Blokkade van chemokinen bij chronische ontstekingsziekten

1
2
literatuur
Leeuw M de, Oostenbroek RJ, Pijpers L, Plaisier PW. Twee patiënten met een niet-palpabel, subcutaan ingebracht anticonceptivum.
Ned Tijdschr Geneeskd 2004;148:1785-8.
Pickard S, Bacon L. Persistent vaginal bleeding in a patient with a
broken Implanon. J Fam Plann Reprod Health Care 2002;28:207-8.
3
4
Agrawal A, Robinson C. Spontaneous snapping of an Implanon in
two halves in situ. J Fam Plann Reprod Health Care 2003;29:238.
Bird S. Contraception failure and wrongful birth claims. Aust Fam
Phys 2002;31:935-6.
Aanvaard op 7 juli 2004
Capita selecta
Blokkade van chemokinen bij chronische ontstekingsziekten
j.j.haringman en p.p.tak
Chemokinen zijn chemotactische cytokinen die een centrale rol spelen in de migratie en activatie van leukocyten.1 Het gaat om kleine, basische eiwitten (70-125 aminozuren) met een moleculaire massa tussen de 8 en 14
kDa. Chemokinen kunnen worden geproduceerd door
nagenoeg alle celtypen, waaronder lymfocyten, monocyten en fibroblasten, mits de cellen op de juiste wijze
gestimuleerd worden. Op grond van de aminozuurvolgorde tussen de eerste twee cysteïnen kunnen chemokinen in verschillende structurele groepen worden ingedeeld. De twee grootste groepen zijn de zogenaamde
CC-chemokinen, waarbij er geen aminozuren tussen de
eerste twee cysteïnen zitten, en de CXC-chemokinen,
waarbij er tussen die cysteïnen één aminozuur aanwezig
is. Twee kleinere families zijn de C- en CX3C-chemokinen.
Kenmerkend voor de twee grootste groepen chemokinen is dat de CC-groep met name op monocyten of
macrofagen en lymfocyten tot expressie komt en de
CXC-groep met name op neutrofielen en lymfocyten.1
De twee belangrijkste regio’s van elk chemokine zijn
de lus tussen het tweede en derde cysteïne, verantwoordelijk voor de eerste binding, met lage affiniteit, en het
NH2-uiteinde, waar zich de grootste variabiliteit bevindt.
De lengte en compositie van dit uiteinde bepalen of het
chemokinen met een grote affiniteit gaat binden aan
de receptor en of de binding agonistische dan wel antagonistische effecten tot gevolg heeft.2 Tot voor kort
werden aan een bepaald tripeptide in dit uiteinde, glutaminezuur-leucine-arginine, ook wel ‘ELR-motief’ genaamd, specifieke eigenschappen toegekend, met name
op het gebied van angiogenese. Zo zouden ELR+chemokinen, met name die van het CXC-type, proangiogene eigenschappen hebben en ELR–-chemokinen
niet. Er zijn echter inmiddels zoveel uitzonderingen op
deze regel dat deze stelling min of meer verlaten is.3
Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd.
Klinische Immunologie en Reumatologie, F4-218, Meibergdreef 9, 1105
AZ Amsterdam.
Hr.J.J.Haringman, arts-onderzoeker; hr.prof.dr.P.P.Tak, internist-reumatoloog.
Correspondentieadres: hr.prof.dr.P.P.Tak ([email protected]).
1760
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 4 september;148(36)
samenvatting
– Chemokinen vormen een relatief nieuwe familie van chemotactische cytokinen, die een centrale rol spelen bij de migratie
en activatie van leukocyten bij een groot aantal immuungemedieerde aandoeningen.
– Specifieke therapie gericht tegen deze eiwitten zou voor veel
van deze aandoeningen een effectieve behandeling kunnen
vormen.
– Momenteel worden de effectiviteit en veiligheid van chemokineblokkade onderzocht in klinische studies bij patiënten met
infecties met HIV, multiple sclerose, reumatoïde artritis en
andere chronische ontstekingsziekten.
– De eerste resultaten zijn verkregen bij patiënten met reumatoïde artritis en lijken de potentie van deze therapie te bevestigen.
