`Hepatitis B: unfinished business. Hepatitis B: onvoltooide

Federa 2010
Hepatitis B: unfinished business
Hepatitis B: onvoltooide zaken
- kennis naar de praktijk
- nieuwe kennis
S.W.Schalm,
Em. Hoogleraar Leverziekten Erasmus MC, Rotterdam
Het F-woord
• Europa: 1992: Nederlands voorstel tot Federa werd
weggestemd; het F-woord werd verbannen
• Europa 2010: het F-woord komt terug, maar schade
is al aanzienlijk
• Nederland 1959: Federa gesticht
• Nederland 2010: Federa leeft, schade nu beperkt
Gemser spot: ‘t kan beter; Historie: ‘t kan verkeren
Koepel van 35 wetenschappelijke verenigingen
Belangrijkste doelen en taken
Uw voorzitter
Uw prijswinnaar
Zelfregulering ivm patiënt-veiligheid:
‘Samenscholen voor regelneming’
Belang leden behartigen:
Infrastructuur voor medisch
wetenschappelijk onderzoek
Aandacht voor carrièreperspectief
Wetgeving pro-actief volgen
Wetgeving voorkomen
Multidisciplinaire kennisuitwisseling
METC’s in gareel houden
Onderzoekers in gareel houden
Federaprijs voor grote verdiensten
Financiering onderzoek /
onderzoekers behartigen
Harold Varmus
• Dr Who ?
• Replicatie cyclus van retrovirussen, met name
hepatitis B virus
• Nobelprijs 1989: genetische basis van kanker
directeur NIH (National Institutes of Health) 1993-99
auteur van boek: The Art and Politics of Science
• Strategie voor keuze van researchproject:
- kies niet wat je graag wil bereiken
- kies wat je waarschijnlijk kan bereiken
Hepatitis B: onvoltooide zaken
in 4 bedrijven
kennis naar de praktijk
nieuwe kennis
Wat wij kunnen bereiken,
maar willen is onzeker *
Wat wij willen bereiken,
maar kunnen is onzeker *
• Universele vaccinatie
• Korte combinatietherapie
• Screening en
behandeling van
chronische hepatitis B
• 10-jaarsrisico op ernstige
ziekte of sterfte, zonder
therapie en met therapie
* Vrij naar Harold Varmus
Universele vaccinatie
• Gezondheidsraad maart 2009 – www.kiesBeter.nl:
Alle baby’s vaccineren tegen hepatitis B: aanzienlijke
gezondheidswinst tegen relatief lage kosten
• Waar praten wij dan over – www.gezondheidsraad.nl:
– Basisprogramma: universele vaccinatie baby’s - effectief,
eenvoudig zonder risico’s, en goedkoop
– Optimaal programma: basisprogramma baby’s +
adolescenten programma - sneller effectief, maar complex in
uitvoering, met acceptatierisico, en duur
Universele vaccinatie
Aanpassen vaccinatieschema Rijksvaccinatieprogramma
Fase 1
Huidige situatie
Injectie 1
0 mnd HepB (moeder HBsAg+)
2 mnd
Universele HBV
vaccinatie
HepB (moeder HBsAg+)
DKTP-Hib-HepB (moeder HBsAg+ DKTP-Hib-HepB
of allochtoon, kind Down syndroom)
3 mnd
DKTP-Hib (moeder autochtoon)
idem maand 2
idem maand 2
4 mnd
idem maand 2
idem maand 2
11 mnd
idem maand 2
idem maand 2
14 mnd BMR (bof, mazelen, rode hond) BMR
Universele vaccinatie
Gezondheidswinst: ziektepreventie - bijwerkingen
Ziektepreventie
Incidentie nieuwe
HBV gevallen
Te voorkomen
HBV sterfgevallen
Huidige situatie
continueren
Universele HBV
vaccinatie
- 44%
- 90%
- 3200
- 4700
- nihil
- nihil
Bijwerkingen
Medisch
Maatschappelijk
Discriminatie
Kritiek op
autochtone moeders rijksvaccinatieprogram
Universele vaccinatie
Kosten
Kosten / QALY *
Huidige situatie
continueren
Universele HBV
vaccinatie
- 2600 € *
- 3100 € *
Extra kosten
- vaccin
- personeel
- communicatie
* In NL norm < 20,000 € / QALY
- 6 miljoen / jr ^
- nihil
- gering
^ 170,000 x 3 x 6 €.
