1 T cellen en COPD - Longfonds Research

T cellen en COPD
Is er een rol voor het adaptieve immuunsysteem in COPD?
Pieter S. Hiemstra, Afdeling Longziekten, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, e-mail:
[email protected]
Hoewel de bevinding dat T cellen accumuleren in het longweefsel van mensen met COPD
niet van zeer recente datum is, is het aantal artikelen over dit celtype in de recente
literatuur opmerkelijk. Zowel dierexperimenteel onderzoek als humaan onderzoek werpt
een mogelijk nieuw licht op de rol van deze cellen bij de pathogenese van COPD. Tijd voor
review over de rol van T cellen bij COPD.
Uit al het dierexperimenteel en humane onderzoek blijkt dat anti-inflammatoire therapie bij COPD
+
+
een remmend effect heeft op het aantal CD4 en CD8 T cellen in de long, maar het is onbekend
of zo’n effect als onverdeeld gunstig kan worden beschouwd. De grote vraag blijft tegen welke
antigenen deze cellen zijn gericht: gaat het om autoantigenen (en dus om een
autoimmuunziekte), om een reactie tegen micro-organismen (tenslotte is er een sterke associatie
tussen acute en chronische virale en bacteriele infecties en COPD) of misschien om een reactie
tegen bestanddelen uit sigarettenrook (1;2)?
CD4 of CD8
Onderzoek naar ontstekingsprocessen bij COPD heeft zich sterk gericht op de rol van het
aangeboren, niet-specifieke (innate) immuunsysteem, en vooral op de rol van neutrofiele
granulocyten en macrofagen. De protease-antiprotease balans theorie leunt in sterke mate op de
rol van deze celtypes. Bij het astma-onderzoek staan de T cellen centraal, en dan vooral de T
+
helper CD4 cellen. Verschillende cross-sectionele studies hebben echter ook laten zien dat het
aantal T cellen in longweefsel van COPD patiënten is gecorreleerd met de ernst van de
luchtwegobstructie (3-5). Hierbij werd vooral een relatie met de cytotoxische CD8+ T cellen
+
gevonden, maar in een aantal studies werd ook een relatie met CD4 T cellen gevonden (5). Een
+
recente studie laat zien dat CD4 T cellen die werden gekweekt uit de longen van patiënten met
ernstig emfyseem uit oligoclonale T cel populaties afkomstig zijn, wat wijst op een lokale
antigeen-specifieke stimulus i.p.v. een niet-specifieke migratie naar de plaats van ontsteking (6).
+
+
Dat in deze studie vooral CD4 T cellen en geen CD8 cellen werden gevonden, kan een gevolg
zijn van het feit dat tijdens de kweek van de cellen vanuit het longweefsel een ophoping van
+
+
CD4 T cellen en een verlies aan CD8 T cellen heeft plaatsgevonden. Recent toonden van der
Strate et al. uit Groningen aan dat de B cel follikels uit de longen van COPD patiënten ook een
oligoclonale oorsprong hebben, hetgeen ook weer wijst op een overheersende rol van bepaalde,
geselecteerde antigenen als stimulus voor de accumulatie van deze cellen in de long van COPD
patiënten (2).
Wat is het antigeen
Als er dan sprake zou zijn van een antigeen-specifieke respons bij COPD, is de volgende vraag
om welk antigeen/antigenen het gaat. Vervolgens is het essentieel om te weten of deze antigeenspecifieke respons primair ten grondslag ligt aan de ontwikkeling van COPD. Veel mensen met
COPD zijn (chronisch) geïnfecteerd met bacteriën of virussen, hetgeen ongetwijfeld veelal
gepaard gaat met een reactie van het adaptieve immuunsysteem. Daarom is het niet onlogisch te
veronderstellen dat een immuunrespons tegen een respiratoir pathogeen een gedeeltelijke
+
+
verklaring vormt voor de accumulatie van CD4 en CD8 cellen, en die van B cellen. Er is echter
ook wel gesuggereerd dat een autoimmuunrespons een rol zou kunnen spelen in COPD,
bijvoorbeeld ten gevolge van het ontstaan van neoepitopen die weer het gevolg zijn van de
oxidatieve stress door blootstelling aan rook en de daarmee samenhangende ontsteking (1;7).
