoekeringen
3. Ontstaan van de ziekte
Deze ziekte wordt eveneens, en dit gezien de lymfeklieraantasting, tot de laaggradige nonHodgkinlymfoma's gerekend. Gezien er echter in analogie met multiple myeloom (de ziekte
van Kahler) ook bij de ziekte van Waldenström een paraproteinemie (teveel aan paraproteine
= abnormale immunoglobulines in het bloed = -emie) aanwezig is en het beenmerg door
lymfoplasmoide cellen geïnfiltreerd is, bestaat er een verwantschap tussen beide ziekten.
De meest recente onderverdeling van de immunoproliferatieve secreterende aandoeningen
werd opgesteld door de Wereld Gezondheidsorganisatie en gepubliceerd in het Journal of
Clinical Oncology van december 1999 (vol17, no12, pp 3835-3849).
Klinisch syndroom
Waldenström's
macroglobulinemie
Heavy-chain disease
onderliggende proliferatieve aandoening
lymfoplasmocytair lymfoma
.
Heavy-chain disease
gamma
lymfoplasmocytair lymfoma
Heavy-chain disease
alpha
extranodaal marginale zone lymfoma
(immunoproliferative small intestinal disorder)
Heavy-chain disease Mu
Immunoglobuline
neerslagziekten
Systemische light-chain
disease
B-cel CLL
.
plasma cell myeloma, monoclonale gammopathie
9
Primaire amyloidose
plasma cell myeloma, monoclonale gammopathie
Deze tabel maakt duidelijk dat Morbus Waldenström veroorzaakt wordt door een
lymfoplasmocytair lymfoom maar dat dit type van lymfoom ook andere ziektes kan
veroorzaken.
Wanneer we het synoniem primaire macroglobulinemie
gebruiken onderstrepen we dat de ziekte moet
onderscheiden worden van secundaire macroglobulinemie
(bijvoorbeeld secundair aan een ander lymfoom (bvb. small
lymphocytic lymphoma, MALT lymphoma), aan een nietreticulair neoplasma of zelden aan infecties of
ontstekingen. Zoals lager bij de beenmergonderzoeken
beschreven zal worden, is het ook mogelijk dat er een
macroglobulinemie aanwezig is zonder dat er een
abnormale celpopulatie kan gevonden worden (MGUS =
monoclonal gammopathy of undetermined significance),
doch deze situatie kan evolueren naar Waldenströ(1,3 %
per jaar)
4. Voorkomen (epidemiologie)
Een grote epidemiologisch studie in de verenigde staten ("SEER" gepubliceerd in Blood
1993;82(10):3148-3150) toonde als incidentie gegevens dat per 100000 mannen er elk jaar
0.61 MW ontwikkelden, en per 100000 vrouwen 0.25, doch de incidentie stijgt met de leeftijd
: tussen 50 en 59 jaar 0.59, tussen 60 en 69 jaar 0.98, tussen 70 en 79 jaar 2.57 en tussen
80 en 84 jaar 4.19.
De ziekte van Waldenström (MW) is qua frekwentie ongeveer een vierde van die van de
ziekte van Kahler. De gemiddelde leeftijd bij diagnose ligt in de meeste studies rond 65 jaar.
Slechts zelden komt deze ziekte voor bij mensen die jonger zijn dan 40 jaar.
Dr. J.G. Waldenström is een Zweeds internist, geboren in 1906, aan wie beschrijving van de
ziekte wordt toegedicht (Adv Metab Disord 1965;2:115).
De laatste jaren is er dankzij nieuwe inzichten in de immunofenotypering (immunologische
bepaling van oppervlakte en inhoud van cellen) vooruitgang geboekt in een nauwkeurigere
beschrijving van de oorzakelijke cellen, zoals het zich weerspiegelt in de opeenvolgende
klassificaties zoals hierboven al beschreven.
5. Oorzaken van de ziekte van Waldenström
De oorzaak is een stoornis in de bloedvorming ( hematopoëse ) waarbij abnormale
bloedeiwitten worden gevormd.