bulk aankoop maakt korting mogelijk
Hepatitis B: onvoltooide zaken
universele vaccinatie
• Gezondheidsraad maart 2009 – www.kiesBeter.nl:
Alle baby’s vaccineren tegen hepatitis B: aanzienlijke
gezondheidswinst tegen relatief lage kosten
• Waarom doen wij het niet ? – www.minvws.nl:
Beslissing invoering hepatitis B vaccinatie is uitgesteld
totdat evaluatie vaccinatie HPV beschikbaar is
– Vaccinatie HPV = adolescentenprogramma voor meisjes complex in uitvoering, met duidelijk acceptatierisico, en duur
– Oplossing voor hepatitis B vaccinatie: stappenplan
stap 1: basisprogramma baby’s invoeren per 2011
stap 2: adolescenten programma als pro / contra balans
positief is
Hepatitis B: onvoltooide zaken
in 4 bedrijven
kennis naar de praktijk
nieuwe kennis
Wat wij kunnen bereiken,
maar willen is onzeker *
Wat wij willen bereiken,
maar kunnen is onzeker *
• Universele vaccinatie
• Korte combinatietherapie
• Screening en
behandeling van
chronische hepatitis B
• 10-jaarsrisico op ernstige
ziekte of sterfte, zonder
therapie en met therapie
* Vrij naar Harold Varmus
Hepatitis B: onvoltooide zaken
Screening en behandeling chronische hepatitis B
• NIH richtlijn chronische hepatitis B januari 2009:
Alle patiënten met chronische hepatitis B en cirrose of
chemotherapie of zwangerschap behandelen: aanzienlijke
gezondheidswinst
• Waar praten wij dan over ? – www.iom.edu/viralhepatitis:
– Kennis en bewustzijn van chronische virale hepatitis als
gezondheidsprobleem bij zorgverleners, GGD’s, en publiek
– Surveillance – overzicht adequate gegevens ziektelast
– Virale hepatitis centra – identificatie van chronisch
geïnfecteerden, beoordeling, en zonodig behandeling.
Mortaliteit van HBV-HCV vs HIV in NL
Centraal Bureau Statistiek, statline.cbs.nl/ Statweb/doodsoorzaken-korte lijst
Mortaliteit van HBV-HCV vs HIV-AIDS in Nederland
registratie in categorie infectieuze ziekten
Virale Hepatitis
HIV/AIDS
500
aantal doden
400
300
200
100
0
1990
1995
2000
2005
2007
Jaar
* Centraal Bureau Statistiek, statline.cbs.nl/ Statweb/doodsoorzaken-korte lijst
Mortaliteit van HBV-HCV : 2 extra categorieën
in West Europa is 62% van HCC mortaliteit in West Europa is 51% van Cirrose mortaliteit
het gevolg van CVH (18 % HBV, 44%HCV) het gevolg van CVH (13 % HBV, 38 % HCV)
Perz et al, J.Hepatol 2006
Mortaliteit van HBV-HCV vs HIV-AIDS in Nederland
registratie totale virale hepatitis met inbegrip van
cirrose en hepatocellulair carcinoom
Viral Hepatitis
HIV
Aantal doden
700
600
500
400
300
200
100
0
1990
1995
2000
2005
Jaar
Toy & Schalm, manuscript in bewerking
2007
Is virus hepatitis een probleem in NL?
mortaliteit in Nederland
• Waarschijnlijk stierven in 2000-2006 jaarlijks gemiddeld
600 personen aan chronische virale hepatitis.
Sterfte van acute hepatitis is praktisch nihil; chronische virale
hepatitis veroorzaakt de dood vooral via cirrose en
hepatocellulair carcinoom.
• Het probleem is dat - in tegenstelling tot HIV-AIDS - er
geen effect van beschikbare effectieve (antivirale)
therapie wordt gezien.
Oorzaak: waarschijnlijk is het merendeel van personen met
CVH niet opgespoord en wordt niet behandeld.
Medische Oncologie & Hepatitis B sterfte
• Wie lopen groot risico?
– chemotherapie (intensief) bij kanker: lymfoom, borst, etc.