Specifieke receptoren voor chemokinen. De chemokinen binden aan zogenaamde 7-transmembraanreceptoren. Deze bestaan uit 7 transmembraandomeinen met
3 extracellulaire en 3 intracellulaire lussen (figuur). Het
extracellulaire uiteinde wordt gevormd door een NH2groep en het intracellulaire, cytoplasmatische door een
C-uiteinde. Deze 7-transmembraanreceptoren vormen
een receptorklasse waartegen relatief eenvoudig orale
antagonisten ontwikkeld kunnen worden. In totaal zijn
er tot op heden 19 receptoren en ruim 50 chemokinen
als liganden geïdentificeerd (tabel).4 Uit dit grote overschot aan liganden komt een van de meest besproken
kenmerken van chemokinen voort, de zogenaamde
kruisreactiviteit of redundantie. Dit betekent dat er
meerdere liganden zijn die aan één receptor kunnen
binden, en omgekeerd kunnen meerdere receptoren
dezelfde ligand binden.3
functionele eigenschappen van chemokinen
Behalve op grond van hun structuur kunnen de chemokinen ook ingedeeld worden op grond van hun functionele, dit zijn homeostatische en inflammatoire, eigenschappen. Homeostatische chemokinen zijn met name
betrokken bij celmigratie onder normale, niet-inflammatoire condities, terwijl inflammatoire chemokinen op
meerdere niveaus een rol spelen in een ontstekingsreactie.5
chemokine
NH2
chemokinereceptor
C
endotheelcel
chemokinen
extravasatie
leukocyt
integrineactivatie
angiogenese
integrinen
chemotaxis
cytokinen
histamine
metalloproteïnasen
peroxidase
Belangrijke functies van inflammatoire chemokinen of chemokinereceptoren: chemotaxis, integrineactivatie, angiogenese en
het stimuleren van de afgifte van inflammatoire mediatoren. Merk op dat de chemokinereceptoren 7 transmembraandomeinen
hebben.
De primaire eigenschap van inflammatoire chemokinen is het aantrekken van leukocyten naar plaatsen van
ontsteking. De eerste bijdrage aan de extravasatie van
leukocyten is de activatie door chemokinen van integrinen. Dit zijn celoppervlaktemoleculen die een belangrijke rol spelen in de adhesie met hoge affiniteit tussen
leukocyten en endotheelcellen. Daarnaast zorgen chemokinen voor een concentratiegradiënt waardoor cellen
met de juiste receptoren naar die plaats worden aangetrokken (chemotaxis). Naast deze meer directe chemotactische eigenschappen stimuleren chemokinen ook indirect het persisteren van de ontsteking. Zoals al eerder
genoemd kunnen chemokinen de angiogenese bevorderen en daarnaast kunnen ze de productie van (pro)inflammatoire cytokinen stiumuleren.6 Door deze diversiteit aan (pro)inflammatoire eigenschappen spelen chemokinen en hun receptoren een centrale rol in de migratie van leukocyten en in het ontstaan en persisteren
van ontsteking (zie de figuur).
Voor veel immuungemedieerde aandoeningen, alsook voor infecties en maligniteiten, is de rol van chemokinen recentelijk duidelijker geworden. Het eerste bewijs dat blokkade van één of meer van deze functionele
eigenschappen in vivo inderdaad tot verminderde celmigratie zou kunnen leiden, blijkt uit de talrijke in-vitroexperimenten waarbinnen men dit concept heeft onderzocht. Zo bleek blokkade van het chemokine CCL2
(monocytchemotactisch proteïne(MCP)-1, een van de
liganden van de receptor CCR2) de migratie van monocyten door het endotheel met 74% te kunnen verminderen. Uit deze experimenten bleek verder dat een concentratiegradiënt van CCL2 nodig was om de migratie
van monocyten te bewerkstelligen.7 Voor een groot scala
aan inflammatoir gemedieerde aandoeningen wordt inmiddels op grond van in-vitro-, maar ook in-vivo-experimenten gesuggereerd dat deze chemokinen bij uitstek
sleuteleiwitten zijn waarop specifieke therapie kan ingrijpen. Om de diversiteit aan mogelijkheden weer te
geven, bespreken wij hier de rol van chemokinen en de
mogelijke potentie van chemokineblokkade bij een uiteenlopend aantal aandoeningen.