10
6. Gevolgen van de aandoening
6.1. Lichamelijke klachten en afwijkingen
Vaak zijn er geen problemen in het beginstadium van MGUS. In een studie duurde het
mediaan 115 maanden voor iemand van MGUS naar MW overging. Zelfs op dat ogenblik,
vaak naar aanleiding van een kontroleonderzoek, zijn er dikwijls voor de patiënt nog maar
weinig lichamelijke problemen.
Zwakte, bloedingsneiging of vemagering zij symptomen die de andere (cf tabel 1) soms met
jaren voorafgaan. In een studie van 227 patiënten werden volgende symptomen als eerste
symptoom genoteerd
eerste symptomen bij patiënten met M Waldenström
zwakte en vermoeidheid
44
%
bloedingsneiging (bloedneus, snel blauwe plekken,
tandvleesbloedingen, nabloeden, purpura = kleine niet wegdrukbare
rode stippen)
44
%
vermagering
23
%
neurologische afwijkingen (bvb polyneuropathie : gevoelsstoornissen
in voeten, tintelingen)
11
%
zichtstoornissen (waziger zicht, sterren)
8
%
11
Raynaud fenomeen (gevoel van dode vingers na blootstelling aan
koude, met nadien pijn)
3
%
Over het algemeen worden de volgende symptomen teruggevonden bij alle mensen met de
ziekte van Waldenström (dus niet alleen bij presentatie) :
Symptomen en afwijkingen, gevonden bij klinisch onderzoek of bij
technisch onderzoek bij patiënten met Morbus Waldenström
Gemiddelde leeftijd op tijdstip van diagnose
65 jaar
(frekwenter bij mannen dan bij vrouwen)
Symptomen
vermoeidheid, lagere inspanningscapaciteit
85%
bloedingsneiging
60%
neurologische complicaties
17%
botpijnen
Afwijkingen
10%
Lymfekliervergroting
40%
Splenomegalie (miltvergroting)
Hepatomegalie (leververgroting)
30%
30%
Hepatosplenomegalie (beide)
25%
Beenmergaantasting
95%
Amyloidose (neerslaan van eiwitten, bvb in subcutaan 10%
vet, maar ook in het hart)
Anemie (<12g/dl) (tekort rode bloedcellen)
70%
Leukocytopenie (<3 G/l) (tekort witte bloedcellen)
Thrombocytopenie (<120 G/l) (tekort bloedplaatjes)
10%
33%
Bence-Jones-Proteine (aanwezigheid van speciaal
proteine in urine)
10-71%
In een andere reeks van 267 patiënten vond men de volgende afwijkingen bij klinisch
onderzoek : hepatomegalie bij 38 %, splenomegalie bij 37 %, afwijkingen bij
oogfundusonderzoek bij 37 %, lymfekliervergroting bij 30 %, neurologische afwijkingen bij 17
% en purpura bij 15%.
Lymfeklieren of de milt zijn bij ongeveer 20 tot 40 % van de mensen met Morbus
Waldenström vergroot.
Het is dus duidelijk dat het in het begin alleen een paraproteine het probleem vormt, maar
dat in verdere stadia de cellen die het IgM aanmaken op zichzelf beginnen de organen te
bevolken.
Door de kleverigheid (viscositeit) van het paraproteine (cf verklaring hierboven) kan er een
hyperviscositeitssyndroom ontstaan met voornamelijk duizeligheid, slijmvliesbloedingen en
zichtstoornissen.
12
Andere complicaties die kunnen ontstaan zijn bloedafbraak door aanwezigheid van een koud
agglutinine (bij koude worden de eigen rode bloedcellen door de antilichamen stuk gemaakt),
een perifere neuropathie en bij langdurige ziekte een secundaire amyloidose (neerslaan van
eiwitten), en soms nierfunctievermindering (minder frekwent dan bij de ziekte van Kahler).
Het zogenaamde Bence-Jones (Engels arts oveleden in 1873) proteine is een lichte keten
(het korte stukje uit het IgM molecule, zoals getekend in afbeelding 1.) dat gedetecteerd kan
worden bij M Waldenström.