– chronische hepatitis B (HBsAg pos)
• Incidentie reactivatie (HBVDNA >10x + ALAT verhoging)
– standaard behandeling:
– preventief Lamivudine:
48 %
3%
• Incidentie HBV gerelateerd leverfalen - dood
– standaard behandeling :
– preventief Lamivudine groep:
8 – 12 %
0– 2%
Loomba R et al. Systemic review Preventive lamivudine and hepatitis B
reactivation during chemotherapy Ann Int Med 2008; 148:519-528
Hoe vaak komt hepatitis voor in Nederland?
Hepatitis B
Hepatitis C
Chronische hepatitis
Chronische hepatitis
Prevalentie
Prevalentie
1e generatie
migranten
3,8%
1e generatie
migranten
2,2%
overige
Nederlanders
0,2%
overige
Nederlanders
0,1%
aandeel 1e generatie migranten
65%
Aangiftegegevens
aandeel 1e generatie migranten
56%
http://www.rivm.nl/cib/infectieziekten-A-Z
Screening en behandeling chronische hepatitis B
Virus hepatitis centra
• Identificatie chronisch geïnfecteerden:
– Opportunistische screening –
• Ziekenhuizen: afdeling hemato-oncologie / verloskunde
• Huisartsen: patiënten met abnormale levertest
– Risicogroepen screening – GGD’s
• Beoordeling gezondheidswinst behandeling en zo ja,
motivatie tot behandeling
• Behandeling
– Protocol gericht op voltooien behandeling in > 95%
– Databank met behandelcohort gegevens
Hepatitis B: onvoltooide zaken
Screening en behandeling chronische hepatitis B
• NIH richtlijn chronische hepatitis B januari 2009:
Alle patiënten met chronische hepatitis B en cirrose of
chemotherapie of zwangerschap behandelen: aanzienlijke
gezondheidswinst
• Wat moeten wij gaan doen? – www.iom.edu/viralhepatitis:
Een nationale plan voor preventie en controle van hepatitis
B en C: 1 programma met deelprojecten
– Virale hepatitis centra
– Surveillance
Plans are nothing, planning is everything *
• 2 Programma coördinators:
– RIVM-CIb (Centrum voor Infectieziekten bestrijding)
– NHC (Nationaal Hepatitis Centrum)
• 2 Projectleiders voor elk onderdeel
• 2 Hepatitis ambassadeurs voor elke regio /
organisatie: provincie,hemato-oncologie, etc
• Budget voor 2011-2015
* Dwight D Eisenhower
Meer donker =
Meer zeker
Hepatitis B: onvoltooide zaken
in 4 bedrijven
kennis naar de praktijk
nieuwe kennis
Wat wij kunnen bereiken,
maar willen is onzeker *
Wat wij willen bereiken,
maar kunnen is onzeker *
• Universele vaccinatie
• Korte combinatietherapie
• Screening en
behandeling van
chronische hepatitis B
• 10-jaarsrisico op ernstige
ziekte of sterfte, zonder
therapie en met therapie
* Vrij naar Harold Varmus
Chronische Hepatitis B: ziekte fasen
Immuun
tolerantie
Immuun
klaring
HBeAg +
<
HBeAg seroconversie
><
HBV-DNA
109–1010 cp/ml
Immuun
controle (partieel)
Immuun
controle (volledig)
HBeAg –
<105 cp/ml
>
<10 cp/ml
Niet detecteerbaar
107–108 cp/ml
ALT
<
HBsAg +
><
HBsAg -
>
HBsAg seroconversie
HBeAg +
chronische hepatitis B
Inactieve HBsAg
drager
‘Genezen’
chronische hepatitis B
Hepatitis B: onvoltooide zaken
therapie met Interferon
HBeAg seroconversie HBsAg seroconversie
Behandeling
Geen
(Natuurlijk beloop)
Interferon
(6 maanden)
7 % / jaar
1 % / jaar
27 %
5 % / jaar
Therapie met Interferon
Antiviraal
IFN type I
Immuno
stimulatie
Antiproliferatief
Therapie met Interferon
werkingsmechanisme in chronische hepatitis B
Interferon
antiviraal
immunologisch
Hepatitis B: onvoltooide zaken
combinatietherapie met interferon
Anti-virus trials
Acute virus infecties
???