infectie met hiv
De ontdekking dat CCR5- en CXCR4-coreceptoren zijn
voor HIV-transmissie heeft een belangrijke rol gespeeld
bij het onderzoek naar chemokinen en chemokinereceptoren. In een artikel in dit tijdschrift werd hiervan
reeds in 1998 melding gemaakt.8 Hierin werd het bestaan
van deze coreceptoren beschreven en aangegeven dat
blokkering daarvan HIV-infectie in vitro kan voorkómen. Mutaties in het CCR5-allel (een deletie van 32 basenparen) blijken bij homozygote personen te leiden tot
een verminderde vatbaarheid voor HIV.9 Op dit moment zijn er meerdere klinische studies in fase I en II
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 4 september;148(36)
1761
Chemokinereceptoren met hun chemokinen (liganden), de diverse aandoeningen waarin beschreven is dat ze een rol spelen, de beschreven
receptorantagonisten en de fase van klinisch onderzoek waarin deze zich bevinden
receptor chemokinen (liganden)
ziekten
receptorantagonist/fabrikant
fase van klinisch
onderzoek
CCR1
RA, MS, transplantaatafstoting,
astma, nefritis, inflammatoire darmziekte,
ovariumtumor
RA, MS, transplantaatafstoting,
astma, atherosclerose, inflammatoire
darmziekte
astma, atopische dermatitis, ziekte van
Hodgkin
BX471 (Berlex)
CP-481,715 (Pfizer)
I/II
II
Roche
GlaxoSmithKline
?
?
CCR2
CCR3
CCR4
CCR5
CCL3, CCL5, CCL7, CCL8,
CCL13, CCL14, CCL15,
CCL16
CCL2, CCL7, CCL8, CCL13
CCL5, CCL7, CCL8, CCL11,
CCL13, CCL14, CCL15,
CCL24
CCL17, CCL22
CCL3, CCL4, CCL5, CCL8,
CCL11, CCL13, CCL14
CCR6
CCR7
CCR8
CCR9
CCR10
CCR11
CXCR1
CXCR2
CCL20
CCL19, CCL20
CCL1, CCL16
CCL25
CCL27, CCL28
CCL19, CCL21, CCL25
CXCL5, CXCL6, CXCL8
CXCL1, CXCL2, CXCL3,
CXCL5, CXCL7, CXCL8
CXCR3 CXCL9, CXCL10, CXCL11
CXCR4 CXCL12
CXCR5 CXCL13
DPC168 (Bristol-Myers Squibb)
Banyu
GlaxoSmithKline
astma, atopische dermatitis
–
HIV-infectie, RA, MS, transplantaatafstoting, SCH-C en SCH-D (Schering Plough)
nefritis, inflammatoire darmziekte,
LTK427857 (Pfizer)
atherosclerose
Merck
TAK-779 (Takeda)
psoriasis
–
transplantaatafstoting, RA
–
astma
–
inflammatoire darmziekte
–
psoriasis, atopische dermatitis
–
–
–
COPD, psoriasis, atherosclerose, RA
–
COPD, psoriasis, atherosclerose, RA,
GlaxoSmithKline
inflammatoire darmziekte
Celltech Group PLC
RA, MS, transplantaatafstoting,
TAK-779 (Takeda)
COPD, atherosclerose, ziekte van Hodgkin
HIV, RA, astma, maligniteit
AMD3100 of AMD070 (AnorMED)
maligniteit
–
I
?
?
I/II
I
?
?
?
?
?
I
RA = reumatoïde artritis; MS = multiple sclerose; COPD = chronische obstructieve longziekte.
gaande met anti-CCR5-middelen bij HIV-geïnfecteerde
patiënten.10 De eerste resultaten zien er veelbelovend
uit: in een placebogecontroleerde dosis-escalatiestudie
werden 48 patiënten, die tenminste 8 weken geen antiretrovirale therapie hadden gekregen, behandeld met
een CCR5-antagonist in het kader van monotherapie
(D.Schurmann, schriftelijke mededeling, 2004; www.