6. Psychische klachten en problemen
De wetenschap dat er een abnormaal eiwit in het bloed aanwezig is dat mogelijks op lange
termijn tot symptomen kan aanleiding geven kan voor sommige mensen psychisch belastend
zijn. Correcte informatie en adequate steun door de behandelende arts zou hiervoor
afdoende moeten blijken.
Wanneer er dan toch symptomen optreden moet de klemtoon gelegd worden op het
behandelbare. Een volledig uitroeien van de cellen die het eiwit produceren is
onwaarschijnlijk met de frekwentste behandelingstechnieken, doch de symptomen kunnen er
wel (en dit voor langere tijd) mee verholpen worden. Gezien de ziekte optreedt op latere
leeftijd kan het heroptreden van symptomen soms voldoende uitgesteld worden. Echte
genezing kan theoretisch bekomen worden met beenmergtransplantatie, doch dit is voor
oudere mensen een (te) gevaarlijke procedure. Gezien men zich voornamelijk zorgen maakt
over een ziekte als die ook klachten veroorzaakt, kunnen de psychische problemen zoals
bijvoorbeeld angst door een goede symptomatische behandeling mee verholpen worden.
Zodra zich klachten aandienen of indien er op het labo belangrijke afwijkingen optreden, kan
er werkongeschiktheid worden bekomen. Bij uitgesproken problemen of indien er
hospitalisaties volgen kan via de sociaal assistent(e) uitgebreide informatie bekomen worden
over extra-tegemoetkomingen of aanvullende hulpverlening.
7. Prognose en ziektestadium
?? Prognose
Waar kan men zich aan verwachten eenmaal er door symptomen of klinisch onderzoek een
paraproteine is vastgesteld. Het kan niet genoeg benadrukt worden dat in de meerderheid
van de gevallen sprake is van MGUS en dat hierbij de kans op evolutie naar MW slechts 1.3
% per jaar bedraagt (studie
Volgens de nu verouderde Kiel-klassificatie behoort Morbus Waldenström tot de
Immunocytomen. De Kiel-klassifikatie onderscheidde drie subtypes : lymfoplasmocytair,
lymfoplasmocytoid en polymorf [4, 5].
Gezien de onduidelijke afbakening ten opzichte van B-CLL, en bepaalde types non Hodgkin
lymfoma werd in de nieuwe REAL klassificatie de bepaling immunocytoom alleen nog
weerhouden voor het lymfoplasmocytair subtype, hetwelke ca. 30 % van de KielImmunocytoma's uitmaakt. Dit subtype komt in belangrijke mate overeen met de
klinische entiteit van de ziekte van Waldenström. Maar het is dus wel zo dat de
13
benaming Morbus Waldenström vroeger veel meer ziekten omvatte. Tegenwoordig wordt de
naam weerhouden voor een klinisch beeld met een specifieke oorzaak in plaats van een
verzameling van oorzaken. Hetzelfde klinisch beeld kan dus ook door andere processen
veroorzaakt worden, maar mag dan op dit ogenblik in strikte zin niet meer als een ziekte van
Waldenström benoemd worden. In tegenstelling tot de andere Kiel subgroepen vormt de
ziekte van Waldenström gekenmerkt door een reeks speciale kenmerken. Het beenmerg is
praktisch altijd door lymfoplasmocyten geinfiltreerd. Het werd dan ook vanaf de REAL
klassificatie (Blood 84;1361-1392 uit 1994) ook lymfoplasmocytair lymfoma genoemd en
deze term werd bewaard in de huidige WHO-klassificatie.
In tegenstelling tot bij de ziekte van Kahler vindt men hier een IgM-paraproteine. IgMMyelomen zijn weliswaar beschreven, doch vormen een zeer uitzonderlijke entiteit. Gezien
een IgM molecule gemakkellijk met 4 andere IgM moleculen een groep (pentameer) kan
vormen leidt dit tot specifieke problemen : dit pentameer is immers extra visceus en groot
(vandaar MACROglobulinemie) en zal het bloed indikken.(afbeelding 1)
Afbeelding 1 : schematische tekening van het immunoglobuline M (IgM) in pentameerconformatie.