HBV serologie
HBV infecties : response: ~30 %
HCV : response: ~30 %
+ RBV: 60 %
1957 - ONTDEKKING
HCV serologie
+ C-STAT: 90 %
IFN productie
Industrieel - Commercieel
Preindustrial
IFNs 100 % zuiver
Eerste genklonering
1960
1970
1980
1990
2000
2010
Interferon, immunostimulatie en virusverdediging
Immuniteit
Infectie
Aangeboren
Virus
vermenigvuldiging
IFN-/
Verworven
IFN-
IFN-
IFN Antagonisten
Hypothese: virussuppressie
herstelt immuuneffect IFN
aangepast van Haller O., Freiburg
Intracellulaire
Antivirale
Eiwitten
+
Activatie van
NK, DC
T cellen
B cellen
Macrophagen
Combinatietherapie Interferon & hepatitis B virus blokker
sterke virusdaling, geen herstel immuniteit
9
x log HBV DNA (geq/ml)
8
PEG-IFN (n = 136)
7
6
5
PEG-IFN – lamivudine (n = 130)
4
Treatment
3
0
4
8
16
24
32
40
Week
Janssen H., Erasmus MC Rotterdam
48
56
64
72
80
Hepatitis B Cyclus in Levercellen
aangrijpingspunt huidige ‘antivirals’
Infectieus
HBV virion
Infectieus
HBV virion
DNA - synthese
DNA pol
partieel doublestranded DNA
RT
(-)-DNA
A(n)
cccDNA
celkern
HBsAg
manteleiwit
ingekapseld
pregenomisch
mRNA
mRNA
cytoplasma
Huidige antivirals hebben nauwelijks effect op virus RNA en eiwitsynthese
Hepatitis B: onvoltooide zaken
Korte combinatietherapie
• Farmaceutische industrie: korte combinatietherapie
hepatitis B geen onderwerp van studie
Universiteiten: korte combinatietherapie heeft geen
‘urgency’ zoals bij HIV, is niet ‘sexy’ zoals ‘Mexicaanse
griep’: er is nauwelijks uitzicht op high-impact publicaties
• Wat moeten wij gaan doen? – www.?????.??
Oplossing voor korte combinatietherapie:
– stap 1: Theoretische geneeskunde = ‘minimal budget’ research in
webomgeving (hypotheses genereren, verwerpen, 1 overhouden, verder
uitbouwen, toetsen bij ‘peers’)
– stap 2: Experimentele geneeskunde: pilot experimenten, clinical
trials
Chronische hepatitis B: korte combinatietherapie
Immuniteit
Infectie
Aangeboren
Verworven
Exogeen peginterferon
stimuleert genexpressie
Virus
vermenigvuldiging
IFN-/
IFN-
IFN-
IFN Antagonisten:
viruseiwitten
viruseiwitsuppressie
verlaagt effect IFN antagonisten
aangepast van Haller O., Freiburg
Intracellulaire
Antivirale
Eiwitten
+
Activatie van
NK, DC
HBV tolerantie
breker
T cellen
B cellen
Macrophagen
Hepatitis B: onvoltooide zaken
in 4 bedrijven
kennis naar de praktijk
nieuwe kennis
Wat wij kunnen bereiken,
maar willen is onzeker *
Wat wij willen bereiken,
maar kunnen is onzeker *
• Universele vaccinatie
• Korte combinatietherapie
• Screening en
behandeling van
chronische hepatitis B
• 10-jaarsrisico op ernstige
ziekte of sterfte, zonder
therapie en met therapie
* Vrij naar Harold Varmus
Hepatitis B: onvoltooide zaken
Individuele 10-jaar risico bepaling
Bedoeld wordt:
10-jaars risico op ernstige complicatie of sterfte aan chronische hepatitis B
Zonder antivirale
therapie
Met antivirale
therapie
Patient 1
4%
3%
Patient 2
14 %
6%
Bestaat niet.
Winston Churchill
• Mr Hepatitis B ?
• Ontdekking van virus als oorzaak acute hepatitis:
gevolg van 2e wereldoorlog
Kennis in de praktijk
• premier van Engeland, 2x
Universele hepatitis vaccinatie in NL
Screening en antivirale therapie
• Nobelprijs 1953: literatuur
Nieuwe kennis
Combinatietherapie hepatitis B
Individuele 10-jaars risicobepaling
• Uitspraak na het winnen van de slag bij El-Amein:
- this is not the end
- it is not even the beginning of the end
- it may be the end of the beginning