retroconference.org/2004/cd/Abstract/140LB.htm). Deze stof bleek goed te worden verdragen en in een dosisafhankelijke manier tot afname van de hoeveelheid plasma-HIV-RNA te leiden. Op dit moment zijn de gepubliceerde data echter nog beperkt. Het lijkt waarschijnlijk dat CCR5-blokkade alleen niet voldoende zal zijn
om HIV-infecties te behandelen. Patiënten met een
homozygote CCR5-deficiëntie kunnen immers wel geïnfecteerd worden door virussen die CXCR4 als receptor
gebruiken. Daarnaast blijken virussen bij heterozygoten
in een verhoogde mate gebruik te maken van CXCR4.11
astma
Astma is een chronische ontstekingsziekte van de kleine
luchtwegen, die gekarakteriseerd wordt door infiltratie
van mononucleaire cellen, eosinofiele cellen en mestcellen.12 In de luchtwegen correleert de productie van de
chemokinen CCL2, CCL11, CCL17 en CCL22 met de
migratie van specifieke leukocyten, die de bijbehorende
receptoren tot expressie brengen.13 In-vitrostudies die
het effect van neutralisatie van deze chemokinen beschrijven onderstrepen het belang van elk van deze mo1762
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 4 september;148(36)
leculen, echter, de relevantie hiervan in vivo is niet direct duidelijk. Bij muizen met een allergische luchtwegreactie op blootstelling aan Aspergillus fumigatus leidt
neutralisatie van CCL2 met behulp van een monoklonaal antilichaam tot een significante afname van luchtwegreactiviteit en lymfocytenaccumulatie.14 Maar ook
blijkt dat deletie van de enige bekende receptor van
CCL2, CCR2, in hetzelfde model juist een exacerbatie
van de ontsteking geeft. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat CCL2 ook via andere receptoren werkzaam
is of dat de overige liganden van CCR2 (waaronder
CCL7, CCL8 en CCL13 (zie de tabel)) andere effecten
op deze receptor hebben. Daarnaast zou CCR2 een rol
kunnen spelen bij de migratie van cellen met antiinflammatoire eigenschappen.
Uit het bovenstaande wordt duidelijk dat de effecten
van blokkade van een specifiek chemokine of de receptor hiervan soms moeilijk zijn te voorspellen. Alleen
goed gecontroleerde onderzoeken kunnen uiteindelijk
het netto-effect van de interventie aantonen.
Iets dergelijks kan worden waargenomen bij interventies gericht op het CCL11-CCR3-complex, dat een
sterke samenhang vertoont met eosinofielenmigratie.
Neutralisatie van het ligand (CCL11) leidt in diermodellen tot een evidente afname van infiltratie met T-helper-2-achtige T-cellen en eosinofiele cellen, terwijl deletie van CCR3 een toegenomen luchtwegreactiviteit laat
zien.15 Een mogelijke verklaring zou kunnen zijn dat in
deze modellen blokkade van liganden effectiever is dan
blokkade van receptoren. Opgemerkt dient echter te
worden dat het nog niet geheel duidelijk is in hoeverre
‘knock-out’-modellen waarbij een chemokine of chemokinereceptor afwezig is gebruikt kunnen worden om de
effecten van specifieke therapieën te voorspellen. Dit
mede doordat een verwijderd chemokine of verwijderde
chemokinereceptor vanaf de conceptie afwezig is en de
kruisreactiviteit die het chemokinesysteem kenmerkt
mogelijk meer kans heeft om de functies van een verwijderd chemokine of verwijderde chemokinereceptor
te compenseren.
multiple sclerose
Multiple sclerose (MS) is een chronische neuro-inflammatoire ziekte, waarbij een perivasculair infiltraat van
lymfocyten en macrofagen in het centrale zenuwstelsel
demyelinisatie en verlies van neuronen veroorzaakt.16
CCR2 en CCR5 komen in verhoogde mate tot expressie
op infiltrerende macrofagen in actieve cerebrale afwijkingen en meerdere chemokinen, waaronder CXCL10
en CCL2, zijn in grotere mate aanwezig (‘opgereguleerd’) in actieve afwijkingen en in cerebraal vocht van
MS-patiënten.17-19 Steun voor de hypothese dat chemokinen een rol spelen in de pathogenese van MS wordt
ook verkregen door experimenten in diermodellen van
deze aandoening. Bij muizen met experimentele autoimmune encefalomyelitis (EAE), geïnduceerd door muizenhepatitisvirus, bleek dat behandeling met antilichamen tegen CXCL10 leidde tot afname van accumulatie van T-lymfocyten en macrofagen, tot verminderde
progressie van de ziekte en tot toegenomen remyelinisatie.20 Behandeling met antilichamen tegen CXCL9
had evenwel geen effect, wat een specifieke rol voor
CXCL10 in de pathogenese van dit model suggereert.
Naast CXCL10 lijkt CCR2, in tegenstelling tot de ervaring bij astmamodellen, een goed doelwit bij MS, aangezien deletie hiervan leidt tot een afname van het
mononucleaire-celinfiltraat en verminderde gevoeligheid
voor het krijgen van encefalitis in diverse modellen.21
Naast het complex CCL2-CCR2 is CCR1 de meest
onderzochte chemokinereceptor in MS of EAE. Behandeling van Dark-Agouti-ratten die leden aan EAE
opgewekt door behandeling met myeline-oligodendrocyt-glycoproteïne met een selectieve CCR1-antagonist,
bleek zeer effectief te zijn.22 In deze studie werden ratten
gedurende 5 dagen behandeld, vanaf dag 8 na de immunisatie met het glycoproteïne, wat resulteerde in het volledig voorkómen van klinische symptomen gedurende de
behandeling. Wanneer de behandeling gestart werd na
het ontstaan van de symptomen, was er eveneens een duidelijk minder ernstig beloop. Daarnaast bleken deze
effecten samen te gaan met een afname van de histopathologische manifestaties van EAE. Inmiddels zijn er klinische fase-II-studies bij de mens gaande met de CCR1antagonist BX471 (zie de tabel), die zullen aantonen of
deze benadering inderdaad effectief is bij MS-patiënten.23
reumatoïde artritis
Reumatoïde artritis (RA) is een chronische ontstekingsziekte, waarschijnlijk op basis van een auto-immuun-
proces, waarbij het synovium de primaire plaats van ontsteking is. Het synoviale ontstekingsinfiltraat wordt gekenmerkt door een toename van diverse leukocyten,
waarvan macrofagen en lymfocyten de belangrijkste
populaties vormen. Het synovium is dankzij technologische ontwikkelingen door middel van de zogenaamde
reumatologische artroscopie onder lokale verdoving
goed bereikbaar.24 Zowel in synoviaal vocht als weefsel
is de expressie van chemokinen en chemokinereceptoren uitgebreid beschreven.3 Daarnaast is er ervaring met
diermodellen waarbij diverse chemokinen of chemokinereceptoren met antilichamen of kleine moleculen
werden geblokkeerd.25 Tot dusver zijn de enige gepubliceerde studies naar de effecten van chemokineblokkade
bij patiënten met een chronische ontstekingsziekte uitgevoerd bij RA. In een overzichtsartikel werd gesuggereerd dat behandeling met anti-CXCL8-antilichamen
geen effectieve behandeling was, hoewel de volledige
dataset niet is gepubliceerd.26 De behandeling van patiënten met RA met een selectieve orale CCR1-antagonist werd recentelijk beschreven in een relatief kleine
fase-I-studie.27 In deze gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde studie werden 16 patiënten met
actieve RA gedurende 2 weken behandeld. Voor en na
de behandeling werden synoviumbiopten afgenomen
uit hetzelfde, bij aanvang klinisch ontstoken gewricht.
Analyse van deze biopten toonde een sterke afname van
de ontsteking in de groep die behandeld werd met de
CCR1-antagonist ten opzichte van de placebogroep.
Cellen die CCR1 tot expressie kunnen brengen, dat zijn
voornamelijk macrofagen en T-lymfocyten, namen af,
terwijl cellen die geen CCR1 tot expressie brengen,
onder andere B-lymfocyten, niet beïnvloed werden door
de behandeling.27 Dit geeft de specifieke werking van
deze antagonist weer. Hoewel deze studie niet was
opgezet om een uitgebreide klinische analyse te doen,
bleek eenderde van de actief behandelde patiënten een
duidelijke klinische verbetering te vertonen.
chemokineblokkade als therapie
De ontdekking van chemokinen en chemokinereceptoren en hun rol in ontsteking en infectie heeft een belangrijke bijdrage geleverd aan de kennis over migratie van
leukocyten onder zowel fysiologische omstandigheden
als tijdens ziekte. Gezien de sterke specificiteit van deze
moleculen en hun receptoren ten aanzien van de activatie van bepaalde leukocytensubsets en vanwege het feit
dat het relatief gemakkelijk is om tegen deze receptoren
orale antagonisten te maken, zijn deze eiwitten aantrekkelijke doelwitten voor therapeutische interventie (zie de
tabel). De effectiviteit van deze middelen in experimentele modellen voor ontsteking onderschrijft deze suggestie. De recentelijk verrichte klinische studie bij patiënten
met RA laat zien dat dit ook bij humane toepassing een
effectieve benadering kan zijn.27
Behalve bij de bovenbeschreven ziekten zou deze
benadering ook effect kunnen hebben bij andere chronische ontstekingsziekten, zoals inflammatoire darmaandoeningen, transplantatieafstotingen, nefritis, atherosclerose en psoriasis (zie de tabel).
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 4 september;148(36)
1763
Nadelige effecten van antichemokinebehandeling. Afgezien van de grote potentie van chemokineblokkade
zijn er ook waarnemingen die nopen tot voorzichtigheid.
Sommige chemokinen blijken namelijk via bepaalde
receptoren een agonistische werking te hebben en via
andere receptoren juist een antagonistische werking.28
Daarnaast is het niet ondenkbaar dat de kruisreactiviteit
het op de langere termijn noodzakelijk maakt om
polychemokineantagonisten te gebruiken om meerdere
receptoren tegelijk te blokkeren.29 Tevens blijkt dat blokkade van bepaalde receptoren migratie van cellen met
anti-inflammatoire eigenschappen zou kunnen remmen.
Daarnaast zijn, door het specifiek ingrijpen in het immuunsysteem, complicaties zoals infecties niet ondenkbaar, alhoewel daar in de beschreven (kortdurende) klinische studie geen aanwijzingen voor waren. Voordeel
van de orale receptorantagonisten is dat deze in het algemeen een relatief korte halfwaardetijd hebben, waardoor in geval van optredende infecties de blokkerende
effecten snel na het stoppen van de therapie verdwenen
zullen zijn.
Concluderend: chemokineblokkade lijkt een effectieve therapie te kunnen worden bij diverse immuungemedieerde aandoeningen, hoewel meerdere vragen nog
beantwoord dienen te worden.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen
gemeld.
abstract
Blockade of chemokines in chronic inflammatory diseases
– Chemokines form a relatively new family of chemotactic
cytokines that seem to play a central role in the migration and
activation of leukocytes in a wide variety of immune-mediated
disorders.
– Specific therapy targeted against these proteins may well
become an effective treatment in many of these disorders.
– The efficacy and safety of chemokine blockade is currently
being investigated in clinical trials on patients with HIV infection, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis and other chronic
inflammatory disorders.
– The first results have been reported in patients with rheumatoid arthritis and these seem to confirm the potency of this
treatment.
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
1
2
3
4
5
6
7
literatuur
Luster AD. Chemokines – chemotactic cytokines that mediate
inflammation. N Engl J Med 1998;338:436-45.
Olson TS, Ley K. Chemokines and chemokine receptors in leukocyte trafficking. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2002;283:
R7-28.
Haringman JJ, Ludikhuize J, Tak PP. Chemokines in joint disease:
the key to inflammation? Ann Rheum Dis 2004 [ter perse].
Bacon K, Baggiolini M, Broxmeyer H, Horuk R, Lindley I,
Mantovani A, et al. Chemokine/chemokine receptor nomenclature.
J Interferon Cytokine Res 2002;22:1067-8.
Moser B, Loetscher P. Lymphocyte traffic control by chemokines.
Nat Immunol 2001;2:123-8.
Mackay CR. Chemokines: immunology’s high impact factors. Nat
Immunol 2001;2:95-101.
Randolph GJ, Furie MB. A soluble gradient of endogenous monocyte chemoattractant protein-1 promotes the transendothelial
migration of monocytes in vitro. J Immunol 1995;155:3610-8.
1764
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 4 september;148(36)
25
26
27
28
29
Brinkman K, Koopmans PP. Aids; nieuwe ontwikkelingen. V. De
rol van chemokinen en chemokinereceptoren tijdens infectie met
HIV. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142:566-72.
Sheppard HW, Celum C, Michael NL, O’Brien S, Dean M,
Carrington M, et al. HIV-1 infection in individuals with the CCR5Delta32/Delta32 genotype: acquisition of syncytium-inducing virus
at seroconversion. J Acquir Immune Defic Syndr 2002;29:307-13.