14
8. Diagnosestelling en controle onderzoeken
De diagnose wordt vermoed bij iemand, meestal van rond de 65 jaar, die klachten
vertoont die kunnen wijzen op deze ziekte en/of waarbij afwijkingen bij
klinisch/technisch onderzoek worden gevonden die deze ziekte kunnen suggereren.
LABO
De bezinkingssnelheid en een eiwitelectroforese vormen eenvoudige
screeningsonderzoeken, doch zijn bij hoge verdenking niet het meest specifieke en
gevoelige onderzoek, dit is de (duurdere) immunoelektroforese. Bij verder nazicht van het
bloed indien er een paraproteine wordt teruggevonden, dient er een bloedbeeld met formule
en reticulocytose te worden bepaald alsook bepaling van de andere immunoglobulines. Ook
een Coombs-test (koude-agglutinines in 10 % van de patiënten) en eventueel bepaling van
cryoglobulines kan worden uitgevoerd [2, 3].
De afwijkingen die worden gezien bij bepaling van deze testen zijn : extreem verhoogde
bezinkingssnelheid ((>100 mm na 30 min al), anemie (meest frekwente bevinding bij
symptomatische MW -patiënten, o.a. t.g.v. erytrhopoietine tekort door verhoogde
plasmaviscositeit) of andere cytopenieën (cf tabel 1) en zelden een leukemische formule. Bij
nakijken van een bloeduitstrijkje vindt men soms geldrolletjes van rode bloedcellen die zo
worden samengepakt door de elektrische krachten van het paraproteine. Meestal zijn er
geen tekorten in de andere immunoglobulines en dit in tegenstelling met de bevindingen bij
de ziekte van Kahler. Wanneer er een bloedingsneiging aanwezig is, is dit meestal een
aanwijzing voor een hyperviscosteitssyndroom.
BEELDVORMEN
DE TECHNIEKEN
Analoog aan het
multiple myeloom
en de chronische
lymfatische
leukemie gaat het
bij de ziekte van
Waldenström
eveneens om een
primaire
systemische
progressieve
lymfoproliferatieve
aandoening. Om
de uitbreiding van
de ziekte
(stadium) te
beoordelen worden er routinematig röntgenopnames gemaakt van de borst (verbreding van
15
het mediastinum?) alsook echografies van de buik (miltgrootte, klierpakketten). Een Ct-scan
van het abdomen heeft een hogere gevoeligheid om lymfekliervergrotingen op te sporen
maar is ook duurder. Het meest gevoelige onderzoek om aantasting van de wervelzuil op te
sporen is de kernspintomografie. Met dit dure onderzoek kan in 90 % van de patiënten met
Morbus Waldenström aantasting van het beenmerg aangetoond worden, waarbij het
onderscheid tussen diffuze en nodulaire aantasting ook prognotisch belang had. De
röntgenologische opnames van het skelet tonen vaak een zware osteoporose doch zelden
osteolytische haarden. Wanneer er later een behandeling met glucocorticoiden wordt
overwogen, wordt soms ook een bepaling van de botdichtheid (verminderd bij osteoporose)
uitgevoerd (BMC bone mineral content).
BEENMERGONDERZOEK
Indien een Ig-M paraproteine wordt gevonden is het absoluut aangewezen om een
beenmergpunctie en botboorbiopsie te bekomen. Bij 56% van deze mensen zal door dit
onderzoek de diagnose van MGUS worden weerhouden, maar bij de andere 44 procent gaat
het dan wel om een kwaadaardige lymfoproliferatieve aandoening, waarbij de ziekte van
Waldenström 31% van deze mensen treft. De andere zijn non Hodgkin lymfoma 7%, CLL
5%, Amyloidose 1%, IgM- Myeloma <1%).
Bij 80% van de patiënten met Morbus Waldenström is de botboorbiopsie afwijkend en bij de
herhalen van deze biopsie positiveert nog 18 %. Het beenmerg is dus uiteindelijk nagenoeg
bij iedereen aangetast. De manier waarop er aantasting is geeft een aanduiding over de
prognose. Er worden 3 groepen onderscheiden. (Afbeelding 2)
We willen hier wel beklemtonen dat de cijfers over mediane overleving beinvloed zullen
worden door opstarten van een behandeling.