COPD autoimmuunziekte
Dat een autoimmuunrespons mogelijk kan leiden tot COPD blijkt uit een recent gepubliceerd
proefdiermodel. Hierbij werden ratten geïmmuniseerd met xenogene endotheelcellen waarna
emfyseem zich ontwikkelde. De ontwikkeling van emfyseem in dit model bleek afhankelijk te zijn
1
+
van CD4 T cellen en antilichamen tegen de endotheelcellen (8). Dit suggereert dat emfyseem
kan ontstaan tengevolge van een autoimmuunrespons. Betekent dit dat een door antilichamen
gemedieerde anti-endotheelrespons ook een rol kan spelen in de ontwikkeling van COPD? Zo’n
anti-endotheel respons treedt inderdaad op, maar mogelijk niet bij COPD patiënten. Antiendotheelcel antilichamen worden namelijk frequent gevonden bij patiënten met systemische
autoimmuunziekten (vooral gepaard gaand met vasculitis). Een ander recent gepubliceerd
onderzoek geeft aan dat het adaptieve immuunsysteem niet noodzakelijk is voor de ontwikkeling
van emfyseem. D’hulst et al. uit Gent lieten namelijk zien dat chronische expositie aan
sigarettenrook in zowel immunocompetente als in scid-muizen (die geen functionele B- en Tcellen hebben) leidt tot emfyseem (9). Deze beide diermodellen geven dus geen uitsluitsel over
de rol van het adaptieve immuunsysteem in de ontwikkeling van emfyseem, maar suggereren dat
verschillende mechanismen kunnen leiden tot COPD.
Geen uitsluitsel
De aanwijzingen dat niet alleen cellen van het innate immuunsysteem, maar ook cellen van het
specifieke, adaptieve immuunsysteem zich bij COPD ophopen in de luchtwegwand en het
parenchym van de long zijn sterk. Daarmee is echter nog niet aangetoond dat het specifieke
immuunsysteem een rol speelt in de pathogenese van COPD. Zowel proefdiermodellen als
humaan klinisch onderzoek geven hierover vooralsnog geen uitsluitsel. Activatie van het innate
immuunsysteem is eveneens aangetoond in COPD, en het is bekend dat activatie van het innate
immuunsysteem cruciaal is voor een effectief adaptief immuunsysteem. Hierbij moet ook worden
gedacht aan activatie van het innate immuunsysteem in de breedste zin, dus ook activatie van
b.v. epitheelcellen, spiercellen en fibroblasten. Mogelijk liggen daarom antwoorden opgesloten in
een beter begrip van de “cross-talk” tussen het innate immuunsysteem en het adaptieve
immuunsysteem in COPD. Verder experimenteel onderzoek naar autoreactieve T cellen en
autoantilichamen zal aanwijzingen moeten opleveren voor de aanwezigheid van een
autoimmuunrespons tegen antigenen in longweefsel van COPD patiënten. Tenslotte kan ook
onderzoek naar het specifieke immuunsysteem tijdens respiratoire infecties bij COPD patiënten
meer duidelijkheid verschaffen over de rol van T en B cellen bij COPD.
Referenties
1. Agusti A, MacNee W, Donaldson K, Cosio M. Hypothesis: does COPD have an
autoimmune component? Thorax 2003; 58(10):832-834.
2. van der Strate BW, Postma DS, Brandsma CA, Melgert BN, Luinge MA, Geerlings M et
al. Cigarette Smoke-induced Emphysema: A Role for the B Cell? Am J Respir Crit Care
Med 2006; .
3. Finkelstein R, Fraser RS, Ghezzo H, Cosio MG. Alveolar inflammation and its relation to
emphysema in smokers. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:1666-1672.
4. Saetta M, Di Stefano A, Turato G, Facchini FM, Corbino L, Mapp CE et al. CD8+ Tlymphocytes in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary
disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157(3 Pt 1):822-826.
5. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, Woods R, Elliott WM, Buzatu L et al. The nature of
small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004;
350(26):2645-2653.
6. Sullivan AK, Simonian PL, Falta MT, Mitchell JD, Cosgrove GP, Brown KK et al.
Oligoclonal CD4+ T cells in the lungs of patients with severe emphysema. Am J Respir
Crit Care Med 2005; 172(5):590-596.
7. Cosio MG. Autoimmunity, T-cells and STAT-4 in the pathogenesis of chronic obstructive
pulmonary disease. Eur Respir J 2004; 24(1):3-5.
2
8. Taraseviciene-Stewart L, Scerbavicius R, Choe KH, Moore M, Sullivan A, Nicolls MR et
al. An animal model of autoimmune emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2005;
171(7):734-742.
9. D'
hulst AI, Maes T, Bracke KR, Demedts IK, Tournoy KG, Joos GF et al. Cigarette
smoke-induced pulmonary emphysema in scid-mice. Is the acquired immune system
required? Respir Res 2005; 6(1):147.
3