Immunotherapie voor Blaaskanker - Leven met blaas

Immunotherapie
voor Blaaskanker
A NEW HOPE
MichielvanderHeijden
Internist-oncoloog
Antoni v Leeuwenhoek
De kracht van eigen afweer
Immuuncel vernietigt bacteriën
Ons immuunsysteem is afgericht om ons te
verdedigen tegen indringers van buiten:
virussen, bacteriën, schimmels
…maar ons eigen lichaam met rust te laten
Hoe helpen T cellen infecties te controleren?
geïnfecteerde cel
T cel
Hoe helpen T cellen infecties te controleren?
geïnfecteerde cel
T cel
1. Elke lichaamscel toont fragmentjes van cellulaire eiwitten in HLA
moleculen, die als een presenteerblaadje dienen
Hoe helpen T cellen infecties te controleren?
geïnfecteerde cel
T cel
2. Het immuunsysteem produceert miljarden verschillende T cellen die ieder een
unieke T celreceptor dragen
Hoe helpen T cellen infecties te controleren?
geïnfecteerde cel
T cel
3. Die T cellen die een fragment van een zelfeiwit herkennen
worden verwijderd voordat ze in de bloedbaan komen
Hoe helpen T cellen infecties te controleren?
geïnfecteerde cel
T cel
4. Wat overblijft is een T cel immuunsysteem dat praktisch alles kan herkennen dat
niet afkomstig is van een zelfeiwit, zoals eiwitfragmentjes van virale eiwitten
Hoe helpen T cellen infecties te controleren?
geïnfecteerde cel
T cel
Presenteerblaadje
Fragmentje van een vreemd eiwit
5. Als de T cel het vreemde fragmentje herkent, zal deze afwijkende cel worden
gedood….
Kan een immuuncel ook kankercellen opruimen?
UV straling beschadigt DNA
Melanoom
Mutaties in het DNA leiden tot de productie van veranderde
eiwitten, die tot ongecontroleerde celgroei kunnen leiden
100.000.000.000.000
Genoom
Chromosomen (46)
Genen (≈25.000)
DNA
(3 miljard basenparen)
Eiwitten
Deze veranderde eiwitten kunnen herkend
100.000.000.000.000
worden door het immuunsysteem als ‘vreemd’
Genoom
Chromosomen (46)
Genen (≈25.000)
DNA
(3 miljard basenparen)
Eiwitten
Immuunactivatie heeft twee signalen nodig
signaal 2
signaal 2
signaal 1
signaal 2
CTLA-4 blokkade (ipilimumab) kan langdurige overleving induceren
(pooled overall survival analysis including Expanded Access Program data from 4846 melanoma patients)
1.0
0.9
Proportion Alive
0.8
Median OS (95% CI): 9.5 months (9.0–10.0)
0.7
0.6
3-year OS rate (95% CI): 21% (20%–22%)
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
Ipilimumab
CENSORED
0.0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108
120
120
26
15
5
0
Months
Patients at Risk
Ipilimumab
4846
1786
612
392
200
Schadendorf D, et al. ECCO/ESMO 2013: oral presentation 24LBA
170
Hoe verdedigen kankercellen zich?
Tumor cell
T cell
Hoe verdedigen kankercellen zich?
T cell
Tumor cell
anti-PD(L)-1
Tumor cell
T cell
Antoni van Leeuwenhoek, 17 Maart 2013:
Eerste anti-PD-1 infusie in Nederland
Tumorcontrole van mono/combinatie
behandelingen
CTLA-4+PD-1 blokkade
PD-1 blokkade
1.0
0.9
CTLA-4 blokkade
0.8
0.7
0.6
0.5
DTIC
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
NIVO + IPI
NIVO
IPI
Behandeling uitgezaaid urotheelcelkanker
Chemotherapie
Uitgezaaid
Cis/Gem
Cisplatin
ontdekt
1887
1949
Radicale
Cystectomie
Huidige RC
beschreven
Gelokaliseerd
1965
MVAC
1976
BCG
Installatie
1985
accMVAC
2003 2005
MVAC
neo-adjuvant
2006
Behandeling uitgezaaid urotheelcelkanker
Chemotherapie
Bellmunt J et al. JCO 2009;27:4454-4461
-Soms eerste keer inpatienten
-Effectiviteit laag,echter wel
verbeterend!