(Afbeelding 2 :)
INFILTRATIE BOTBOORBIOPSIE
MANIER
FREKWENTIE
MEDIANE OVERLEVING
Nodulair
42,00% 72 maanden
Interstitieel/nodulair
42,00% 52 maanden
"Packed marrow"
16,00% 17 maanden
In tegenstelling tot bij de ziekte van Kahler is bij de ziekte van Waldenström de aanwezigheid
van nodulaire infiltraten prognostisch een heel gunstige parameter.
Naast de aantastingsmanier is ook de hoeveelheid van afwijkende cellen in het beenmerg
een p rognostische parameter die onafhankelijk is van de manier waarop er aantasting is.
Vier stadia worden onderscheiden die dienen om verschillende prognoses aan de hand van
de morfologie te kunnen duiden. (Afbeelding 3)
We willen hier wel beklemtonen dat de cijfers over mediane overleving beinvloed zullen
worden door opstarten van een behandeling.
(Afbeelding 3:)
STADIUM
NAAM
INFILTRATIE BOTBOORBIOPSIE
HOEVEELHEID
FREKWENTIE
MEDIANE
OVERLEVING
16
Stadium I
Stadium II
Stadium IIII
Stadium IV
minimaal
laaggradig
intermediar
hooggradig
<5 Vol%
5-19 Vol%
20-50 Vol%
>50 Vol%
9,00% 62 maanden
18,00% 48 maanden
48,00% 39 maanden
35,00% 24 maanden
Indien er afwijkingen worden gevonde bij beenmergonderzoek is het niet noodzakelijk een
bijkomende lymfeklierbiopsie uit te voeren.
9.Overzicht behandelingsmethoden
9.1. Algemene benadering
Symptomatische therapie
Plasmaferese = dringend geindiceerd bij hyperviscositeitssyndroom
Bij hyperviscositeitssymptomen ( verminderd zicht, hoofdpijn, draaierigheid, slaperigheid,
coma, verlammingsverschijnselen, epilepsie, gehoorsverlies, polyneuropathie, myopathie,
hartfalen, bloedinge) dient er dringend een oogfundusonderzoek te worden uitgevoerd (risico
op blijvend gezichtsverlies, indicatie tot plasmaferese).
Voor de behandeling van een hyperviscositeitssyndroom (bevestigd door een
oogfundusonderzoek) is de snelste behandeling de plasmaferese, waarbij het paraproteine
wordt weggefilterd uit het bloed (zonder evenwel aan de oorzaak iets te doen)
Gezien het gevaar op hyperviscositeit en de mogelijkheid van hartsdecompensatie als het
paraproteine nog in hoge mate in het bloed aanwezig is, zou moeten geprobeerd worden
dan zo weinig mogelijk bloedtransfusies toe te dienen en dit op een voorzichtige manier.
Ter voorkoming van verdere botaantasting dient therapie met bifosfonaten te worden
overwogen, eventueel onder geleide van BMC en zeker bij hoge glucocorticoid belasting en
dit om osteoporose te vermijden.
9.2. Chemotherapie
Bij optreden van recidief moet op individuele basis over het beste chemotherapieschema
worden beslist. Sommige gebruikteaggresievere schema's zijn COP, CHOP, VAD, dewelke
echter niet vergeleken werden in gerandomiseerde studies met Leukeran-Medrol. En
alternatief vormen de nieuwere purine-analogen (zie figuren).[6]. Bijvoorbeeld al na 2-4 cycli
met Fludarabin is er bij 80 % van onbehandelde patiënten met Morbus Waldenström een
duidelijk antwoord. Bemerk dat de meeste mensen al wel behandeld zullen zijn, en gezien ze
hervallen zal het percentage goede resultaten lager liggen. Er werd voor Fludarabine ook
aangetoond dat dat het nog actief kan zijn voor diegenen die niet beantwoorden aan
bijvoorbeeld CHOP (dus in derde lijnstherapie). Het is zeker zo dat er onder Fludarabin een
zeer sterke onderdrukking van de immuunafweer optreedt hetgeen een gevaar voor
opportunistische infecties met zich meebrengt. Ook het tweede purine-analog 2Chlorodeoxyadenosin (Cladribin) biedt mogelijkheden bij therapieresistentie. Interferon alpha
of gamma werd al gebruikt, doch er zijn geen vergelijkende studies.
