De rol van het enzym folylpolyglutamaat synthetase in de

Onderzoek:
Titel Engels:
151
The role of aberrant folylpolyglutamate synthetase splicing in response to
MTX-containing chemotherapy in childhood acute lymphoblastic leukemia
Titel Nederlands:
De rol van het enzym folylpolyglutamaat synthetase in de werkzaamheid van
het medicijn methotrexaat bij de behandeling van acute lymfatische leukemie
Centrum:
VU medisch centrum Amsterdam
Startjaar:
2014
Looptijd:
3 jaar
Totale kosten/bijdrage KiKa: € 327.996
Introductie
De foliumzuur analoog methotrexaat is een van de belangrijkste medicijnen bij de behandeling van kinderen met acute lymfatische leukemie
(ALL). Methotrexaat wordt eerst via specifieke transporteiwitten in de cel opgenomen. Daarna vindt er in de cel een omzetting van methotrexaat
plaats tot zogenaamde polyglutamaatvormen van het medicijn door een enzym, genaamd folylpolyglutamaat synthetase (FPGS). De omzetting
van methotrexaat tot polyglutamaatvormen heeft twee belangrijke therapeutische voordelen; (a) ze hebben een aanzienlijke langere
verblijfsduur in de leukemiecel, en (b) ze bewerkstelligen een krachtigere remming van het doelenzym van methotrexaat in de leukemiecel. Dit
betekent dat wanneer het medicijn niet omgezet wordt tot polyglutamaatvormen, de therapie met methotrexaat minder effectief is, en dat er van
ongevoeligheid voor methotrexaat sprake is. Bij ongeveer 25% van de kinderen met ALL blijkt behandeling met methotrexaat uiteindelijk niet
goed te werken. In dit onderzoeksproject wordt de rol van het enzym FPGS bij ongevoeligheid voor methotrexaat bij ALL onderzocht. Specifiek
wordt er gekeken of er verstoringen zijn waar te nemen in het erfelijke materiaal (DNA/RNA) dat codeert voor het enzym FPGS waardoor er
uiteindelijk een niet goed functionerend enzym wordt aangemaakt en waardoor methotrexaat niet goed meer kan worden omgezet. In de pilot
studie is het volledige gen coderend voor FPGS van kinderleukemiecellen bestudeerd en gevonden dat er meerdere FPGS vormen aanwezig
zijn die kunnen leiden tot een verminderde enzym werking. Mogelijk verklaren specifieke vormen van het gen coderend voor het enzym FPGS
de ongevoeligheid voor methotrexaat van de leukemie cellen. Het doel van dit project is om een snelle en eenvoudige RNA test te ontwikkelen
die, voorafgaande aan de start van de behandeling, kan voorspellen of het FPGS enzym goed werkt. Met dit onderzoek kan er vastgesteld
worden wat voor mechanisme hieraan ten grondslag ligt ten einde met nieuwe innovatieve middelen te onderzoeken of het aberrante proces
gekeerd kan worden. Dit onderzoek is van belang voor kinderen met ALL omdat op deze manier zo goed mogelijk therapie “op maat” kan
worden toegepast. Ook voor andere ziekten waarbij MTX in de behandeling wordt gebruikt, kan deze test van belang zijn.
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland
Stand van zaken
De eerste resultaten laten zien dat de aanwezigheid van bepaalde specifieke RNA vormen, die coderen voor verschillende vormen van het eiwit
dat betrokken is bij de retentie van MTX in de cel, gerelateerd zijn aan de ongevoeligheid voor MTX in gekweekte cellen. Daarnaast zijn deze
RNA vormen gemeten in een groot aantal ALL samples van kinderen waar de overlevingsgegevens van bekend zijn. Hierbij is gevonden dat het
hebben van specifieke alternatieve RNA vormen van dit eiwit gerelateerd zijn aan een slechtere prognose. Verder onderzoek naar verschillende
RNA vormen van meerdere genen zou kunnen leiden tot een relatief snelle en eenvoudige RNA test. Deze test zou voorafgaande aan de start
van de behandeling kunnen voorspellen of er mogelijk sprake is van ongevoeligheid voor bepaalde medicijnen. Momenteel worden nieuwe
innovatieve medicijnen onderzocht. Deze medicijnen zouden het proces kunnen keren, waardoor de leukemiecellen worden gedood en/of weer
gevoelig worden voor de bestaande medicijnen. Dit onderzoek is van belang voor kinderen met ALL omdat op deze manier zo goed mogelijk
therapie “op maat” kan worden toegepast. Ook voor andere ziekten waarbij MTX in de behandeling wordt gebruikt, kan deze test van belang
zijn.
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland