MTX - Toxicologie.org

Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers - Commissie Analyse en Toxicologie
Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM
Toxicologie behandelinformatie
Methotrexaat (MTX)
Algemeen
Methotrexaat (4-amino-10-methylfolate zuur) is een analoog van foliumzuur. MTX is
een competitieve inhibitor van enkele foliumzuur afhankelijke enzymen waarvan
dihydrofolaat reductase de belangrijkste is. Dihydrofolaat reductase zet
dihydrofoliumzuur om in tetrahydrofoliumzuur. Remming van dit enzym heeft tot
gevolg dat de thymidine synthese wordt geremd. MTX interfereert zodoende met de
DNA/RNA synthese.
Methotrexaat is een middel dat in lage wekelijkse doseringen (meestal tot 30
mg/week) bij inflammatoire aandoeningen en in hoge doseringen (≥ 500 mg/m2:
high dose therapy) als cytostaticum in de oncologie wordt gebruikt.
Inflammatoire indicaties binnen de reumatologie zijn reumatoide artritis, juveniele
idiopathische artritis, artritis psoriatica, en als steroid sparend middel bij onder
andere arteriitis temporalis, polymyalgia reumatica, M. Wegener, systemische lupus
erythematosus en (juveniele) dermatomyositis. Daarnaast wordt MTX ook gebruikt
bij de behandeling van ernstige therapieresistente psoriasis en M. Crohn.
Oncologische indicaties zijn trofoblasttumoren, leukemieën, NHL, Burkitt lymfoom,
vergevorderde stadia van mycosis fungoides (cutaan T-cel lymfoom ), hoofd/hals
tumoren, invasieve blaastumoren, osteosacroom. Bij gebruik van een HD-MTX
behandelschema worden doseringen toegediend in een 4-36 uur infusie, doseringen
die levensbedreigend zijn. Deze toediening wordt daarom gevolgd door een periode
variërend van 2 tot 3 dagen waarin folinezuur (leucovorine®, rescuvorine®) wordt
toegediend. Het toedienen van folinezuur vlak na een HD- MTX wordt “rescue”
therapie genoemd.
Preparaten
Methotrexaat tabletten: 2.5 en 10 mg.
Injectievloeistof: 2.5 mg per ml; flacon 2 ml.
Injectievloeistof: wegwerpspuit 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, 20
mg, 22,5 mg25 mg, 27,5 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg
Injectievloeistof: 25 mg per ml; flacon 2, 10, 20, 40 ml.
Injectievloeistof: 100 mg per ml; flacon 10, 50ml.
Toediening oraal, intraveneus, intramusculair, subcutaan en intrathecaal.
Synoniemen
Geen opmerkingen
Therapeutische dosis
De therapeutische dosis is afhankelijk van de indicatie.
Monografie Methrotrexaat, versie 2 september 2011
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers - Commissie Analyse en Toxicologie
Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM
Toxicologie behandelinformatie
Bij oncologische indicaties afhankelijk van patiënt kenmerken en onderliggend lijden.
Doseringen variëren van 30 tot 5000 mg per m2 (intraveneus). Intrathecaal worden
lagere doseringen gebruikt (10-15 mg). Bij toedieningen van meer dan 500 mg per
m2 wordt gesproken van high dose MTX. Bij inflammatoire aandoenigen wordt MTX
altijd wekelijks gedoseerd. Gebruikelijke doseringen zijn dan 5 tot 30 mg/week.
Toxische dosis
Toxische concentraties na staken HD infuus (bron TDM monografie Methotrexaat van
Commissie Analyse en Toxicologie van NVZA (versie 28-06-08) (Klik voor PDF)
24 uur: > 10 μmol/l. (4,5 mg/l)
48 uur: > 1 μmol/l. (0,45 mg/l)
72 uur: > 0.1 μmol/l. (0,045 mg/l)
Antidotum
MTX is een foliumzuur antagonist. Zowel bij oncologische- als inflammatoire
aandoeningen wordt daarom foliumzuurderivaten gebruikt om de bijwerkingen van
methotrexaat te beperken. Binnen de oncologie vindt rescuebehandeling plaats met
foline zuur (= gereduceerd foliumzuur). Dit gebeurt op geleide van MTX spiegels. Het
wordt standaard gegeven wanneer de dosis MTX > 500mg/m2 is. Bij inflammatoire
aandoeningen krijgt de patiënt naast de methotrexaat standaard ten minste 5 mg
foliumzuur oraal per week.
Bij een MTX intoxicatie is het essentieel dat folinezuur (= gereduceerd foliumzuur)
wordt gegeven en niet foliumzuur zelf. Bij high dose therapie wordt bij een
intoxicatie de folinezuurtherapie voortgezet tot de spiegel van MTX < 50 nmol/l is.
Folinezuur kan ook worden gebruikt bij een pancytopenie als gevolg van
laaggedoseerde methotrexaat therapie, de geadviseerde dosering is dan 4 x daags
15 mg oraal. [5]
Kinetiek
Absorptie:
De absorptie na orale toediening is dosisafhankelijk en variabel. Bij een dosering van
MTX 7,5 mg/week is de orale biologische beschikbaarheid vergelijkbaar met
intramusculaire toediening (ongeveer 70%), echter wanneer wekelijks 15mg of meer
MTX wordt gegeven daalt de biologische beschikbaarheid met 30%. Bij hogere doses
(boven 80 mg/m2 lich.oppervlak) worden minder goed geabsorbeerd. Bij een
dosering van ong. 30 mg/m2 lich.oppervlak, is de biologische beschikbaarheid (van
tabletten) ong. 60%.
Metabolisme/Distributie:
MTX wordt voor ongeveer 10 % in de lever omgezet in de inactieve metaboliet 7hydroxymethotrexaat. Deze metaboliet is slecht wateroplosbaar en kan neerslaan in
de niertubuli bij lage urine pH. Deze metaboliet is voor 91-95% gebonden aan
albumine, MTX daarentegen is voor 35-50% gebonden aan albumine. De Cmax
wordt na orale toediening binnen 1-2 uur en na intramusculaire/intraveneuze
Monografie Methrotrexaat, versie 2 september 2011
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers - Commissie Analyse en Toxicologie
Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM
Toxicologie behandelinformatie
toediening binnen 0.5-1 uur bereikt. MTX heeft een verdelingsvolume van 0.4/0.8
liter per kilogram. Hierbij worden de hoogste concentraties MTX bereikt in de nieren,
lever, galblaas, milt, huid en rode bloedlichaampjes. MTX passeert de bloedhersenbarrière alleen bij hoge intraveneuze doses. Na intrathecale toediening vindt
aanzienlijke absorptie vanuit de liquor in het bloed plaats.
Eliminatie:
MTX wordt grotendeels (65-80%) renaal geëlimineerd, met name de eerste 12 uur
na toediening. Een klein deel via de lever, ondergaat enterohepatische kringloop.
Klaring 3-14 liter per uur bij lage doseringen (< 30mg per m2), 4-8 liter per uur bij
hogere doseringen. Doorgaans is de terminale halfwaardetijd ongeveer 7–10
uur,echter sommige mensen kunnen een vertraagde eliminatietijd hebben
(halfwaardetijd 26 uur)
De eliminatie is vertraagd bij nierfunctiestoornissen, derderuimte kinetiek (ascites,
oedemen, pleuravocht).en door geneesmiddelen interacties.
Klinische beeld
Acute intoxicatie: mucositis, misselijkheid/braken, koorts, sepsis, orgaanfalen,
overlijden.
Bij hoge dosis neemt de orgaan toxiciteit ernstig toe.
- (acuut) nierfalen. Door de ontstane nierinsufficiëntie neemt ook de klaring
af met als gevolg langduriger hoge spiegels en verergering toxiciteit.
- beenmergdepressie, leidend tot anemie, trombopenie, leucopenie of
pancytopenie. Door de ontstane leucopenie ontstaat een verhoogde
infectiegevoeligheid met ook een risico op opportunistische infecties.
- mucositis gehele tractus digestivus.
- hepatotoxiciteit. MTX is geassocieerd met acute stijging transaminasen, en
chronisch potentieel fatale hepatotoxiciteit (fibrose, cirrhose).
- Pulmonaal. Met name hypergevoelige pneumonitis.
- huidreacties, zoals TEN, SJS en EM. Verergering van brandwonden door
radiotherapie of zonlicht.
Bij intrathecale toediening worden ook hoofdpijn, rugpijn, verwarring, epileptische
aanvallen, coma, tachycardi en hypotensie gezien
Bloedspiegelbepaling
Het bepalen van de MTX concentratie kan, met name bij high dose therapie, gebruikt
worden om de diagnose MTX intoxicatie te bevestigen, en om de therapie met
folinezuur te sturen.
Benodigd voor het bepalen van de MTX concentratie:
medium
:
plasma of serum
methode
:
Immuno-Assay
bepalingsduur
:
1-2 uur
therapeutische waarden
:
afhankelijk van indicatie
Monografie Methrotrexaat, versie 2 september 2011
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers - Commissie Analyse en Toxicologie
Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM
Toxicologie behandelinformatie
Toxische waarden
:
:
Bij accidentele overdosis met lage orale
dosis, zoals het dagelijks gebruik van 1030 mg in plaats van éénmaal per week,
zal de serumspiegel 12 uur na inname
vaak < 0,1 umol/L zijn, maar dit sluit een
ernstige intoxicatie zeker niet uit.
High dose: Methotrexaat serumspiegels na
MTX infusie hoger dan 10 μM (4,5 mg/l)
na 24 uur, 1 μM (0,45 mg/l) na 48 uur en
hoger dan 0.1 μM (0,045 mg/l) na 72 uur
geven een hoog risico op beenmerg- en
gastrointestinale toxiciteit. Dezelfde
studies laten ook zien dat het risico op
MTX- geassocieerde toxiciteit minimaal is
als er geen verhoogde MTX spiegels zijn,
en dat in de meeste gevallen, de
ontwikkeling van MTX- geassocieerde
toxiciteit kan worden verzacht of
voorkomen als patiënten met MTXspiegels in dit bereik in ieder geval TDM
gestuurde folinezuur rescue krijgen.
Therapie
Voor het beleid bij high dose MTX therapie wordt het beleid geadviseerd zoals dat
beschreven is door Schellens en Beijnen [1], welke is weergegeven in onderstaande
tabel.
Voor overdoseringen bij laag gedoseerde methotrexaat regimes is slechts beperkte
evidence beschikbaar[6]. Op grond van de beschikbare literatuur en op
farmacokinetische en farmacodynamische gronden lijkt orale therapie met 4 x daags
15 mg oraal folinezuur in de meeste gevallen afdoende om het effect van
methotrexaat te antagoneren. Uiteraard is het stopzetten van interacterende
medicatie essentieel en kunnen voor lokale klachten folinezuur oogdruppels en
mondspoeling worden ingezet.
Stap
1
Actie
Stopzetten
interacterende comedicatie
Voorbeeld
NSAIDs,
benzimidazolen
fenytoine,
2
Alkaliseren van de
urine
NaHCO3 8,4%iv 100 ml
per keer (4x/24 h)pH
urine > 7, waarbij pH
3-4 keer per dag
gemeten wordt -
Monografie Methrotrexaat, versie 2 september 2011
Mechanisme/overweging
Interfereert met renale
eliminatie
Verdringt MTX uit
plasma-eiwit binding
Preventie neerslag 7hydroxy MTX
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers - Commissie Analyse en Toxicologie
Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM
Toxicologie behandelinformatie
3
Folinezuur iv
4
Folinezuur
mondspoeling
5
Folinezuur
oogdruppels
6
Thymidine-infuus
7
MTX spiegelbepaling
8
Behandeling bij
vermoeden bacteriele
infecties
Herstel van de
nierfunctie
9
10
Overige maatregelen
Vermijden van
inname van
citrusvruchten en
vitamine C preparaten.
1200 mg/24h continu (
of Eventueel ook 4-6 dd
korte infusies))
bijstelling op geleide
spiegel Continueren
totdat MTX spiegels
gedaald zijn tot <
50nmol/l.
30 mg per keer, 4 x
daags; niet doorslikken
na doorspoelen
0,035 oplossing, 3 x 2
druppels beiderzijds
8 g/m2/24h continu iv;
bijstelling op geleide
MTX spiegel
Iedere 24 uur
Antibiotia iv
Herstel van de
vochtbalans, soms zelfs
tijdelijke
nierfunctievervangende
therapie
Op geleide klinisch
beeld
Opheffen van de
blokkade van het enzym
tetrahydrofolaatreductase
Rescue: bereikt hoge
concentraties in
slijmvliezen
Rescue: bereikt hoge
concentraties in
conjunctiva
Opheffen blokkade van
endogene
thymidinesynthese,
Voor dosis aanpassing
folinezuur en inschatting
ernst intoxicatie
Veelal zijn er koorts,
mucositis en
granulopenie
Algehele ondersteuning
Glucarpidase (Voraxaze®) is een kopie van het enzym carboxypeptidase G2). Het
metaboliseert folinezuur en chemisch vergelijkbare antifolaten zoals MTX tot
inactieve metabolieten [7]. De geadviseerde dosis is 50 eenheden per kg iv als
bolusinejctie in 15 minuten. In de meerderheid van de gevallen zorgt glucarpidase
voor een daling van de methotrexaatspiegels onder de 1 μmol/l.. Vanwege
productietechnische redenen is het middel niet geregistreerd in Europa. De fabrikant
van glucarpidase, Protherics, biedt de mogelijkheid voor off-label use. Hiervoor heeft
zij de internationale (spoed)distributie overgedragen aan IDIS
(www.idispharma.com).
Fluorescent Polarisation Immunoassay (FPIA met TDx) is niet geschikt om MTX
concentraties te meten na glucarpidase toediening omdat DAMPA, een metaboliet
Monografie Methrotrexaat, versie 2 september 2011
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers - Commissie Analyse en Toxicologie
Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM
Toxicologie behandelinformatie
van MTX, kruisreactie geeft met MTX. De concentraties MTX worden daarmee
overschat [8,9].
Niet bewezen of controversiele therapie
Dialyse vermindert MTX spiegels, maar onduidelijk is of ook intracellulaire spiegels
dalen.
Literatuur
1 Schellens JHM, Beijen JH. Beleid bij methotrexaat intoxicatie. Ned Tijdschr
Geneesk. 2007;151(6):337-41
2 Verduijn MM, Bemt BJF van den, Dijkmans BAC, Waal RIF van der, Horikx A.
Methotrexaat, veilig mits juist voorgeschreven. Ned Tijdschr Geneesku.
2009;153:A6953 Farmacotherapeutisch kompas. www.fk.cvz.nl.
4 Richtlijnen medicijnen: Methotrexaat. Nederlandse Vereniging voor reumatologie.
5 Cuéllar ML, Espinoza LR. Pancytopenia secondary to methotrexate therapy in
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1996;39(2):272-6.
6 TDM monografie Methotrexaat van Commissie Analyse en Toxicologie van NVZA.
http://www.nvza.nl/uploaddb/downl_object.asp?atoom=10949&VolgNr=109
7 Laghouati S, Demirdjian S, Vassal G. Glucarpidase: a method of rescue from high
dose methotrexate. Eur J Oncology Pharmacy 2008;2:19
8 Estève MA, Devictor-Pierre B, Galy G, André N, Coze C, Lacarelle B, Bernard JL,
Monjanel-Mouterde S. Severe acute toxicity associated with high-dose methotrexate
(MTX) therapy: use of therapeutic drug monitoring and test-dose to guide
carboxypeptidase G2 rescue and MTX continuation. Eur J Clin Pharmacol.
2007;(63):39-42
9 Al-Turkmani MR, Law T, Narla A, Kellogg MD. Difficulty Measuring Methotrexate in
a Patient with High-Dose Methotrexate–Induced Nephrotoxicity. Clin Chem 56: 17921794, 2010
Auteurs
dr BJF (Bart) van den Bemt, apotheker/onderzoeker
A.T.W.M. Verheijen, internist in opleiding
A.J. Wilhelm, ziekenhuisapotheker – klinisch farmacoloog
Monografie Methrotrexaat, versie 2 september 2011