17
COP
(Monserrat
1985)
Cyclophosphamide/Vincristine/Prednisone
C Cyclophosphamide
*
O Vincristine
P Prednison
300 mg/m 2
i.v./p.o.
dag 1-5
1 mg/m
2
i.v.
dag 1
40 mg/m
2
p.o.
dag 1-5
Herhaling vanaf dag 22
*
maximaal 2 mg
Cyclophosphamide/Adriamycine/Vincristine/Prednisone
C Cyclophosphamide
H Adriamycine
O Vincristine
P Prednisone
Herhaling vanaf dag 22
*
maximaal 2 mg
300 mg/m 2
25 mg/m
1 mg/m
2
2
40 mg/m
2
mini CHOP
(French
Cooperativ
Group 1986)
i.v./o.p.
dag 1-5
i.v.
dag 1
i.v.
dag 1
p.o.
dag 1-5
18
De indicatie tot het behandelen van een ziekte van Waldenström vertoont gelijkenissen met
die voor chronische lymfatische leukemie (CLL), in die zin dat de indicatie tot het opstarten
van chemotherapie afhankelijk zal gemaakt worden van de evolutie van de ziekte.
Bij snelle ziekteprogressie of het optreden van ziektegerelateerde symptomen, komplicaties
of B-symptomen is therapie aangewezen. De cytostatische therapie vertoont eveneens
gelijkenissen met die van CLL. Er wordt met chlorambucil (Leukeran) & prednisolone
(Medrol) gestart. Ongeveer 50 tot 70 procent van de patiënten beantwoorden aan deze
therapie, hetgeen zich uit in een duidelijke vermindering van het paraproteine en een
vermindering van de lymfekliervergrotingen. Bij deze patiënten is de mediane overleving
ongeveer 5 jaar.
9.3.
Radiotherapie
Opeenvolgend bestralingen van de helft van het lichaam werd al met succes uitgevoerd,
doch dient te worden weerhouden voor wanneer meer conservatieve benaderingen
(chemotherapie) falen.
19
9.4.
Beenmergtransplantatie of stamceltransplantatie
Zal slechts zelden mogelijk zijn gezien de oudere populatie, maar kan in overweging
genomen worden bij falen van chemotherapie.
Heeft op zichzelf een niet gering risico op verwikkelingen (infecties, stollingsproblemen,
overlijden)
9.5.
Alternatieve bronnen
Een belangrijk begrip om een houding te bepalen tegenover deze "therapievormen" vindt
men terug in het begrip placebo-effect. Dit wordt mooi beschreven op de volgende
webpagina : http://skepdic.com/placebo.html
Met betrekking tot de homeopathie verwijzen we door naar een kritische en veel informatie
verschaffende webpagina : http://www.dds.nl/~antikwak/Alt/homeo.htm
De antroposofische geneeskunde vindt zijn basis in een wereldbeschouwing gebaseerd op
theorieën van Rudolf Steiner. Hij stelde: 'In de antroposofie vinden bepaalde facetten van
bestaande filosofische tradities en van de theosofische levenshouding hun synthese in een
geheel nieuwe filosofie, waarin het Christendom centraal staat en waarin door
bovenzinnelijke kennis van de mensennatuur gekomen wordt tot een volledige beschouwing
van de gehele kosmische realiteit'. Zijn bijdrage aan de antroposofische geneeskunde
noemde hij een verbreding van de geneeskunde. De officiële geneeskunde wordt in zijn
beginselen erkend. Alleen de wettelijk bevoegde arts mag
de antroposofische geneeskunde beoefenen. Er zijn dan ook, in tegenstelling tot andere
vormen van alternatieve geneeskunde geen wettelijk onbevoegde genezers in de
antroposofische geneeskunde.