Kazmierski W, Bifulco N, Yang H, Boone L, DeAnda F, Watson C,
et al. Recent progress in discovery of small-molecule CCR5 chemokine receptor ligands as HIV-1 inhibitors. Bioorg Med Chem 2003;
11:2663-76.
Moore JP, Kitchen SG, Pugach P, Zack JA. The CCR5 and CXCR4
coreceptors – central to understanding the transmission and pathogenesis of human immunodeficiency virus type 1 infection. AIDS
Res Hum Retroviruses 2004;20:111-26.
Wills-Karp M. Immunologic basis of antigen-induced airway hyperresponsiveness. Annu Rev Immunol 1999;17:255-81.
Lukacs NW. Role of chemokines in the pathogenesis of asthma. Nat
Rev Immunol 2001;1:108-16.
Blease K, Mehrad B, Lukacs NW, Kunkel SL, Standiford TJ,
Hogaboam CM. Antifungal and airway remodeling roles for murine
monocyte chemoattractant protein-1/CCL2 during pulmonary
exposure to Aspergillus fumigatus conidia. J Immunol 2001;166:
1832-42.
Lloyd CM, Rankin SM. Chemokines in allergic airway disease. Curr
Opin Pharmacol 2003;3:443-8.
Huang D, Han Y, Rani MR, Glabinski A, Trebst C, Sorensen T, et
al. Chemokines and chemokine receptors in inflammation of the
nervous system: manifold roles and exquisite regulation. Immunol
Rev 2000;177:52-67.
McManus C, Berman JW, Brett FM, Staunton H, Farrell M,
Brosnan CF. MCP-1, MCP-2 and MCP-3 expression in multiple
sclerosis lesions: an immunohistochemical and in situ hybridization
study. J Neuroimmunol 1998;86:20-9.
Balashov KE, Rottman JB, Weiner HL, Hancock WW. CCR5(+)
and CXCR3(+) T cells are increased in multiple sclerosis and their
ligands MIP-1alpha and IP-10 are expressed in demyelinating brain
lesions. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:6873-8.
Simpson J, Rezaie P, Newcombe J, Cuzner ML, Male D, Woodroofe
MN. Expression of the beta-chemokine receptors CCR2, CCR3 and
CCR5 in multiple sclerosis central nervous system tissue. J Neuroimmunol 2000;108:192-200.
Liu MT, Keirstead HS, Lane TE. Neutralization of the chemokine
CXCL10 reduces inflammatory cell invasion and demyelination and
improves neurological function in a viral model of multiple sclerosis. J Immunol 2001;167:4091-7.
Mahad DJ, Ransohoff RM. The role of MCP-1 (CCL2) and CCR2
in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). Semin Immunol 2003;15:23-32.
Eltayeb S, Sunnemark D, Berg AL, Nordvall G, Malmberg A,
Lassmann H, et al. Effector stage CC chemokine receptor-1 selective antagonism reduces multiple sclerosis-like rat disease. J
Neuroimmunol 2003;142:75-85.
Elices MJ. BX-471 Berlex. Curr Opin Investig Drugs 2002;3:865-9.
Bresnihan B, Tak PP, Emery P, Klareskog L, Breedveld F. Synovial
biopsy in arthritis research: five years of concerted European
collaboration. Ann Rheum Dis 2000;59:506-11.
Haringman JJ, Tak PP. Chemokine blockade: a new era in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2004;6:93-7.
Keystone EC. Abandoned therapies and unpublished trials in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2003;15:253-8.
Haringman JJ, Kraan MC, Smeets TJ, Zwinderman KH, Tak PP.
Chemokine blockade and chronic inflammatory disease: proof of
concept in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis
2003;62:715-21.
Xanthou G, Duchesnes CE, Williams TJ, Pease JE. CCR3 functional responses are regulated by both CXCR3 and its ligands CXCL9,
CXCL10 and CXCL11. Eur J Immunol 2003;33:2241-50.
Carter PH. Chemokine receptor antagonism as an approach to antiinflammatory therapy: ‘just right’ or plain wrong? Curr Opin Chem
Biol 2002;6:510-25.
Aanvaard op 24 juni 2004