-Nutmeer voor toekomstige patienten
Phase Ia Study PCD4989g
Clinical Activity of Atezolizumab in UCC Cohort
Atezolizumab
(anti-PDL1)
Tumor cell
T cell
Phase Ia Study PCD4989g
Activiteit Atezolizumab in 70 urotheelcelkanker patienten
PD-L1 kleuring tumoren
< 1%
IC1
IC0
100
80
Maximum SLD Reduction
From Baseline,b %
≥ 1 but < 5%
≥ 5%
IC2/3
IC3
IC2
IC1
IC0
Best response by PD-L1 status immune cells
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
* *
*
*
*
**
*
*
-Juiste dosis bekend
-Eerste indruk vaneffectiviteit
-Meerinformatie overwie reageert
Feb 2016
IMVigor210 – Cohort 2
Gemiddelde behandelingsduur: 17.5 months
Respons: 16% (gehele groep)
-Experimentele behandeling vs
standaardbehandeling ofplacebo
-Definitief bewijs voor effectiviteit
-Grotegroepen mensen
Atezolizumab: IMvigor211
N = 932
Atezolizumab
1200 mg IV, q3w
Selectie-criteria
• Uitgezaaid blaaskanker
• Tumorgroei na eerdere
platinum-behandeling
• ≤2 eerdere behandelingen
Overleving
R
Paclitaxel, docetaxel,
of vinflunine
IV, q3w
Pembrolizumab: KEYNOTE-045
N = 470
Pembrolizumab
200 mg IV, q3w
Selectie-criteria
• Uitgezaaid blaaskanker
• Tumorgroei na eerdere
platinum-behandeling
• ≤2 eerdere behandelingen
Overleving
R
Paclitaxel, docetaxel,
or vinflunine
IV, q3w
Nivolumab
Respons in 24% van de patienten
Change in tumor burden over time
Sharma et al, ASCO 2016
Studie “1108”: Fase 1 durvalumab (anti-PD-L1)
Massard et al. ASCO 2016
DANUBE(NCT02516241)
Uitgezaaide
urotheelcelkanker
Nog niet met
chemotherapie
behandeld
Durvalumab
(Anti-PD-L1)
R
1:1:1
Durvalumab +
Tremelimumab
(anti-CTLA4)
Chemotherapie:
Cisplatin/gemcitabine
Carboplatin/gemcitabine
Durvalu/tremelimumab
DANUBE
Uitgezaaid
Andere studies immunotherapie:
-KEYNOTE-52 (Pembro)
-MEDI (durvalumab)
-CA209-275 (Nivolumab)
-JAVELIN (Avelumab)
Vinflunine vs BSC
Bellmunt11
2009 …
Atezolizumab
Powles15
2013
Pembrolizumab
KEYNOTE-045
Atezolizumab
ImVigor211
Atezolizumab
Rosenberg16
2014
2015
EORTCadjuvantcis/gem
Sternberg20
Rond operatie
Docetaxel/Ramucirumab
RANGE
2016
Atezolizumab
ImVigor010
Andere studies
immunotherapie:
-ABACUS (Atezo)
-NCT02736266 (Pembro)
Nivolumab
CheckMate-274
Hoeziet dit er indepraktijk uit??
• Operatie vanurotheelcelcarcinoom
• Uitzaaiingen,behandeling metchemotherapie
• Groei vanziekte,wat nu……?
Hoegaanwehetbeterdoen?
Combinatiebehandelingen
Hoegaanwehetbeterdoen?
Combinatiebehandelingen
Tijdens deze studiesmateriaal verzamelen omte
bekijken waarom mensen niet reageren.
Metdeze informatie behandeling persoonlijk maken:
Chemovsanti-PD-(L)1vsCombinaties
Hoegaanwehetbeterdoen?
Combinatiebehandelingen
Tijdens deze studiesmateriaal verzamelen omte
bekijken waarom mensen niet reageren.
Metdeze informatie behandeling persoonlijk maken:
Chemovsanti-PD-(L)1vsCombinaties
Onderzoeken welke mensen inwelke fase baat
hebben bij immunotherapie