10. Veel gebruikte medicaties en hun betekenis
Therapieschemata bij Morbus Waldenström
CP
(Knospe
1974)
Chlorambucil/Prednisolone
Chlorambucil*
Prednison
5 mg/m 2/Tag
50 mg
p.o.
p.o.
dag 1-3
dag 1
50 mg
p.o.
dag 2
50 mg
p.o.
dag 3
Herhaling vanaf dag 15
*
Dosis opdrijven van Chlorambucil met telkens 1,3 mg/m 2 tot effect optreedt
of totdat toxiciteit werd bereikt
20
COP
(Monserrat
1985)
Cyclophosphamide/Vincristine/Prednisone
C Cyclophosphamide
*
O Vincristine
P Prednison
300 mg/m 2
i.v./p.o.
dag 1-5
1 mg/m
2
i.v.
dag 1
40 mg/m
2
p.o.
dag 1-5
Herhaling vanaf dag 22
*
maximaal 2 mg
Cyclophosphamide/Adriamycine/Vincristine/Prednisone
C Cyclophosphamide
H Adriamycine
O Vincristine
P Prednisone
300 mg/m 2
25 mg/m
1 mg/m
2
2
40 mg/m
2
mini CHOP
(French
Cooperativ
Group 1986)
i.v./o.p.
dag 1-5
i.v.
dag 1
i.v.
dag 1
p.o.
dag 1-5
Herhaling vanaf dag 22
*
maximaal 2 mg
F
(Keating
1989)
Fludarabin
Fludarabin (Fludara®)
25 mg/m 2
30 min.
Infusion
dag 1-5
Herhaling vanaf dag 28
2CDA
(Piro 1988)
Cladribin (2-Chlorodeoxyadenosin)
2-Chlorodeoxyadenosin*
0,1 mg/kg
(Leustatin®)
*
bij Thrombocyten < 60 000/l 0,05 mg/kg
herhaling vanaf dag 28
c.i. 24 h
Tag 1-7
21
11. Nazorg
12. Bijlagen
12.1. Historiek
12.2. Nieuwe ontwikkelingen
Nieuwe therapieën zullen hun oorsprong vinden in een beter inzicht in het ontstaan van de
aandoening. Er zijn enkele gegevens die een mogelijkheid van genetische predispositie
suggereren, doch dit werd nog niet verder bestudeerd. Evenmin zijn er al
omgevingsfactoren aangeduid die de ziekte kunnen veroorzaken. Het is mogelijk dat
chronische ontsteking een rol speelt in het ontstaan van de ziekte. Het zijn cellen die door
antigene stimulatie zijn beinvloed, waaruit de ziekte ontstaat. Er zijn al genetische
afwijkingen teruggevonden bij Morbus Waldenström (bvb t(8;14), t(14;18) of afwijkingen in
chromosomen 10,12,20, of t(1;3) of polysomie 3 of 18) doch deze bevindingen zijn niet
consistent bij meerdere patiënten aanwezig.
12.3. Literatuur
1. Bartl, R, et al.: Bone marrow histology in Waldenström´s macroglobulinaemia. Scand.
J. Haematol. 31: 359-375, 1983
2. Dimopoulos MA, Alexanian R: Waldenström´s macroglobulinemia. Blood 83: 14521459, 1994
3. Forster J: Waldenström´s macroglobulinemia . In: Wintrobe´s Clinical Hematology,
Lea and Febinger, Philadelphia, pg. 2250-2259, 1993
4. Lennert K, Feller AC: Histopathologie der Non-Hodgkin-Lymphome (nach der
aktualisierten Kiel-Klassifikation). Springer Verlag, Berlin, 1990
5. Saven A, Piro LD: The newer purine analogs. Cancer 72: 3470-3483, 1993
22
12.4. Gerelateerde websites
http://www.cnh.nl/thema/ziektebeelden/
http://www.meds.com/leukemia/
http://www.multiples-myelom.ch/images/sld012.htm
http://bioweb.wku.edu/courses/BIOL115/Wyatt/Immunology/Immune2.htm
http://cer.hs.washington.edu/hemecases/intro/4431.htm
http://www.clb.nl/inter-clb/inter_afd08.nsf/0/621973c18b3337cdc12568c